JPH0764802B2 - エステル置換ジアミンジチオール類およびそれらの放射線標識錯化合物 - Google Patents

エステル置換ジアミンジチオール類およびそれらの放射線標識錯化合物

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JPH0764802B2
JPH0764802B2 JP63034137A JP3413788A JPH0764802B2 JP H0764802 B2 JPH0764802 B2 JP H0764802B2 JP 63034137 A JP63034137 A JP 63034137A JP 3413788 A JP3413788 A JP 3413788A JP H0764802 B2 JPH0764802 B2 JP H0764802B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放射性医薬としてのエステル置換ジアミンジチ
オールの放射性核種錯化合物、その製法、霊長類の標的
器官の像を形成させるために前記放射性医薬を製造しか
つ交付するためのキット、および診断剤としてのその使
用法に関する。
放射性医薬化合物は何年も前から診断目的に使用されて
きており、そして該医学および放射性医薬研究の専門家
は診断上有用な放射性医薬に対する要件に関してはよく
気づいている。簡単に言えば、これらの要件は、放射性
医薬が効率的に調製されるので病院または薬局における
その調製が可能であること、該放射性医薬が標的器官に
効率的に運ばれること、放射性医薬が標的器官に効率的
に集中して診断上区別できるに充分な標的対バックグラ
ウンド比が得られること、および慣用に利用しる放射線
監視装置を用いて検出できるに充分に標的器官において
保有されることである。
放射性医薬としてのテクネチウム‐99mのジアミンジチ
オール錯化合物はこれまで記載されている。
ヨーロッパ特許出願第163,119号および同第200,211号の
いずれにも局所的な脳血流の判定に有用な放射性医薬と
してのテクネチウム‐99mのアミン誘導体化されたジア
ミンジチオール錯化合物の使用が記載されている。これ
らの錯化合物は哺乳動物の脳に充分にとり込まれて良好
なる標的対バックグラウンド比を示すことが判明してい
るが、これら化合物は脳組織から迅速に洗い出されるの
で、慣用に利用しうる装置を用いる単一の光子発光コン
ピューターＸ線断層撮影への使用が制限される。
米国特許第4,284,619号には脳の像形成剤としてのエス
テル類の使用が記載されている。詳細には沃素化安息香
酸のエステル類が記載されている。これら化合物は脳に
おける保有が非常に乏しく、すべての場合に５分での脳
対血液比が0.5に達しない。
ヨーロッパ特許出願第135,160号には、腎臓像形成剤と
してテクネチウム‐99mの種々の置換ジアミドジチオー
ル錯化合物の使用が記載されている。これらジアミドジ
チオール配位子はテクネチウムとアニオン性錯化合物を
形成し、腎臓に強く濃縮されるが、これら錯化合物上の
アニオン電荷により脳への充分なる濃縮が排除されるこ
とになると思われる。同様のアニオン性錯化合物は米国
特許第4,444,690号、同第4,434,151号、同第4,571,430
号および同第4,575,556号に記載されている。
ヨーロッパ特許出願第123,504号には、アルキレンアミ
ンオキシムとの中性のテクネチウム‐99m錯化合物およ
び局所的な脳血流を評価するための放射性医薬としての
その使用が記載されている。これら化合物は哺乳動物の
脳において充分なる脳への濃縮ならびにその保有時間の
延長を示すが、これら錯化合物は放置すると親水性の錯
化合物に変換してしまい、このものは局所的な脳血流評
価用の放射性医薬としてはもはや効力がない。時間に伴
なうこの変換ゆえに、この放射性医薬は調製30分以内に
使用される必要がある。
充分なる脳へのとり込み、充分なる脳内保有、血流によ
る分布、および臨床的な環境で使用しうるに充分なる調
製後の安定性なる必要な性質と組み合わさった、局所的
な脳血流評価用のもっと有効な放射性医薬が明らかに要
求されている。
米国特許第2,810,753号には金属イオンキレート形成剤
としてジスルフヒドリル アルキレンジアミン ポリカ
ルボン酸が記載されている。これらの酸のいくつかは本
発明のエステル置換ジアミンジチオールの直接的な前駆
物質である。
「Can.J.Chem.」45,49（1967）には、チアゾリジンを還
元的に二量化してN,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-
システイン誘導体となすことが記載されている。
ジメチルエステルジ塩酸塩から調製されたN,N′‐1,2-
エチレンジイルビス‐L-システイン ジメチルエステル
の銅錯化合物の特性は「J.Am.CHem.Soc.」108,1351（19
86）に記載されている。
本発明によれば式、 〔式中、R1〜R12のそれぞれはＨ、１〜10個の炭素原子
を有するアルキルおよび−Ａ−COOR（Ａは０〜10個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレンであ
る）よりなる群から選ばれ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ
１または２でありそしてＲは（ａ）１〜10個の炭素原子
を有するアルキル、（ｂ）１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、弗素、塩素、臭素、ニトロ、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ、カルボキシルまたは１〜４個
の炭素原子を有するカルボン酸エステルから選ばれた５
個までの環置換基によって場合により置換されていても
よいフェニルまたはベンジル、あるいは（ｃ）N,Oまた
はＳから選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む5-
