JPS58501726A - 放射性診断剤製造用陽イオン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放射性診断剤製造用陽イオン化合物 発明の分野 本発明は、陽イオン放射性診断剤に関するものであり、詳細には９９　ｍＴｃ− 標識の陽イオン放射性診断剤を製造するだめの中間体として有用な水溶性陽イオ ン配位子、新規な９９ｍ７’ｃ−標識の放射性診断剤、斯かる９９−ｃ−標識の 陽イオン放射性診断剤を調製するだめのキット、及び斯かる９９ｍ７”ｃ−標識 の陽イオン放射性診断剤を用いる方法に関する。

発明の背景 単座及び複座配位子とテクネチウムとの各種錯体はこれ１てにも調製され且つま た研究されている。これらの錯体は一般に、テクネチウムの各種酸化状態を測定 するだめの研究用途及び斯かる錯体の構造に関するその他の研究並びに金属−配 位化学のために製造された。斯が一９王５．第２８巻第２２９３−９６頁（１９ ６６年）；Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、　２３　、第４５３−６１頁（１９７０ 年）；Ｉｎｏｒｇａｍｉ　Ｃｈｅｍ、、第１６巻第５号、第１０４１−４８頁（ １９７７年）；Ｌハ４引、Ｃｈｅｍ、’、第３９巻。

第１０９２−９２頁（１９７７年）；及びＪ、Ｃ１Ｓ。

ｆ）ｖｊｆｏｎ、第１２５−３０貞（１９７６年］（報告されている。

最近の米国薬学協会（ｔｈｅ　Ａｍ、ｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｙｎａｃｅｕｔｉ ｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で、イー、ニー、ドイチュＣＥ、Ａ、Ｄｅｕ、 ｔｓｃｈ）９９ｍとのある種の錯体、及びＤＡＩＰ’ＥｔなわちＣＣＪＩ３　） ２Ｐ　Ｃｌｌ２ＣＩＩＪ’　（ＣＨ３）２とＴｃ−９９ｍのある種の錯体が、心 筋又は肝臓胆管の造影用放射性診断剤として有用なることを開示し７だ。ドイチ ュは、アルコール水溶液中の適当なハロゲン化水素、９９ｍＴｃ−過テクネチウ ム酸すｌ−ＩＪつ４及びオルソ・−ノエニレンビス（−メチルひ素）−ナナわち ＤＩＡＲｓ又はビス−（１，２−ジメチルホスフィノ）エタンすなわちＤＭＰＥ を含有ずろ反応混合物を開放フラスコ内で加熱することにより、（９９ｒｎＴｃ −（ＤＭＰ　Ｅ　）　２　ＣＴｏＪ＋及びＣ９９ｍ、Ｔｃ　−（ＤＩＡＥＳ；） ２Ｂｒｚｆを調製した。該反応（では約３　（１分を要したと報告されている。

次に該標識付与錯体を、イオン交換カラムを用いるクロマトグラノ法により精製 した。

ドイチュの方法により製造される標識付与錯体には、幾つかの実用上の欠点を有 する。該方法は、反応混合物を調製するために、有機溶剤を含む数成分を取扱う こさ、引続いて生成した放射性標識付与錯体をクロマトグラフィーにより精製す ることが必要である。この操作工程は夫々、系及び最終生成物を汚染する可能性 を有する。精製工程は、最終製品の調製時間を更に必要さする。これらの諸工程 は熟練工を必要とし、使用直前に使用場所で実施される。斯くて、複雑且つ時間 多消費の化学調製法か必要であり、その間に諸成分及び容器を無菌に維持するこ とは困難である。従って、無汚染を確実にするため１・では、最終殺菌工程が必 要となり、更に調製時間が延長される。ＴＣ−９９ｍは半減期か短いため、長時 間を要する調製方法は望１しくない。すなわち、無菌状態の維持及び９９ｍＴｃ −標識付与錯体の精製の両面に関して調製が複雑であるため、ドイチュの方法は 望才しいとは云えない。

製造業者が必要材料全てを備えた無菌化キットを調製し、使用場所てＴｃ−９９ ｍを添加しさえすれば、所望の標識付与錯体が直接的に高収率で得られ、精製の 必要性かなくなるようにてきるならば非常に望ましいてあろう。

キット材料を予かしめ殺菌した密閉容器又はバイアルに収め、使用場所では放射 性核種を添加するたけにしたものも望ましいであろう。キットの安定性及び棚寿 命を増大させるためには、諸材料を好１しくは水溶液から容易に凍結乾燥できる ことが非常に望捷しいてあろう。

先に概括した望ましい諸特徴を実現することにより、健全な心臓組織に濃縮され て便塞、損傷又は局所貧血組織の陰画像を与えるような使用に便利な心臓造影用 放射性薬剤が提供されるであろう。

一 本発明は、水溶性で凍結乾燥状態で安定であり且つＴｃ−９９ｍと結合して陽イ オン錯体を形成し得る単座又は多座配位子の酸塩を提供するものであり、該酸塩 は一般に下式により表わされる。

ｉは１乃至６の整数、 ８％　８１％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々１．水素又は置換若しくは 未置換のアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、半環アル キル、多環アルキル、複素環式及び炭素環式の基から独立に選択されるもいは別 々に線状化合物を形成してもよい。

Ｙ１％Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、置換又は未置換のアルキル、アリー ル、アルキルアリール、アリールアルキル、単環アルキル、多環アルキル、複素 環式及び炭素環式の基から独立に選択される。

Ａ１１，４２１，４３　、Ａ４　、　Ａ！１及びＡ６は、各々、荷電配位子とな すべくプロトンを受容する、或いはＴｃ−９９ｍ又はＴｃ−９９と錯結合して陽 イオン錯体を形成する自由電子Ｚは、好ましくは腸管外に受入れ可能な陰イオン である。

