KR20120120990A - 레늄-188에 기초한 인간에서의 간암 치료용 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법 - Google Patents

레늄-188에 기초한 인간에서의 간암 치료용 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법 Download PDF

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니콜라스 느와레
에띠엔느 가랭
니콜라스 르빠뢰르
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에꼴 나시오날 수페리어르 드 치미 드 렌
위니벨시떼 드 렌 1
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Abstract

인간에서 간암은 전세계적으로 5번째로 흔한 암이다. 화학색전술은 수술 및 방사성치료에 대한 대안적인 치료법이며, 이의 효과와 환자에 대한 제한적인 부작용 때문에 매력적이다. 종래기술에 따른 제형은 이의 임상적 사용을 제한하는 안정성 및 효과의 문제를 갖는다. 이에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 복합체를 포함하며,
[M(RCS3)2(RCS2)] (I)
상기 식에서, M은 고 활성, 즉 3.7GBq 이상의 활성 및 수상으로 에멀젼화된 친유성 유기상을 갖는 188Re이며, R은 할로겐, 히드록시기, 및 알킬 및 알콕시기의 원자들 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타내는, 인간에서의 간암 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

레늄-188에 기초한 인간에서의 간암 치료용 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법{COMPOSITION FOR TREATING LIVER CANCER IN HUMANS BASED ON RHENIUM-188 AND METHOD FOR PREPARING SUCH A COMPOSITION}
본 발명의 분야는 인간에서 간암 치료용 화학치료 조성물의 제형에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 고 활성 및 친유성 유기상을 갖는 방사성 동위원소 레늄 (III) 복합체를 포함하는 인간에서의 간암 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특히, 고 활성 방사성 동위원소 레늄 (III) 복합체에 의한 친유성 상에서 안정한 방사성 동위원소 표지를 위한 새로운 방법 및 이러한 방법의 자동화를 시행한다.
인간에서 간암은 심각한 질병이며, 전 세계적으로 5번째로 흔한 암이다. 이의 발생률은 지역에 따라 크게 달라진다. 이는 특히, 동남아시아 및 아프리카에 영향을 크게 미치지만, 선진국, 특히 유럽에서 이의 발생률이 현저히 증가하고 있다(E. Garin, P. Bourguet, in Ell and Gambir 3rd Ed., Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment, Hong-Kong: Churchill-Livingstone, 2004, 473-483).
간암의 예후는 극히 빈약하다. 치료 가능성은 근본적인 간장병의 중증도 및 질병의 간 내부로의 확장에 의해 제한된다. 간 이식은 종양 및 병에 걸리기 쉬운 간 질병에 대해 유일한 진정한 치유성 치료법이다. 또한, 외과적 절제술이 효과적인 수술법이다. 불행하게도, 이러한 치료는 서양 국가들에서 5% 미만의 사례를 나타내는 비-간경병성 환자에게만 적용가능하다. 이러한 정황에서, 가장 유망한 것으로 여겨지는 두 가지 치료 접근법은 동맥내(intra-arterial) 또는 종양내(intra-tumoral) 대사성 방사선치료 및 리피오돌(Lipiodol)에 의한 동맥 화학색전술(chemoembolization)이다.
대사성 방사선치료는 다수의 암, 특히 간암의 치유성 또는 일시적인 치료에 널리 사용된다. 간 종양의 대사성 방사선치료는 주로 간동맥을 통해 수행된다. 건강한 간은 간문맥 및 간동맥을 통해 동시에 혈액 및 산소가 공급된다. 그러나, 혈관이 풍부하게 발달된 종양은 본질적으로 간동맥을 통해 공급되며, 한편 공급물의 최대 80%는 건강한 조직에 간문맥을 통해 이루어진다.
대사성 방사선치료의 성능을 향상시키기 위해 동맥 화학색전술이 개발되었다. 이 기술은 색전증을 유발하는 파티클과 결합된 화학치료 물질을 함유하는 혼합물을 환자의 간동맥에 주사하여 이루어진 것으로, 즉, 이는 종양에 대한 혈류를 차단한다.