または6-員複素環式環である、但しここでR1〜R12のう
ちの少なくとも１個は−Ａ−COORであるものとする〕で
表わされる無菌の、製剤上許容しうる形態のエステル置
換ジアミンジチオールまたはその製剤上適する塩が提供
される。
また、前記した無菌の製剤上許容し得るエステル置換ジ
アミンジチオールの予め定められた量および予め選択さ
れた放射性核種を還元するための無菌の、非発熱性還元
剤の予め定められた量からなるキットも提供される。
さらに、ジアミンジチオールが前記式（式中R1〜R12、
Ａ、Ｒ、ｎ、ｏおよびｐは前記定義のとおりである）で
表わされる無菌の、製剤上許容しうる形態のエステル置
換ジアミンジチオールまたはその製剤上適する塩であ
る、ジアミンジチオール配位子の親脂性、中性荷電放射
性核種錯化合物より本質的になる放射性医薬も提供され
る。
さらに、製剤上適する担体中における前記した放射性医
薬を哺乳動物に非経口的に投与しそしてその組成物が脳
中に集中局在するに充分な時間経過させたのち該哺乳動
物の脳を放射性像形成させることからなる放射性像形成
法も提供される。
本発明において、「親脂性」とは完全無傷の脳血管障壁
を容易に通過する放射性医薬、すなわち、錯化合物を1-
オクタノールおよび食塩水（水中0.9重量％）と混合し
そしてそれぞれの層に分配された錯化合物の割合を計測
することにより測定して、全体にわたる1-オクタノール
／食塩水分配係数0.5〜500、好ましくは10〜300、最も
好ましくは10〜100を有する錯化合物を意味する。
本発明における「ジアミンジチオール」は放射性金属に
配位するのに２個のアミンと２個のチオールとを利用す
る有機配位子を指し、このものは炭素原子のいずれかま
たはすべてが未置換または置換されていることができ
る。好ましいジアミンジチオールをあげれば、1,10-ジ
チア‐4,7-ジアザデカン類、1,12-ジチア‐5.8-ジアザ
ドデカン類、1,11-ジチア‐4,7-ジアザウンデカン類、
および1,11-ジチア‐4,8-ジアザウンデカン類である。
ジアミンジチオールはアミノ化されてないのが好まし
い。「アミノ化されてない」とはジアミンジチオールの
いずれの炭素原子上にも何らそれ以外のアミン置換基が
存在しないことを意味する。
前記放射性医薬を形成するのに用いられる放射性核種は
Tc,Ru,Cu,Co,Pt,Fe,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo.Mn.Ni,Rh,Pd,Nb,
およびTaからなる放射性同位元素群から選択され、テク
ネチウム‐99mが好ましい。放射性核種がTcvOコアの形
態をしたテクネチウム‐99mである場合は、放射性医薬
錯化合物中でジアミンジチオールのアミンの１つが脱プ
ロトン化されて中性荷電の錯化合物を生ずる筈であるこ
とは容易に明白であろう。
これらの好ましい錯化合物は一般式（Ia）および（Ib）
で表わされうるが、説明のため述べると、この２種のあ
りうる構造の一方のみが明細書で以下に示されるが、こ
の２種は同等であることが理解されるべきである。TcvO
コアに加え、錯化合物はTcNコアをとり込んで形成で
き、その場合ジアミンジチオール錯化合物の２つのアミ
ンはプロトン化されたままである。従って、放射性核種
がテクネチウム‐99mである場合は、得られる錯化合物
は一般式（Ｉ）および（II）を有する。
（式中、R1〜R12のそれぞれは、Ｈ、１〜６個の炭素原
子を有するアルキルおよび−Ａ−COOR（Ａは０〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキレンであ
る）よりなる群から選ばれ、n,oおよびｐはそれぞれ１
または２でありそしてＲは１〜６個の炭素原子を有する
アルキルであるが、但しR1〜R12のうちの少とも１個、
しかし好ましくは４個以下が−Ａ−COORであるものとす
る）。
特に好ましい放射性医薬は下記ジアミンジチオールから
製造される、すなわち、 ａ）n,oおよびｐが１であるか、または ｂ）ＲおよびR1〜R12のそれぞれのアルキルが１〜３個
の炭素原子を有するか、または ｃ）Ａが０〜３個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン
であるか、または ｄ）R3およびR10が−Ａ−COORでありそしてR4およびR9
がＨであるか、または ｅ）Ａが結合である、すなわち炭素原子０でありそして
Ｒがエチルであるか、または ｆ）Ａが結合でありそしてその結合がジアミンジチオー
ル骨格に結合している位置での立体配置がＬ（または
Ｒ）であるもの。
第１スズ塩例えば第１スズ グルコヘプトネートまたは
第１スズ クロライドが好ましい還元剤である。特に好
ましいのは（１）N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-
システイン ジエチルエステル、（２）N,N′‐1,2-エ
チレンジイルビス‐L-システイン ジメチルエステル、
および（３）N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-シス
テイン ジ‐n-プロピルエステル、のテクネチウム‐99
m錯化合物である。
本発明のジアミンジチオール配位子は適当に置換（およ
びある場合には保護）されたアミン、チオールおよびア
ミンチオール断片を結合させるための数種の方法により
製造できる。必要なフラグメントの製造は有機合成の専
門家に知られた多種類の方法により行うことができる。
以下の記載において、R1〜R12は別に断わりなければ前
記したとおりである。
ジアミンジチオール形成反応では式（III）の置換チア
ゾリジンまたはテトラヒドロ‐1,3-チアゼンを還元的二
量化して式（IV）のジアミンジチオール酸となす。これ
らは化合物（IV）を適当なアルコールおよび触媒と反応
させてエステル化して式（Ｖ）のエステル置換ジアミン
ジチオールとなすことができる（スキームＩ）。エステ
ル置換ジアミンジチオールのこの一般的合成は「Can.J.