ｋｌ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、ｋ、及びＩｃ６　は、各々独立をてＯ又は１である。

ｎｌ　％ｎ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立にＯ又は１てあり、Ｒ７及びｎ Ｂ、は１乃至６の整数である。

−１ ｎ８Ｚで表わされる電荷は、十Ｗ７　と大きさか等しく符号は逆である。

式中、 Ｒ，Ｒ’及びＲ″は、水素、又は置換又は未置換のアルキル、アリール、アルキ ルアリール、アリールアルキル、単環アルキル、多環アルキル、複素環式及び炭 素環式の基から独立に選択される。

Ａ％Ａ′及びＡ”は、荷電配位子となすべくプロトンを受容する、或いは７’Ｃ −９９ｍ父はＴｃ−９９と錯結合して陽イオン錯体を形成する電子対を有する供 与原子の群から独立に選択される。

Ｘ及びＸ′は、飽和又は不飽和のアルキル基である。

を及びｔ′は独立に０又は１である。

ｊ；　ｊ’　及びｊ″は独立に０又は１である。　ｎ、ｎ’　及びｎ″は独立、 に１又は２なる整数である。

Ｚは先に定着したものと、同一である。

Ｒ９とｎ１Ｇは１乃至約８から選択される整数であり、ｎ、＝ｊ＋ｊ’＋ｊ“、 ｎｌ。Ｚで表わされる電荷は＋ｎ、と太きさが等しく符号は逆である。又は、 式中、 ８％　Ｒ”％Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ′、Ｒ“及びＲ″′は、水素又は置換若しくは 未置換のアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、単環アル キル、多環アルキル、複素環式及び炭素環式の基である。

Ｒ′、ｒ“及びｒ″′は独立に０又は１である、Ａ′、Ａ“及びＡ″′は、７” ｃ−９９ｍ又はＴＣ−９９と錯結合して陽イオン錯体を形成するような荷電配位 子となすべく、プロトンを受容する電子対を有する供与原子の群から独立に選択 される。

Ｂは、Ｔｃ−９９ｍ又はＴｃ−９９と錯結合する電子対を有する供与原子はう素 又は周期律表ＩＶＡ族に表記の元素（すなわちＣ，Ｓｉ％Ｇｅ、Ｓｎ及びＰｂ） から選択される原子である。

ｍは０又は１である。

Ｒ′、ｎ″及びｎ“′は独立に１又は２なる整数である。

Ｚは先に定義したも、の、と同一てあり１、ｎＩＩとｎｌ２は１乃至３．．１７ １＋整数てあ・す１、’ｎ、、、　＝　ｆ　’　十Ｆ“＋τ−Ｊ’／／、３１２ で表わされる電荷ｊは＋ｎ　ＩＩと大きさが′等、シく、符号は逆である。

前記の式を有する本発明の酸塩、は、通需、水溶性で凍結乾燥が容易な固体化合 物であり、過テクネチウム酸塩を還元し、テクネチウムと結合して安定な陽イオ ン錯体を形成することができる。「安定な陽イオン錯体」とは、本発明の目的に 関しては、放射性薬剤と゛して十分長い寿命を有し、所望のラジオシンチグラフ 像を与える陽イオン錯体を意味する。

式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）中のＲ及びＸは、好１しくは炭素原子数１乃至約６ のアルキル基、例えばメチル、エチル等並びに類似物、及びベンジル、フェニル 等並びに類似物のようなアリール基である。同一供与原子！Ｆ−２以上のＲ基が 結合する場合には、その結合Ｒ基は同一であっても、相異なるものてあってもよ い。本発明の新規配位子酸塩は、Ｔｃ−９９ｍの陽イオン錯体を含有する放射性 薬剤組成物の調製に有用である。斯かＺ７陽イオン・テクネチウム標識の錯体は 、心筋又は肝臓胆管組織に関する放射性診断試験に有用である。

有用なる陽イオンＴｃ−９９ｍ錯体は、適当な錯体形成を補助する陰イオンの存 在下で、本発明の新規配位子酸塩を９９ｍＴＣ−過テクネチウム酸塩と反応する こと（てより製造される。一実施態様では、・・ロゲンイオンの存在下８ で反応を遂行するが、・・ロゲンイオンのうちでは塩素イオンが最も好適である 。別の実施形態では、擬（ｐｅＳｕＩｉＯ）−・・ロゲン陰イオンの存在下で反 応を行なうが、チオシアネートイオンとの反応生成物が特に有用である。更に別 の実施態様では、水酸イオンの存在下で反応を行なう。

発明の詳細な説明 本発明の水溶性配位子酸塩は、広範な単座及び多座配位子から調製可能である。

斯かる配位子の代表例には、例えば、ひ素、りん、窒素、硫黄、酸素、セレン、 テルル又はそれらの組合せが互いにオルソ位に置換されたアリール化合物が含ま れる。例えば次の構造式を有する０式中、Ｍ及びＭ′はひ素、りん、窒素、硫黄 、酸素、セレン、テルル、又はそれらの組合せてあり、ｎ及びｎ′は独立に１又 は２であってＭ及びＭ′として使用される特定の供与原子に依る。Ｒ及びＲ′は 独立に水素又は有機基、好ましくは炭素原子数１乃至６のアルキル基、フェニル 又はその類似物等のアリール基、及び置換された斯かる基である。好適配位子の 更なる例に、次式の２座シス−テトラエチレン配位子がある。