외과적 절제술 및 방사선치료를 대체하는 이러한 기술은 2가지 이점을 갖는다:
- 고농도 투여량의 화학치료 물질을 종양에 방출시키고, 한편으로 건강한 조직 및 그 생물체의 나머지에는 덜 방출시키며;
- 종양의 색전증은 그 안에서 약물을 차단하여, 이에 따라 약물의 효능을 증가시키며, 이와 동시에 영양물 및 산소를 주지 않음으로써 종양을 쇠약하게 한다.
더욱이, 환자에 대한 부작용은 크게 제한되고, 이러한 기술은 이에 의해 치료받는 환자들의 생존율 면에서 이점을 제공하는 것으로 여겨진다(B. Lambert, J. Nucl. Med., 2005, 46, 60-66).
간내(intra-hepatic) 투여에 가장 널리 사용되는 벡터는 리피오돌(Lipiodol)이다. 미국에서 에티디올®(Ethidiol®)로도 알려진, 리피오돌은 포피유(poppy oil)(리놀레산, 올레산, 팔미트산 및 스테아르산의 혼합물)의 요오드화 및 에스테르화에 의해 얻어지는 지용성 콘트라스트 촉진제이며; 이는 양귀비 씨로부터 얻어지는 오일이다. 요오드의 비율은 약 38질량%(즉, 475mg/mL)이다. 리피오돌은 간암 세포(HCC) 및 결장, 신경내분비 및 포유류 기원의 특정 간 전이에 의해 선택적으로 포획된다. 따라서, 리피오돌은 간암을 검출하는데 사용되고, 이는 일반적인 영상법에 의해 검출불가능한 위성 종양세포를 검출하는 것을 가능하게 하며, 또한 화학치료 물질을 수송할 수 있도록 한다. 또한, 종양내 체류 시간은 수 개월까지 체류할 수 있는 간암에서의 체류 시간으로, 건강한 간에서 체류 시간 보다 더 긴 것으로 나타났다. 종양에서 리피오돌의 지속성은 표적 방사선치료를 수행하기 위해서, 방사성 요오드-131(131I)로 공유결합적으로 표지되어야 하며, 리피오돌에 함유된 "콜드(cold)"(즉, 비-방사성) 요오드는 방사성 요오드로 대체되어야 하는 제안을 야기한다. 그러나, 요오드-131(131I)의 반감기는 8일에 불과하며, 이 원소는 주요 γ 방사선 방출의 공급원이다. 결론적으로, 통상적인 임상 치료에서 이를 개발하는 관심이 급속히 감소하였다.
게다가, 요오드-131의 특성이 차선적이기 때문에, 보다 적절한 특성을 갖는 다른 방사성 원소, 특히 이트륨-90(90Y) 및 레늄-186 또는 188(186Re, 188Re)이 제시되었다. 그러나, 이트륨-90은 고가이며, 영상화하기 어렵고, 방출 위험이 있어, 바람직하지 않은 분자 방사선을 일으키는 것이 간과될 수 없다. 이러한 결점이 이의 개발을 제한한다(S. J. Wang 등, J. Nucl. Med., 1996, 37, 332-335).
레늄과 관련하여, 2가지 표지법이 기술되었다. 첫 번째 방법은 요오드-131로 표지하는 것과 유사하며, EDTB(N,N,N',N'-테트라키스(2-벤즈이미다졸릴메틸)1 2-에탄디아민)킬레이트를 통한 리피오돌의 공유결합 표지로 구성된다(S. J. Wang 등, Appl.Radiat.Isot., 1996, 47, 267-271). 이 방법은 글래시얼 또는 무수 아세트산에 용해된 EDTB 킬레이트를 리피오돌과 접촉시키는 것으로 이루어진다. 상기 아세트산은 밤새 아르곤 버블링에 의해 그 혼합물로부터 제거되며, 킬레이트는 지방산의 지방족 사슬에 고정되도록 하여 리피오돌을 형성한다. 이에 따라, EDTB 킬레이트에 의해 표지된 리피오돌은 188Re와 접촉되도록 두어진다. 이에 따라, 산화환원반응이 상기 EDTB 킬레이트와 상기 레늄 사이에 형성되어 방사성 표지된 리피오돌이 생성된다.
