CN101891791A - 一种标记胆汁酸衍生物及其参照化合物、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式VI所示的标记胆汁酸衍生物；其中，A为-(CH2CH2)x-或者-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，x＝1～4，优选1或3；m＝1～3，优选1；n＝1；R1、R2和R3独自的为氢、α-OH或β-OH。本发明还公开了它的参照化合物、及制备方法和应用。本发明第一次用放射性核素99mTc间接标记了胆汁酸，并且本发明的标记胆汁酸衍生物具有良好的显像应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种标记药物衍生物及其参照化合物、及制备方法和应用，具体的涉及一种标记胆汁酸衍生物及其参照化合物、及制备方法和应用。
背景技术
核医学可以利用某些放射性药物中标记核素的特殊物理性质，对多种肿瘤及其病灶进行显像。这一独特的肿瘤诊断方法在临床中已日益受到人们的重视。目前，用于显像的放射性核素主要有131I、153Sm、117mSn、186Re、188Re和99mTc等。其中，99mTc更是以其优良的理化性质在肿瘤诊断领域倍受关注。99mTc的半衰期为6.01小时，γ射线能量为140keV，辐射损伤小，具有很好的显像分辨率，而且可以方便地从99Mo-99mTc发生器淋洗得到Na99mTcO4溶液。正因为其具有价廉易得、辐射损伤小等优点，使其成为目前核医药研发时最常用的放射性核素。现有放射性显像药物80％以上是与99mTc有关的放射性药物。
99mTc-高锝酸钠(游离的99mTc形式)的生物学行为也非常优异。研究表明，实验动物静脉注射99mTc-高铼酸钠后，99mTc-高锝酸钠只有很低的脏器吸收率，并很快地通过尿排泄，它在人体内的生物半衰期＜10小时，因此即使99mTc标记的放射性药物在体内发生核素脱落也不会对人体造成严重的辐射损伤。99mTc的优良核性质以及99Mo-99mTc发生器的普遍应用已使99mTc放射性药物成为放射性药物领域中的研究热点。
近年来，具有动力学惰性的低价氧化态锝化合物[99mTc(CO)3(H2O)3]+的合成取得了巨大的突破，从而为99mTc放射性药物的发展注入了新的活力。但[99mTc(CO)3(H2O)3]+不能单独作为放射性药物，因为其不具有靶向性，且用它直接标记生物分子时，标记率很低，标记化合物很不稳定。因此，标记生物分子时，中间需要双功能螯合剂(bifunctional chelating agents，BFCA)连接。BFCA犹如一座桥梁，一端连接要标记的目标化合物，作为靶向性分子或用于辅助治疗，另一端络合放射性核素99mTc。BFCA分子中既具有很强螯合力的基团，又含有可以与靶向性分子、生物大分子、单克隆抗体蛋白等形成共价连接的基团，即生物分子通过双功能螯合剂与[99mTc(CO)3(H2O)3]+形成牢固的结合。
人体内的胆汁酸主要有胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸。胆汁酸是人体内存在的天然配体，其代谢主要依赖肝肠循环，在肝肠循环期间，人体内胆汁池的1.5～4g胆汁酸每天循环6～15次，表明了肝和小肠中胆酸运输系统的高运输能力，也说明胆酸能被肝胆肠等特异性识别，胆酸的运输机理已经被很多学者研究，利用胆酸运输系统的高运输能力，人们合成了很多胆酸类衍生物，一些研究者发现，对结构改造后的胆酸依然能被胆酸运输系统识别，尤其是在胆酸的3位和24位进行结构修饰。早先对胆酸进行放射性标记的研究主要是来研究肝肠循环的机理，之后有人用钆(+3价)标记胆酸衍生物进行MRI成像研究，也有人用In-111对胆酸衍生物进行了标记显像研究。然而，利用肝胆对胆酸及其衍生物进行特异性识别的放射性药物合成与研究的还很少。
99mTc标记物中的配体能够引导核素到达肿瘤细胞，然后利用SPECT技术进行成像，丛而达到诊断的目的，进而对病人进行有针对性的后续治疗。但是，到目前为止，99mTc核素标记天然配体胆汁酸还没见文献报道，这是因为利用天然配体胆汁酸为原料也需要合成合适的配体，然后引入容易与99mTc配位的双功能螯合剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种标记胆汁酸衍生物及其参照化合物、及制备方法和应用。本发明第一次用放射性核素99mTc间接标记了胆汁酸，并且本发明的标记胆汁酸衍生物具有良好的显像效果。
发明人经过大量的实验设计，筛选出既可与金属元素铼螯合，又能与胆汁酸连接的双功能螯合剂——二吡啶甲基胺类衍生物，首先合成了能螯合金属铼的胆汁酸衍生物(即本发明中的化合物III)，又以化合物III为基础合成了胆汁酸二吡啶甲基胺类衍生物的Re(CO)3有机配合物，其结构式如V所示，这是放射性合成的冷实验；最后合成了99mTc标记的胆汁酸二吡啶甲基胺类衍生物，其结构式如VI所示。
因此本发明涉及一种如式VI所示的标记胆汁酸衍生物；
其中，A为-(CH2CH2)x-或者-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，x＝1～4，优选1或3；m＝1～3，优选1；n＝1～3，优选1；R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH；或者R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H；或者R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H；或者R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H。
本发明进一步涉及上述化合物VI的制备方法，其包含下列步骤：用三水合三羰基99m锝(fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)对化合物III进行放射性标记，即可；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同前所述。
其中，所述的标记的方法和条件均可为本领域此类标记的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：有机溶剂中，在孵育器中，将三水合三羰基99m锝(fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)和化合物III反应，即可。其中，所述的有机溶剂可以为常规的有机溶剂，较佳的为二甲亚砜(DMSO)、甲醇、丙酮、乙腈和乙醇中的一种或多种，优选乙醇；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为10～100ml/g；所述的三水合三羰基99m锝(fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+)的放射性活度与化合物III的摩尔量之间的比例较佳的为1mci：1×10-4mmol～1mci：2×10-3mmol，更佳的为2mci：5×10-4mmol～5mci：2×10-3mmol；所述的孵育器的转速较佳的为1000～2000转/分，更佳的为1300转/分；所述的反应的温度较佳的为65～85℃，更佳的为80℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为25～60分钟，最佳的为30分钟；在反应完成后，较佳的用放射性HPLC进行分离提纯。
现有放射性标记技术都是在NaCl水溶液中进行，本发明中的胆汁酸酰胺类化合物(化合物III)的水溶性中等，在标记时为了得到更高的标记率，调整了反应条件，加入有机溶剂如乙醇助溶后，使标记率大大提高。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：有机溶剂中，将化合物II和化合物IV进行缩合反应，即可；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同前所述。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域中一个氨基和两个醛基进行缩合反应的常规方法和条件，本发明通过仔细调节反应物的摩尔比、反应温度等条件，制得了纯的胆汁酸酰胺类衍生物(化合物III)，因此本发明特别优选下述方法和条件：卤代烷烃溶剂中，在碱性催化剂的作用下，将化合物II和化合物IV进行缩合反应，即可。其中，所述的卤代烷烃较佳的为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，优选1，2-二氯乙烷；溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为5～50ml/g，更佳的为15ml/g；所述的化合物IV与化合物II的摩尔比较佳的为2.1∶1～3∶1，更佳的为2.3∶1；所述的碱性催化剂较佳的为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种，优选三乙酰氧基硼氢化钠；所述的碱性催化剂与化合物IV的摩尔比较佳的为1∶1.2～1∶3，更佳的为1∶1.5～1∶2.5；所述的反应的温度较佳的为10℃～30℃，更佳的为15℃～25℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为10～20小时，优选15～18小时。
更佳的，还可以在上述反应体系中加入甲醇，甲醇可以使胆汁酸酰胺类化合物(化合物II)在1，2-二氯乙烷中的溶解度大大增加，使反应时间加快，也使反应产率大大提高，甲醇的加入量优选为能将化合物II溶解为止。
本发明还涉及一种如式V所示的标记胆汁酸衍生物VI的参照化合物；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同前所述。