Chem.」45,49（1967）に記載されている。
特に、式（III）のチアゾリジンまたはテトラヒドロ‐
1,3-チアゼンは液体アンモニア中のナトリウムと反応さ
せ、続いて触媒として気体状塩化水素を用いてメタノー
ルまたはエタノールでエステル化して式（Ｖ）の化合物
となすことができる。式（III）のチアゾリジンおよび
テトラヒドロ‐1,3-チアゼンはアミンチオールとアルデ
ヒドまたはケトンとの反応により調製される。（「J.Mc
d.Chem.」27,591（1984））。
あるいはまた、ジアミンジチオールは式（VI）のグリオ
キサールまたは1,2-ジケトンまたは1,3-ジケトン部分を
式（VII）の適当に置換（および保護）されたアミノチ
オールを用いて還元的アミノ化することによっても調製
されうる（スキームII）。
特に、グリオキサールまたはケトン部分を脱水剤例えば
モレキュラーシーブの存在下に保護されたエステルアミ
ンチオールと反応させ、続いて式（VIII）のジイミン中
間体をホウ水素化物還元剤で還元すると式（IX）の保護
されたジアミンジチオールが得られる。硫黄に対する種
々の保護基のいずれでもよい保護基であるＰには、メト
キシメチル、メトキシエトキシメチル、p-メトキシベン
ジルまたはベンジルも包含され、これらは有機合成技術
者によく知られたトリフルオロ酢酸、塩化第二水銀、ま
たは液体アンモニア中のナトリウムを用いるような適当
な方法により除去されうる。ルイス酸に不安定な、アセ
トアミドメチルおよびベンズアミドメチルを含む基の場
合には、Ｐは無傷のままで残されうる。ルイス酸に対し
て不安定な保護基の場合に前記配位子をテクネチウムで
標識すると、Ｐ基が開裂されて保護されたジアミンジチ
オールが未保護形態物に等しくなる。
非対称ジアミンジチオール配位子を調製するには、式
（VI）の化合物の保護された形、例えば（Ｘ）が以下に
示される段階的な結合に用いられる（スキームIII）。
式（VII）の保護されたアミンチオールは式（Ｘ）の化
合物で還元的にアミノ化されて式（XII）の保護された
カルボニル化合物を生ずる。脱保護し、次に第２のアミ
ンチオール（VII′）外で還元的にアミノ化すると、式
（XIII）の非対称ジアミンジチオール配位子が得られ、
このものは前記のようにして適当な方法により脱保護さ
れうる。この反応条件は商業的に入手しうる試薬から出
発するかまたは商業的に入手しうる試薬から容易に調製
される化合物から出発するスキームIIの還元的アミノ化
についての反応条件と実質的に同一である。
本発明を実施するに際して有用な詳細なジアミンジチオ
ールエステル類を示せば、下記式 を有するものまたはその製剤上適する塩である。
本発明を下記実施例によりさらに説明する。部および％
は別に断わりなければ重量によるものとし、そして温度
は摂氏によるものとする。
実施例１ N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-システイン ジエ
チルエステル 二塩酸塩の合成 パートA:（Ｒ）‐チアゾリジン‐4-カルボン酸ナトリウ
ム塩の合成 無水エタノール600ml中の（Ｒ）‐チアゾリジン‐4-カ
ルボン酸（45.0g、0.338モル）に水酸化ナトリウムペレ
ット（13.52g、0.338モル）を加えた。該スラリーをペ
レットが溶解するまで（30〜45分間）攪拌した。回転蒸
発器上でアスピレーターを用いて、エタノールを除去
し、さらにエタノール300mlを加え、蒸発させた。残留
白色固体を一夜高真空下に置き、残留するこん跡エタノ
ールを除去した。
パートB:N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-システイ
ンの合成 気体入口、ガラス製へらのついた攪拌器およびドライア
イス濃縮器を備えた1000ml容の三つ口フラスコを−78℃
に冷却し、これに液化アンモニア450mlを入れた。冷却
浴を除き、該溶液を30分間放置して昇温させた。ナトリ
ウム球（３〜8mm、14g、0.6モル）をペンタンで洗い、1
0分間、2-プロパノール中に浸し、次いでさらにペンタ
ンで２度洗った。上記パートＡで調製したチアゾリジン
ナトリウム塩の全量を少しずつ上記アンモニアに加え、
高速攪拌を開始した。ナトリウム球を一度に２〜３粒ず
つ加え、添加の間に45〜60秒間待ち、青色が10分間持続
するまで加えた。添加は45分間を要し、ナトリウムは全
部は使用しなかった。青色になって10分間後に反応を固
体塩化アンモニウムで停止させ、濃縮器を除き、温浴を
用いて窒素ガス下にアンモニアを蒸発させた。白色固体
残留物を水400mlに溶解し、濃HClを該混合物のpHが２に
なるまで加えた。スラリーを１時間０℃に冷却し、多孔
