JPH03115231A - ↑９↑９↑ｍＴｃの陽イオン性親脂性錯体を製造するためのキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は心筋及び肝胆置県の影像剤として有用な陽イ
オン性親脂性錯体を製造するためのキットに関する。

最近、医学界において診断核医学は極めて価値あるもの
として認められるようになった。影像化方法、及びそれ
による脳、肝臓、肺、骨等の異常の検出技術はよく発達
しており、日常用いられている。これらの方法は特定の
γ線放出同位体のいくつかの化合物が目的の器官に集ま
るという動物体の性質にその基礎を置いており、引き続
き該器官をγ線カメラで走査し、診断のための情報が得
られる器官の影像が得られる。医療におけるγ線走査に
とって最適の核特性（半減期、γ線のエネルギー等）を
有するものは９″−Ｔｃであることは明らかである。従
って、（ａ）現在満足できる影像剤が発見されていない
器官に集結し、及び／又は（ｂ）現在使用されている影
像剤よりも器官に対する特異性が大きな、種々のテクネ
チウムの化合物を開発することが好ましい。

準安定なテクネチウムの同位体９９ｍＴｃは半減期が６
時間で、放射スペクトルは９９％が１４０ＫｅＶＯＴ線
であり、これらのことは診断核医学の技術によく適合す
る。ｖｍＴｃは５．２８Ｘ１０”ミリキュリー／ｇの高
い比放射能と、都合の良い速やかな崩壊速度を有し、一
方その崩壊生成物である”ＴＣは比放射能が約９桁小さ
く、半減期が約８桁長い、最近、９９ｍＴｃはいわゆる
モリブデン−９９（”Ｍｏ）発生器からの選択的な溶離
を利用することにより、病院内で容易に得られるように
なった。同位体”Ｍｏが放射性崩壊生成物として９９ｍ
Ｔｃを生成する（例えばジャクソンらの米国特許４０３
１１９８第−欄を参照）。

心筋のための有効な９”ＴＣ影像剤を欠いていることが
おそらく今日の核医学が直面している最も重要な問題で
あろう。心筋梗塞を写すことができる影像剤は臨床にお
いて特に有用である。現在次の二種の心筋影像剤がある
。すなわち、１）　梗塞領域に集結し、その結果、梗塞
領域をまわりの正常な組織に比べて放射能的に「熱い」
スポットとして見えるようにする「ポジティブ」影像剤
。現在９９ｍＴｃのビロリン酸塩及び９９＠Ｔｃ−ＨＢ
ＤＰを含む数種の「ポジティブ」影像剤が使用されてい
る（ポエ・エヌ・デー、核医学セミナー（Ｓｅｍ１ｎ、
Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ　）　　７．　７−１４　（１９７７
）ニブジャ・エル・エムら、臨床研究ジャーナル（Ｊ、
Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）　６０．　７２４−７４０
（１９７７）、デービス・エム・エイら、核医学ジャー
ナル（Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、）　　１７．　９１１　
９１７（１９７６）；ワカト・エム・エイら、同書、２
１．２０３−３０６　　（１９８１）。

２）正常な心臓に集結し、その結果梗塞をまわりの正常
な組織に比べて放射能的に「冷たい３部分として見える
ようにする「ネガティブ」影像剤。

現在利用できる９９ｍＴｃの「ネガティブ」影像剤は存
在しない。現在臨床的に利用されているこの種の影像剤
は！＠ｌ’ｌ’Ｊであるが、これは高価で、最良の影像
を得るにはフォトピークが低く、単位投与量当りのカウ
ント速度が小さい。”’ＴＩを９９ｍＴｃ影像剤に代え
ることは核医学における重要な課題である。

肝胆嚢系を影像するための９９ｓ″Ｔｃ放射性薬剤はこ
の分野において良く知られている。肝胆置県影像剤とは
、投与後数分で血流から清掃されて肝臓に集結し、その
後肝臓から胆汁、胆嚢、輪胆管、そして腸へと排出され
る放射性薬剤をいう。現在まで効果的な肝胆置県影像荊
は陰イオン性でなければならないとこの分野において堅
く信じられていた。従ってファーナラ（欧州核医学ジャ
ーナル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　
Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）Ｖｏｌ工、１３７
−１３９　（１９７６））は肝胆嚢系のための９９ｍＴ
ｃ影像剤を開示している数種の文献を再検討し、肝臓に
よって排出される物質にとっての絶対的な構造上の要件
は、それが有機陰イオンであることであると結論し、て
いる。ファーナラは先行技術において胆嚢や輪胆管が９
９ｍＴｃキレートによって影像化される理由は、それら
が肝臓を速やかに通過する能力であり、この能力はかな
り非特殊的ですべての有機陰イオンに共通のものである
と述べている。

この分野における９９″Ｔｃの陰イオン性親脂性錯体の
利用に対するこの偏見は、この分野における他の研究に
よって生み出されたように思われる。

ロバーグらは米国特許４０１７５９６において、キレー
ト化剤がイミノジ酢酸及び８−ヒドロキシキノリンによ
って置換された”＠Ｔｃの、肝臓から清掃されるキレー
トを開示している。これらの錯体は陰イオン性である。