本发明进一步涉及化合物V的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物III与化合物VII溴化三羰基铼四乙基胺配合物((Et4N)2[Re(CO)3Br3])反应，即可；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同前所述。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，优选的条件如下：所述的有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种，优选乙醇；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为5～50ml/g；所述的溴化三羰基铼四乙基胺配合物与化合物III的摩尔比较佳的为1∶1～2.5∶1，更佳的1∶1～2∶1；所述的反应的温度较佳的为15℃～60℃，更佳的为25℃～35℃；所述的反应的时间较佳的以检测完全为止，优选0.5～2小时。
其中，化合物III的制备方法以及条件均同前所述。
其中，溴化三羰基铼四乙基胺配合物(Et4N)2[Re(CO)3Br3]可采用现有技术合成(Alberto R，Egli A，Abrum U，et al，Synthesis and reactivity of(Et4N)2[Re(CO)3Br3]Formation and Structural Characterization of the Clusters[Et4N][Re(μ3-OH)(μ-OH)3(CO)3]and[Et4N][Re2(μ-OH)3(CO)6]by AlkalineTitration J Chem Soc Dalton Trans，1994，2815-2820.)。
本发明中，上述工艺步骤中的各优选条件可任意组合，即得到本发明的各优选实例。
本发明还涉及制备标记胆汁酸衍生物VI的中间体化合物III；
其中，A为-(CH2CH2)x-或者-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，x＝1～4，优选1或3；m＝1～3，优选1；n＝1～3，优选1；R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH；或者R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H；或者R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H；或者R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H。
更佳的，x＝3或者m＝1，n＝1；R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH。
本发明还涉及制备标记胆汁酸衍生物VI的中间体化合物II；
其中，A为-(CH2CH2)x-或者-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，x＝1～4，优选1或3；m＝1～3，优选1；n＝1～3，优选1；R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH；或者R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H；或者R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H；或者R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H；但化合物II不包括A为-(CH2CH2)3-，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH时的具体化合物。
本发明还涉及标记胆汁酸衍生物VI在制备肝胆显像药物中的应用。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明第一次用放射性核素99mTc间接标记了胆汁酸，并且本发明的标记胆汁酸衍生物具有良好的显像效果，是一种潜在的肝胆显像药物。
附图说明
图1为实施例5的(1)中制得的非放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三羰基铼配合物HPLC谱图，t＝23.80min。
图2为实施例6的2中制得的放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三羰基锝配合物HPLC谱图，t＝23.40min。
图3为实施例5的(2)中制得的非放射性N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三羰基铼配合物HPLC谱图，t＝23.79min。
图4为实施例7的2中制得的放射性N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三羰基锝配合物HPLC谱图，t＝23.36min。
图5为实施例5的(4)中制得的非放射性N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]鹅去氧胆酸酰胺三羰基铼配合物HPLC谱图，t＝24.50min。
图6为实施例8的2中制得的放射性N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]鹅去氧胆酸酰胺三羰基锝配合物HPLC谱图，t＝24.28min。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下列实施例中所用的原料胆汁酸酰胺类化合物可根据现有技术合成，如上述背景技术内容中提及的各份文献自行合成。
实施例1式Ia～Id化合物的合成
具体步骤如下(以Ia的合成为例)：0.817g(2mmol)胆酸溶于25ml甲醇后，磁力搅拌下滴加0.6ml浓盐酸，回流条件下反应，TLC跟踪反应，反应结束后，用5mol/LNaOH溶液调节pH值约为7，再减压旋蒸除去大部分甲醇，加适量水后用乙酸乙酯萃取(3*20ml)，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，快速柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得一白色固体0.801g，产率95％，m.p.155.1-155.9℃；当胆汁酸为胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸时制得的胆汁酸甲酯类化合物，分别用Ia、Ib、Ic和Id。
Ia的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3403，v(C＝O)1736，v(C-O)1074cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ0.71(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.2Hz，21-CH3)，1.03～1.16(m，1H)，1.30～1.43(m，5H)，1.51～2.16(m，17H)，2.15～2.25(m，3H)，2.27～2.39(m，1H)，3.46～3.49(m，1H，C3-βH)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.88～3.89(m，1H，C7-βH)，4.01(br s，1H，C12-βH).
Ib的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3416，v(C＝O)1786，v(C-O)1074cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ0.66(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.93(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，0.94～1.01(m，1H)，1.08～1.22(m，3H)，1.23～1.53(m，12H)，1.60～1.74(m，3H)，1.76～1.87(m，3H)，1.88～1.94(m，1H)，1.95～2.03(m，2H)，2.18～2.25(m，2H)，2.33～2.38(m，1H)，3.44～3.50(m，1H，C3-βH)，3.666(s，3H，-OCH3)，3.82～3.86(m，1H，C7-βH).
Ic的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3412，v(C＝O)1786，v(C-O)1074cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ0.68(s，3H，18-CH3)，0.92(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，0.94(s，3H，19-CH3)，0.98～1.16(m，3H)，1.21～1.36(m，5H)，1.38～1.53(m，6H)，1.54～1.62(m，2H)，1.63～1.69(m，2H)，1.76～1.86(m，5H)，1.87～1.93(m，1H)，1.97～2.03(m，1H)，2.18～2.25(m，1H)，2.32～2.38(m，1H)，3.51～3.62(m，2H，C3-βH and C7-αH)，3.66(s，3H，-OCH3).
Id的鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3350，v(C＝O)1743，v(C-O)1123cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ0.64(s，3H，18-CH3)，0.92(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，0.93～0.98(m，1H)，1.02(s，3H，19-CH3)，1.09～1.23(m，3H)，1.25～1.57(m，12H)，1.60～1.73(m，3H)，1.75～1.86(m，3H)，1.88～1.93(m，1H)，1.95～2.06(m，2H)，2.18～2.37(m，3H)，3.60～3.64(m，1H，C3-βH)，3.67(s，3H，-OCH3)，4.03～4.08(m，1H，C6-βH).