Ｒ’　ｔＭ’　ＣＸ≦ＣＸ２−ＭＲｎＩＩＩ式中、Ｍ％Ｍ′、Ｒ１及びＲ′は先 に定義した通りであり、ｎ及びｎ′は独立に１又は２てあってＭ及びＭ′として 使用される特定の供与原子に依存し、Ｘ及びＭ′は、水素、・・ライド、炭素原 子数１乃至約６の置換又は未置換の低級アルキルから独立に選択される。好適配 位子の更なる例には、次式のものがある。

式中、Ｍ、　Ｍ’、Ｒ及びＲ′は先に定義した通りてあり、Ｍ“はひ素、りん、 窒素、硫黄、酸素、セレン、及びテルルから独立に選択されるものであり、ｎは Ｏ又は１、ｎ′及びｎ“は独立に０．１、又は２てあり、Ｒ″は水素、・・ロゲ ン、又は有機基、好丑しくは炭素原子数１乃至約６のアルキル基、フェニル又は その類似物等のアリール基及び置換された斯かる基から独立に選択される。

本発明の実施に特に好適な配位子は、ビス−ジアルキルホスフィンエタン及びそ れらの置換誘導体であり、例えば下記の化合物を包含する。

１．２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１．２−ビス（ジ（トリフルオロ メチル）ホスフィノ）エタン、 １．２−ビス（ジメチルホスフィン）−１、１−ジフルオロエタン、 １．２−ビス（ジメチルホスフィノ）−１−フルオロエタン、 １．２−ビス（ジメチルホスフィン）プロパン、０ １．２−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）−’、１１２＋　２−テ トラフルオロエタン、１．２−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）プ ロパン、 ２．８−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）ブタン、 １．２−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）ブタン、 １．３−ビス（ジメチルホスフィノ）ブタン、１．３−ビス（ジメチルホスフィ ン）プロパン、１．３−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィン）プロパン 、 １．２−ビス（ジメチルホスフィノ）−１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ エタン、 及び窒素、ひ素、硫黄、酸素、セレン、テルル、又は自由電子対を有するその他 の原子にてりんを置換した類似の化合物、及びその類似物。

その他の有用な配位子【は、アルキルアミノビス（ジフルオロホスフィン）すな わちＲＮ（ＰＦ２）２なる配位子及びＲが有機基好１しくは炭素原子数１乃至約 ６のアルキル基、フェニル等のアリール基、又は類似物、及び置換された斯かる 基、及び例えば以下のようなＯ−フェニレン化合物、すなわち オルソフェニレンビス（二ひ素）、オルノフエニし／ンビス（ジメチルひ素）、 オルソフェニレンビス（ジアミン）、オルソフェニレンビス（ジメチルアミン） 、オルソフェニレンビス（ジホスフィン）、副ルンフエニレンビス（ジメチルホ スフィン）及び類似物がある。

本発明ての使用に好適な更なる配位子は、ノソゾＣＮｏｚｚｏ）他のＪ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、　、第１０１巻第３６８３頁（１９７９年）及びウィルノ ン（Ｗｉｌｓｏｎ）他のＪ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、第１００巻第２２６９頁（１９７８年）に記載されており 、それを参照文献として引用する。

荷電配位子となすべくプロトンを受容する自由電子対を有する原子てあって、且 つ、適当な陰イオン存在下にテクネチウム（Ｔｃ−９９又はＴｃ−９９ｙｒＬ） と錯結合して陽イオン錯体を形成てきるものならば、いかなる供与元素も本発明 の配位子として使用可能である。斯かる好適元素には、例えば、りん（Ｐ）、ひ 素（Ａｓ）、窒素（Ｎ）、酸素（Ｑ）、硫黄（Ｓ）、アンチモン（Ｓｂ）、セレ ン（Ｓｅ）、テルル（Ｔｅ　）及び類似物が含１れる。好適元素はＰとＡｓであ る。

配位子の酸塩は、配位子を、好寸しくは腸管外て受入れ可能な陰イオンを有し、 適当な餠媒内で配位子をプロトン化し得る酸と混合することにより調製される。

溶剤蒸発後、再結晶法により配位子酸塩を同一の溶剤又は別の有効な溶剤にて精 製する。

親水性陰イオンを有し、配位子をプロトン化できる酸ならば、任意のものが配位 子酸塩の製造に使用可能である。斯かる酸は、酸素含有親水性陰イオンを有する ものｌ２ が好ましい。本発明の実施に好適な酸の例には、例えば、硫酸、硝酸、りん酸、 テトラフルオロはう酸、しゆう酸、トリクロロ酢酸、過塩素酸、ヘキサフルオロ りん酸、及び類似物がある。人体で使用するためには、毒物学的に許容できる酸 、すなわち毒物学的に許容できる陰イオンの酸が好適である。

放射性診断処理に有用な陽イオンテクネチウム錯体は、水溶液又はアルコール溶 液内で、適当な錯体形成を補助する陰イオンの存在下に、配位子酸塩と９９ｍＴ ｃ−過テクネチウム酸塩を混合し、該混合物を加熱し−Ｃ陽イオン錯体を形成す ることにより調製される。

好適な錯体形成を補助する陰イオンには、例えば、ハライドイオン、擬ハロゲン イオン、例えばチオシアナト−イオン、シアノ−イオン、シアナト−イオン、セ レノシアナト−イオン、雷酸−イオン及びこれらのイオンの同形及びアシド−イ オン、水酸イオン、及び類似物があり、テクネチウムが特定の配位子と安定錯体 を形成するのを補助する。配位子酸塩は、過テクネチウム酸塩に添加する前に、 凍結乾燥して殺菌した密封バイアルに収納するのが好ましい。続いて、無菌性を 維持するため無菌条件下にて、過テクネチウム酸塩゛溶液をバイアル内に注入す ることができる。該バイアルは一般に加熱され、配位子とテクネチウムが錯体を 形成するために十分な時間にわたり、昇温下に維持される。バイアルは少くとも ８０℃に約３０分間以上加熱すべきである。バイアル゛の１３　特表昭５８−５ ０１７２６（５）加熱は１００℃以上が好ましく、約１３０℃乃至約１５０℃の 範囲の温度が更に好ましい。反応物の種類及び濃度にも依るが、約１５０℃では 反応は約５乃至１０分間で完結する。