ロバーグらは９９ｍＴｃでラベルしたＮ−（２，６−ジ
メチルフェニルカルバモイルメチル）−イミノジ酢酸（
Ｔ　ｃ　−ＨｒＤＡ）及びその放射性薬剤としての使用
の可能性を開示している（応用放射及び同位体国際ジャ
ーナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎａｎｄ　
　ｌ５ｏｔｏｐｅｓ）　　　１９７８．　　Ｖｏｊ！２
９．　　　ＰＰｌ６７−１７３）、ロバーグらはこのＴ
　ｃ　−ＨＩＤＡは中心のＴｃ−つ当りに二つのＨＩＤ
Ａ配位子を含む陰イオン性モノマーであることを示した
（１９７６年核医学界第２３回年例会議抄）。ウィンチ
エルらは米国特許３９２８５５２において２−メルカプ
ト醋酸から成り、還元された”’Ｔｃをキレートする肝
胆量系のための放射性薬剤を開示している。

前述のファーナラの文献（欧州核医学ジャーナル１．１
３７−１３９　（１９７６）において、彼はウィンチエ
ルらの放射性薬剤は陰イオン性であることを示している
。ジャクソンらは米国特許４０３１１９８において、９
ｑｌＩＴｃでラヘルされ、親脂性のメルカプタン又はチ
オケタールである錯化剤を含む、肝臓を影像化するため
の放射性薬剤を開示している。この文献に記載されたメ
ルカプタン又はチオケタール錯体は上述のファーナラの
文献で議論された一般的な陰イオン性錯体に属する。ハ
ントらは米国特許４０８８７４７及び４０９１０８８に
おいて、フェノール系アミノカルボン酸によって配位さ
れた９９ｍＴｃの放射性薬剤について議論している。こ
れらのフェノール塩／カルボン酸塩型の配位子は陰イオ
ン性であることが知られており、得られた薬剤はファー
ナラの陰イオン性錯体の一般的類型に属する。

先行技術を手短かに再検討したが、これにより、現在臨
床的に使用されている９９ｍＴｃの肝胆嚢系影像剤は陰
イオン性であると結論することができる。しかしながら
この性質の故に、これらすべては重大な欠点を有してい
る。すなわち、陰イオン性影像剤が肝胆量系を影像化す
る能力は、高濃度のビリルビンによって減少あるいは完
全に消失せしめられるということである。ハーベイ・エ
ルらは最近核医学ジャーナル２０，３１０−３１３（１
９７９）において、上記欠点は、ビリルビンもまた陰イ
オン性であり、従って高濃度ではこれが肝臓の陰イオン
清掃機構をブロックし、陰イオン性影像剤が肝臓に集結
することを妨げるためであることを示した。これは臨床
上深刻な問題である。なぜなら明らかに肝胆量系に故障
のある多くの黄度患者は、そのビリルビン濃度が高く、
その結果陰イオン性影像剤ではうまく写すことができな
いからである。

ノラは米国特許４０５８５９３において、極めて微量で
はあるが肝臓で集結する９９ｍＴｃ系の唯一の陽イオン
性放射性薬剤の例を記載している。

ノラは、フッ化スズ、トリフルオロスズ酸金属塩及びペ
ンタフルオロジスズ酸金属塩から成る群より選ばれる錯
化剤と９９ｍＴｃをその基礎とする骨に特異的な放射性
薬剤を開示している。しかしながらこれらの薬剤は親脂
性ではなく、これらは主に肝臓に機械的に集結する。こ
れらは肝臓から消失せず、肝臓から胆汁、胆嚢輸胆管、
そして腸へと排出されないので、肝胆嚢系影像剤には使
えない。このように、ノラによって観察された肝臓での
集結は、良い肝胆量系の影像を得るのに十分ではない。

従って、９９ａＴｃ系の心筋影像剤、特にいわゆる「ネ
ガティブＪ心筋梗塞影像剤が必要である。

また、肝臓に集結し、そこから排出され、効果的な肝胆
量系影像を与える９９″’ＴＣの陽イオン性錯体も必要
である。

従ってこの発明の目的は核医学において使用するための
陽イオン性親脂性９９ｍＴｃ錯体を製造するためのキッ
トを提供することである。

上記目的は、陽イオン性親脂性”＠Ｔｃ錯体をその製造
方法及び装置と共に提供することによって達成される。

この発明により、核医学における影像化のための陽イオ
ン性親脂性９９＠Ｔｃ錯体が得られる。これらの錯体は
心筋梗塞のネガティブ影像化、肝胆量系の影像化、及び
すい臓の影像化にとって有用であり、脳、肺及び腎臓等
のような他の器官の影像化にとっても有用である可能性
がある。

この発明により得られる錯体は心筋梗塞のネガティブ影
像化にとって特に有用である。これらは正常な心臓に集
結し、心筋梗塞部分を、まわりの放射能的に熱い部分に
比べて冷たい領域として見えるようにした、最初の９９
′″ＴＣ心筋影像剤である。従って、これらは現在使用
されている影像剤であるｚｏｔＴｌ″、Ｑに代わるもの
として最適である。これらによって、梗塞が発生してい
るかどうか、及びその程度と位置とを決定するための迅
速で安全な診断技術が提供される。これらは阻血組織、
異常心筋及び他のまわりの器官に比して、正常な心筋に
対して特異性を示す。これらは「低い」背景を提供する
ために血液から速やかに清掃される。さらに、９９ｍＴ
ｃ中心に対するキレート化剤を変えることにより、錯体
の清掃速度を変えることができ、これによって１６１Ｔ
Ｉでは不可能であった研究（例えば連続系列走査）が可
能になる。