ガラスフリットを通して吸引ろ過した。固体を２×200m
lの水で洗い、乾燥器中、真空下、硫酸カルシウム上で
一定の重量が得られるまで（18〜24時間）乾燥し、融点
230〜231℃（分解、ただし214〜216℃で暗色化がはじま
る）の白色粉末31.8g（70％）を得た。この物質は塩基
水溶液以外の全ての溶媒に不溶であった。
パートC:N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-システイ
ン ジエチルエステル二塩酸塩の合成 パートＢからのN,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-シ
ステイン（20.0g、74.5ミリモル）を、HClタンクからの
気体導入管（末端の内径が2mmの中空のテーパ状管）、
攪拌器およびHCl捕捉システムへつなげられた気体出口
を有するコンデンサーを備えた2000ml容の三つ口フラス
コに入れられた無水エタノールにスラリー化した。はげ
しい攪拌を開始させ、これにHClガスを、エタノールの
早い還流を維持する速度で通じて泡立てた。通気を1.5
時間続け、次いで還流をさらに2.5時間続けた。スラリ
ーを氷浴中で１時間０℃に冷却し、吸引ろ過し（ワット
マン＃１、ブフナー漏斗）、そして固体を２×100mlの
冷エタノールで洗い、乾燥後、粗ジエステル（89％）2
6.4gを得た。
この物質を攪拌下50℃で650mlのエタノールにスラリー
化し、これに水80mlを加えることによって結晶化した。
わずかに濁った溶液を高速吸引ろ過（ワットマン＃１）
し、栓をして一夜冷蔵庫内に放置して結晶化させた。こ
の物質をろ過し、２×100mlの冷エタノールで洗い、乾
燥器中で真空乾燥し、融点182℃（分解）の生成物19.56
g（67％）を得た。
パートD:N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-システイ
ン ジエチルエステル二塩酸塩の精製（この工程は許可
された溶媒や試薬、特別に調製されたガラス器具および
装置を使用してGMP条件下で実施された） 窒素雰囲気下、機械的に攪拌しつつ炭酸ナトリウム（5
8.38g、0.55モル）を脱酸素滅菌水1200mlに溶解した。
この溶液に、N,N′1,2-エチレンジイルビス‐L-システ
イン ジエチルエステル二塩酸塩（175g、0.44モル）、
次いでジエチルエーテル（400ml）を加えた。該溶液を1
5分間攪拌し、必要によりさらに炭酸ナトリウムを加え
てpHを8.5〜9.0に調整した。該溶液を分液漏斗に注ぎ、
層に分離させた。水性層を４×200mlのジエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出液を合し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発器中で減圧下に濃縮し
た。無水エタノール（4300ml）、滅菌水（520ml）およ
び濃塩酸（103g）の溶液を攪拌しつつ70℃に加熱した。
上記の濃縮物をこの溶液に加えた。濃縮物を入れていた
フラスコを２×300mlのエタノールですすぎ、すすぎ液
を上記熱溶液に加えた。該溶液が澄明になるまで加熱を
続け、グラスファイバーフィルター（ワットマンGF/D）
を通して高速吸引ろ過した。上記溶液を入れていたフラ
スコを２×300mlエタノールですすぎ、すすぎ液を該フ
ィルターに通した。該ろ過液に栓をし、０℃で24時間貯
蔵した。生成した結晶性物質を吸引ろ過（ワットマン＃
１）し、エタノールで２度、ジエチルエーテルで２度洗
い、真空乾燥して高純度で医薬的に受容しうる形態でN,
N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-システイン ジエチ
ルエステル 二塩酸塩を得た。収量は140g（80％）で融
点は182〜185℃（分解）であった。
実施例２ N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐L-システイン ジメ
チルエステル 二塩酸塩の合成 実施例1,パートＢにおけると同様にして調製されたN,
N′‐エチレンジイルビス‐L-システイン（15.0g、0.56
モル）をメタノール500mlにスラリー化し、これに塩化
水素ガスをメタノールの還流を維持する早い速度で通じ
て泡立て、固体を溶解させた。ガス通気１時間後に該溶
液をさらに２時間還流させた。氷上で１時間冷却し、結
晶化させた。ろ過および乾燥して融点188℃のジメチル
エステル 二塩酸塩9.4g（47％）を得た。この物質の精
製は実施例1,パートＤに記載の操作と同様にして実施さ
れうる。
