RU2695365C2 - Набор для получения радиофармацевтического препарата - Google Patents
Набор для получения радиофармацевтического препарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695365C2 RU2695365C2 RU2016135941A RU2016135941A RU2695365C2 RU 2695365 C2 RU2695365 C2 RU 2695365C2 RU 2016135941 A RU2016135941 A RU 2016135941A RU 2016135941 A RU2016135941 A RU 2016135941A RU 2695365 C2 RU2695365 C2 RU 2695365C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ligand
- vial
- buffer
- reducing agent
- lyophilized
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyano-2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C[N+]#[C-] LJJFNFYPZOHRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXTDAZMTQFUZHK-UHFFFAOYSA-L 5,6-dihydroxy-1,3,2$l^{2}-dioxastannepane-4,7-dione Chemical compound [Sn+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O YXTDAZMTQFUZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N Exametazime Chemical compound O/N=C(\C)[C@@H](C)NCC(C)(C)CN[C@H](C)C(\C)=N\O BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910008449 SnF 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 claims description 2
- RZQNBTMGBODDSK-UWVGGRQHSA-N ethyl (2r)-2-[2-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NCCN[C@@H](CS)C(=O)OCC RZQNBTMGBODDSK-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940058213 medronate Drugs 0.000 claims description 2
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N (2r)-2-[2-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCCN[C@@H](CS)C(O)=O BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- PQILKFQDIYPBKI-UHFFFAOYSA-N azane;2-phenylacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 PQILKFQDIYPBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- BQHFYSWNHZMMDO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CS)NCCNC(CS)C(O)=O BQHFYSWNHZMMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001120790 Caenorhabditis elegans UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 2
- OIEQDQNCFJWSTD-RQICVUQASA-N N-acetyl-N-[(3S,4R,5S,6R)-2,3-diacetyl-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)N([C@]1(C(O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO)C(C)=O)C(C)=O)C(C)=O OIEQDQNCFJWSTD-RQICVUQASA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010077991 O-GlcNAc transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005520 O-GlcNAc transferase Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030246 Transcription factor Sp1 Human genes 0.000 description 1
- 101710085924 Transcription factor Sp1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- XHMJOUIAFHJHBW-UKFBFLRUSA-N alpha-D-glucosamine 6-phosphate Chemical compound N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHMJOUIAFHJHBW-UKFBFLRUSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000000763 radioactive isotope labeling Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/005—Sugars; Derivatives thereof; Nucleosides; Nucleotides; Nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к фармацевтической промышлености, а именно: к способу получения смеси для изготовления радиофармацевтического препарата и к способу получения набора для изготовления радиофармацевтического препарата. Способ получения смеси для изготовления радиофармацевтического препарата включает стадии: (i) предоставления флакона, содержащего буфер и восстановитель, при этом содержимое флакона находится в лиофилизированной форме; (ii) добавления лиганда к лиофилизированным компонентам флакона, при этом лиганд способен связываться с радионуклидом, где лиганд является растворимым в неводном растворителе, выбираемом из любого одного или более вариантов, включающих растворители с полярностью в диапазоне от гексана до глицерина; (iii) лиофилизация растворенного лиганда в условиях инертной атмосферы. Способ получения набора для изготовления радиофармацевтического препарата содержит стадии: (i) предоставления первого флакона, содержащего буфер и восстановитель, при этом содержимое флакона 1 находится в лиофилизированной форме; (ii) предоставления второго флакона, содержащего лиганд, при этом лиганд способен связываться с радионуклидом, где лиганд является растворимым в неводном растворителе, выбираемом из любого одного или более вариантов, включающих растворители с полярностью в диапазоне от гексана до глицерина; (iii) лиофилизация содержащегося во флаконе 2 растворенного лиганда в условиях инертной атмосферы. Предлагаемая группа решений поддерживает лиганд в стабильной форме до присоединения радионуклеотида. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.
Description
Уровень техники изобретения
Данное изобретение относится к содержащему стабилизированные компоненты набору для получения радиоафармацевтического препарата. В частности данное изобретение относится к использованию неводного растворителя для стабилизации входящего в набор компонента, выступающего в роли лиганда.
Радиоафармацевтические препараты следует получать и вводить в организм в течение ограниченного промежутка времени в связи с коротким периодом полураспада большинства радионуклидов, используемых на практике. Обычно их получают из наборов, полученных в условиях надлежащей медицинской практики (GMP). Набор, как правило, содержит подходящий лиганд, с которым радионуклид, такой как 99mTc, дложен образовывать комплекс, достаточное количество восстановителя, буферы для регулирования pH с целью обеспечения оптимальных условий введения меченых атомов, стабилизаторы и вспомогательные вещества. Наборы получают в лиофилизированной или высушенной сублимацией форме, что увеличивает стабильность и срок хранения. Наборы можно легко транспортировать и хранить перед восстановлением с использованием указанного радионуклида. Высушенные сублимацией наборы упрощают введение меченых атомов и обеспечивают более стабильные условия для введения меченых атомов.
Доступность высушенного сублимацией состава для получения в форме набора является выгодной для персонала больницы, обязанного легко приготавливать радиоафармацевтический препарат для введения в организм, поскольку это включает только добавление радионуклида и, при необходимости, нагревание. Таким образом, указанные стадии получения находятся в рамках компетенции ответственного лица в больнице.
Примером радиоафармацевтического препарата является 99mТехнеций-этилендицистеиндезоксиглюкозамин (99mTc-ECDG) 1. 99mTc-ECDG представляет собой визуализирующее средство для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT)/компьютерной томографии (CT) (SPECT/CT), которое в настоящее время находится на третьей фазе клинических испытания в США на его способность к обнаружению первичных очагов рака легких1. Визуализирующие способности 99mTc-ECDG сопоставимы со способностями 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG) 2, визуализирующего средства для позитронно-эмиссионной томографии (PET)/CT, которое широко используется (более 95% сканограмм) для обнаружения гибернирующего миокарда и метаболически активной раковой ткани2. Главная непосредственная причина, обуславливающая потенциальное применение 99mTc-ECDG вместо 18F-FDG, заключается в значительно более низких затратах, связанных с использованием радиоактивного индикатора для SPECT, по сравнению с использованием радиоактивного индикатора для PET, а также в достижении такого же уровня качества и эффективности при визуализации рака легких3.