この発明により、肝胆嚢系影像剤としての陽イオン性親
脂性９９ｓＴＣ錯体も得られる。発明者は雫９・７’ｃ
の陽イオン性錯体が肝胆嚢系を影像化できること発明し
て非常に驚いた。この発明は先行技術における一般的な
理解と偏見に相反するものである。前に述べたように、
ファーナラは肝胆嚢系影像剤として働く物質の構造上の
要件を示している（欧州核医学ジャーナル、ＶＯｆｆｌ
、、１３７−１３９　　（１９７６））、それらのうち
で、有機陰イオンだけが肝臓を速やかに通過し、胆嚢及
び輪胆管を影像化することができると信じられていた。

特定の理論に裏付けられているわけではないが、発明者
は、発明者が肝臓の陽イオン清掃機構が９９ｍＴｃの陽
イオン性親脂性錯体を清掃することができることを発見
したものであると信する。

このことは先行技術が教えるところとは真っ向から矛循
する。肝胆嚢系のための陽イオン性影像剤の発見によっ
て、現在まで先行技術における陰イオン性錯体によって
は不可能であった、高いビリルビン濃度を有する重症黄
道患者の診断が可能になる。

「陽イオン性親脂性錯体」とは、親脂性の配位子を有し
、全体の電荷がプラスである９９ｍＴｃＯ錯体を意味す
る。錯体全体がプラスの電荷を持っていることは、電気
泳動又は陽イオン交換樹脂若しくは他の吸着剤に対する
吸着特性を調べることによって容易に確認できる。

この発明に関し「親脂性」という言葉は配位子及びこれ
から誘導される錯体が真に親脂性であるもののみならず
、親水性と親脂性との中間の性質をもつものまでも意味
する。従ってこの言葉は非極性で水と溶は合わない有機
溶媒にのみ可溶な錯体からこれらの溶媒及び水性溶媒の
両方に可溶な錯体までを包含する。これらに対立するも
のは、水及び水と溶は合う極性有機溶媒にのみ可溶な非
親脂性すなわち親水性陽イオン性錯体である。陽イオン
性の、非常に親脂性な′９９ｍＴｃの錯体は、速やかに
血流及び肝臓から清掃され、胆嚢、輸胆管及び腸に蓄積
されるすぐれた肝胆嚢系影像剤であることが発見された
。一方、親脂性と親水性の中間の性質を持ち、水性及び
非水性、非極性溶媒の両方に可溶な錯体は心筋の影像剤
として優れている。また一方、真に親脂性の９９″Ｔｃ
の陽イオン性錯体は腎臓を通して速やかに清掃されるの
で肝胆嚢系の影像化特性を全く示さない。要約すると、
この発明の錯体には真に親脂性のものから親脂性と親水
性の中間の性質を持つものまで含まれ、後者は水及び非
極性で水と溶は合わない溶媒の両方に可溶である。

この発明により得られる錯体の親脂性の程度はｎ−オク
タツール／水、ｎ−オクタツール／緩衝液、又はｎ−オ
クタツール／食塩水を用いた分配係数を調べることによ
り決定できる（キングとプラウ、核医学ジャーナル、２
１．１４７−１５２（１９８０）；オルデンドーフ、同
書、１９゜１１８２　（１９７８）及び実験生物医学界
会議録（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、ｔ！ｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅ
ｄ、）　　１４７　、　８１３−８１６　（１９７４）
）。−船釣に、ｎ−オクタツール／食塩水の分配係数が
約０．０５よりも大きな陽イオン性親脂性９９＠ＴＣは
この発明に有用である。

この発明により得られる好ましい陽イオン性親脂性錯体
は ＣＬｔ””Ｔ　ｃ　　Ｘｔ　　）　　’　　Ｘ−（１）
の式を有する。

この弐において、Ｌは同一の又は異なる親脂性の配位子
で９９′″ＴＣＶ４イオンを強くキレートするものであ
り、Ｘは同一の又は異なる一価の陰イオン配位子で容易
に解離するものである。

Ｌは一般式〔Ａ＋−＋−Ｙ：）、ｌを持つ。ここでｎは
２ないし５、好ましくは２又は３である。またＡは親脂
性アルキレン基、単環式又は多環式の脂環式若しくは芳
香族の親脂性基であり、後者は任意的に環内にＮ、Ｏ，
Ｐ、Ｓ及びＢから成る群より選ばれる原子を含んだ複素
環であってもよい。

最も好ましくは、Ａは低級アルキレン基又は単環式若し
くは多環式の芳香族基である。Ａはその分子の親水性を
増大させる必要がある場合には水酸基、チオール基及び
カルボニル基等の水溶性中性基によってさらに置換され
ていてもよい。

Ｙは＋７以下の、好ましくは＋１ないし＋５の酸化数を
持つ９９ｍＴｃ陽イオンと配位結合することができる、
孤立電子対を有する中性の官能基である。従って、Ｙは
Ｙ’　Ｒ１又はＹ”　Ｒであることができる。ただし、
Ｙｌ　はＮ、Ｐ、Ａｓ　＋　　Ｓｂ及びＢｉから成る群
より選ばれ、Ｙ２はＯ，Ｓ。

Ｓｅ及びＴｅから成る群より選ばれる。Ｒは水素又は炭
素数１ないし１５の直鎖状若しくは技分かれしたアルキ
ル基であり、これらは置換されていなくてもよいし、”
’Ｔｃ錯体の親脂性を調節するために炭化水素鎖が酸素
、窒素、イオウ、又はリンで置換されていてもよい。