実施例３ N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐D-（S-ベンズアミド
メチル）ペニシラミン ジメチルエステル 二塩酸塩の
合成 パートA:S-ベンズアミドメチル‐（Ｓ）‐ペニシラミン
メチルエステルの合成 （Ｓ）‐ペニシラミン メチルエステル 塩酸塩（1.0
g、5.0ミリモル）を窒素下でニート トルフルオロ酢酸
（5ml）に溶かした。これにベンズアミドメタノール
（0.76g、5.0ミリモル）を加え、該溶液を25℃で１時間
攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、所望の生成
物を結晶性のトリフルオロ酢酸塩として得た。これをさ
らに精製することなしに直接遊離塩基に変換した。固体
を水（10ml）に溶かし、これを、気体の蒸発が止まり、
pHが8.5以上になるまで重炭酸ナトリウムで飽和させ
た。該水溶液を酢酸エチル（２×15ml）で抽出し、抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて所
望の生成物0.62g（42％）を澄明な油として得た。
パートB:N,N′‐1,2-エチレンジイルビス‐D-（S-ベン
ズアミドメチルペニシラミン）ジメチルエステル 二塩
酸塩の合成 S-ベンズアミドメチル‐（Ｓ）‐ペニシラミンメチルエ
ステル（0.3g、1.0ミリモル）を窒素下で、エタノール3
mlを入れたフラスコに加えた。モレキュラーシーブ（10
〜12、3A）を該フラスコに入れ、グリオキザール（40％
水溶液、73mg、0.5ミルモル）を加えた。反応液を一夜
室温で、次いで40℃で３時間攪拌し、得られたスラリー
をろ過し、ろ液に水素化シアノ硼素ナトリウム（1.29
g、2.05ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌した
後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（20ml）に溶かし、酢酸
エチル（３×15ml）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝70:30）
で精製し、適当な画分（TLCで決定）を蒸発させた。エ
タノール性塩化水素でpHが１以下になるまで処理し、次
いで蒸発し、所望の生成物80mg（23％）を融点142〜145
℃の白色固体として得た。
実施例１〜３のジアミンジチオールおよび上述した合成
操作を使用して製造できるその他のジアミンジチオール
化合物を表１に示す。
本発明の放射線医薬錯化合物は、もしも必要ならば水性
媒体中で室温から還流温度まで、またはそれ以上の温度
までの温度において、放射性金属の塩と、ジアミンジチ
オールリガンドとを適当な還元剤の存在下に混合するこ
とによって容易に製造することができ、マクロ濃度（担
体添加の例えば99Tc）および10-6モルよりも少ないトレ
ーサー濃度（担体無添加の例えば99mTc）の両方におい
て高収率で得られ、また単離可能である。或る場合には
ジアミンジチオールリガンド自体が還元剤として働き、
そのために付加的な還元剤の必要性を減少させる。必要
なまたは所望の場合の好適した付加的な還元剤はこの技
術分野の熟達者に公知である。反応は用いられた特定の
試剤の如何に応じて通常は１分から２時間の後に完了す
る。この放射線標識錯化合物は、単に出発物質において
対応する非放射性元素を所望の放射性核種と置換するこ
とによって‐但しすべてのテクネチウム同位原子は放射
性であるのでテクネチウムの場合を除外して‐対応する
非放射性ジアミンジチオール錯化合物を製造するのと同
様にして製造される。
例えば99Tcまたは99mTcのようなテクネチウムの場合に
は、この発明によれば錯化合物は、水性媒体中でパーテ
クネテート（Te+7）と所望のジアミンジチオールとを混
合し、次いでこの反応混合物にテクネチウムを還元する
ことのできる適切な還元剤を添加することによって好ま
しくは製造される。好ましい還元剤としては、公知のよ
うに、アルカリ金属亜二チオン酸塩、第一錫塩、ナトリ
ウムホウ素水素化物その他が挙げられる。
本発明のジアミンジチオールテクネチウム錯化合物はま
た、予め調製されたテクネチウム錯化合物からこの予め
調製された錯化合物を適当な条件下に過剰のリガンドと
処理することによって調製することができる。例えばこ
のテクネチウムジアミンジチオール錯化合物はまた所望
のジアミンジチオールリガンドとTc+5のテトラハロ‐オ
キソ錯化合物とを、またはテクネチウム‐グリコヘプト
ネート錯化合物もしくは同様のものとを反応させること
によって製造することができる。
テクネチウムからの最大の収量を確実にするためには、