陽イオンテクネチウム錯体調製用のキットは、反応混合物にポリヒドロキシ化合 物を添７１０するき改善されることが知見された。ポリヒドロキシ化合物を使用 すると、理由は十分解明されてはいないが、陽イオンテクネチウム錯体の収率は 一層一貫不変となる。好適ポリヒドロキシ化合物には、例えばヘタスターチ（Ｈ ｅｔａｓｔａｒｃｈ、ヒドロキシエチルでんぷん）、マンニトール、グリセロー ル、Ｄ−マンノース、ソルビトール及び類似物がアル。

本発明の配位子酸塩は、好ましくは精製された配位子酸塩を含有する殺菌された 単一（又は複数）の投薬びんからなる放射性薬剤調製のキットに供給される。塩 中の約５０ｍＣ１の９９’ｍＴｃ、−過テクネチウム酸をバイアルに無菌的に注 入し、混合物を加熱して標識付与陽イオン錯体を形成する。冷却後、得られた放 射性薬剤調製物のｐＨを調整するさ使用可能な状態とな葛。、代表的な７）Ｈ調 整範囲は約４．０乃至約９．０であり、生理的ｐＨが好ましい。

キットは、好ましくは、配位子酸塩の水溶液から得られる凍結乾燥混合物、ポリ ヒドロキシ化合物、及びｐＨを調節するだめの酸又は緩衝剤からなる。好適ｐＨ 範囲は約１．０乃至約３．０であり、ハライドイオン使用の際に４ は約１．５乃至約２．５の範囲が更に好適である。最適ｐＨは勿論、個別の配位 子及びそれに使用される塩、陰イオン及びそれらの濃度に依り変化するであろう 。例えば、陰イオンとして水酸イオンの存在下に陽イオンテクネチウム錯体を形 成することが望まれる場合、９．′ｏを超える７ＪＨが望ましい。ハライドその 他の塩も、凍結乾燥さるべき溶液に添加可能である。

哺乳動物の生体の心臓を造影するためには、個々の哺乳動物に対し適当量の放射 能を有する本発明の放射性薬剤調製物を、該哺乳動物の静脈内に注射する。該哺 乳動物をシンチレーションカメラの下に、心臓が視野に入るように配置する。タ リウム−２０１を用いる臨床研究で得られるものに類似した高質の心臓像が得ら れる。

高質の像を得るためには、凍結乾燥した混合物を再生し標識付与したあとの放射 性標識付与陽イオンテクネチウム錯体の収率は７０％以上でなければならない。

収率がそれ未満だき、像の質が劣り、高質像を得るために望ましからぬ精製工程 が必要となるであろう。

以下の実施例により、本発明を更に説明しよう。

実施例１ ニー」ニヱヱＡｊノｌヱオノ１イヱユニｌヱニ工ｌエヱトラフルオロはう酸塩） すなわち（ＤＭＰＥＨ）；圭２ＢＦ４−の調製 ビス（ジメチルホスフィノ）エタン２１０■を、窒素雰囲気下に５０ｒｎｔ丸底 フラスコに配置し、それをエタノール１０縦に溶解する。４９％テトラフルオロ はう酸溶液Ｑ、　５　ｍＡを添加する。１５分後、ロータリーエバポレーターで 溶剤を除去し、１５＋＋＋Ａのエタノールで生成物を再結晶する。濾過し、真空 下で乾燥する。４０６ｍｇの結晶性固体が得られ、融点は１９９．５〜２１０° Ｃであった。

実施例２ 」−ユニｙヱエ２１二三土玉り工乙工五ム乙−二二１４４７０■のＤＭＰＥを、 窒素雰囲気下に維持された５９ｍＡ’丸底フラスコ内で、エタノールｌＱｍＡに 溶解する。

撹拌しながら、シリンジから濃硫酸０．３４ｍを添加する。

１０分後沈澱物を濾過し、１０ｒｎｌのメタノールで再結晶する。濾過し、真空 下で乾燥する。９２０■の結晶性固体が得られ、融点は１３５〜１３６，５°Ｃ である。該化合物の構造及び純度は、赤外及び核磁気共鳴ス啄りトル並びに元素 分析で確認した。

実施例３ ＤＭＰＥ−ビス（重硫酸塩）８０，５ｍｐと塩化ナトリウム５２５ｍｇを蒸留水 ２６．２５１Ｍに溶解した溶液を調製する。撹拌しながらそれにプロパン−１， ２−ジオール４３．７５ｒｎ７！を添加し、引続き２Ｎ塩酸Ｑ、４ｍｌを添加し てｐＨを２．４６乃至１．９２に調整する。このバルク調製物２ＷＬｌを１Ｑｃ ｃバイアル３０個に分与する。各バイアルを窒素ガス定常流で２０秒間パージし 、テフロン被覆栓を用いてねじり曲げ密封（ｃｒｉｍｐ　５ｅａｌ）する。約１ ０ｙｙｒＣｉの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を含有する生理塩水０５ｒｎｌ をバイアルに注入し、１００℃に予熱した蒸気オートクレーブ内に配置する。温 度調節を１３５℃に設定し、その温度に達したならばそこに１５分間維持する。