实施例2式II化合物胆汁酸酰胺的合成：
(1)N-乙胺基胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：将1.64g(3.98mmol)胆酸甲酯(式Ia)和10ml 1，2-乙二胺加入一50ml单颈圆底烧瓶，于73℃下回流反应8h，自然冷却到室温后，加适量冰水后充分搅拌，有大量白色固体生成，抽滤，用大量水洗涤沉淀，真空干燥后得一白色固体1.63g，产率93％，m.p.191.8～192.4℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3371，v(C＝O)1740cm-1.
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.70(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.94～0.98(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.06～1.13(m，1H)，1.25～1.47(m，7H)，1.51～1.66(m，7H)，1.71～1.97(m，9H)，2.08～2.15(m，1H)，2.22～2.31(m，4H)，2.76(t，2H，J＝6.3Hz，2’-CH2)，3.25(t，2H，J＝6.3Hz，1’-CH2)，3.33-3.39(m，1H，3-CH)，3.77～3.80(m，1H，7-CH)，3.94(br s，1H，12-CH).
(2)N-己胺基胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，合成方法同实施例2中的(1)，但后处理过程不同。具体过程如下：将2.5g(5.92mmol)胆酸甲酯(式Ia)和5g(43.10mmol)1，6-己二胺加入一50ml单颈圆底烧瓶，于73℃下回流反应8h，自然冷却到室温后，得一白色固体，加25ml水使其全部溶解，然后用CH2Cl2(3×30ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸去溶剂，得一油状液体，快速柱层析分离，洗脱剂：甲醇∶氨水＝85∶1，得一白色固体2.85g，产率95％，m.p.118.1～118.3℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3350，v(C＝O)1646cm-1.
1H NMR(CD3OD)：δ0.70(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.92～0.97(m，1H)，1.02(d，3H，J＝6.2Hz，21-CH3)，1.06～1.16(m，1H)，1.25～1.46(m，10H)，1.48～1.68(m，13H)，1.71～2.03(m，9H)，2.08～2.13(m，1H)，2.18～2.27(m，3H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz，6′-CH2)，3.15(t，2H，J＝7.0Hz，1′-CH2)，3.33～3.39(m，1H，C3-βH)，3.73～3.79(m，1H，C7-βH)，3.94(br s，1H，C12-βH).
(3)N-乙胺基鹅去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法和过程同实施例2中的(2).产率90％，m.p.75.7～76.3℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3358，v(C＝O)1646cm-1.
1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：0.68(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，0.97(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.06～1.12(m，1H)，1.14～1.21(m，3H)，1.27～1.38(m，5H)，1.41～1.53(m，5H)，1.56～1.65(m，2H)，1.68～2.01(m，12H)，2.08～2.15(m，1H)，2.02～2.28(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.4Hz，2’-CH2)，3.24(t，2H，J＝6.4Hz，1’-CH2)，3.32～3.36(m，1H，3-CH)，3.71～3.79(m，1H，7-CH).
(4)N-己胺基鹅去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法和过程同实施例2中的(2).产率93％，m.p.69.0～69.5℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3375，v(C＝O)1646cm-1.
1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：0.68(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，1.01～1.21(m，5H)，1.22～1.40(m，11H)，1.46～1.56(m，10H)，1.57～1.68(m，2H)，1.68～2.02(m，8H)，2.05～2.12(m，1H)，2.18～2.27(m，2H)，2.703(t，2H，J＝7.4Hz，6’-CH2)，3.152(t，2H，J＝7.0Hz，1’-CH2)，3.33～3.39(m，1H，3-CH)，3.76～3.81(m，1H，7-CH).
(5)N-乙胺基熊去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H，合成方法和过程同实施例2中的(2).产率91％，m.p.223.9～224.2℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3411，v(C＝O)1650cm-1.
1H NMR(CD3OD)：δ0.70(s，3H，18-CH3)，0.96(s，3H，19-CH3)，0.98(d，3H，J＝2.9Hz，21-CH3)，1.02～1.17(m，3H)，1.15～1.36(m，7H)，1.37～1.50(m，7H)，1.51～1.63(m，5H)，1.75～1.91(m，6H)，2.01～2.04(m，1H)，2.05～2.13(m，1H)，2.22～2.29(m，1H)，2.71(t，2H，J＝6.4Hz，2′-CH2)，3.22(t，2H，J＝6.4Hz，1′-CH2)，3.41～3.53(m，2H，C3-βH and C7-αH).
(6)N-己胺基熊去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H，合成方法和过程同实施例2中的(2).产率92％，m.p.54.4～55.6℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3297，v(C＝O)1650cm-1.
1H NMR(CD3OD)：δ0.69(s，3H，18-CH3)，0.95(s，3H，19-CH3)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.98～1.10(m，1H)，1.14～1.36(m，15H)，1.38～1.51(m，10H)，1.55～1.63(m，4H)，1.75～1.91(m，6H)，2.01～2.12(m，2H)，2.18～2.23(m，1H)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz，2′-CH2)，3.14(t，2H，J＝7.0Hz，1′-CH2)，3.40～3.51(m，2H，C3-βH and C7-αH).
(7)N-乙胺基猪去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H，合成方法和过程同实施例2中的(2).产率85％，m.p.116.8～117.2℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3342，v(C＝O)1642cm-1.
1H NMR(DMSO)：δ0.58(s，3H，18-CH3)，0.82(s，3H，19-CH3)，0.86(d，3H，J＝7.0Hz，21-CH3)，0.91～1.02(m，1H)，1.04～1.26(m，10H)，1.27～1.40(m，5H)，1.41～1.56(m，4H)，1.57～1.70(m，3H)，1.71～1.83(m，3H)，1.86～1.98(m，3H)，2.02～2.11(m，1H)，2.52(d，2H，J＝8.0Hz，2′-CH2)，2.99(dd，2H，J1＝16.0Hz，J2＝8.0Hz，1′-CH2)，3.27～3.32(m，1H，C3-βH)，3.78～3.83(m，1H，C6-βH)，7.712(s，1H，-NH).
(8)N-己胺基猪去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H，合成方法和过程同实施例2中的(2).产率86％，m.p.115.0～116.2℃；
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(N-H and O-H)3293，v(C＝O)1646cm-1.
1H NMR(DMSO)：δ0.58(s，3H，18-CH3)，0.82(s，3H，19-CH3)，0.86(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，0.92～1.10(m，6H)，1.12～1.26(m，10H)，1.26～1.39(m，10H)，1.40～1.53(m，3H)，1.58～1.67(m，3H)，1.71～1.82(m，3H)，1.86～1.97(m，2H)，1.99～2.09(m，1H)，2.98(dd，2H，J1＝15.5Hz，J2＝7.5Hz，6′-CH2)，3.29(m，2H，1′-CH2)，3.55～3.60(m，1H，C3-βH)，3.78～3.83(m，1H，C6-βH)，7.71(s，1H，-NH).