好ましい親脂性配位子しは次のようなものである。

ＤＭＰＥ　　　　（ＣＨｚ）ｔＰ−Ｃ１ｌｚ−ＣＨｚ−
Ｐ（Ｃ）ｉｓ）ｚジアース　（０−ＣＪｓ（ＡＳ（ＣＨ
３）ｚ）ＩＣＨ。

ジホス　（ＣＪｓ）ｚＰ−Ｃ）Ｉｔ−ＣＨｚ−Ｐ（ＣＪ
ｓ）ｚ、ホウ酸トリス（１−ピラゾリル）、 ポルフィリン、 ホトラホスＰ（ＣＨｚ−ＣＨｚ−Ｐ（ＣＪｓ）　ｚ）　
ｓ、Ｄ　Ａ　Ｅ　　（Ｃ６８Ｓ）　ｚＡｓ−ＣＨｚ−Ｃ
Ｈｚ−Ａｓ　（Ｃ６Ｈ５）　２ＤＩＥＮ　ＨｚＮ−ＣＨ
ｚ−ＣＨｚ−ＮＨ−ＣＦｌｚ−ＣＨｚ−ＮＨｚ、Ｐ　Ｐ
　Ｎ　　（ＲＮ（ＣＨｚ−ＣＨｚ−Ｐ（ＣＪｓ）ｚ）ｚ
、ただしＲは水素、非置換Ｃ＋　−Ｃ＋　ｓアルキル、
又は基Ｒの親水性を広範囲に変えることができる極性官
能基によって置換されたＣ＋−Ｃ＋ｓアルキル、好まし
い基Ｒの系列はノブらによる米国化学会ジャーナル（Ｊ
、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　１０１．３６８３　（１９７９
）及びウィルソンらによる同書１００．２２６９　（１
９７８）に記載されており、これらを参照することによ
ってこれらはこの明細書に組み入れられるものとする。

Ｄ　Ｍ　Ｇ　　　ＨＯ−Ｎ＝Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０ＣＨＩ　　
ＣＨ３ ）１ｚＰ−ＣＨｚ−ＣＪ−ＰＨｚ ＨｚＮ−ＣＨｚ−ＣＨｘ−ＳＨ。

Ｈ２ＡｉＣＨ１−ＣＨｔ−ＡｓＨｚ Ｎ Ｈ！Ｎ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−８Ｈｚ　　、５−ＣＨ２ ＣＨｔ−５）ｌ （ＣＨ２）　Ｊ−ＣＨ２−Ｃｔｌｚ−Ｎ（ＣＨｔ）　ｚ
トリス （１−ピラゾリル） メタン、 （ＣＨｓ）　ＪＳ−ＣＬ−Ｃ！Ｉｔ Ａｓ（ＣＨｓ）ｚ 上述したように、最終的な１９＠７ｃ錯体を親脂性に変
えることができるいずれの配位子もこの発明に利用でき
る。最終的な９１ｍＴｃ錯体には芳香族炭化水素、脂肪
族若しくは脂環式炭化水素及びハロゲン化炭化水素等の
脂溶性溶媒に可溶なものからアルコールやケトンのよう
なより極性のある非水性溶媒に可溶なものまで含まれる
。ここで芳香族炭化水素とはベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン及びブロモベンゼン等である。こ
こで脂肪族炭化水素とはペンタン、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン及びデカン等である。ここで脂環式炭化水素
とはシクロペンクン、シクロヘキサン及びシクロオクタ
ン等である。ここでハロゲン化炭化水素とはクロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素及び塩化エチレン等であ
る。ここでケトンとはアセトン、メチルエチルケトン等
である。上述したように、この発明において使用される
　「親脂性」という言葉は水及び純粋に脂溶性な溶媒の
両方に可溶なものをも包含する。

Ｘは一価の配位子で、例えばＦ　−Ｉ　ＣＩ　−＋　Ｂ
ｒ−。

Ｉ−、５ＣＮ−、Ｎ３−　、　ＣＮ−及びＲＳ−から成
る群より選ばれる。最後のチオール誘導体は特に重要で
ある。なぜなら、鎖の長さ、立体的な大きさ、電子的性
質、電荷及び親脂性を選ぶために適当な基Ｒを選ぶこと
ができるからである。

陽イオン（Ｌｘ””　ＴｃＸｚ）　”において、両方の
Ｘは９９ｍ７ｃ陽イオンの配位子圧をシスの方向に架橋
することができる二座配位子の一部分であってもよい。

このような配位子にはシュウ酸塩、ＨＳ−ＣＨｚ−Ｃ）
Ｉｔ−ＳＨ、ＨＳ−ＣＨｔＣＯＯｔｌ、　ｔｂＮ−ＣＨ
ｚ−Ｃｆｈ−ＮＨｚ、並びに−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯ
Ｈ、及び−ＮＨ，等の配位官能基を用いた他の誘導体が
含まれる。これらの配位子はまた、鎖の長さ、立体的な
大きさ等を変えるためにその背骨上の原子が置換されて
いてもよい。

肝胆量系又は心筋の影像化のために好ましい化合物はジ
アース又はテトラホスから誘導された９１ａ７ｃ錯体で
ある。心筋の影像剤として最も好ましいものは〔トラン
ス−９９ｍＴｃ（ＤＭＰＥ）ｚｃｊ！　ｚ］“であり、
肝胆量系影像剤として最も好ましいものは（１９ａ７ｃ
（テトラホス）ｃｚｚ）”である。