系を１００℃まで放冷し、バイアルをオートクレーブから取り出す。薄層クロマ トグラフ（ＴＬ　Ｃ）による評価では、放射能の９５％以上は〔９９ｒｎＴＣＣ １２（ＤＭＰＥ）２〕十の形態であり、錯体の構造及び荷電は元素分析、Ｔｃ− ９９同族体の赤外スペクトル及び核磁気共鳴スペクトル、電気泳動による易動度 及び高性能液体クロマトグラフ分析ＣＨＰＬＣ）により確認された。

実施例４ エタノール−ＰＭＰＥキット（先行技術）脱気したエタノール２０ｍｇに塩化ナ トリウム１１７■を溶解して塩化ナトリウム飽和エタノール溶液を調製する。こ の溶液に液体ＤＭＰＥ１１．１　ｐＡを添加し、濃塩酸を添加してｐＨを約２． ２５に調整する。その５＝ｚを１０弘バイアルに移し、テフロン被覆ストソノで −を用ＱＭてねじ曲げ密封する。約５ｒｒＬＣｉの９９ｍＴｃ−過テクネチウム 酸塩溶出物を該バイアルに注入し、それを沸騰水浴に１時間置く。ＨＰＬＣ分析 の結果、〔９９ｍＴｃＣ１２ＣＤＭＰＥ）２〕”錯体の収率は８０％以上であっ た。

実施例５ マンニトール−ＤＭＰＥ・２　Ｈｚ　Ｓ　Ｏ４キットマンニトール１ｇ、塩化ナ トリウム１５０ｒｎ？及びＤＭＰＥ−ビス（重硫酸塩）４６■を脱酸素した生理 塩溶液［０，１５モル濃度］１０ａに溶解する。２Ｎ塩酸を必要容量添加して該 溶液のｐＨを１，４に調整する。該溶液１　ｒｕｌを各１０ｃｃ−のバイアル数 個に分子し、各々を窒素ガスで２０秒間フラッシュし、テフロン被覆栓で閉じて それをねじ曲げ密封する。

標識付与法Ａ 生理塩水０．’５ｍｌ中の５０ｍＣ１の９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を数個 のバイアルの各々に注入し、それらを予熱後１５０°±５℃に維持された油浴に ５〜１０分間配置する。実施例４のようにＨＰＬＣ分析した結果、収率は９０〜 １００％であった。

標識付与法Ｂ 生理塩水０．５ｍｌ中の５０ｍＣ１の９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を数個の バイアルの各々′に注入し、それらを１００℃に予熱されたスチームオートクレ ーブ内に配置する。温度調節を１３５℃に設置し、その一温度に達したならば、 その温度に２０分間維持する。該系を１００℃に放冷し、バイアルを取り出す。

実施例４のようにＨＰＬＣ分析した結果、収率は９５乃至１００チであった。

実施例６ １日 マンニｔ）　”　１．５　ｇ茫ｒＤ、’ｌｖｆ　Ｐ　Ｅ−ピ；ス【重・硫酸塩辷 ２：Ｂ；０りを１低酸素蒸溜水約、７３４　、ｖｌＨに１溶解１−シ１、出１Ｎ ・硫酸で溶液のｐｉｙｒをＭ、、ＩＯ【調整する。窒−累で皺ル・）１、攪僻（ Ｌな加≦ち１．低、酸Ｓ蒸留水を喀・液重量７が、５　＋（１：ｇ＋に万／るま で添加する。。本、溶、液ｉ＋ｍＡを各１・ＱＣｊ−のバイアル数イ個の分与す ・る。当業者°に周知の方法に従って凍結乾燥し、窒素下、に栓をする。各びん の内容物を、約１０−２０　ｍ、ｃｉ　Ｒ９ｍ’ｌ’ｃ−過テクネチウム酸塩を 含有する生理塩水１ｍ／ｉで再生する。実施例３と同様の技術を用いて、オート クレーブで１３５℃３０分間処理する。実施例３と同様にＴＬＣ分析した結果、 収率は終始一貫して９５φ以上てあった。

実施例７ グルコヘプタン酸−ＤＭＰＥ・２　Ｈ２Ｓ　Ｏ４キットＤＭＰＥ−ビス（重硫酸 塩）１１５■とグルコヘプタン酸４，３５グラムを脱酸素生理塩水４５１に溶解 する。

このバルク溶液２ｍｌを各１０にＣ−のバイアル数個に分与するこさ１でよりキ 、ノドを調製１゛る。窒素化１てテフロン破蓚栓で閉じ、それらをねじ曲げ密封 する。約５−１０　ｍ、Ｃｉの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を含有する生理 塩水０．５−を注入し、予熱後１５０°Ｃに維持された油浴で６分間加熱する。

実施例３のようにしてＴＬＣ分析した際＋ の（９９ｍ、ＴｃｃＲ２（ＤＭＰＥ　）　）　の収率は〉９０％てあった。

実施例８ 堰′化す＋・リウム０．４３９．９を２．Ｗ水酸化ナトリウム溶、液４１′５１ ｎ１．に・溶解し、濃塩酸を用いてψＨを１．６に調整する。。・実差・例と同 様に調製したビス−（ジメチルホスフィノつエタン−ビス−重硫酸塩１１５■を 前記溶液に添加シ１、稚・拌１してそれを溶解する。その２１を各ＩＱｃｃのバ イアル、数個に分与することにより数個７のキットを調製し、−窒素下・７にテ フロン被覆栓で閉じてそ九らをねじ曲は密封する。５−１５−１Ｏの９９ｍＴｃ −過テクネチウム酸塩を含有する通常の生理塩水０．５１を各キットに注入し。