实施例3式III化合物的合成
(1)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：0.901g(2mmol)II溶于15mL1，2-二氯乙烷和2mL甲醇的混合溶剂中，然后滴加溶于5mL 1，2-二氯乙烷的吡啶-2-甲醛0.481g(4.5mmol)，21℃下反应3h，之后在冰盐浴条件下，分批加入NaHB(OAc)30.949g(4.5mmol)，于冰盐浴中反应1h，然后在21℃下反应16h，之后加20ml水淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1和二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得淡黄色产品1.020g，产率81％，m.p.72.0～72.6℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3396，v(C＝O)1650，v(C＝N)1593cm-1；
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.67(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)，0.92～0.98(m，1H)，1.02(d，3H，J＝5.9Hz，21-CH3)，1.06～1.12(m，1H)，1.23～1.28(m，1H)，1.32～1.70(m，12H)，1.72～1.94(m，8H)，2.08～2.15(m，1H)，2.21～2.28(m，3H)，2.74(t，2H，J＝5.6Hz，2’-CH2)，3.34(t，2H，J＝5.2Hz，1’-CH2)，3.41～3.44(m，1H，3-CH)，3.82～3.86(m，1H，7-CH)，3.87(s，4H，-N(CH2)2)，3.97(br s，1H，12-CH)，7.17(dd，2H，J1＝7.3Hz，J2＝5.0Hz，δ-CH，Py)，7.36(d，2H，J＝5.6Hz，β-CH，Py)，7.55(s，1H，-NH)，7.63(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.5Hz，γ-CH，Py)，8.54(d，2H，J＝4.7Hz，σ-CH，Py)；
HRMS calcd for C38H56N4O4[M+1]+633.4380，found 633.4380.
(2)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，合成方法同实施例3中的(1)，产率78％，m.p.84.1～84.6℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3350，v(C＝O)1646，v(C＝N)1589cm-1；
1H NMR(CDCl3)：δ0.67(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)，0.92～0.97(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.2Hz，21-CH3)，1.03～1.13(m，1H)，1.20～1.30(m，5H)，1.34～1.61(m，13H)，1.62～1.96(m，11H)，2.02～2.09(m，1H)，2.15～2.27(m，3H)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz，6′-CH2)，3.17(dd，2H，J1＝14.5Hz，J2＝7.2Hz，1′-CH2)，3.39～3.44(m，1H，C3-βH)，3.78～3.82(m，1H，C7-βH)，3.83(s，4H，-N(CH2)2)，3.95(br s，1H，C12-βH)，6.11(s，1H，-NH)，7.15(dd，2H，J1＝6.8Hz，J2＝5.3Hz，δ-H，Py)，7.53(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.66(td，2H，J1＝7.6Hz，J2＝1.7Hz，γ-H，Py)，8.51(d，2H，J＝4.7Hz，σ-H，Py).
HRMS calcd for C42H64N4O4[M+1]+689.5006，found 689.5009.
(3)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]鹅去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法同实施例3中的(1)，产率80％，m.p.70.3～71.6℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3346，v(C＝O)1646，v(C＝N)1597cm-1；
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.67(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.97(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.04～1.51(m，14H)，1.59～1.72(m，3H)，1.78～1.97(m，7H)，2.08～2.15(m，2H)，2.18～2.30(m，2H)，2.75(t，2H，J＝5.6Hz，2’-CH2)，3.35(dd，2H，J1＝11.2Hz，J2＝4.9Hz，1’-CH2)，3.43～3.48(m，1H，3-CH)，3.80～3.85(m，1H，7-CH)，3.88(s，4H，-N(CH2)2)，7.18(ddd，2H，J1＝7.4Hz，J2＝5.0Hz，J3＝0.9Hz，δ-CH，Py)，7.36(d，2H，J＝7.8Hz，β-CH，Py)，7.48(s，1H，-NH)，7.63(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.8Hz，γ-CH，Py)，8.56(ddd，2H，J1＝4.2Hz，J2＝1.6Hz，J3＝0.8Hz，σ-CH，Py)；
HRMS calcd for C38H56N4O3[M+1]+617.4431，found 617.4424.
(4)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]鹅去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法同实施例3中的(1)，产率78％，m.p.84.1～84.6℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3354，v(C＝O)1650，v(C＝N)1593cm-1；
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：0.65(s，3H，18-CH3)，0.90(s，3H，19-CH3)，0.92(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，0.93～0.99(m，1H)，1.08～1.19(m，3H)，1.21～1.56(m，19H)，1.60～2.06(m，11H)，2.16～2.25(m，2H)，2.537(t，2H，J＝7.3Hz，6’-CH2)，3.19(dd，2H，J1＝13.4Hz，J2＝6.6Hz，1’-CH2)，3.41～3.47(m，1H，3-CH)，3.81(s，4H，-N(CH2)2)，3.80～3.85(m，1H，7-CH)，5.59(s，1H，-NH)，7.15(m，2H，δ-CH，Py)，7.54(d，2H，J＝7.8Hz，β-CH，Py)，7.66(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，γ-CH，Py)，8.52(dd，2H，J1＝4.7Hz，J2＝0.7Hz，σ-CH，Py；
HRMS calcd for C42H64N4O3[M+1]+673.5057，found 673.5059.
(5)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]熊去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H，合成方法同实施例3中的(1)，产率80％；m.p.71.5～72.3℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3301，v(C＝O)1646，v(C＝N)1593cm-1；
1H NMR(CDCl3)：δ0.68(s，3H，18-CH3)，0.95(s，3H，19-CH3)，0.97(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.03～1.56(m，15H)，1.57～1.68(m，5H)，1.75～1.83(m，4H)，1.89～1.96(m，1H)，2.01～2.05(m，1H)，2.10～2.16(m，1H)，2.25～2.32(m，1H)，2.74(t，2H，J＝5.6Hz，2′-CH2)，3.34(dd，2H，J1＝10.9Hz，J2＝5.0Hz，1′-CH2)，3.53～3.62(m，2H，C3-βH and C7-αH)，3.87(s，4H，-N(CH2)2)，7.18(ddd，2H，J1＝7.4Hz，J2＝4.8Hz，J3＝0.8Hz，δ-H，Py)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.51(s，1H，-NH)，7.63(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.8Hz，γ-H，Py)，8.55(dd，2H，J1＝3.4Hz，J2＝0.8Hz，σ-H，Py)；
HRMS calcd for C38H56N4O3[M+1]+617.4431，found 617.4419.
(6)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]熊去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H，合成方法同实施例3中的(1)，产率79％；m.p.63.1～64.6℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3366，v(C＝O)1646，v(C＝N)1597cm-1；
1H NMR(CDCl3)：δ0.67(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，0.94(d，3H，J＝3.5Hz，21-CH3)，1.01～1.13(m，1H)，1.15～1.40(m，10H)，1.41～1.49(m，7H)，1.50～1.61(m，7H)，1.62～1.76(m，5H)，1.77～2.13(m，3H)，2.18～2.23(m，3H)，2.55(t，2H，J＝9.3Hz，6′-CH2)，3.19(dd，2H，J1＝13.0Hz，J2＝8.0Hz，1′-CH2)，3.51～3.60(m，2H，C3-βH and C7-αH)，3.83(s，4H，-N(CH2)2)，5.51(s，1H，-NH)，7.15(m，2H，δ-H，Py)，7.54(d，2H，J＝5.0Hz，β-H，Py)，7.66(td，2H，J1＝9.5Hz，J2＝2.0Hz，γ-H，Py)，8.52(d，2H，J＝6.0Hz，σ-H，Py)；
HRMS calcd for C42H64N4O3[M+1]+673.5057，found 673.5045.