Предложено, что механизм действия 99mTc-ECDG реализуется через гексозаминовый путь метаболизма в результате содержания двух глюкозаминовых заместителей. Глюкозамин проникает в клетки посредством гексозаминового биосинтетического пути, и его регуляторные продукты глюкозамин-6-фосфата служат посредниками в нисходящем сигнальном пути активации инсулином и передают сигнал гликозилирования и роста злокачественной опухоли2. В гексозаминовом пути метаболизма транспортеры глюкозы с повышенным уровнем экспрессии способствуют сверхэкспрессии глутамин:фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT). Фосфорилированный глюкозамин связывается с уридиндифосфатом (UDP) с образованием UDPN-ацетилглюкозамина (UDP-GLcNAc). Гликозилирование остатков серина и треонина в ядерных и цитозольных белках посредством O-связанного белка N-ацетилглюкозаминтрансферазы (о-GlcNAc) обычно встречается у всех многоклеточных эукариотов. Гликозилирование является частью посттрансляционной модификации и, по всей видимости, модифицирует большое число ядерно-цитоплазматических белков. Активность O-GlcNAc трансферазы сильно восприимчива к внутриклеточным концентрациям UDP-GLcNAc и UDP, которые в свою очередь являются высокочувствительными к концентрациям глюкозы и другим стимулам. Внутри ядра клетки убиквитарный транскрипционный фактор Sp1 в высокой степени модифицируется O-GlcNAc. Sp1 подвергается гипергликозилированию при гипергликемии или повышенном уровне содержания глюкозамина. Поскольку O-GlcNAc вовлечена в гексозаминовый путь метаболизма и активность ядра, она становится привлекательным визуализирующим средством для дифференциального диагноза при опухолях.
Обзор литературы касательно опубликованных синтезов (ссылки [5], [6], [7] и [8]) дает общее представление о нескольких экспериментальных способах в отношении получения ECDG 3. К сожалению, ни одна из указанных опубликованных методик не была успешно воспроизведена, поскольку эти синтезы включают подвергание ECDG воздействию водной среды, что оказалось нецелесообразным, поскольку было показано, что ECDG является чувствительным к воздуху, свету, воде и температуре9. Было описано, что синтез ECDG является сложной задачей с учетом очень нестабильной природы указанного лиганда9. Так как ECDG предназначен для использования в качестве визуализирующего средства, вещество должно иметь фармацевтическую степень чистоты, что означает, что потребуется выполнить стадии очистки без значительного снижения выхода. Это окажется очень трудным из-за низкой стабильности ECDG.
Вторым фактором, осложняющим проблему получения 99mTc ECDG, подходящего для использования в качестве радиоафармацевтического препарата в условиях ядерной медицины, является его присутствие в составе для получения в форме набора.
Получение наборов на основе ECDG, неустойчивого в водной среде лиганда, является проблематичным, поскольку стандартная методика работы с набором включает стадию лиофилизации в водной фазе, где чистый активный фармацевтический ингредиент (API) в виде лиганда растворяется в воде/солевом растворе, содержащем по меньшей мере один вариант каждого компонента из восстановителя, добавки и буфера, распределяется по флаконам и подвергается сублимационной сушке. В больнице к набору добавляется 99mTc в солевом растворе и осуществляется восстановление. Затем 99mTc хелатируется лигандом ECDG, и радиоафармацевтический препарат 99mTc-ECDG готов для инъекции. Авторы изобретения обнаружили, что ECDG практически сразу разрушается в воде. Он является стабильным в воде только тогда, когда ион металла хелатирован ECDG, как в случае 99mTc-ECDG.
Таким образом, существует потребность в системе в форме набора, которая включает стабильные компоненты, которая позволяет осуществлять простую, воспроизводимую и устойчивую процедуру введения меченых атомов, подходящую для диагностических, терапевтических или других областей применения изотопного индикатора. Кроме того, существует потребность в эффективном мечении радиоактивным изотопом лигандов при уровнях радиохимической чистоты, которые являются приемлемыми для разрешения контролирующего органа, и в то же время при поддержании высокой стабильности, чистоты и выхода.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предлагается набор для получения радиоафармацевтического препарата, при этом набор содержит:
a) лиганд, растворенный в неводном растворителе, при этом лиганд способен связываться с радионуклидом, и где растворитель выбирают исходя из относительной полярности в диапазоне от гексана до глицерина;
b) восстановитель;
c) буферный раствор;
d) и необязательно добавки, такие как слабый хелатирующий агент, антиокислитель, солюбилизатор или наполнитель,
и где каждый из компонентов a), b), c) и d) находится в лиофилизированной форме.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения восстановитель представляет собой смесь SnCl2, или SnF2, или тартрата олова (II), соляной кислоты и воды, а буферный раствор представляет собой фосфатный, или лимоннокислый, или ацетатный буферный раствор. В соответствии с другим вариантом буфер представляет собой комбинацию из любых вариантов, включающих фосфатный, лимоннокислый или ацетатный буферный раствор.
Предпочтительно, слабый хелирующий агент выбирают из DTPA, глюкогептоната, тартрата и медроната, или комбинации из любых указанных вариантов. Антиокислитель выбирают из гентизиновой кислоты, аскорбиновой кислоты и пара-аминобензойной кислоты, или их комбинации. Солюбилизатор выбирают из желатина, или циклодекстрина, или их комбинации, а наполнитель выбирают из маннита, инозита, глюкозы и лактозы, или их комбинации.
Компоненты a), b), c) и d) могут содержаться в одном флаконе. В соответствии с другим вариантом компоненты b), c) и d) содержатся в первом флаконе, и компонент a) содержится во втором флаконе.
Лиганд можно выбирать из ECD, HMPAO, MAG3 и MIBI, или их солей с щелочными металлами или с щелочноземельными металлами. Предпочтительно лиганд представляет собой ECDG или его соль с щелочным металлом. Растворитель выбирают из метанола, этанола, этилацетата, гексана, хлороформа, дихлорметана, толуола, диэтилового эфира, тетрагидрофурана и ацетонитрила, или их комбинации. Предпочтительно, растворитель выбирают из метанола или этанола. Более предпочтительно, растворитель представляет собой метанол.
Радионуклид металла можно выбирать из 99mTc, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Sr, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 153Gd, 59Fe, 52Fe, 225Ac, 212Bi, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 195mPt, 191mPt, 193mPt, 117mSn, 103Pd, 103mRh, 89Zr, 177Lu, 169Er, 44Sc, 155Tb, 140Nd, 140Pr, 198Au, 103Ru, 131Cs, 223Ra, 224Ra и 62Zn.
Предпочтительно радионуклид представляет собой 99mTc, 103Pd, 103mRh, 195mPt, 193mPt, 191Pt. Более предпочтительно радионуклид представляет собой 99mTc.