予熱後１５０℃に維持された油浴で６分間加熱する。

Ｃ９９ｍＴｃｃＩ３□（ＤＭＰＥ：ｈ〕十の収率ＣＨＰＬＣに基〈）は９０％以 上であった。

実施例９ 蔗糖−０ＭＰＥ・２Ｈ２Ｓ（ｈキット 実施例２と同様にして調製したビス（ジメチルホスフィノ）エタン−ビス−重硫 酸塩４．６〜と蔗糖４３０■を生理塩溶液２ｍｌに溶解し、塩酸てｐＨを１．８ １に調整する。窒素下にテフロン被覆栓て閉じ、ねじ曲げ密封する。

５−１５−１Ｏの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩溶出物を含有する生理塩水０ ．５ｍｌを注入する。

ａ）１３５℃て２０分間オートクレーブ処理後実施例３（！：同様のＴＬＣ分析 すると、Ｃ９９ｍ、７’　ｃ　ＣＡ２（ＤＭＰＥ）２〕十収率は４４％であった 。

ｂ）オートクレーブ処理を延長するさ、（９９ｍＴｃｃＩｂ（ＤＭＰＥ）２〕士 の収率を少くとも８０％に増加させ得る。

２０ 実施例１Ｏ ノルピトールー　ＭＰＥ・２　Ｈ２Ｓ　Ｏ４キット実施例２と同様にして調製し たビス（ジメチルホスフィン）エタン−ビス−重硫酸塩４．６■を生理塩水２ｄ に溶解し、塩酸でｐＨを１．８１に調整する。窒素下にテフロン被覆栓で閉じ、 ねじ曲げ密封する。９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩溶出物を含有する生理塩水 ９．５ｍｌを添加する。１８５℃で２０分間オートクレーブ処理した後の（９９ ｍＴ　ｃｃＩｌ　（ＤＭＰ　Ｅ）　ｚ　〕十の転化率は、実施例８と同様のＴＬ Ｃ分析にて９５嘩以上であった。

実施例１１ グリセロール−ＤＭＰＥ・２　Ｈ２ＳＯａキットソルビトールの代りにグリセロ ールを用いる点を除き、実施例１０の手順を繰返す。実施例１ｏと同様に、実施 の転化率は９５％以上であった。

実施例１２ マンノース−ＤＭＰＥ・２　Ｈ２Ｓ　０４キツトノルビトールの代りにマンノー スを用いる点を除き、実施例１０の手順を繰返す。実施例１０と同様に、実施例 ３のＴＬＣ分析によるＣ　９９　ｍＴｃｃＩｈ　ＣＤＭＰＥ）ｚ　〕十への転化 率は９５％以上であった。

実施例１３ ヒドロキシエチルてんぶん−ＤＭＰＥ・２Ｈ２ＳＯ４キツトンルビトールの代り に、ボレツクス（Ｖｏｌｅｚ■、ヒドロキシエチルでんぷん、生理塩水６（Ｗ／ Ｖ）％溶液、ＡｆｃＧａｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可）　６００　 ｐｌを用いる点を除き、実施例１０の手順を繰返す。実施例１０と同様に、実施 例３のＴＬＣ分析によるＣ　９９　ｍＴｃｃｔｌ。

（ＤＭＰＥ）２〕十への転化率は９５％以上であった。

実施例１４ マンニトール５ｇとＤＭＰＥ　−ビス（重硫酸塩）１１５■を低酸素蒸留水約８ ５ｍ１に溶解し、３Ｎ硫酸でｐＨを１．０に調整する。窒素被覆下に撹拌しなが ら、溶液重責が５０ｇになるまで低酸素蒸留水を流下する。本溶液１ｍ１．を１ Ｑｃｃバイアル数個の各々に分与する。当業者に同類の方法に従って凍結乾燥し 、窒素下に栓をする。約１０−２９ｍｃｉの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を 含有する生理塩水１　ｒｎｌで各バイアルの内容物を再生し、ＩＮ水酸化す）　 ＩＪウム溶液０．１５ｍ７！を添加する。このｐＨは約１２である。実施例３と 同様の技術を用いて、１８５℃で３０分間オートクレーブ処理する。Ｔ　Ｌ　Ｃ ’分析による（　９９ｍＴｃＣＤＭＰＥ）３］十の収率はほぼ９５％であり、錯 体の構造及び荷電は、Ｔｃ−９９同族体の元素分析、赤外及び核磁気共鳴スペク トル並びに電気泳動易動度により確認した。

実施例１５ ２ ａ）実施例６の９９ｍＴｃ−標識付与調製物に、チオシアン酸カリウム２５ｒｎ ９を含有する０、５Ｎ水酸化ナトリウム０．８　ｍｌを添加する。沸騰水浴で３ ０分間加熱後にＨＰＬＣで分析すると、実施例５及び実施例１４の生成物とは区 別できるが、電気泳動による陽イオン特性は同様々標識付与錯体であった。

ｂ）凍結乾燥した（しかしまだ標識を付与していない）実施例６の調製物に、１ ０−１０−２Ｏの９９ｍＴｃ−過テクネチウム酸塩を含有する生理塩水１　ｍｌ 及びチオシアン酸カリウム２５ｍｇを含有する０、５Ｎ水酸化ナトリウムＱ、３ ｍＡ’を添加する。実施例６のように１３５℃で３０分間オートクレーブ処理し た後のＨＰＬＣ分析が示すところでは、実施例５．１４又は１５ｃｚの生成物と は区別できるが、電気泳動による陽イオン特性は同様な標識付与錯体てあった。

実施例１６ Ｔ＃　２０１を用いるウサギ心臓の造影２ｍＣ１のタリウム−２０１（ベンジル アルコール０．９％を含有する生理塩水中の第一塩化タリウムとして）を、２． ５に９のニュージランドアルビノ（Ａｌｂｉη０）ウサギの雄に静脈注射する。