この発明において、９９ｍＴｃ親脂性錯体は発明者によ
って開発された新規な技術によってつくられる。錯体の
寿命は短いので（９９ｍＴｃの物理的な半減期は６時間
）、錯体は使用場所付近で製造されなければならない　
＊ＱｗａＴｃは、その母同位体Ｑ　９　Ｍ　Ｏの放射性
崩壊によって生成する。崩壊生成物の分離はいわゆる放
射性核種発生器の助けを借りて、その物質が使用される
場所で直接行なわれている。

母同位体、例えばモリプン酸ナトリウム又はモリブデン
酸アンモニウムを酸化アルミニウム、水酸化ジルコニウ
ム又はシリカゲルなどの適当な担体を 物質法装入した吸着カラムに吸着させ、次に崩壊生成物
を適当な溶離剤によって溶離させることによって崩壊生
成物を母同位体から分離することができる＊９９Ｍａ発
生器を用いた場合には崩壊生成物？？＋″Ｔｃは例えば
生理学的食塩水によって過テクネチウム酸塩（Ｔｃ０ａ
−）として溶離される。過テクネチウム酸塩は次に＋７
価からより低い価数、好ましくは＋１価ないし＋５価、
最も好ましくは＋３価に還元される（後述）。

通常、発生器から得られる溶離物質及び引き続きつくら
れる誘導体の溶液は、静的なシンチグラフィーのために
は十分であるが、単位体積当りの比放射能が比較的低い
（９９ｍＴｃ＜　５ｍＣ１／　ｍｌ）。

速やかな機能的連続関係を追う動的研究及び連続シンチ
グラフィーのためには、可能な限り小さな体積の高い放
射能を投与することが必要である。

使用される検出器は記録フィルム又は記録磁気テープ及
びコンピューターを組み入れたいわゆるシンチレーショ
ンカメラである。単位体積当りの比放射能は少な（とも
１０ないし１５ｍＣ１／　ｍｌなければならない。この
ような高い比放射能を持つ溶液をつくるために、次のよ
うな先行技術の異なる方法を使うことができる。

１）　高い放射能濃度（３００ないし５００ｏ＋ｃｉ　
）の９９Ｍｏ−９″″′Ｔｃ発生器の使用。分画溶離に
際し、これらの発生器では最初の数日以内に十分な比放
射能、すなわち、１０ないし１５ｍＣ１／　ｒａｎの過
テクネチウム酸塩が溶離する。これらの還元誘導体の製
造に際し、単位体積当りの比放射能は希釈のために減少
する（ベネス、米国特許３９６１０３８第２欄）。

２　）　　”Ｍｏ／　９９ｍＴｃ溶液をメチルケトンで
抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を生理学的食塩水に溶か
す（核医学ジャーナル、■、３８６　（１９７０））。

３）　低い比放射能を有する９９ｍＴｃ核種の水溶液を
金属水酸化物沈澱と接触させ、その中に放射巷性核種が
集結した沈澱を分離し、この沈澱をキレート化剤の水溶
液に溶かす（ベネス、米国特許３９６１０３８）。

上述のように、９９ｍＴｃは発生器から過テクネチウム
酸塩の形で得られるが、これはヒトの器官内での滞在時
間が長く、この極度に長い「生物学的半減期」の故に診
断に用いるには不適である。この発明の親脂性錯体を製
造するために、過テクネチウム酸塩は還元される。多く
の還元剤が使用でき、それらはこの分野において良く知
られている。

これらの還元剤には、好ましくは鉄イオンの存在下で使
用するアスコルビン酸、水素化ホウ素ナトリウム、５ｎ
（ＩＩ）が含まれ、あるいは親脂性キレート他剤自体を
還元剤として用いてもよい。第一鉄イオン、クロムイオ
ン、チタンイオン及びジルコニウムイオンのような他の
還元性金属イオンを用いることもできる。

もっとも、この発明によって開発された製造方法の必須
の局面は、ａ）親脂性配位子の９９ｍＴｃ核自身との錯
化反応及びｂ）錯体の精製に関する。

Ａ）距生反多 過テクネチウム酸塩又はその還元誘導体（前述の還元剤
の−を用いてつくられる）は通常水溶性であり、親脂性
配位子及び最終の９９ｍＴｃ錯体は水溶性でない場合も
あるので、錯化反応を二相系で行なわなければならない
場合がある。

もっとも、配位子及び最終産物が水溶性である場合には
このような二相系は不要である。

二相系を用いる場合には、テクネチウムは水性相（９９
Ｍｏ発生器から得られたまま）から出発し、製造中に非
水性相に抽出される。非水性相は最終産物を溶かすこと
ができなければならない。このような二相系錯化反応は
かくはんせずに、又はよくかくはんしながら行なうこと
ができる。前者の場合には錯化反応は界面で起こり、最
終産物は非水性相に拡散する。後者の系では反応は「エ
マルジョン」中で起こり、産物は非水性滴中に濃縮され
る。あらゆる非水性の、水と溶は合わない溶媒がこのよ
うな二相系錯化反応に利用できる。前に掲げた水と溶は
合わない溶媒（炭化水素等）が最も好ましい。非水性溶
媒は出発物質として使用される親脂性配位子及び最終の
陽イオン性親脂性９軸Ｔｃ錯体を溶かすことができなけ
ればならない。