Набор также содержит инструкции по применению.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой масс-спектр полученного ECDG
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Наборы были получены согласно следующему способу.
Следующие растворы были получены в условиях атмосферы Ar(г), чтобы обеспечить отсутствие CO2 или O2:
a) Необходимый объем ECDG или его соли растворяют в неводном растворителе при относительной полярности в диапазоне от гексана до глицерина.
b) Буферные растворы фосфата/лимонной кислоты при подходящем значении pH для оптимальных условий введения меченых атомов.
c) Раствор соли олова (II) в нейтральной или кислой среде, который выполняет функцию восстановителя пертехнетат-иона (99mTcO4 -), находящегося в степени окисления, соответствующей валентности VII, до степени окисления, соответствующей валентности IV, чтобы обеспечить реакционную способность 99mTc для связывания с лигандом, ECDG.
Для состава для получения в форме набора с распределением компонентов по двум флаконам способ сублимационной сушки при использовании вышеописанных растворов включает следующее:
a) Флакон 1: достаточный объем раствора ECDG добавляют во флакон 1, замораживают и затем высушивают сублимацией в условиях атмосферы Ar(г).
b) Флакон 2: заданный объем полученного буферного раствора фосфата/лимонной кислоты добавляют в заполненный Ar(г) флакон 2, замораживают и высушивают сублимацией в течение ночи, после чего добавляют раствор Sn (60-100 мкг Sn(II)) и затем замораживают и высушивают в условиях атмосферы Ar(г).
Все флаконы хранятся в темных условиях в морозильной камере. Протокол введения меченых атомов предусматривает восстановление или растворение содержимого флакона 1, добавление содержимого флакона 1 к содержимому флакона 2, за которым немедленно следует добавление требуемого количества радиоактивного компонента 99mTc. Реакционную смесь нагревают (60-80°C) в течение ограниченного промежутка времени, чтобы обеспечить введение меченых атомов. Контроль качества с помощью методов TLC и HPLC должен регистрировать введение меченых атомов на уровне >90% и радиохимическую чистоту более 95%.
Для состава для нанесения в форме набора с содержанием компонентов в одном флаконе способ сублимационной сушки при использовании вышеописанных растворов включает следующее:
a) Сначала заданный объем полученного фосфатного/лимоннокислого буфера замораживают и высушивают сублимацией. Затем в заполненный Ar(г) флакон добавляют раствор Sn (60-100 мкг Sn (II)) и замораживают, после чего высушивают сублимацией в условиях атмосферы Ar(г).
b) В конце чистый ECDG растворяют в неводном растворителе на верхней поверхности высушенного сублимацией материала согласно пункту a), замораживают и высушивают сублимацией. Данный протокол введения меченых атомов предусматривает восстановление только путем добавления достаточного количества радиоактивного компонента 99mTc. Реакционную смесь нагревают (60-80°C) в течение ограниченного промежутка времени, чтобы обеспечить введение меченых атомов. Контроль качества с помощью методов TLC и HPLC должен регистрировать введение меченых атомов на уровне >90% и радиохимическую чистоту более 95%. После добавления в набор радиоактивного компонента составленный препарат готов для инъекции.
При получении наборов ECDG был получен Заявителем синтетическим путем. Способ синтеза для получения ECDG был успешно осуществлен при пяти стадиях синтеза, исходя из коммерчески доступного L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты. Способ синтеза можно кратко изложить следующим образом.
Со структурной точки зрения можно считать, что 99mTc-ECDG состоит из трех компонентов, а именно: (i) L,L- этилендицистеинового (EC) лиганда в его центре, (ii) двух D-глюкозаминовых групп, нацеленных на злокачественную опухоль, и (iii) радионуклида 99mTc. EC можно получить посредством реакции димеризации по радикальному механизму коммерчески доступной L-4-тиазолидинкарбоновой кислоты [10]. Тиольные и вторичные аминные функциональные группы EC представляют собой реакционноспособные центры и, как показано, успешно и эффективно защищаются бензильной (Bn) [11] и бензилхлорформиатной (Cbz) защитными группами соответственно. Две D-глюкозаминовые группы теоретически могут быть присоединены к кислотным фрагментам EC путем реакции сочетания с участием смешанного ангидрида при использовании этилхлорформиата в качестве реагента. Затем ECDG можно получить путем полного снятия защитных групп у продукта реакции сочетания в растворе натрия/аммиака [8]. Эту реакцию можно гасить фенилацетатом аммония, который должен давать растворимую в 2-пропаноле натриевую соль фенилуксусной кислоты, что может создать возможность для достаточной очистки ECDG от побочных продуктов реакции. Указанный синтезированный ECDG можно затем пометить радиоактивным изотопом 99mTc и использовать по назначению.
Синтез EC 4
из L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты проводили точно в соответствии с условиями, указанными в литературе [10], и получили целевой продукт с выходом 38%. По завершении реакции аммиак быстро испаряется (температура кипения -33°C), и полученный остаток растворяется в воде с получением сильноосновного (pH=12,0) раствора. По этой причине добавляют 5M HCl для протонирования превращенного в основание лиганда EC и осаждения молекулы в виде ее дигидрохлоридной соли, что достигается при pH 3,0-2,0. Исходное вещество, L-тиазолидин-4-карбоновая кислота, является растворимым в кислой среде и остается в растворе, и поэтому данная стадия служит в качестве первой стадии очистки EC 4. Осажденный EC 4 затем отфильтровывают, и было обнаружено, что непосредственная перекристаллизация указанного неочищенного EC 4 в кипящем этаноле, за которой следует сушка вещества под высоким вакуумом, приводит к получению чистого EC 4 в виде порошкообразного белого твердого вещества. Анализ ЯМР для EC 4 проводили в D2O при необходимости добавления 6,0 эквивалентов K2CO3 для (i) нейтрализации дигидрохлоридной соли и (ii) депротонирования тиольных и кислотных функциональны групп, что позволяет растворить и проанализировать EC 4. Данные протонного и углеродного спектров ЯМР EC 4 точно соответствовали литературным данным, так же как и определенная температура плавления. Указанные данные также показали, что чистота EC 4 составляла более 99%.