この錯体化の反応において50から100倍モル過剰のまた
はそれ以上までの過剰ジアミンジチオールリガンドを使
用することができる。この反応に引き続き所望の錯化合
物はもしも必要ならば結晶化、または沈殿により、また
は通常のクロマトグラフィーによって反応混合物から分
離することができる。
本発明によるキットは、滅菌された、非発熱性のジアミ
ンジチオールリガンドと、所望ならば予め選択された放
射性核種の還元のための還元剤の一定量とから成るもの
である。このようなキットは好ましくは、予め定められ
た量の滅菌されたジアミンジチオールリガンドと、予め
選択された放射性核種の予め定められた量を還元しうる
予め定められた量の滅菌された還元剤とを含有する。こ
のジアミンジチオールリガンドおよび還元剤は可能なら
ば貯蔵安定性を向上させるために凍結乾燥することが好
ましい。もしも凍結乾燥が実際的でないならば、このキ
ットは凍結されて、または室温における溶液中で貯蔵す
ることができる。放射性核種の選択は一般的に標識生成
物の最終用途の如何によって決められる。勿論テクネチ
ウム‐99m発生化合物の有用性から、かかる放射性核種
が殊に好ましいものである。
本発明の一つの実施態様において、本発明の錯化合物
を、ほとんどの医療研究室で入手できる等調の食塩水中
のパーテクネテートのような99mTcの供給物から作るの
に用いられるキットは、選択された量のパーテクネテー
トと反応させるための所望量の選択されたリガンドと、
所望の錯化合物を形成させるためのこの選択された量の
パーテクネテートを還元するのに充分である量の、例え
ば塩化第一すずのような還元剤とを含有するものであ
る。
本発明による所望のTc-99m放射性医薬の簡便な調製のた
めの好ましいキットは、２個のバイアルから成るもので
ある。第１のバイアル（Ａ）は、凍結乾燥を容易にする
ための例えばマンニトールのような不活性の充填機と共
に、リガンドの安定性が最適となる酸性のpHにおいて凍
結乾燥した形状のジアミンジチオールリガンドから誘導
されたエステルを含有する。第２のバイアル（Ｂ）は
99mTcを所望の酸化状態に変換するのに好適した還元物
および例えばマンニトールのような不活性の充填機とを
含有する。この第２のバイアルはほぼ９のpHにおいて凍
結乾燥される。これらのバイアルの内容物が滅菌された
食塩水と混合されると最適pH3.0〜5.0が得られる。この
ことは所望の放射性医薬を高収率および高純度で製造す
るためのジアミンジチオールリガンドと還元された99mT
cとの最適の反応をもたらすものである。高収率におい
てTc-99m放射性医薬を製造することのできる１つの方法
はつぎのとおりである。
第１のバイアル（Ａ）を、例えばマンニトールのような
適当な不活性充填機と共に100μｇから2mgまたはそれ以
上のレベルのエステルに誘導されたジアミンジチオール
リガンドのジ塩酸塩を含有する、滅菌され、非発熱性の
凍結乾燥されたものとして調製し、凍結乾燥のあとで適
当な栓を施す。
第２のバイアル（Ｂ）を、５μｇから100μｇまたはそ
れ以上のレベルの第１すず塩（例えばSnCl2）のような
適当な還元剤を含有する、滅菌され、非発熱性の凍結乾
燥されたものとして調製する。バイアル（Ｂ）はまた10
0μｇから1.0mgまたはそれ以上のレベルのエチレンジア
ミンテトラ酢酸（EDTA）のようなSn（II）を安定化させ
るリガンドを含有していてもよい。これに加えて、凍結
乾燥を助けるために用いるマンニトールのようなバルキ
ング剤を用いても良い。
本明細書に記載されたように、この99mTc放射線医薬
は、滅菌された注射可能な材料の調製の技術分野の熟達
者に公知の滅菌のための技法を用い、バイアル（Ａ）お
よび（Ｂ）の内容物と、99Mo／99mTc放射線医薬発生剤
からの99mTcO4とを混合することによって製造される。
加えられる発生剤溶離液（generator eluant）は約20〜
50mCiの活性を提供するものであるべきである。室温に
おいて15分間ののち、99mTcジアミンジチオール錯化合
物は、ここで述べたように高い放射化学収量（例えば＞
80％）で生成する。
次の実施例は本発明のテクネチウム‐99m錯化合物の製
造を例示するものである。
これらのテクネチウム‐99m錯化合物は、他のジアミン
ジチオールリガンドのための文献中に記載されたのと同
様の標準的な標識化条件を用いて調製された。実施例Ｄ
の錯化合物を除くすべての錯化合物のためにグルコスカ
ン（Glucoscan ）キット（ネトリウムクルコヘプトネ
ートと塩化第１すずとの混合物）が99Mo／99mTc放射性
核種発生剤の溶離（elution）によって得られる50〜150
mCiの99mTcO4 -によって再成分調整された。水（0.2〜1.