非水性相は標準的な分液ろうとのような分離手段によっ
て容易に水性相から分離できる。最終産物はこれから例
えば溶媒を蒸発させることによって得ることができる。

一相系又は二相系の錯化反応はどちらも、過テクネチウ
ム酸塩又はその還元された状態の９９ｍＴｃ及び９９Ｔ
ｃに対し化学量論的に過剰の親脂性配位子を用いて行な
われる。９９ｓＴＯ及び！９７Ｃに対し１０倍以上の過
剰な親脂性配位子を使用することが好ましい。

反応は広い温度範囲の下で行なうことができる。

もっとも、水性相（及びもし用いるなら非水性相）が製
造中を通して液体でいられるという条件が満たされなけ
ればならない。従って、０ないし８０℃の温度範囲が通
常用いられ、１０ないし５０℃が最も好ましい。

反応時間は数分ないし１〜２時間である。９９″’Ｔｃ
の半減期は６時間であり、これに見合うように反応時間
を調節しなければならない。

Ｂ）　イオン　　　性　　の　　精 二相系が用いられた場合には、反応が実質的に終了した
後、水性相と非水性相は分液ろうとのような標準的な物
理的方法を用いて分離される。この際、さらに水性相を
抽出するために、反応に用いたものと同一の又は別の過
剰な非水性溶媒を加えてもよい。次にこれらすべての非
水性相を一つにし、必要があれば体積を取扱可能な大き
さにまで縮小する。次にこの非水性相を、陽イオンを吸
着し、陽イオン性錯体を中性及び陰イオン性分子から分
離することができるクロマトグラフィー装置に装入する
。このようにして９９ｓ７ｃの陽イオン性親脂性錯体は
クロマトグラフィー材に吸着され、未反応の中性配位子
及び他の中性又は陰イオン性不純物から精製される。−
相系が用いられた場合には、全部をクロマトグラフィー
にかける（希釈後）。

クロマトグラフィー材として好ましいものはアルミナ、
シリカ、陽イオン交換樹脂（スチレン系、セルロース系
及び多糖系等）、ポリアミド樹脂、セルロース樹脂及び
デンプンゲル等である。非溶離溶媒で吸着後のカラムを
よく洗った後、陽イオン性親脂性錯体は通常アルコール
、アミド又はケトン等の有機極性溶媒によって溶離され
る。いく分親脂性の低い錯体にとってはイオン交換クロ
マトグラフィーが最も好ましい精製法である。

精製後、上述のように、もし必要があれば陽イオン性親
脂性９９ｍＴｃ錯体を、溶離溶媒を蒸発させることによ
ってこれから分離することができる。

錯体は次に適当な薬理学的に採用できる投与媒体に溶解
又は懸濁される。

標準的な投与媒体のうち、食塩水又は５０１５０工タノ
ール／食塩水である賦形剤（静脈注射）エタノール濃度
を変えた上記賦形剤、エタノールをプロピレングリコー
ル、グリセロール又はジメチルスルフオキシドのような
有機溶媒に代えた上記賦形剤、放射性薬剤をミセルにし
て溶解することができる賦形剤、を使用することができ
る。トゥイーンズ（Ｔｗｅｅｎｓ　　（登録商標））の
ような非イオン性表面活性乳化剤は水に不溶性の放射性
薬剤を投与するのに使用できる（リフシュら「放射性薬
剤の化学Ｊ　　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＲ
ａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　）　ニュー
ヨーク、メイソン出版、１９７８　ｐｐ　１２３−１５
４）。錯体を水又は水溶液に懸濁若しくは分散して投与
することもできる。これは化合物を例えば超音波処理に
よって分散することによって達成できる。

放射能が０．０１　ｍＣｉ　／　ｓｉｔないし１０ｍＣ
１／ｍｅ　。

最も好ましくは２ＩＩＩＣ１／ｆｒｌｌないし５ｍＣ１
／　ｍｌ！の放射性薬剤を投与することが好ましい。動
物の体重当りの投与量は０．００１ｍＣ１７ｋｇないし
１ｍｃｉ／ｋｇであり、好ましくはＯ，ＯＯ２ｍＣ１７
ｋｇないし０．１　ｍｃｉ／　ｋｇである。

次に（放射性薬剤が血液から清掃されるだけの適当な時
間を待った後）標準的な走査技術によって心筋又は肝胆
嚢系を影像化することができる（アンドレス・ジェイ・
ティら「核医学Ｊ　　（Ｎｕｃｌ−ｅａｒ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ）、ウィリーアンドサンズ、ニューヨーク、１９
７７ｉｒ核医学の基礎科学原理Ｊ　（ＢａｓｉｃＳｃｉ
ｅｎｃｅ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａ
ｒ　Ｍｅｄｔｃｉｎｅ）ボイド・シー・エムとダルリン
プル・ジー・ブイ編、モービー、セントルイス１９７４
）。例えば、患者の胸部の時間依存性シンチ走査を使用
することができる。１６石のコンピューターインターフ
ェイス、オハイオ核スペクトロメーターをこの走査に用
い、約５ｍｃｉの放射性薬剤を注射し、血液清掃速度を
決定するために同時に血管的留置カテーテルを通して血
液サンプルを収集する。時間に依存した組織分布検査を
その後行なう。