Figure pct00001

그러나, 이러한 기술은 실행불가능하며, 재현불가능한 것으로 입증되었다. 두 번째 방법은 화학적으로 중성적이며 친유성의 레늄 복합체의 리피오돌에 용해하는 것이며, 이는 현재 가장 발달된 방법이다. 1단계 임상 시험이 188Re-HDD/Lipiodol을 사용하여 진행 중에 있다(B. Lambert 등., J. Nucl. Med., 2005, 46, 60-66)(HDD=4-헥사데실-2,2,9,9-테트라메틸-4,7-디아자-1,10-데칸티올). 불행하게도, 획득된 표지 수율은 약 50%이며, 이는 높은 활성을 얻는데 장애가 된다(B. Lambert 등., J. Nucl. Med., 2006, 33, 344-352). 따라서, 예를 들어 ReN-DEDC(비스-(디에틸디티오카바메이토)니트리도 레늄과 같은 Re-HDD 이외의 다른 복합체가 제시되었으며(A. Boschi 등., Nucl. Med. Commun., 2004, 25, 691-699), 이의 일부는 높은 활성에 있는 복합체의 방사성 분해에 기인하여 24시간에서 안정성 문제를 나타내었다. 종래 기술 제형의 이러한 안정성 문제는 조성물의 효능에 악영향을 주며 이를 임상적으로 사용하기에 매우 어렵게 만든다. F. Mevellec 등(F. Mevellec 등., Inorg. Chem. Comm., 1999, 2, 230-233; WO 01/90114 A1)에 의해 기술된 SSS(Super Six Sulphur(과육황)) 복합체, 비스(트리티오퍼옥시벤조에이트)(디티오벤조에이트) 레늄(III)에 기초한 표지 키트는 낮은 활성에서 양호한 결과를 나타낸다. 그러나, 이 특허출원은 주로 99Tc에 의한 림프구의 표지와 관련된 것이며, 상대적으로 작은 범위의 방사능(0.4-0.8 Gbq)을 사용한다. 또 다른 연구는 188Re(III)의 합성을 위한 키트의 디자인을 형성하였다. 산화 상태 III에서 이러한 복합체는 HDD 및 DEDC의 경우와 같이, 이들이 방사능 금속이 산화 상태 V에 있는 방사성 의약품에 비해 보다 높은 화학적 및 열역학적 안정성을 가지기 때문에, 특히 방사성 의약품에 유망하다. 저활성 188Re-SSS 복합체 및 리피오돌을 포함하는, 이러한 키트에 의해 획득되는 조성물은 적어도 48시간 동안 안정하며, 간 종양에 우선적으로 고정된다. 간략히, 이러한 키트에 따른 제조방법은 식염수 0.5ml에 용해된 소디움 퍼리네이트를 SnCl2 0.8mg, 소디움 글루코네이트 7.5mg, 아스코르브산 30mg 및 0.9%의 식염수 0.5ml에 용해된 포타슘 옥살레이트 40mg과 혼합하는 단계로 이루어진다. 이에 따라, 최종 용적은 1ml이다. 퍼리네이트의 환원은 실온에서 15분간 일어나며, 중간 화합물이 형성된다. 이러한 중간 화합물에, 리간드, 소디움 디티오벤조에이트 20mg이 첨가된다. 그 혼합물은 100℃에서 30분간 가열되어야 극도의 친유성 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]가 얻어진다. 이 복합체는 비-방사성 리피오돌 2-3ml에 용해된다. 과잉의 리간드를 함유하는 수상과 방사능 표지된 친유성 상 사이의 분리는 3500rpm에서 10분간 원심분리하여 수행된다. 이 키트는 91%에 가까운 평균 방사화학 순도를 갖는 소량의 방사능 표시된 리피오돌의 제조를 가능하게 한다. 그러나, 이는 획득된 수준이 37-370 MBq 등급이기 때문에, 레늄의 고활성 표지가 불가능하다. 더욱이, 표지 수율 및 방사화학 순도값은 188Re를 이용한 치료 조성물을 제조하기에는 불충분하다(N. Lepareur 등., J. Label. Compd. Radiopharm., 2004, 47, 857-867; E.Garin 등., Eur. J. Nucl. Med. Mod. Imaging, 2004, 31, 542-546).