(7)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]猪去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H，合成方法同实施例3中的(1)，产率76％；m.p.73.0～73.6℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3321，v(C＝O)1646，v(C＝N)1589cm-1；
1H NMR(CDCl3)：δ0.64(s，3H，18-CH3)，0.90(s，3H，19-CH3)，0.96(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.03～1.22(m，8H)，1.23～1.49(m，8H)，1.51～1.60(m，4H)，1.66～1.99(m，6H)，2.09～2.28(m，2H)，2.74(t，2H，J＝5.6Hz，2′-CH2)，3.34(dd，2H，J1＝10.9Hz，J2＝5.0Hz，1′-CH2)，3.60～3.65(m，1H，C3-βH)，3.87(s，4H，-N(CH2)2)，3.98～4.03(m，1H，C6-βH)，7.18(ddd，2H，J1＝7.3Hz，J2＝5.0Hz，J3＝0.7Hz，δ-H，Py)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.53(s，1H，-NH)，7.63(td，2H，J1＝7.6Hz，J2＝1.8Hz，γ-H，Py)，8.55(dd，2H，J1＝4.7Hz，J2＝0.7Hz，σ-H，Py)；
HRMS calcd for C38H56N4O3[M+1]+617.4431，found 617.4431.
(8)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]猪去氧胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝α-OH H，R2＝H，R3＝H，合成方法同实施例3中的(1)，产率71％；m.p.70.4～72.3℃.
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3371，v(C＝O)1642，v(C＝N)1593cm-1；
1H NMR(CDCl3)：δ0.63(s，3H，18-CH3)，0.90(s，3H，19-CH3)，0.92(d，3H，J＝6.4Hz，21-CH3)，0.98～1.20(m，7H)，1.21～1.49(m，15H)，1.50～1.77(m，7H)，1.82～1.96(m，5H)，2.00～2.08(m，2H)，2.18～2.23(m，1H)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz，6′-CH2)，3.19(dd，2H，J1＝13.3Hz，J2＝6.7Hz，1′-CH2)，3.59～3.63(m，1H，C3-βH)，3.81(s，4H，-N(CH2)2)，4.02～4.07(m，1H，C6-βH)，7.14(dd，2H，J1＝6.9Hz，J2＝5.5Hz，δ-H，Py)，7.53(d，2H，J＝7.8Hz，β-H，Py)，7.66(td，2H，J1＝7.7Hz，J2＝1.7Hz，γ-H，Py)，8.51(d，2H，J＝4.5Hz，σ-H，Py)；
HRMS calcd for C42H68N4O3[M+1]+673.5012，found 673.5032.
(9)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：0.901g(2mmol)II溶于15mL三氯甲烷和2mL甲醇的混合溶剂中，然后滴加溶于5mL三氯甲烷的吡啶-2-甲醛0.642g(6mmol)，21℃下反应3h，之后在冰盐浴条件下，分批加入NaHB40.076g(2mmol)，于冰盐浴中反应1h，然后在30℃下反应20h，之后加20ml水淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1和二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得淡黄色产品，产率79％，m.p.72.0～72.6℃.其它鉴定数据同(1)。
(10)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：0.901g(2mmol)II溶于15mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶剂中，然后滴加溶于5mL二氯甲烷的吡啶-2-甲醛0.535g(5mmol)，21℃下反应3h，之后在冰盐浴条件下，分批加入KHB40.135g(2.5mmol)，于冰盐浴中反应1h，然后在10℃下反应20h，之后加20ml水淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相用水、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1和二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，得淡黄色产品，产率77％，m.p.72.0～72.6℃.其它鉴定数据同(1)。
实施例4式VII化合物溴化三羰基铼四乙基胺配合物的合成
在氮气保护的条件下，称取0.2527g(1.2mmol)溴化四乙基胺(瑞士Fluka公司产品)与0.2076g(0.5mmol)溴代五羰基铼(瑞士Fluka公司产品)，加入溶剂二乙二醇二甲醚50.0mL，在磁力搅拌的条件下先慢慢加热到80℃，反应10分钟后固体完全溶解，再升温至120℃反应8小时，此时溶液中有淡黄色固体生成。趁热过滤，用冷的二乙二醇二甲醚和无水乙醚洗涤几次，置于干燥器中干燥。干燥后黄色粉末再用无水乙醇洗涤，过滤，真空干燥得产物，得0.3727g浅黄色固体产品，产率为95％。
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(C＝O)1650，1564cm-1
实施例5式V化合物的合成
(1)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：100mg(0.158mmol)III溶于5mL无水乙醇中，然后加入(Et4N)2[Re(CO)3Br3]121mg(0.158mmol)，室温(25℃)下反应1h，减压旋蒸去溶剂，板层析分离，得98mg，产率70％，m.p.125.7～127.4℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3416，v(C＝O)1642，v(C＝N)1405cm-1；
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)：0.70(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.92～0.98(m，1H)，1.05(d，3H，J＝6.3Hz，21-CH3)，1.10～1.17(m，1H)，1.22～1.30(m，2H)，1.33～1.46(m，5H)，1.51～1.68(m，6H)，1.71～2.08(m，8H)，2.20～2.38(m，4H)，3.32～3.40(m，1H，3-CH)，3.75(t，2H，J＝7.1Hz，2’-CH2)，3.76～3.78(s，1H，7-CH)，3.92～3.96(m，1H，12-CH)，3.95(t，2H，J＝4.3Hz，1’-CH2)，4.90～5.06(m，4H，-N(CH2)2)，7.37(t，2H，J＝6.6Hz，δ-CH，Py)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz，β-CH，Py)，7.95(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz，γ-CH，Py)，8.32(s，1H，-NH)，8.85(d，2H，J＝6.0Hz，σ-CH，Py)；
13C NMR(125MHz，CD3OD，δ)：37.21(C1)，31.5(C2)，73.2(C3)，40.8(C4)，43.3(C5)，36.8(C6)，69.9(C7)，41.3(C8)，28.2(C9)，36.2(C10)，29.9(C11)，74.3(C12)，47.8(C13)，43.5(C14)，24.5(C15)，29.1(C16)，48.4(C17)，13.3(C18)，23.5(C19)，36.9(C20)，18.1(C21)，34.4(C22)，33.5(C23)，177.7(C24)，43.3(C1’)，69.4(C2’)，68.9(2C，PyCH2)，162.2(2C，Py-αC)，127.3(2C，Py-βC)，142.0(2C，Py-γC)，125.0(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.4(3C，fac-Re(CO)3).