心筋及び肝胆嚢系を影像化するために必要なこの発明の
錯体は、次のような「キット」によって容易につくられ
る。すなわち、標準的な「キット」は、一連の容器（小
ガラス瓶、一端若しくは両端に栓を有する若しくは有し
ない開端管又は小瓶等）を緊密に収容するように仕切ら
れた容れものに前記一連の容器を収容した容れものから
成る。一連の容器とは、その一つが９９ｍＴｃ源、例え
ば標準的な９　？）１ｏ発生器を含み、■又は２以上の
容器が親脂性配位子又はこれと共に適当な還元剤を含み
、さらに別の容器が陽イオンを吸着するクロマトグラフ
ィー材を含んだものである。配位子（及び還元剤）は適
当な溶媒に溶かされ、又は特定の指示がある場合には無
溶媒で提供される。発生器から得られた過テクネチウム
酸は配位子（及び還元剤を使用する場合には還元剤）を
含む容器に移され、かくはん及び一定の反応時間経過後
、混合物は陽イオン吸着能を有する適当なりロマトグラ
フィー材を通過させられる。このクロマトグラフィー材
は前述のように短い開口端のクロマトグラフィーカラム
の形態の容器である第三の容器内に存在し、ここを通過
した後ｑ９＋″Ｔｃ陽イオン性錯体はクコマトグラフィ
ー材に吸着される＃適当な洗浄溶媒で洗った後、適当な
溶離剤をカラムに通して所望の放射性薬剤を溶離させる
。好ましい態様では、このようなキットを構成する容器
は、クロマトグラフィー材を注射器の胴部と注射器の針
との間に保持することが可能な短い円筒状のアダプター
を備えた注射器を含む（市販されている）。このアダプ
ターは陽イオン吸着能を有するクロマトグラフィー材を
含む。配位子が９９ｍＴｃ中心に配位した後、この混合
物は注射器の胴部に入れられる。混合物はクロマトグラ
フィー材を含むアダプターを通過して排出され、次に注
射器には洗浄用溶液が装入されアダプターを通過して排
出され、次に注射器には溶離液が装入されてアダプター
を通過して排出され、このとき適当な容器内に放射性薬
剤が得られる。

このようなキットを用いた製造はどこでも１５分間ない
し７２時間で行なうことができ、これにより製造を、容
易に実施でき、節単に取扱うことができる操作とするこ
とができる。

一般的にこの発明を記載してきたが、次の実施例を参照
することによってこの発明をより良く理解できるであろ
う、これらは単なる例示であり、発明をこれに限定する
意図はない。

ＨＢｒの水／アルコール溶液（６ＭのＨＢｒ水溶液と９
５％エタノールとの等積混合物）１０ｎｌ、過テクネチ
ウム（９９ｍＴｃ）酸ナトリウム（モリブデン発生器か
ら得られたものを食塩水で希釈して５．０ＩＩ１１とし
たもの）５．０＋ｓｌ、及びオルソフェニレンビス（ジ
メチルアルシン）０．０１＋ｎｆを、テフロン（登録商
標）でコーティングされたかくはん棒を備えた２５ｍｊ
！のエルレンマイヤーフラスコに加えた。混合物をかく
はんしながら３０分間ホントプレート上で加熱した。次
に混合物を室温で２０分間冷却した。１０ａ＋ｊｌ’の
塩化メチレンをこれに加え２０分間かくはんした。分液
ろうとを用いて有機相を分離し、これを塩化メチレンを
用いて調整され、その上端１ｃｍがサンドである０、　
７　Ｘ　３．　Ｏｃｍのアルミ上吸着カラムを通過させ
た。

カラムを４ないし６　ｍｌの塩化メチレンで洗い、９５
％エタノールで＋１価の種を溶離した。溶離物は１　ｍ
Ａ分画で集めた。収率は約６５％であった。

施　２　［９９”　ＴＣ（ＤＭＰＥ）２　Ｃｊ２ｚｌ　
Ｃ１の　′１Ｈ（Ｊの０．ＩＮＮ水子アルコール溶液１
０Ｏｎ＋／、Ｎａ９９ｍＴｃＯ４０，５ｍ　ｌ及びＤＭ
ＰＥすなわちビス　（１、２−ジメチルフォスフイノ）
エタン０．０５ｍ６をテフロン（登録商標）でコーティ
ングされたかくはん棒を備えた２５ｍ／のエルレンマイ
ヤーフラスコに加えた。混合物をかくはんし、加熱して
３０分間沸騰させた。かくはん及び沸騰後１５分に５滴
の３　ＭＨＩをフラスコに加えた。次にこの混合物を室
温で１５分分間中し、蒸留水で５０１１＋１に希釈して
から蒸留水で調整し、上端１ｃｍがサンドであるＳＰ−
セフ１デンクスＣ−２５（登録商標）陽イオン交換樹脂
カラム（１，５ｃｍ内径Ｘ　７．　Ｏｃｍ）にかけた。

カラムを５０ｍ１の蒸留水で洗い、引き続き陽イオン種
を通常の食塩水で溶離した。

収率は約６５％であった。

３　　［””　Ｔｃ　（ＤＭＰＥ）Ｊｒｚ　］Ｂｚの製
造次に５点を除いて実施例２と同じ操作を行なった。

（１）　　ＨＣＩに代えてＨＢｒの０．１　Ｎ水／アル
コール溶液を用いた。

５滴の３　？１ＨＣ１に代えて３０滴の３　ＭＨＢｒを
加えた。

（３）カラムにかける前に、５０ｍｊ！に代えて１５０
ａ＋４２に希釈した。

（４）カラムは１．５　ａｍ内径Ｘ１０．Ｏｃｍ大のも
のを用いた。

（５）収率は約４７％であった。

（２） 実施例１でつくったジアースの錯体を食塩水とエタノー
ルの等量混合物を賦形剤として用いて正常な雑種犬に注
射した。犬の像は高感度コリメーターを用いて鮮明に心
筋を写したものが得られ、心筋により取り込まれた薬剤
の量は注射２０分後に最大となった。放射性薬剤の大部
分は肝胆置県に取り込まれた。第１表にさらに雌のスブ
ラーグーダウリーラットを用いた組織分布試験の結果を
示す。