EC 4 подвергали бензилированию согласно информации по ссылке [10], при этом не наблюдались какие-либо отклонения от указанной информации. Данная стадия защиты была необходимой, поскольку тиольные группы также могут участвовать в запланированной реакции сочетания с глюкозамином и поэтому требуют наличия защиты. Однако отсутствуют какие-либо доступные литературные данные по данным протонного или углеродного спектров ЯМР для EC-Bn 5
и таким образом необходимо было определить систему растворителей и способ анализа. Экспериментально было обнаружено, что EC-Bn 5 полностью растворяется в смеси D2O и дейтерированного ДМФА в соотношении 6:4 об./об. при добавлении 4,0 эквивалентов K2CO3, который служил для нейтрализации дигидрохлоридной соли EC-Bn 5 и депротонирования двух кислотных фрагментов. Это обеспечило получение данных ЯМР для EC-Bn 5, которые служили в качестве первых опубликованных протонного и углеродного ЯМР спектров для данного соединения. Протонный спектр в значительной степени совпадает со спектром исходного соединения EC 4, но содержит бензильные протоны CH2 в виде синглета при 4,69 м.д. и десять ароматических протонов, проявляющихся при 7,16 м.д. в виде мультиплета. Углеродный спектр ЯМР согласуется с результатами протонного спектра ЯМР, поскольку атомы углерода CH2 наблюдаются при 35,9 м.д., а сигналы при 127,1 м.д., 128,6 м.д., 128,8 м.д. и 138,6 возникают в результате наличия ароматического кольца. Указанные данные наряду с определенной температурой плавления, которая вписывается в ожидаемый согласно литературным данным диапазон, подтверждают, что было успешно достигнуто введение бензильной защитной группы.
Вторичные аминные фрагменты EC-Bn 5 были защищены бензилхлорформиатными защитными группами. Так же как и тиольные группы, указанные вторичные аминные группы также могут реагировать при запланированной реакции сочетания с глюкозамином, и поэтому их тоже необходимо защитить. Защиту EC-Bn Cbz изначально проводили в течение 2 ч при 0°C, а затем в течение 16 ч при комнатной температуре (RT). Для удаления всего непрореагировавшего CbzCl требовалась стадия промывки диэтиловым эфиром, за которой следовало подкисление водной среды до pH 3,0 для протонирования карбоксигруппы EC-Bn-Cbz 6,
которое привело к осаждению продукта в виде белого твердого вещества. Было обнаружено, что растворение продукта в большом объеме органического растворителя и экстракция подкисленного раствора этилацетатом позволяет выделить EC-Bn-Cbz 6. Разделение и последующее удаление растворителя из органической фазы привело к получению целевого продукта в виде аморфного твердого вещества. Необходимо было полностью высушить EC-Bn-Cbz 6 при высоком вакууме, чтобы обеспечить то, чтобы вещество совсем не содержало следов растворителя или воды. Продукт в виде EC-Bn-Cbz 6 быстро разлагался на силикагеле и поэтому не представлялось возможности для его дополнительной очистки, что, как обнаружено, противоречило опубликованным данным [12]. Невозможно было определить систему растворителей для анализа ЯМР EC-Bn-Cbz 6, и это также не соответствовало информации в литературе, в которой указаны данные ЯМР в CDCl3. LC-MS анализ данного продукта также оказался неудачным из-за бензильных защитных групп, которые, как известно, являются проблематичными для определения с помощью метода MS. Таким образом неочищенный EC-Bn-Cbz 6 сразу использовали на следующей стадии.
Реакцию сочетания EC-Bn-Cbz 6 и тетра-ацетилглюкозамина проводили при использовании этилхлорформиата в качестве связующего реагента. Условия реакции и обработки соответствовали условиям, найденным в предшествующем уровне техники, но была установлена новая система растворителей для очистки с помощью колоночной хроматографии. Было обнаружено, что комбинация из трех растворителей, состоящая из метанола (MeOH), этилацетата (EtOAc) и гексана при соотношении в диапазоне (1-5):(10-90):(10-80), позволяет выделить полностью защищенный ECDG 7 при более высокой степени чистоты.
Последняя стадия представляла собой стимулируемое натрием/аммиаком полное снятие защиты у полностью защищенного ECDG 7 с получением ECDG 3. Полностью защищенный ECDG 7 реагировал с 20,0 эквивалентами металлического натрия, чтобы полностью удалить ацетатные, Cbz и Bn защитные группы. Затем реакцию гасили путем добавления 12,0 эквивалентов фенилацетата аммония, что привело к образованию фенилацетата натрия в качестве побочного продукта. После того как жидкий аммиак был выпарен в атмосфере газообразного аргона, фенилацетат натрия был удален из реакционной смеси посредством стадии промывки 2-пропанолом. Фенилацетат натрия хорошо растворим в 2-пропаноле, в то время как ECDG 3 не имеет такого свойства, поэтому органическую среду отфильтровали в инертной атмосфере с получением ECDG 3 в виде сильно пахнущего твердого вещества кремового цвета. Затем указанный ECDG 3 промыли диэтиловым эфиром, после чего сушили под высоким вакуумом в течение 1ч при отсутствии света. Идентификация и определение чистоты указанного ECDG были осуществлены с помощью MS (фигура 1), при этом требуемый пик MS для ECDG 3 наблюдался при 591,1 единицах. ECDG 3 хранили под аргоном при отсутствии света при -20°C.
Примеры
Пример 1 - набор с содержанием компонентов в двух флаконах.
Протокол лиофилизации
a) К раствору двухосновного фосфата натрия (0,284 г, 0,002 моль) в воде (бескислородной) добавили лимонную кислоту (0,201 г, 0,001 моль), для получения Фосфатного/лимоннокислого буферного раствора с pH 5,5. 855 мкл полученного фосфатного/лимоннокислого буферного раствора добавили в первый заполненному аргоном флакон, закрыли и заморозили перед сублимационной сушкой в течение ночи.
b) К раствору дигидрата хлорида олова (II) (0,01 г, 0,04 ммоль) добавили соляную кислоту (0,10 мл, 0,1 M) и разбавили водой (бескислородной) до 10 мл. Затем 100 мкл раствора Sn (=60 мкг Sn (II)) добавили во флакон 1, заморозили и затем подвергли сублимационной сушке.
c) Метанол (1,5 мл) добавили во второй заполненный аргоном флакон, содержащий ECDG (10 мг, 0,017 ммоль). Флакон погрузили в жидкий азот для заморозки раствора и сублимационной сушки. Флакон необходимо хранить в темноте и в морозильной камере.
Необходимо отметить, что все флаконы должны быть заполнены Ar для обеспечения отсутствия CO2 или O2.