このウサギをサールホーガンマ（Ｓｅａｒｌｅ　Ｐｈｏ−Ｇａｍｒｒｕｘ）　シ ンチｖ−ションカ）　７ノＴｌＣ１心臓と肺の域が視野に入るように配置する。

注射１ｏ分後、人間の臨床研究てみられるような心臓像を得るために十分なカウ ント数が蓄積された。

実施例１７ 所望標識付与錯体の収率か８０％以上の９９ｍＴｃ−標識□□１１１“１１嘩− −Ｖ−■ｈ■−−リー階■■暦−内一一■−−■シーーーー喝−−瞬一一−■中 増−０樟実施例３の１ｍＣ１以上の９９ｍＴ（、−標識生成物をウサギに注射し 、実施例１６のように造影する。心臓像の質及び外観は、実施例１６で得られた ものと同様である。

実施例４．５．６．７．８．９ｂ、１０．　１１．１２．１３又は１４の生成物 はいずれも、前記のようにウサギに注射すると同様な結果を与える。

実施例１８ 所望標識付与錯体が８０係以上の９９ｍＴｃ−標識生成物を用いるヒヒ心臓の造 影 実施例１７の１０　ｍ　０３以上の９９　ｍ、　Ｔｃ−標識生成物のいずれかを 、実施例］７のウサギと同様にノンチｌ／　−ジョンカメラ下に配置した成熟し たヒヒに静脈注射しだ。

優れた質の心臓像が得られ、人間にＴｃ３−２０１を用いて得られたものと同様 であった。

実施例１９ ９９　ｍ、　Ｔｃ−標識のディツノエニンによる肝臓胆管通過のＨＥＰＡＴＯＬ ＩＴＥＴＭ　にューイングランドニュークリアー社のテクネチウムＴｃ９９ｒｎ デイソフエニンの商品名）の凍結乾燥バイアルを、製造業者の指示に従って９９ ｍ７’ｃ−過テクネチウム酸塩て標識付与する。少くとも１ｍ、ｃｉの標識調製 物を、２．５ｋｌｉ＋のニュ−ジールラ２４ ンドアルピノウサギの雄に静脈注射する。このウサギをプールホーガンマシンチ レーションカメラ下に、肝臓及び胃−腸系が視野に入るように配置する。注射時 から継時的に像をとると、初期の肝臓の取込み並びに胆のう及び胃腸系の徐々な る映像化を示し、正常健康人の臨床研究で得られた診断的に有効な結果き類似し ていた。

実施例２０ 化 実施例１５ａ又は１５ｂのいずれかからの９９ｍＴｃ−チオシアナ）　−ＤＭＰ Ｅ錯体を１ｒｒＬＣ４以上、実施例１９と同様にウサギに注射する。肝臓胆管通 過の継時像は、実施例１９と少くとも同等の速度にて、同様の像質で肝臓、胆の う及び胃−腸系を示す。