0ml）中のジアミンジチオール（１〜10mg）を添加し、
混合物を１〜30分間放置した。実施例C,EおよびＩの場
合については、ベンズアミドメチル保護基の離脱を行う
ために加熱が必要であった。実施例Ｄの錯化合物の調製
には、BaldasらのInt.J.Appl.Radiat.Isot.,36,133（19
85）に記載の工程の改良法を用いた。発生剤溶離液（10
0〜200mCi）をロータリー蒸発器で乾燥し、15mlの12M H
Clと引続き15mgのナトリウムアジドとを攪拌しながら加
えた。５分間放置ののち、混合物をロータリー蒸発器で
乾燥させ、1mlの緩衝液（pH7.0の0.05Mのリン酸ナトリ
ウム）中に再溶解させた。食塩水0.2〜2ml中のジアミン
ジチオール（１〜10mg）を上記の残留物中に加え、混合
物を室温に１〜30分間の間放置した。そしてもし反応の
完結に必要ならば加熱した。
一たび錯化合物が調製されると、これら錯化合物は0.05
Mの酢酸アンモニウム（NH4OAc）／メタノールの濃度勾
配を有するものを用いるBrownlee RP-8Spheri5カラム上
での高圧液体クロマトグラフィーによって精製された。
この濃度勾配は典型的には20〜40％メタノールにわたる
もので、当初に100％までのメタノールが15分間施さ
れ、勾配の開始に１〜10分間の初期ホルド期間が含まれ
るものであり、そして精製された錯化合物は室温におい
て溶媒のロータリー蒸発器による蒸発で単離された。こ
のやり方で得られた錯化合物はその純度について65％の
メタノール、５％のテトラヒドロフラン、10％のアセト
ニトリルおよび20％の0.5M NH4Acを含有する溶媒混合物
を用いるWhatman C-15逆相プレート上での薄層クロマト
グラフィーによって評価された。すべての場合について
放射化学的純度は90％よりも大きかった。食塩水中の錯
化合物の溶液は少くとも４時間の間安定であることが示
された。
この錯化合物は通常食塩水溶液中で体重70kg当り５〜10
0ミリキュリー、好ましくは５〜50ミリキュリーの投与
量において静脈内に注射され、そして画像化は公知の過
程によって行われた。
有用性 上記した錯化合物の放射線医薬としての潜在的な臨床上
の有用性について、リース猿の脳の画像化研究を行うこ
とによる区域的な大脳血流の評価でこれを評価した。こ
れらの研究から脳への引き抜き（brain extraction）
（注入投与量％）および脳での保持（brain retentio
n）（T1/2）が測定された。
方法 雄のリース猿にケタミン塩酸塩（Ketamine hydrochlori
de）（10mg/kg）およびアセプロマジンマレート（Acepr
omazine maleate）（1mg/kg）の混合物の筋肉内注射に
よる麻酔を導入する前に24時間の間絶食させた。引き続
く外部伏在静脈カテーテルを経てのナトリウムペントバ
ルビトール（65mg/ml）の注入で麻酔を続けた。画像化
の直前に18〜22mCiのテクネチウム‐99m錯化合物が伏在
静脈カテーテルを経て投与された。
動的な平面上の画像化（Dynamic planarimaging）をPic
ker Digital Dyna Camera（Picker社コネクチカット州
ノースホード）を用いこれをComputor Design and Appl
ication社（CDA）のMicrodelta核医学コンピュータ（CD
A社マサチューセッツ州ウオルタム）とインターフェー
スで結んで行った。画像化される動物はカメラの視野の
中心のその頭を左側を下にした姿勢で患者パレット上に
固定した。データは動的に１分間当り１つのフレームで
２時間にわたり2Xのズームモードを用いて64×64ワード
モードマトリックス中に得られた。時間‐活性曲線（ti
me-activitycurve）は最大値の25から45％の間を変化す
るカウント密度をイソ等高線的（isocontour）にマーク
して規定される脳を囲む関心領域（ROI）を用いて得ら
れた。ROIのバックグラウンドは脳の後頭部領域の丁度
外側に置かれ、脳ROIの等高線が続いている。実験の１
分間の画像の各々について注入されたmCi当りの各々のR
OI中のピクセル（pixel）当りのカウント数が計数され
た。両方のROIのカウントは崩壊の補正がなされ、バッ
クグラウンドのカウントは脳ROIカウントから差引かれ
た。
注入された投与量％（％I.D.）は時間‐活性曲線の結果
を用いて計算された。mCi当りのピクセル当りのピーク
のカウント（peak counts per pixel per mCi）は１分
当りのピークの崩壊（peak disintegration）に変換さ
れた。脳内の崩壊の数は脳内のmCiに変換され注入され
た投与量と比較され、脳内の％I.D.が与えられた。
脳内の錯化合物の保持時間は半減期で表わされる。半減
期の計算は市販の指数ストリッピングパッケージを用
い、非‐線状医薬動力学的モデリングプログラム（Stat
istical Consultants社（1986年版）“PCNONLIN and NO
NLIL84非線状モデルの統計分析のためのソフトウエア"T
he American Statistician.col.40.52）によって行なわ
れた。ウオッシアウト速度の初期評価は指数ストリッピ
ング パッケージを用いて決定された。これらの評価は
ウオッシアウトカイネティクスと生物学的T1/2の測定の
ためのPCNONLINモデル化プログラムにおいて用いられ
た。この錯化合物はワンコンパートメントカイネティッ
クスに従うものであることが推測された。もしもデータ
がこの推測を支持しない場合には、マルチコンパートメ
ンタル分析が適用された。
結果は次の第２表に示される。
もう一つの領域的な大脳血流の評価のための放射線医薬
の重要な評価基準は、血流の作用として放射線医薬がど
のように分配せしめられたかにある。血流の作用として
の分配はSPECT画像の分析から表示することができる。99m Tcの濃度と分配パターンの情報を得るために、デン
シトメトリック ビデオを基礎としたカメラシステム
（Loats Assoc.メリーランド州ウエストミンスター）
を用いて分析された。種々の脳の領域中の放射能活性が
ポジティブのものとし、そしてフィルムの吸収において
変化に対して線状に関連するものと仮定された。ピクセ
ル値当りの脳の領域の平均吸収が計算された。脳の領域
ROIの設置のための神経解剖学的な目標は人の脳のポジ
トロン放射トモグラフィーの地図に基づくものであっ
た。異なった灰色物質領域（皮質領域および視床）およ
び白色物質関連領域の間の吸収の比について、投与後の
約50分および150分において測定された。