Протокол введения меченых атомов
a) Добавляют 355 мкл H2O во флакону с высушенным сублимацией ECDG.
b) Переносят во флакон, содержащий высушенный сублимацией буфер/Sn, и добавляют небольшой якорь для магнитного перемешивающего устройства. Перемешивают для растворения буферных солей.
c) Затем следует немедленное добавление 500 мкл TcO4-(или эквивалентного объема для получения активности, составляющей приблизительно 40 мКи).
d) Помещают на электрическую плитку и перемешивают в течение 15 мин при 70°C.
e) Проводят TLC и HPLC-QC.
Пример 2 - Набор с содержанием компонентов в одном флаконе
Протокол лиофилизации
a) К раствору двухосновного фосфата натрия (0,284 г, 0,002 моль) в воде (бескислородной) добавили лимонную кислоту (0,201 г, 0,001 моль) для получения фосфатного/лимоннокислого буферного раствора с pH 5.5. 855 мкл полученного фосфатного/лимоннокислого буферного раствора добавили в первый заполненный аргоном флакон, закрыли и заморозили перед сублимационной сушкой в течение ночи.
b) К раствору дигидрата хлорида олова (II) (0,01 г, 0,04 ммоль) добавили соляную кислоту (0,10 мл, 0,1 M) и разбавили водой (бескислородной) до 10 мл. Затем 100 мкл раствора Sn (=60 мкг Sn (II)) добавили во флакон 1, заморозили и затем высушили сублимацией.
c) Во второй заполненный аргоном флакон с ECDG (10 мг, 0,017 ммоль) добавили метанол (1,5 мл). Данную смесь количественно перенесли во флакон 1, содержащий Sn/буфер. Флакон погрузили в жидкий азот, чтобы заморозить растворитель и осуществили сублимационную сушку. Флакон должен храниться в темноте и в морозильной камере.
Необходимо отметить, что все флаконы должны быть заполнены Ar для обеспечения отсутствия CO2 или O2.
Протокол введения меченых атомов
a) Добавляют 500 мкл TcO4-(или эквивалентный объем для получения активности, составляющей приблизительно 40 мКи) во флакон, содержащий ECDG, Sn и буфер.
b) Помещают на электрическую плитку и перемешивают в течение 15 мин при 70°C.
c) Проводят TLC и HPLC-QC.
Пример 3 - Синтез ECDG
Синтез L,L-этилендицистеина
.
2HCl
L-Тиазолидин-4-карбоновую кислоту (30,0 г, 225 ммоль) медленно добавили к жидкому аммиаку (150 мл) в двухгорлой круглодонной колбе, оборудованной обратным холодильником (заполненным жидким азотом), впуском газообразного аргона и заполненной маслом ловушкой на выпуске. Смесь интенсивно перемешивали до полного растворения всего L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты, после чего порциями в течение 15 минут добавляли очищенный металлический натрий (8,00 г, 349 ммоль, 1,50 эквивалента). По завершении добавления металлического натрия наблюдался темно-синий цвет, и данный раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем аккуратно добавляли хлорид аммония порциями, помещенными на кончике шпателя, пока смесь не стала иметь белый цвет, и погасили весь непрореагировавший металлический натрий. Затем аммиаку, использованному в качестве растворителя, дали испариться, и полученный остаток реакционной смеси растворили в воде (200 мл) и довели pH до уровня 3,0 с помощью концентрированной HCl, что привело к осаждению дигидрохлоридной соли этилендицистеина в виде белого твердого вещества. Продукт собрали путем вакуумной фильтрации, перекристаллизовали из кипящего этанола и высушили под высоким вакуумом с получением 14,7 г (38%) этилендицистеина.2HCl 4.
Т.пл.: 252-254°C (в литературе указано 251-253°C [10]);
ЯМР-1H (400 МГц, D2O и 6,0 эквивалентов K2CO3):
δH=3,27 (2H, т, 2×CH-COOH), 2,70-3,00 (8H, м, перекрывающиеся сигналы 2×CH2-N и 2×CH2-SH), 2,62 (2H, м, 2×NH)2.
ЯМР-13C (400 МГц, D2O и 6,0 эквивалентов K2CO3):
δC=177,9 (COOH), 65,6 (CH-N), 44,8 (CH2-Н), 26,8 (CH2-SH).
Синтез S,Sʹ-дибензилэтилендицистеина
.
2HCl 5
Этилендицистеин.2HCl 4 (2,0 г, 6,0 ммоль) растворили в 2M NaOH (30 мл) при комнатной температуре и добавили этанол (40 мл), и полученный раствор интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Бензилхлорид (1,48 г, 11,7 ммоль, 2,0 эквивалента) в диоксане (20 мл) добавили по каплям в раствор этилендицистеина, после чего перемешивали еще 30 мин по завершении добавления. Затем этанол и диоксан удалили под вакуумом, после чего значение pH полученной водной смеси было доведено до уровня pH 3,0 путем подкисления 5M HCl. Это привело к осаждению гидрохлоридной соли S,Sʹ-дибензилэтилендицистеина 5, которую отфильтровали под вакуумом и высушил под высоким вакуумом с получением выхода 85% (2,7 г).
Т.пл.: 227-228°C (в литературе указано 251-253°C);
ЯМР-1H (400 МГц, D2O/DMF (соотношение 6:4 об./об.) и 4,0 эквивалента K2CO3):
δH=7,16 (10H, м, 2×CH2-C6H5), 3,8 (4H, c, 2×CH2-C6H5), 3,14 (2H, т, CH-COOH), 2,44-2,85 (10H, м, перекрывающиеся сигналы 2×CH2-Н, 2×CH2-SH и 2×NH);
ЯМР-13C (400 МГц, D2O/DMF (соотношение 6:4 об./об.) и 4,0 эквивалента K2CO3):
δC=179,5 (COOH), 138,6 (Ar-C), 128,0 (Ar-C), 128,6 (Ar-C), 127,1 (Ar-C), 62,7 (CH-N), 46,6 (CH2-Н), 35,9 (CH2-C6H5), 34,4 (CH2-SH).
Синтез полностью защищенного этилендицистеиндезоксиглюкозамина 7
S,S'-дибензилэтилендицистеин 5 (6,0 г, 11,5 ммоль) растворили в 10% растворе K2CO3 (150 мл) и охладили до 0°C в ледяной бане. После этого смесь бензилхлорформиата в диоксане (150 мл) быстро добавили в раствор, который затем перемешивали в течение 2 часов при 0°C. Затем охлаждающую баню удалили, и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре перед экстракцией диэтиловым эфиром (2×50 мл). Затем водный слой аккуратно подокислили до pH 3,0 с помощью 1 М HCl, что привело к осаждению белого соединения. Добавили этилацетат (200 мл), и осажденное твердое вещество растворили в указанном органическом слое при интенсивном перемешивании. Органический слой отделили, высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали, и удалили растворитель на роторном испарителе. Полученный бесцветный остаток затем высушили под высоким вакуумом с получением 5,75 г (выход 70%) неочищенного N,Nʹ-дибензилоксикарбонил-S,S'-дибензилэтилендицистеина 6 в виде аморфного твердого вещества. Это соединение являлось нестабильным для очистки и нерастворимым в испытанных растворителях для ЯМР и поэтому сразу использовалось в следующей реакции.