더욱이, 방사성 트레이서의 제조, 특히 고활성 레늄을 이용한 리피오돌의 표지는 수행자의 상당한 방사선 조사를 일으킨다. 이러한 정황에서, 여러 자동화 시스템이 문헌에 기재되어 있으며, 특히 양전자 방출 토모그래피(PET)에 의한 영상화를 위한 플루오르화 및 카보네이트 방사성 트레이서의 제조에 대해 기재되어 있을 뿐만 아니라, 활성이 15 GBq 이상인 레늄 트레이서의 제조에 대해 기재되어 있다(S. J. Oh 등., Appl. Radiat. Isot., 2001, 54, 419-427; S. J. Oh 등., Appl. Radiat. Isot., 2003, 59, 225-230). 그러나, 현재의 지식으로는 화학치료 물질의 제조를 위한 188Re-SSS 복합체 제조를 가능하게 하는 자동화법은 없다.
본 발명의 목적은 특히 상술한 종래 기술의 결점을 해소하는데 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 안정하면서 효율적이며, 그 제조가 수행자에게 안전한 인간에서의 간암 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 조성물의 제조를 위한 자동화 방법을 수행하는 것이다.
이러한 목적 및 이외의 다른 목적은 하기에 명확하게 나타날 것이며, 이는 고 방사성 동위원소 활성 및 친유성 유기상을 갖는 레늄(III) 복합체를 포함하는 인간에서의 간암 치료용 조성물에 의해 달성된다. 용어 "고 방사성 동위원소 활성(high radioisotopic activity)"은 3.7GBq 보다 높은 방사능을 가리킨다. 본 발명에 따르면, 이러한 인간 간암 치료용 조성물은 고 활성, 즉, 3.7GBq 이상의 방사능을 가지며 및 수상과 에멀젼에서 친유성 유기상을 갖는 방사성 동위원소 레늄(III)의 복합체를 포함한다.
본 발명은 보다 구체적으로, 하기 화학식 (I)의 복합체를 포함하는 인간 간암 치료용 조성물에 관한 것이다:
[M(RCS3)2(RCS2)] (I)
상기 식에서, M은 고 활성, 즉 3.7GBq 이상의 활성 및 수상으로 에멀젼화된 친유성 유기상을 갖는 188Re이며, R은 할로겐, 히드록시기, 및 알킬 및 알콕시기의 원자들 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타낸다.
R에 대해 사용되는 알킬기는 C1-C12 선형 또는 분지형 기, 바람직하게 3-12 탄소원자를 갖는 기일 수 있다. R에 대해 사용되는 시클로알킬기는 바람직하게 6 탄소원자와 같은 3-7 탄소원자를 갖는다. R에 대해 사용되는 아릴기는 페닐 또는 나프틸 타입일 수 있다. R에 대해 사용되는 아랄킬기는 C6H5(CH2)n 타입일 수 있으며, 여기서 n은 1-3 범위이며, 바람직하게 n은 1 또는 2이다.
바람직하게, 본 발명에 따르면, R기는 아릴, 아랄킬 또는 시클로헥실기이며, 선택적으로 치환된 것이다.
유리하게, R이 아릴기인 경우, 이는 페닐기, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 에톡시, 메톡시 및/또는 히드록시기 중 하나 이상에 의해 치환된 그리고/또는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐, 나프틸 및 알킬, 알콕시기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 기에 의해 치환된 나프틸로부터 선택된다.
R이 아랄킬기인 경우, 이는 유리하게 벤질 또는 펜에틸기이다.
또한, 상기 조성물은 유기 용매 또는 오일일 수 있는 친유성 유기상을 포함한다. 상기 유기상이 오일인 경우, 이는 바람직하게 요오드화 지방산 에스테르의 혼합물이다.
바람직하게, 이러한 오일은 양귀비 씨로부터 생성된 오일인 양귀비유의 요오드화 메틸 에스테르의 혼합물, 리피오돌이다.
본 발명의 방법은 주로 수상에서 수행되기 때문에 안정한 화합물을 제공하면서, 이와 동시에 제조방식을 단순화한다. 따라서, 본 발명의 방법은 고활성 화학치료 조성물의 제조에 전적으로 적합하다.
도 1은 자동화 방법을 도시한 것이다.
본 발명에 따른 조성물에서 리피오돌의 사용은 안정한 조성물을 제공한다. 또한, 이는 우선적이고 지속적인 종양 치료로 특성화되어, 간암의 효과적인 치료를 가능하게 한다.