本発明を特定の好適実施態様にて詳細に説明したが、本開示を読むことにより、 当業者は本発明の精神と範囲の中て諸変更並びに諸改善が可能なことを了解され るであろう。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 又は から選択される化学式を有し、Ｔｃ−９９ｍと結合して陽イオン錯体を形成し得 る通常は固体の親水性化合物。 但し前記式中、 Ｒ％Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′、Ｒ夏、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ”、Ｒ２２ 及びＲ２３は、各々水素、又は置換若しくは未置換のアルキル、アルキレン、ア リール、アルキルアリール、アリールアルキル、単環アルキル、多環アルキル、 複素環式及び炭素環式の基から独立に選択され；（Ａ）式のＲプラスＲｉ　は環 状化合物を形成するものであってもよい；Ａ、Ａ′、Ａ”、Ａ″′、ＡＩ　１， ４２１，４３、Ａ４、Ａ′及びＲ６は、各々プロトンを受容して荷電配位子とな し得る自由電子対を有し且つＴＣ−９９ｍと錯結合して陽イオン錯体を形成する 能力を有する供与原子から独立に選択される二Ｂは、’Ｊ’ｃ−９９ｍ父はＴｃ −９９と錯結合する電子対を有する供与原子、ホウ素又は周期律表第ＰｊＡ族元 累の群から選択される原子である； Ｙｌ　、　Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５　及びＲ６は各々、水素、又は置換若しくは 未置換のアルキル、アルキレン、アリール、アルキルアリール、アリールアルキ ル、単環アルキル、多環アルキル、複素環式及び炭素環式の基から独立に選択さ れる； Ｘ及びＸ′は、飽和又は不飽和のアルキル基である；Ｚは陰イオンである； αは１乃至６の整数である； ｊ、’ｊ’及びｊｒＬは各々独立に０又は１である：に１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５及びに６は各々独立に０又は１である； ｎ、ｎ′及びｎＩは各々独立に１父は２なる整数である；ｎｌ　、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立に０又はｌである；Ｒ７及びＲ８は各々１乃至６の整数 である：η０、ｎＩ（＋　、ｎＩＩ及びｎ１２は各々１乃至３の整数である；ｍ はＯ又はｌである。 ｒ′、ｒ“、ｒ″′は独立に０又は１てあり；且つｔ及びｔ′は独立にＯ又は１ である。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の化合物をテクネチウ２７ ムと錯結合させてなる陽イオン錯体。 ８）特許請求の範囲第１項に記載の化合物を、ハロゲンイオンその他適当な錯体 形成を補助する陰イオンの存在下で、テクネチウムと錯結合させてなる陽イオン 錯体。 ４）特許請求の範囲第１項に記載の化合物、又は特許請求の範囲第２項若しくは 第３項に記載の錯体を含有する水溶液。 ”）ＲＣＡＨＪＲ’ｎｔ）’；、ｎ　、　ｎ７／Ｚなる化学式を有する特許請求 の範囲第１項に記載の化合物。 但し式中、Ｒはエチル又はフェニル、Ａはりん又はひ素であり、Ｒ′は炭素原子 数１乃至約６の低級アルキル基である。 ６）　Ｚが重硫酸イオン、重りん酸イオン又はテトラフルオロはう酸イオンであ る特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ？）　Ｚが硫酸、りん酸、過塩素酸、硝酸又はほう酸から誘導されるものである 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８）　Ｐ、Ａｓ、Ｎ、Ｏ，Ｓ、Ｓｂ、Ｓｅ及びＴｅからなる群がらＡを選択する 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２８　特装、９５８−５（１１７２（ｉ（２）なる化学式を有する特許請求の範 囲第１項に記載の化合物。 但し式中、Ａはりん又はひ素であり、Ｒは各々独立にＨ１炭素原子数１乃至約６ の低級アルキル基、又はフェニル基である。 １０）Ｚが重硫酸イオン、重硫酸イオン、硝酸イオン、テトラフルオロはう酸イ オン又は過塩素酸イオンである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 ■）特許請求の範囲第９項に記載の化合物をテクネチウムと錯結合させてなる陽 イオン錯体。 （２、特許請求の範囲第９項に記載の化合物を、ハロゲンイオン又はその他適当 な錯体形成を補助する陰イオンの存在下で、テクネチウムと錯結合させてなる陽 イオン錯体。 １３）　Ａがつんである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １ｔ　Ａがつんであり、且つ、Ｒがメチル又はエチル基である特許請求の範囲第 ９項に記載の化合物。 ■ 式を有する特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 ９ なる化学式を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 但し式中、Ａはりん又はＡｓであり、Ｒは各々独立にＨｌ又は炭素原子数１乃至 約６の低級アルキル基である。 １７）Ｚが重硫酸イオン、重りん酸イオン、硝酸イオン、テトラフルオロはう酸 イオン、又は過塩素酸である特許請求の範囲第１６項に記載の化合物。 区特許請求の範囲第１５項又は第１６項に記載の化合物をテクネチウムと錯結合 させてなる陽イオン錯体。 恥　特許請求の範囲第１５項又は第１６項に記載の化合物を、ハロゲンイオン又 はその他適当な錯体形成を補助する陰イオンの存在下で、テクネチウムと錯結合 させてなる陽イオン錯体。 ２０）Ａがつんである特許請求の範囲第１６項に記載の化合物。 ２１）Ａがつんであり、且つ、Ｒがメチル又はエチル基である特許請求の範囲第 １６項に記載の化合物。 許請求の範囲第１６項に記載の化合物。 ２、特許請求の範囲第１．５．６．７．８．９．１０゜１３．１４．１５．１６ ．１７．２０．２１又は２２項に記載の化合物を含有する、密封され殺菌された バイアルからなる放射性薬剤調製物を調製するだめのキット。 ２４）前記バイアルが、ハロゲンイオン又はその他の適当な錯体形成を補助する 陰イオンを特徴とする特許請求の範囲第２３項に記載のキット。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の化合物を、ハロゲンイオン又はその他適当な 錯体形成を補助する陰イオンの存在下にＴｃ−９９ｍ含有水溶液と混合すること 及び該混合物を加熱して安定錯体を形成するこ古からなる、ラジオシンチグラフ 造影用Ｔｃ−９９ｍを含有する陽イオン錯体の製造方法。 ２６）無菌条件下且つ閉じた系内で遂行される特許請求の範囲第２５項に記載の 方法。 ２′？）前記の化合物を無菌の密封されたバイアルに収納し、前記溶液を前記バ イアルに無菌的に添加する特許請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８）前記の化合物はビス−１，２−（ジメチルホスフィン）エタン又はＯ−フ ェニレンビス（ジメチルひ素）の固体、水溶性の塩であり、ハロゲンイオンは臭 素イオン又は塩素イオンであり、且つ、９９ｍＴｃ−含有溶液が９９ｍＴｃ−過 テクネチウム酸塩の生理塩溶液を含有する特許請求の範囲第２５項に記載の方法 。 ２９）前記溶液が実質的に有機溶剤を含有せぬ特許請求の範囲第２５項に記載の 方法。 ３０）前記溶液がエタノール又はプロピレングリコールを特徴とする特許請求の 範囲第２５項に記載の方法。 ３１）前記の加熱工程を８０℃以上の温度で遂行する特許３１ 請求の範囲第２５項に記載の方法。 ３２）前記の加熱工程を１００℃以上の温度で遂行する特許請求の範囲第２５項 に記載の方法。 ３３）特許請求の範囲第２５項の方法により形成される陽イオン錯体を哺乳動物 に注射すること及びラジオシンチグラフ造影装置を用いて該哺乳動物を走査する ことからなる、ラジオシンチグラフィーによる哺乳動物の心臓又は肝臓胆管系を 映像化する方法。 ３優混合工程及び加熱工程の間、ｐＨを約１．０乃至約３．０の範囲に維持する 特許請求の範囲第２５項に記載の方法。 ３５）加熱工程の間、ｐＨを約１．０乃至約８．０の範囲に維持する特許請求の 範囲第２５項に記載の方法。 ３６）　ｐＨを約４．０乃至約９．０の範囲に調整すること、前記錯体を哺乳動 物に注射すること、及びラジオシンチグラフ造影装置を用いて該哺乳動物を走査 する工程を特徴とする特許請求の範囲第３４項又は第３５項に記載の方法。 １　衿表昭’、３８−’、ＪＵ１７２６（３）