EC-Bn-CBz 6 (1,34 г, 1,87 ммоль) растворили в сухом хлороформе (30 мл) с триэтиламином (0,378 г, 3,74 ммоль, 2,0 эквивалента), и раствор охладили до -15°C в охлаждающей бане, содержащей суспензию хлорид натрия/лед, в атмосфере аргона. Добавили по каплям этилхлорформиат (0,406 г, 3,74 ммоль, 2,0 эквивалента), и перемешивали полученную смесь еще 15 мин. К указанной реакционной смеси добавили раствор тетраацетилглюкозамина (1,58 г, 4,11 ммоль, 2,2 эквивалента) и триэтиламина (0,416 г, 4,11 ммоль, 2,0 эквивалента) в сухом хлороформе (30 мл), при этом объединенную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, а затем 12 ч при комнатной температуре. Затем раствор последовательно промыли 1М HCl. (2×25 мл), 5% раствором K2CO3 (2×25 мл), H2O (50 мл), высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60; подвижная фаза: MeOH/EtOAc/гексан) с получением 1,80 г (выход 70%) полностью защищенного этилендицистеиндезоксиглюкозамина 7 в виде белого кристаллического твердого вещества.
ЯМР-1H (400 МГц, CDCl3):
δH=8,62 (2H, с, 2×NH), 7,48-7,40 (20H, м, 2×OCH2-C6H5, 2×SCH2-C6H5), 6,04 (2H, д, тетрагидропирановый протон), 5,45-5,20 (6H, м, 2×OCH2-C6H5, 2× перекрывающихся сигнала протонов тетрагидропирана), 4,48-4,07 (6H, м, 2×CH-CONH, 4× перекрывающихся сигнала протонов тетрагидропирана), 3,72-3,48 (12H, перекрывающиеся сигналы 4× протонов тетрагидропирана, 4× CH2-N-, 2× CH2-S-), 2,20-1,92 (24H, 8× OCH3).
Синтез этилендицистеиндезоксиглюкозамина 3
Полностью защищенный этилендицистеиндезоксиглюкозамин 7 (1,00 г, 0,73 ммоль) растворили в жидком аммиаке (100 мл) в атмосфере аргона и добавили небольшими порциями очищенный металлический натрий (0,334 г, 14,5 ммоль, 20,0 эквивалентов). Реакционная смесь стала темно-синей, и ее перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре перед добавлением небольших количеств фенилацетата аммония, чтобы погасить непрореагировавший металлический натрий. Полученный молочно-белый раствор высушили в потоке газообразного аргона с получением сильно пахнущего твердого вещества кремового цвета. Неочищенный продукт обрабатывали в инертной атмосфере при отсутствии света. К веществу добавили 2-пропанол (200 мл) и интенсивно перемешивали в течение 10 мин перед вакуумной фильтрацией. Полученный осадок кремового цвета промыли диэтиловым эфиром и затем сушили в течение 2 часов под высоким вакуумом с получением 0,230 г (выход 53%) натриевой соли этилендицистеиндезоксиглюкозамина (ECDG) 3. Строение продукта было подтверждено данными ЯМР-1H, HPLC и MS анализов, которые соответствовали литературным данным. C20H38O12N4S2 требует наличия пика 590,665, в отношении которого наблюдался пик 591,1.
Список литературы
1. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01394679, 20/08/2013
2. Zhang, Y.H., Bryant, J., Kong, F.L., Yu, D.F., Mendez, R., Kim, E.E. & Yang, D.J., 2012, Molecular Imaging of Mesothelioma with 99mTc-ECG and 68Ga-ECG, Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2012.
3. Zaman, M., 2007, 99mTc-EC-deoxyglucose - a poor manʹs 18F-FDG: what will be the future of PET in molecular imaging?, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 34, 427-428.
4. http://www.health24.com/Medical/Cancer/Facts-and-figures/South-Africa-78-increase-in-cancer-by-2030-20120721, 20/08/2013.
5. Yang, D., Kim, C., Schechter, N.R., Azhdarinia, A., Yu, D., Oh, C., Bryant, J.L., Won, J., Kim, E. & Podoloff, D.A., 2003, Imaging with 99mTc-ECDG targeted at the multifunctional glucose transport system: feasibility study with rodents, Radiology, 226, 465-473.
6. Zhang, Y., Mendez, R., Kong, F., Bryant, J., Yu, D., Kohanim, S., Yang, D. & Kim, E., 2011, Efficient synthesis of 99mTc-ECDG for evaluation of mesothelioma, Journal of Nuclear Medicine, 52 (Suppl. 1), 1532
7. Ebrahimabadi, H., Lakouraj, M.M., Johari, F., Charkhlooie, G.A., Sadeghzadeh, M., 2006, Synthesis, characterization and biodistribution of 99mTc-(EC-DG), a potential diagnostic agent for imaging of brain tumors, Iranian Journal of Nuclear Medicine, 14 (Suppl. 1), 36-37
8. Yang, D.J., 2008, US Patent Application US20080107598
9. Blondeau, P., Berse, C., Gravel, D., 1967, Dimerization of an intermediate during the sodium in liquid ammonia reduction of L-thizolidine-4-carboxylic acid, Canadian Journal of Chemistry, 45, 49-52
10. Assad, T., 2011, Synthesis and Characterization on novel benzovesamicol analogues, Turkish Journal of Chemistry, 35, 189-200.
11. Mangʹera, K.O & Verbruggen, A., 1999, Synthesis and Evaluation of β-Homocysteine Derivatives of 99mTc-L,L-EC and 99mTc-L,L-ECD, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 42, 683-699.
Claims (25)
1. Способ получения смеси для изготовления радиофармацевтического препарата, при этом способ включает стадии:
(i) предоставления флакона, содержащего буфер и восстановитель, при этом содержимое флакона находится в лиофилизированной форме;
(ii) добавления лиганда к лиофилизированным компонентам флакона, при этом лиганд способен связываться с радионуклидом, где лиганд является растворимым в неводном растворителе, выбираемом из любого одного или более вариантов, включающих растворители с полярностью в диапазоне от гексана до глицерина;
(iii) лиофилизация растворенного лиганда в условиях инертной атмосферы.