元素分析结果：计算值[C41H56N4O7ReBr·0.5CH2Cl2]，C 48.61；H 5.60；N 5.46；测定值，C48.46；H 5.56；N 5.61。
HPLC结果见图1，测试条件与实施例6中(2)中的条件相同。
(2)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH时，合成方法同实施例5中的(1)，产率75％，m.p.137.6～138.3℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3436，v(C＝O)1634，v(C＝N)1442cm-1；
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ：0.71(s，3H，18-CH3)，0.90(s，3H，19-CH3)，0.92～0.98(m，1H)，1.03(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.05～1.13(m，1H)，1.21～1.65(m，19H)，1.66～1.98(m，10H)，2.08～2.13(m，1H)，2.20～2.30(m，3H)，3.20(t，2H，J＝6.7Hz，6′-CH2)，3.33～3.39(m，1H，3-CH)，3.78(t，2H，J＝2.4Hz，1′-CH2)，3.79～3.81(m，1H，7-CH)，3.95(br s，1H，12-CH)，4.83～4.91(m，4H，-N(CH2)2)，7.37(t，2H，J1＝6.6Hz，δ-CH，Py)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz，β-CH，Py)，7.94(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz，γ-CH，Py)，7.98(br s，1H，-NH)，8.85(d，2H，J＝5.5Hz，σ-CH，Py)；
13C NMR(CD3OD，125MHz)δ：37.2(C1)，31.5(C2)，73.2(C3)，40.8(C4)，43.3(C5)，36.8(C6)，72.1(C7)，41.3(C8)，28.2(C9)，36.2(C10)，29.9(C11)，74.3(C12)，47.8(C13)，43.5(C14)，24.5(C15)，29.0(C16)，48.4(C17)，13.3(C18)，23.5(C19)，37.2(C20)，18.1(C21)，34.6(C22)，33.8(C23)，177.1(C24)，40.4(C1′)，30.5(C2′)，26.6(C3′)，27.7(C4′)，27.9(C5′)，69.3(C6′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.2(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.6(3C，fac-Re(CO)3)；
元素分析结果：计算值[C45H64N4O7ReBr·2CH2Cl2]，C 46.69％；H 5.66％；N 4.63％；测定值，C 46.79％；H 5.26％；N 5.03％。
HPLC结果见图3，测试条件与实施例6中(2)中的条件相同。
(3)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]鹅去氧胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法同实施例5中的(1)，产率76％，m-p.166.8～168.6℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3316，v(C＝O)2030，v(C＝O)1916，v(C＝O)1646cm-1；
1H NMR(CD3OD)：δ0.68(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.03～1.13(m，1H)，1.15～1.22(m，2H)，1.28～1.39(m，7H)，1.41～1.56(m，6H)，1.57～1.67(m，2H)，1.71～1.78(m，1H)，1.82～1.89(m，4H)，1.90～2.01(m，3H)，2.18～2.36(m，3H)，3.33～3.40(m，1H，3-CH)，3.74(t，2H，J＝7.0Hz，2′-CH2)，3.72～3.79(s，1H，7-CH)，3.94(t，2H，J＝7.1Hz，1′-CH2)，4.90～5.03(m，4H，-N(CH2)2)，7.37(t，2H，J＝6.5Hz，δ-CH，Py)，7.56(d，2H，J＝7.9Hz，β-CH，Py)，7.94(t，2H，J＝7.8Hz，γ-CH，Py)，8.85(d，2H，J＝5.5Hz，σ-CH，Py)；
13C NMR(CD3OD)：δ37.2(C1)，31.7(C2)，73.2(C3)，40.8(C4)，43.5(C5)，36.5(C6)，69.9(C7)，41.1(C8)，36.2(C9)，36.9(C10)，22.1(C11)，41.4(C12)，44.0(C13)，51.9(C14)，24.9(C15)，29.6(C16)，57.6(C17)，12.5(C18)，23.7(C19)，37.2(C20)，19.2(C21)，34.4(C22)，33.5(C23)，177.6(C24)，44.0(C1′)，69.3(C2′)，68.9(2C，PyCH2)，162.2(2C，Py-αC)，127.3(2C，Py-βC)，142.0(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.4(3C，fac-Re(CO)3)；
元素分析结果：计算值[C41H56N4O6ReBr·1/2CH2Cl2]，C 49.37；H 5.69，N5.55；测定值，C 49.30，H 6.02，N 5.53.
(4)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]鹅去氧胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法同实施例5中的(1)，产率78％，m.p.213.2～215.4℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3419，v(C＝O)2026，v(C＝O)1916，v(C＝O)1650cm-1；
1H NMR(CD3OD)：δ0.68(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.92～0.96(m，1H)，0.97(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.06～1.21(m，3H)，1.23～1.38(m，6H)，1.41～1.62(m，14H)，1.66～2.02(m，10H)，2.08～2.14(m，1H)，2.20～2.29(m，2H)，3.19(t，2H，J＝6.5Hz，6′-CH2)，3.30～3.40(m，1H，3-CH)，3.78～3.80(m，2H，1′-CH2)，3.81～3.83(m，1H，7-CH)，4.83～4.89(m，4H，-N(CH2)2)，7.37(t，2H，J＝6.7Hz，δ-CH，Py)，7.56(d，2H，J＝7.9Hz，β-CH，Py)，7.94(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，γ-CH，Py)，8.85(d，2H，J＝5.4Hz，σ-CH，Py)；13C NMR(CD3OD)：δ37.2(C1)，31.7(C2)，73.1(C3)，40.4(C4)，41.4(C5)，36.2(C6)，72.2(C7)，40.8(C8)，34.5(C9)，36.8(C10)，22.1(C11)，41.1(C12)，43.5(C13)，51.8(C14)，24.9(C15)，29.6(C16)，57.7(C17)，12.5(C18)，23.7(C19)，36.5(C20)，19.2(C21)，34.4(C22)，33.7(C23)，177.6(C24)，44.0(C1′)，30.6(C2′)，26.5(C3′)，27.7(C4′)，27.9(C5′)，69.3(C6′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.2(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.5(2C，Py-σC)，197.5(3C，fac-Re(CO)3)；
元素分析结果：计算值[C45H64N4O6ReBr·3/2CHCl3]，C 48.54，H 5.86，N4.87；测定值，C 48.11，H 5.69，N 5.21.
HPLC结果见图5，测试条件与实施例6中(2)中的条件相同。
(5)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]熊去氧胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H，合成方法同实施例5中的(1)，产率73％，m.p.226.7～228.3℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3319，v(C＝O)2026，v(C＝O)1920，v(C＝O)1650cm-1；
1H NMR(CD3OD)：δ0.70(s，3H，18-CH3)，0.96(s，3H，19-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.5Hz，21-CH3)，1.01～1.05(m，1H)，1.08～1.38(m，10H)，1.39～1.49(m，6H)，1.50～1.61(m，4H)，1.77～1.90(m，5H)，2.01～2.07(m，1H)，2.15～2.22(m，1H)，2.31～2.37(m，1H)，3.40～3.50(m，2H，3-CH and 7-CH)，3.74(t，2H，J＝7.0Hz，2′-CH2)，3.94(t，2H，J＝7.1Hz，1′-CH2)，4.90～5.05(m，4H，-N(CH2)2)，7.37(t，2H，J＝6.6Hz，δ-CH，Py)，7.57(d，2H，J＝8.0Hz，β-CH，Py)，7.94(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，γ-CH，Py，8.85(d，2H，J＝5.4Hz，σ-CH，Py)；13C NMR(CD3OD)：δ38.3(C1)，31.3(C2)，72.4(C3)，38.9(C4)，44.3(C5)，36.4(C6)，72.3(C7)，41.0(C8)，35.5(C9)，36.8(C10)，22.7(C11)，41.9(C12)，44.8(C13)，56.9(C14)，28.2(C15)，30.0(C16)，57.8(C17)，12.9(C18)，24.2(C19)，37.1(C20)，19.3(C21)，34.4(C22)，33.5(C23)，177.6(C24)，45.1(C1′)，69.9(C2′)，68.9(2C，PyCH2)，162.2(2C，Py-αC)，127.3(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.3(3C，fac-Re(CO)3)；Anal.Calcd for：found
元素分析结果：计算值[C41H56N4O6ReBr·3/2CH2Cl2]，C 46.64，H 5.43，N5.11；测定值，C 46.32，H 5.88，N 5.01.