第　　１　　表 血液０．３８＜３１”　０．２７（３１０，２１（１１
０，１８（３’＋心臓２．３　（５１１，８（１）　　
１．３　（１）　　１．０　（ｔ＞肝臓４．５　（６１
２，９（６）　　２．７　（３１２，１（２１すいＷ＆
１．０　（３）　　　１．２　（２１０，９（１１中、
８　（１）腎臓３．１　（６１２，３（１）　　２．１
　（１）　　１．９　＋１）大腿筋　０．２２Ｔ６）　
　　０．２９（３１０，２６（５１０，２８（２）中カ
ッコ内は下一桁の標準偏差を示す。

この表から正常なラットの心筋は薬剤をかなり取り込む
ことがわかる　（注射１０分後後心筋中ダラム当り投与
量の２．３％）。

５　　　［””　Ｔｃ　（ＤＭＰＥ）Ｊｒｚ］”を用い
た心筋■形鬼囮 実施例４と同じ条件で、表題の錯体を用いて正常な雑種
犬の心筋による取り込みを観察した。

表題の錯体を実施例４と同じ賦形剤を用いて雑種犬に注
射し、カメラを犬の胸部上に直接配置して像を得た。次
の結果を得た。

０分：注射直後、錯体の大部分は主に心室の血液プール
にあった。

１分：注射１分後、錯体は血液から消失し始め、肝臓に
入り始めた。胆嚢はまだ全く放射能を含まない。

５分：錯体はすべて血液から消失し、心臓の像は消え、
はとんどの錯体は肝臓中にある。

少量が胆嚢に入り始めた。

１０分：胆嚢がほとんどの錯体を取り込み、肝臓さえよ
りも明るく見える。

２０分：胆嚢がほとんどの錯体を取り込み肝臓は比較的
少量の放射能を含む。

第１図はこの実験の注射３０分後の像を模式的に描いた
ものである。

表題の二種の錯体を実施例４と同様に犬に注射した。　
［９９１６７Ｃ（ジアース）ｚＢｒｚｌ　”では心筋は
静脈注射後２０ないし４０分の間よく見え、胆嚢の取り
込みは比較的遅いが、非常によく似た錯体［９９ｓ　７
ｃ（ジアース）ｚｃＩ！ｚ］’では心筋の像がやや不鮮
明で胆嚢の取り込みが速い。これらの違いをグラフに示
したのが第２図で、これにはシンチグラフィーのデータ
のコンピューター解析によって得られた、時間に依存し
た心筋及び胆嚢への分布をプロットしである。錯体自身
についてのデータは標準化しであるが、錯体間の比較デ
ータは標準化していない。第２図から （９ｑ＄１７０（ジアース）ｚｃ１ｇ］”は（９９＠Ｔ
ｃ（ジアース）Ｊｒｚ）”よりもはるかに速く心臓から
消え去り、胆嚢はこれら二つの薬剤を同じように扱わな
いことがわかる。これら二つの錯体の血液清掃曲線が第
３図に示されており、ここでもまた、これら二つの化学
的に類似した薬剤はすぐれた影像剤ではあるが体物学的
には異っている。

【図面の簡単な説明】

第１図は（９９ｍＴｃ　（ジアース）ｚＢｒｚ］’を投
与した雑種犬の投与後３０分経過したときの前面像の模
式図、第２図は［９９ｍＴｃ　（ジアース）ｚｃ１２］
’と　（９９ｍＴｃ　（ジアースｈＢｒｚ）’胆嚢での
取り込み及び心臓での消失を示す図、第３図は第２図の
二種の錯体の血液清掃曲線。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）＾９＾９＾ｍＴｃ源を含む第一の容器、＾９＾９
   ＾ｍＴｃ陽イオンを強くキレートする多価の中性親脂性
   配位子Ｌを含む第二の容器、および陽イオンに対し吸着
   能を有するクロマトグラフィー材を含む第三の容器から
   なる一連の容器を緊密に収容するように仕切られ、前記
   一連の容器を収容した容れものからなるキット。
2. （２）前記第二の容器は、＾９＾９＾ｍＴｃを＋７価か
   らより低い価数の状態に還元することができる還元剤を
   さらに含む特許請求の範囲第１項記載のキット。
3. （３）前記第三の容器は短いクロマトグラフィー用チュ
   ーブである特許請求の範囲第１項記載のキット。
4. （４）前記第三の容器は、注射器アダプターの形態であ
   り、該注射器アダプターは注射器の胴部と針の間にクロ
   マトグラフィー材を保持することができる特許請求の範
   囲第１項記載のキット。
5. （５）前記キットはまた、前記アダプターをはめ込むこ
   とができる注射器を含む特許請求の範囲第４項記載のキ
   ット。
6. （６）クロマトグラフィー材はアルミナ、シリカおよび
   陽イオン交換樹脂からなる群より選ばれる特許請求の範
   囲第１項記載のキット。
7. （７）前記＾９＾９＾ｍＴｃ源は＾９＾９Ｍｏモリブデ
   ン発生器である特許請求の範囲第１項記載のキット。