2. Способ получения набора для изготовления радиофармацевтического препарата, при этом способ содержит стадии:
(i) предоставления первого флакона, содержащего буфер и восстановитель, при этом содержимое флакона 1 находится в лиофилизированной форме.
(ii) предоставления второго флакона, содержащего лиганд, при этом лиганд способен связываться с радионуклидом, где лиганд является растворимым в неводном растворителе, выбираемом из любого одного или более вариантов, включающих растворители с полярностью в диапазоне от гексана до глицерина;
(iii) лиофилизация содержащегося во флаконе 2 растворенного лиганда в условиях инертной атмосферы.
3. Способ по п. 1, в котором стадия (i) также включает предоставление флакона, содержащего буфер, при этом буфер лиофилизируют в условиях инертной атмосферы; добавление к лиофилизированному буферу восстановителя, при этом содержимое флакона затем дополнительно лиофилизируют в условиях инертной атмосферы.
4. Способ по п. 1, в котором стадия (i) также включает предоставление флакона, содержащего восстановитель, при этом восстановитель лиофилизируют в условиях инертной атмосферы; добавление к лиофилизированному восстановителю буфера, при этом содержимое флакона затем дополнительно лиофилизируют в условиях инертной атмосферы.
5. Способ по п. 2, в котором стадия (i) также включает предоставление первого флакона, содержащего буфер, при этом буфер лиофилизируют в условиях инертной атмосферы; добавление к лиофилизированному буферу восстановителя, при этом содержимое первого флакона затем дополнительно лиофилизируют в условиях инертной атмосферы.
6. Способ по п. 2, в котором стадия (i) также включает предоставление первого флакона, содержащего восстановитель, при этом восстановитель лиофилизируют в условиях инертной атмосферы; добавление к лиофилизированному восстановителю буфера, при этом содержимое флакона затем дополнительно лиофилизируют в условиях инертной атмосферы.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором способ осуществления стадии (i) по п. 1 или 2 также включает предоставление добавок, выбираемых из любого одного или более вариантов, включающих слабый хелирующий агент, антиокислитель, солюбилизатор или наполнитель, при этом указанные добавки также присутствуют в лиофилизированной форме.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором восстановитель до лиофилизации содержит смесь SnCl2, или SnF2, или тартрата олова (II), соляную кислоту и воду.
9. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором буфер до лиофилизации выбирают из любого одного или более вариантов, включающих фосфатный, лимоннокислый и ацетатный буферные растворы.
10. Способ по п. 7, в котором слабый хелирующий агент выбирают из любого одного или более вариантов, включающих DTPA, глюкогептонат, тартрат и медронат.
11. Cпособ по п. 7, в котором антиокислитель выбирают из любого одного или более вариантов, включающих гентизиновую кислоту, аскорбиновую кислоту и пара-аминобензойную кислоту.
12. Способ по п. 7, в котором солюбилизатор выбирают из желатина, или циклодекстрина, или их комбинация.
13.Способ по п. 7, в котором наполнитель выбирают из любого одного или более вариантов, включающих маннит, инозит, глюкозу и лактозу.
14. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором в качестве лиганда выбирают любой вариант из ECDG, ECD, HMPAO, MAG3 и MIBI; или их солей со щелочными металлами или щелочноземельными металлами.
15. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором растворитель выбирают из любого одного или более вариантов, включающих метанол, этанол, этилацетат, гексан, хлороформ, дихлорметан, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и ацетонитрил.
16. Способ по п. 15, в котором растворитель представляет собой метанол.
17. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором радионуклид выбирают из 99mTc, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Sr, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 153Gd, 59Fe, 52Fe, 225Ac, 212Bi, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 195mPt, 191mPt, 193mPt, 117mSn, 103Pd, 103mRh, 89Zr, 177Lu, 169Er, 44Sc, 155Tb, 140Nd, 140Pr, 198Au, 103Ru, 131Cs, 223Ra, 224Ra и 62Zn.
18. Способ по п. 17, в котором радионуклид представляет собой 99mTc, 103Pd, 103mRh, 195mPt, 193mPt, 191Pt.
19. Способ по п. 18, в котором радионуклид представляет собой 99mTc.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB201402132A GB201402132D0 (en) | 2014-02-07 | 2014-02-07 | A method of producing ethylenedicysteine deoxyglucosamine (ECDG) or a salt thereof and its application in a kit |
| GB1402132.3 | 2014-02-07 | ||
| PCT/IB2015/050915 WO2015118498A1 (en) | 2014-02-07 | 2015-02-06 | A kit for preparing a radiopharmaceutical |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016135941A RU2016135941A (ru) | 2018-03-15 |
| RU2016135941A3 RU2016135941A3 (ru) | 2018-09-20 |
| RU2695365C2 true RU2695365C2 (ru) | 2019-07-23 |
Family
ID=50390627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016135941A RU2695365C2 (ru) | 2014-02-07 | 2015-02-06 | Набор для получения радиофармацевтического препарата |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160346412A1 (ru) |
| EP (1) | EP3102588A1 (ru) |
| JP (1) | JP2017505783A (ru) |
| KR (1) | KR20160144352A (ru) |
| CN (1) | CN106414471A (ru) |
| AU (1) | AU2015213553B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016018011A8 (ru) |
| CA (1) | CA2938930A1 (ru) |
| GB (1) | GB201402132D0 (ru) |
| MX (1) | MX2016010207A (ru) |
| RU (1) | RU2695365C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015118498A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201605769B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3075795C (en) * | 2018-10-06 | 2023-01-24 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical compositions of sulfur colloid and processes thereof |
| GB202005282D0 (en) | 2020-04-09 | 2020-05-27 | Blue Earth Diagnostics Ltd | Pharmaceutical Formulations |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5961952A (en) * | 1996-01-24 | 1999-10-05 | Dupont Pharmaceuticals Company | 99m Tc-tertiary-butyl isonitrile as breast tumor imaging agents |
| WO2008053285A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Draximage Limited | Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate |
| US20080230705A1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-09-25 | Spectrum Dynamics Llc | Radioimaging |