(6)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]熊去氧胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝3，R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H，合成方法同实施例5中的(1)，产率65％，m.p.225.6-226.5℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3416，v(C＝O)2026，v(C＝O)1920，v(C＝O)1642cm-1；
1H NMR(CD3OD)：δ0.71(s，3H，18-CH3)，0.95(s，3H，19-CH3)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，1.01～1.08(m，2H)，1.10～1.33(m，7H)，1.36～1.44(m，11H)，1.51～1.62(m，6H)，1.78～2.10(m，10H)，2.21～2.25(m，1H)，3.20(t，2H，J＝6.8Hz，6′-CH2)，3.42～3.51(m，2H，3-CH and 7-CH)，3.73～3.82(m，2H，1′-CH2)，4.83～4.87(m，4H，-N(CH2)2)，7.36(t，2H，J＝6.5Hz，δ-CH，Py)，7.55(dd，2H，J1＝7.9Hz，J2＝2.5Hz，β-CH，Py)，7.93(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，γ-CH，Py)，8.85(d，2H，J＝5.4Hz，σ-CH，Py)；13C NMR(CD3OD)：δ38.9(C1)，31.4(C2)，72.4(C3)，40.4(C4)，44.3(C5)，36.4(C6)，72.3(C7)，41.0(C8)，35.5(C9)，37.2(C10)，22.7(C11)，41.9(C12)，44.8(C13)，56.9(C14)，28.3(C15)，30.0(C16)，57.8(C17)，12.9(C18)，24.2(C19)，38.3(C20)，19.3(C21)，34.5(C22)，33.8(C23)，177.1(C24)，45.1(C1′)，30.6(C2′)，26.5(C3′)，27.7(C4′)，27.9(C5′)，72.2(C6′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.2(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.5(2C，Py-σC)，197.9(3C，fac-Re(CO)3)；
元素分析结果：计算值[C45H64N4O6ReBr]，C 52.82，H 6.31，N 5.47；测定值，C 52.44，H 6.17，N 5.56.
(7)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]猪去氧胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H，合成方法同实施例5中的(1)，产率68％，m.p.220.4～222.1℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3319，v(C＝O)2030，v(C＝O)1916，v(C＝O)1650cm-1；
1H NMR(CD3OD)：δ0.68(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.4Hz，21-CH3)，1.02～1.26(m，7H)，1.27～1.50(m，10H)，1.56～1.65(m，4H)，1.73～1.92(m，4H)，1.94～2.03(m，1H)，2.18～2.28(m，1H)，2.30～2.38(m，1H)，3.49～3.53(m，1H，3-CH)，3.75(t，2H，J＝7.1Hz，2′-CH2)，3.94(t，2H，J＝6.7Hz，1′-CH2)，3.97～4.02(m，1H，6-CH)，4.90～5.05(m，4H，-N(CH2)2)，7.37(t，2H，J＝6.6Hz，δ-CH，Py)，7.56(t，2H，J＝7.7Hz，β-CH，Py)，7.94(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz，γ-CH，Py)，8.85(d，2H，J＝5.5Hz，σ-CH，Py；13C NMR(CD3OD)：δ36.8(C1)，30.3(C2)，72.7(C3)，35.9(C4)，44.3(C5)，69.9(C6)，36.5(C7)，33.4(C8)，34.3(C9)，37.1(C10)，22.2(C11)，37.2(C12)，41.6(C13)，50.2(C14)，24.4(C15)，25.6(C16)，57.7(C17)，12.8(C18)，19.3(C19)，36.8(C20)，19.2(C21)，29.6(C22)，31.4(C23)，177.6(C24)，44.3(C1′)，57.9(C2′)，68.9(2C，PyCH2)，162.2(2C，Py-αC)，127.3(2C，Py-βC)，142.0(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.4(2C，Py-σC)，197.5(3C，fac-Re(CO)3)；
元素分析结果：计算值[C41H56N4O6ReBr·2CH2Cl2]，C 45.43，H 5.31，N4.92；测定值，C 45.21，H 5.51，N 4.97.
(8)N-己胺基[二(2-亚甲基吡啶)]猪去氧胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H，合成方法同实施例5中的(1)，产率73％，m.p.214.8～215.6℃.
鉴定数据如下：
IR(KBr)：v(O-H)3428，v(C＝O)2030，v(C＝O)1924，v(C＝O)1634cm-1；
1H NMR(CD3OD)：δ0.67(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)，0.95(d，3H，J＝8.4Hz，21-CH3)，1.12～1.22(m，7H)，1.23～1.57(m，14H)，1.58～1.68(m，7H)，1.75～1.82(m，2H)，1.84～2.03(m，5H)，2.07～2.14(m，1H)，2.20～2.26(m，1H)，2.02～2.11(m，1H)，3.20(t，2H，J＝6.9Hz，6′-CH2)，3.48～3.53(m，1H，3-CH)，3.78～3.81(m，2H，1′-CH2)，3.98～4.03(m，1H，6-CH)，4.84～4.88(m，4H，-N(CH2)2)，7.36(t，2H，J＝6.3Hz，δ-CH，Py)，7.55(d，2H，J＝7.9Hz，β-CH，Py)，7.94(td，2H，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，γ-CH，Py)，8.86(d，2H，J＝5.4Hz，σ-CH，Py)；13C NMR(CD3OD)：δ37.1(C1)，30.3(C2)，72.7(C3)，35.9(C4)，44.3(C5)，72.2(C6)，36.5(C7)，33.7(C8)，34.5(C9)，37.2(C10)，22.2(C11)，37.2(C12)，41.6(C13)，50.2(C14)，24.4(C15)，25.6(C16)，57.7(C17)，12.8(C18)，19.3(C19)，40.4(C20)，19.2(C21)，29.5(C22)，31.4(C23)，177.0(C24)，57.9(C1′)，30.6(C2′)，26.5(C3′)，27.7(C4′)，27.9(C5′)，68.9(C6′)，69.1(2C，PyCH2)，162.5(2C，Py-αC)，127.2(2C，Py-βC)，141.9(2C，Py-γC)，124.9(2C，Py-δC)，153.5(2C，Py-σC)，197.6(3C，fac-Re(CO)3)；
元素分析结果：计算值[C45H64N4O6ReBr]，C 52.82，H 6.30，N 5.47；测定值，C 52.61，H 6.00，N 5.64.