この分析は実施例Ａの錯化合物を用いて行なわれた。こ
の結果は次の第３表に要約されており、実施例Ａの錯化
合物について灰色／白色比が２〜3:1であることが示さ
れ、皮質の血流の機能としての分布と一致することが認
められた。
このジアミンジチオールの放射標識錯化合物、殊にTc-9
9mで標識されたものは、インビトロにおいて白血球細胞
の標識にまた有用である。
ここに述べたジアミンジチオール錯化合物は哺乳動物に
おける脳に潅流させる放射線画像化に殊に有用なもので
あるが、この技術分野で既述されたアミン化した（N-含
有の）基や他の基およびその他の特記しない他の物質並
びに条件も具体化された本発明の利益を害さない限り本
発明から除外されないものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/58 323/62 // Ｃ０７Ｂ 59/00 Ｃ０７Ｆ 11/00 13/00 15/00 (72)発明者 アラン・デイビツド・ウオトソン アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 （01810）アンドウバー．サマーストリー ト11

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R1〜R12のそれぞれはＨ、１〜10個の炭素原子
    を有するアルキルおよび−Ａ−COOR（Ａは０〜10個の炭
    素原子を有する直鎖または枝分れ鎖状アルキレンであ
    る）よりなる群から選ばれ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ
    １または２でありそしてＲは（ａ）１〜10個の炭素原子
    を有するアルキル、（ｂ）１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル、弗素、塩素、臭素、ニトロ、１〜４個の炭素
    原子を有するアルコキシ、カルボキシルまたは１〜４個
    の炭素原子を有するカルボン酸エステルから選ばれた５
    個までの環置換基によって場合により置換されていても
    よいフェニルまたはベンジルあるいは（ｃ）Ｎ、Ｏまた
    はＳから選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む5-
    または6-員複素環式環であるが但しR1〜R12のうちの少
    なくとも１個は−Ａ−COORである〕で表わされる無菌
    の、製剤上許容し得る形態のエステル置換ジアミンジチ
    オールまたはその製剤上適する塩。
  2. 【請求項２】式 〔式中、R1〜R12のそれぞれはＨ、１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルおよび−Ａ−COOR（Ａは０〜６個の炭
    素原子を有する直鎖または枝分れ鎖状アルキレンであ
    る）よりなる群から選ばれ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ
    １または２でありそしてＲは１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであるが、但しR1〜R12のうちの少なくとも
    １個は−Ａ−COORである〕で表わされる無菌の、製剤上
    許容し得る形態のエステル置換ジアミンジチオールまた
    はその製剤上適する塩。
  3. 【請求項３】請求項１記載の無菌の、製剤上許容し得る
    エステル置換ジアミンジチオールの予め定められた量お
    よび予め選択された放射性核種を還元するための無菌の
    非発熱性還元剤の予め定められた量からなるキット。
  4. 【請求項４】ジアミンジチオール配位子の親脂性、中性
    荷電放射性核種錯化合物より本質的になり、且つ該ジア
    ミンジチオールが式 〔式中、R1〜R12のそれぞれはＨ、１〜10個の炭素原子
    を有するアルキルおよび−Ａ−COOR（Ａは０〜10個の炭
    素原子を有する直鎖または枝分れ鎖状アルキレンであ
    る）よりなる群から選ばれ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ
    １または２でありそしてＲは（ａ）１〜10個の炭素原子
    を有するアルキル、（ｂ）１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル、弗素、塩素、臭素、ニトロ、１〜４個の炭素
    原子を有するアルコキシ、カルボキシルまたは１〜４個
    の炭素原子を有するカルボン酸エステルから選ばれた５
    個までの環置換基によって場合により置換されていても
    よいフェニルまたはベンジルあるいは（ｃ）Ｎ、Ｏまた
    はＳから選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む5-
    または6-員複素環式環であるが但しR1〜R12のうちの少
    なくとも１個は−Ａ−COORである〕で表わされる無菌
    の、製剤上許容し得る形態のエステル置換ジアミンジチ
    オールまたはその製剤上適する塩である放射性医薬。
  5. 【請求項５】ジアミンジチオールが式 〔式中、R1〜R12のそれぞれはＨ、１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルおよび−Ａ−COOR（Ａは０〜６個の炭
    素原子を有する直鎖または枝分れ鎖状アルキレンであ
    る）よりなる群から選ばれ、ｎ、ｏおよびｐはそれぞれ
    １または２でありそしてＲは１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキルであるが、但しR1〜R12のうちの少なくとも
    １個は−Ａ−COORである〕を有する請求項４記載の放射
    性医薬。
  6. 【請求項６】ジアミンジチオールがアミノ化されていな
    いものでありそしてＲおよびR1〜R12中のアルキルが１
    〜３個の炭素原子である請求項５記載の放射性医薬。
  7. 【請求項７】請求項１記載のジアミンジチオールと放射
    性金属の塩とを適当な還元剤の存在下必要により水性媒
    体中で室温ないし還流温度またはそれよりも高い温度で
    １分ないし２時間の間混合することからなる放射性医薬
    の製造方法。
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