| WO2008115337A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Sulfur-protected mercaptoacetylglycylglycylglycine |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500507A (en) * | 1981-10-30 | 1985-02-19 | Wong Dennis W | Diagnostic composition for radiologic imaging of neoplasms in the body and method of preparation |
| US4670545A (en) * | 1984-05-11 | 1987-06-02 | University Patents, Inc. | Chelating agents for technetium-99M |
| EP0427360B1 (de) * | 1989-10-30 | 1994-06-15 | Verein für Kernverfahrenstechnik und Analytik Rossendorf e.V. | Kit (nichtradioaktive Vorstufe) zur Herstellung einer enantiomeren Form des Nierenfunktionsdiagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltriglycin (99m-Tc-MAG-3) und Verfahren zur Herstellung des Kits |
| EP0639082B1 (en) * | 1990-04-17 | 1998-09-09 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method and kit for preparing technetium-99m complexes |
| JP2860157B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-02-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
| ATE196609T1 (de) * | 1993-07-28 | 2000-10-15 | Diatide Inc | Radiomarkierte glukane |
| CN1223264A (zh) * | 1993-08-03 | 1999-07-21 | 杜邦药品公司 | 制备放射性核素配合物用的硫酸三异腈亚铜 |
| US5980861A (en) * | 1996-03-12 | 1999-11-09 | University Of Massachusetts | Chelator compositions and methods of synthesis thereof |
| ATE389029T1 (de) * | 2001-11-08 | 2008-03-15 | Tibotec Pharm Ltd | Protease assay zur kontrolle medikamentöser therapie |
| WO2003092743A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Bracco Imaging S.P.A. | Radiopharmaceutical formulations |
| CA2555953A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Mallinckrodt Inc. | Improvement in the ligand protection for mercaptoacetyl triglycine |
| US10925977B2 (en) * | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
| CN102028962A (zh) * | 2010-12-09 | 2011-04-27 | 北京欣科思达医药科技有限公司 | 99mTc-MIBI标记冻干品药盒及其制备方法 |
-
2014
- 2014-02-07 GB GB201402132A patent/GB201402132D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-02-06 BR BR112016018011A patent/BR112016018011A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-02-06 CN CN201580012221.3A patent/CN106414471A/zh active Pending
- 2015-02-06 AU AU2015213553A patent/AU2015213553B2/en active Active
- 2015-02-06 RU RU2016135941A patent/RU2695365C2/ru active
- 2015-02-06 KR KR1020167024699A patent/KR20160144352A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-02-06 JP JP2016550705A patent/JP2017505783A/ja active Pending
- 2015-02-06 CA CA2938930A patent/CA2938930A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-06 US US15/117,167 patent/US20160346412A1/en not_active Abandoned
- 2015-02-06 EP EP15709554.8A patent/EP3102588A1/en not_active Withdrawn
- 2015-02-06 WO PCT/IB2015/050915 patent/WO2015118498A1/en active Application Filing
- 2015-02-06 MX MX2016010207A patent/MX2016010207A/es unknown
-
2016
- 2016-08-18 ZA ZA2016/05769A patent/ZA201605769B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5961952A (en) * | 1996-01-24 | 1999-10-05 | Dupont Pharmaceuticals Company | 99m Tc-tertiary-butyl isonitrile as breast tumor imaging agents |
| US20080230705A1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-09-25 | Spectrum Dynamics Llc | Radioimaging |
| WO2008053285A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Draximage Limited | Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate |
| WO2008115337A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Sulfur-protected mercaptoacetylglycylglycylglycine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016135941A3 (ru) | 2018-09-20 |
| GB201402132D0 (en) | 2014-03-26 |
| KR20160144352A (ko) | 2016-12-16 |
| BR112016018011A2 (pt) | 2017-08-08 |
| AU2015213553A1 (en) | 2016-09-01 |
| CA2938930A1 (en) | 2015-08-13 |
| WO2015118498A1 (en) | 2015-08-13 |
| RU2016135941A (ru) | 2018-03-15 |
| MX2016010207A (es) | 2017-04-13 |
| AU2015213553B2 (en) | 2019-01-31 |
| JP2017505783A (ja) | 2017-02-23 |
| BR112016018011A8 (pt) | 2018-04-17 |
| US20160346412A1 (en) | 2016-12-01 |
| CN106414471A (zh) | 2017-02-15 |
| ZA201605769B (en) | 2021-01-27 |
| EP3102588A1 (en) | 2016-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2921482B1 (en) | Labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents | |
| KR100650506B1 (ko) | 방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의제조방법 | |
| EP3663307B1 (en) | Production method for radiolabeled aryl compound | |
| JPH0764802B2 (ja) | エステル置換ジアミンジチオール類およびそれらの放射線標識錯化合物 | |
| EP1888125A2 (en) | Poly(peptide) as a chelator: methods of manufacture and uses | |
| CN108290924B (zh) | 肽硫脲衍生物、含有其的放射性同位素标记化合物、和含有该化合物作为活性成分的用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物 | |
| EP2468760B1 (en) | Bisphosphonic acid derivative and compound thereof labeled with radioactive metal nuclide | |
| CN115260160B (zh) | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白fap的化合物及其制备方法和应用 | |
| EP1813607A2 (en) | Tetraaza- or N2S2- complexants, and their use in radiodiagnostics or radiotherapy | |
| AU2022328455A1 (en) | Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases | |
| RU2695365C2 (ru) | Набор для получения радиофармацевтического препарата | |
| CA3205844A1 (en) | Ligands and their use | |
| AU2015203742B2 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents | |
| RU2684289C1 (ru) | Способ получения комплекса технеция-99м с рекомбинантными адресными молекулами белковой природы для радионуклидной диагностики онкологических заболеваний с гиперэкспрессией HER-2/neu | |
| CN114031652B (zh) | 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 | |
| PL239934B1 (pl) | Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty | |
| CN101891791A (zh) | 一种标记胆汁酸衍生物及其参照化合物、制备方法和应用 | |
| US20120065367A1 (en) | Radioactively Labeled Substance | |
| US20220402951A1 (en) | Radioisotope labeled compound for imaging or treatment of prostate cancer | |
| KR101427292B1 (ko) | 허혈성 조직 영상을 위한 플루오르―１８ 표지 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| Arane | Synthesis and characterization of H5decapa and related ligands | |
| WO2020028825A1 (en) | Method for extraction and purification of 68ga | |
| JP2023523226A (ja) | Ｐｓｍａ結合リガンドを放射標識するための方法及びそのキット | |
| Pasquali et al. | Country report: Italy (Duatti). Development of a Kit Formulation for Labeling Biotin-Derived Ligands with the Re-188 Nitrido Core | |
| Aleshin et al. | COMPLEXES OF 65 Zn and Phe-D-Trp-Lys-Thr TETRAPEPTIDE CONJUGATES WITH AZACROWN ETHERS: SYNTHESIS, IN VITRO AND IN VIVO STABILITY |