(9)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：100mg(0.158mmol)化合物III溶于5mL无水甲醇中，然后加入(Et4N)2[Re(CO)3Br3]302mg(0.395mmol)，15℃下反应1h，减压旋蒸去溶剂，板层析分离，产率69％，m.p.125.7～127.4℃.其他鉴定数据同(1)。
(10)N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺三齿三羰基铼鳌合物的合成
其中，A表示-(CH2CH2)x-，x＝1，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH，具体合成步骤如下：100mg(0.158mmol)化合物III溶于5mL乙腈中，然后加入(Et4N)2[Re(CO)3Br3]194mg(0.253mmol)，60℃下反应1h，减压旋蒸去溶剂，板层析分离，产率69％，m.p.125.7～127.4℃.其他鉴定数据同(1)。
实施例699mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
(a)NaBH4，Na2CO3，酒石酸钾钠，30min；
fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的合成主要是按照文献(Journal of Pharmaceuticaland Biomedical Analysis，2007，43：1576-1579.)的方法，略有改动。
a.15.0mg KNaC4H4O6·4H2O，4.0mg无水Na2CO3 6.0mg NaBH4，混合于10mL的小瓶中。
b.向其中通入充CO 30min。
c.向上述小瓶中加入1-2ml新淋洗的99mTcO4 -溶液(10mCi)，70-80℃水浴30min，冰水浴冷却，即得fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入2×10-3mol/L式III化合物N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的乙醇溶液1.2ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温80℃，转速1300转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000 system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05MTEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23.56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.流速1ml min-1.HPLC图谱见图2。式III中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
实施例799mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
方法和条件均与实施例6中的(1)相同。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入10-3mol/L化合物III N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的二甲亚砜溶液1.2ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温65℃，转速1000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000 system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05MTEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23.56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.T流速1ml min-1.式II中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
实施例899mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
方法和条件均与实施例6中的(1)相同。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入10-3mol/L化合物IIIN-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的乙腈溶液1.2ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温85℃，转速2000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23.56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.流速1mlmin-1.式III中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
上述未特别说明的原料或试剂均为常规市售产品。
实施例999mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
方法和条件均与实施例6中的(1)相同。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入10-3mol/L化合物IIIN-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的二甲亚砜溶液1.2ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温65℃，转速1000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000 system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05MTEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23.56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.T流速1ml min-1.式III中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
实施例1099mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
方法和条件均与实施例6中的(1)相同。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入10-3mol/L化合物III N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的乙腈溶液1.2ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温85℃，转速2000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000 system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23.56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.流速1mlmin-1.式III中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
上述未特别说明的原料或试剂均为常规市售产品。
实施例1199mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
方法和条件均与实施例6中的(1)相同。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入10-3mol/L化合物IIIN-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的二甲亚砜溶液2.4ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温85℃，转速2000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000 system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05MTEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23-56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.流速1ml min-1.式III中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
上述未特别说明的原料或试剂均为常规市售产品。
实施例1299mTc对式III化合物进行的放射性化学合成
1.fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+的放射化学合成
方法和条件均与实施例6中的(1)相同。
2.采用fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+对N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺配体进行放射性标记的步骤：
取fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液0.4ml(1.2mci)，加入10-4mol/L化合物III N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺的乙腈溶液1.2ml，用封口膜封好，置于孵育器上，控温85℃，转速2000转/分，时间30min，然后采用高效液相色谱(HPLC)[HPLC系统：Merck-Hitachi L-7000 system(连接有UV检测器和EG&G Berthold LB 508放射性检测器)，色谱柱为C-18ec反相柱，Ф3mm*250mm，5μm；HPLC洗脱梯度(溶液A：无水甲醇；溶液B：0.05M TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A，3-6min，15-25％A，6-9min，25-35％A，9-22min，35-98％A，22-25min，98-25％A，25-30min，25-15％A；在流速为1mL/min条件下进行分析、分离，分离后放射化学纯度达95％。用放射性监测器测得放射性N-乙胺基[二(2-亚甲基吡啶)]胆酸酰胺锝配合物在HPLC于同样条件下保留时间为23.56min，如图2所示。HPLC洗脱梯度：(溶液A：无水甲醇；溶液B：TEAP三乙胺磷酸盐缓冲溶液，pH＝2.76)梯度：0-3min，15％A)；3-6min，15-25％A；6-9min，25-35％A；9-22min，35-98％A；22-25min，98-25％A；25-30min，25-15％A.流速1mlmin-1.式III中的其它化合物的放射性化学合成与上述方法类似。
上述未特别说明的原料或试剂均为常规市售产品。
Claims (13)
1.一种如式VI所示的标记胆汁酸衍生物；
其中，A为-(CH2CH2)x-或者-(CH2CH2O)m(CH2CH2)n-，x＝1～4；m＝1～3；n＝1～3；R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH；或者R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H；或者R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H；或者R1＝α-OH，R2＝H，R3＝H。
2.如权利要求1所述的标记胆汁酸衍生物，其特征在于：x＝1或3；或者m＝1；或者n＝1。
3.如权利要求1所述的化合物VI的制备方法，其特征在于包含下列步骤：用三水合三羰基99m锝对化合物III进行放射性标记，即可；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物VI由下列方法制得：有机溶剂中，在孵育器中，将三水合三羰基99m锝和化合物III反应，即可；其中，所述的有机溶剂为二甲亚砜、甲醇、丙酮、乙腈和乙醇中的一种或多种；所述的三水合三羰基99m锝的放射性活度与化合物III的摩尔量之间的比例为1mci：1×10-4mmol～1mci：2×10-3mmol；所述的孵育器的转速为1000～2000转/分；所述的反应的温度为65～85℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；在反应完成后，用放射性HPLC进行分离提纯。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法制得：有机溶剂中，将化合物II和化合物IV进行缩合反应，即可；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法制得：卤代烷烃溶剂中，在碱性催化剂的作用下，将化合物II和化合物IV进行缩合反应，即可；其中，所述的卤代烷烃为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；所述的化合物IV与化合物II的摩尔比为2.1∶1～3∶1；所述的碱性催化剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种；所述的碱性催化剂与化合物IV的摩尔比为1∶1.2～1∶3；所述的反应的温度为10℃～30℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在所述的反应的体系中还加入甲醇，甲醇的加入量为将化合物II溶解为止。
8.一种如式V所示的标记胆汁酸衍生物VI的参照化合物；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述。
9.如权利要求8所述的化合物V的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物III与化合物VII溴化三羰基铼四乙基胺配合物反应，即可；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种；所述的溴化三羰基铼四乙基胺配合物与化合物III的摩尔比为1∶1～2.5∶1；所述的反应的温度为15℃～60℃；所述的反应的时间以检测完全为止。
11.一种制备标记胆汁酸衍生物VI的中间体化合物III；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述。
12.一种制备标记胆汁酸衍生物VI的中间体化合物II；
其中，A、x、m、n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述，但化合物II不包括A为-(CH2CH2)3-，R1＝H，R2＝α-OH，R3＝α-OH时的具体化合物。
13.如权利要求1所述的标记胆汁酸衍生物VI在制备肝胆显像药物中的应用。
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