유리하게, 본 발명에 따른 조성물은 수상으로 에멀젼화될 수 있는 친유성 유기상을 포함한다. 바람직하게, 수상은 생리 식염수이다. 이는 생체 내 분포를 향상시킨다.
화학식 (I)의 방사성 동위원소 레늄의 고활성 복합체 및 상기 친유성 유기상을 포함하는 간암 치료용 조성물은
- 환원제 및 첨가제(주석염, 글루코네이트, 옥살레이트 및 항산화제), 디티오카르복실레이트(RCS2 -Zl+)(여기서 R은 상기 정의된 바와 같으며, Zl은 약학적으로 허용되는 양이온임), 및
- 친유성 유기상
을 각각 함유하는 3개의 용기를 포함하는 키트를 사용하여 1시간 미만 내에 제조될 수 있다.
Zl에 대해 사용되는 약학적으로 허용되는 양이온은 일반식 MgX+(여기서 X는 Br 또는 Cl과 같은 할로겐 원자임)을 갖는 양이온, 4차 암모늄 양이온 및 Na와 같은 알칼리 금속의 이온 중에서 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 고활성 방사성 동위원소 레늄 및 상기 친유성 유기상을 포함하는 간암 치료용 조성물은 자동화 시스템에 의해, 특히 TADDEO® automaton(Comecer, Italy)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 자동화 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 화학식 (I)의 복합체를 합성하는 단계,
- 화학식 (I)의 복합체의 컬럼 정제,
- 유기 용매를 바람직하게 40-100℃의 온도에서 증발시키는 단계,
- 멸균 여과,
- 상기 친유성 유기상에서, 바람직하게 리피오돌에서 화학식 (I)의 복합체를 용해시키는 단계.
화학식 (I)의 복합체는 2단계로 합성된다.
제1 단계는
- 염화 주석 2.6-4mg/ml,
- 소디움 글루코네이트 20-30mg/ml,
- 포타슘 옥살레이트 26-40mg/ml, 및
- 아스코르브산 20-30mg/ml
의 존재하에 0.5-2ml의 용적에서 화학식 [188ReVIIO4]-의 퍼리네이트 이온을 환원시키는 것으로 구성된다.
이에 따라, 188Re의 산화 상태가 예를 들어 VII에서 V로 낮아진 중성 방사성 화합물이 획득된다. 그러나, 이는 항산화제로 사용하기에 유용하면서, 이와 동시에 중간 복합체가 페리네이트 이온으로 다시 산화되는 것을 막기 위한 환원에도 유용하다. 환원 반응이 일어나기에 필요한 실온에서의 배양 시간은 5-15분이다.
제2 단계로, 이 화합물을 일반식 R-CS2 -의 이온과 반응하는 것으로 구성되며, 여기서 R은 할로겐 원자, 히드록시기, 알킬기 및 알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타낸다. 중간 화합물과 리간드 사이의 반응은 100℃에서 15분간의 가열에 의해 획득된다. 따라서, 화학식 [188Re(RCS3)2(RCS2)]를 갖는 최종 화합물은 2단계로 획득된다. 이 복합체는 극히 친유성이다.
화합물(I)의 합성 반응 용적은 0.5-2ml 정도로 작아야 하는 것이 중요하다. 보다 큰 용적의 사용은 복합체 형성의 질 및 방사화학 순도에 악영향을 미친다.
정제는 크로마토그래피, 특히 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 수행된다. 컬럼 정제는 C8 컬럼 또는 C18 컬럼을 이용하여 수행된다. 용어 C8 컬럼 또는 C18 컬럼은 역상 HPCL 컬럼을 칭하며, 이에 대한 정지상은 그 위에 8 또는 18 탄소원자가 그라프팅된 실리카겔로 구성된 비극성 상이다. 이러한 경우에, 용출은 극성 이동상을 이용하여 수행되며, 용출될 분자의 화학적 특성에 따라 선택된다.
용출 후, 정제된 복합체는 멸균 여과를 거친 다음, 2-3ml의 비방사성 리피오돌에 용해된다. 용어 "멸균 여과(sterilizing filtration)"는 병원성 미생물을 제거하기 위해 0.2μ의 다공성을 갖는 필터를 통해 용액에 용해된 상기 복합체를 통과시키는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
상기 방법을 자동화하는 것은 수행자가 방사능에 노출되는 것을 현저히 제한함으로써 이러한 제형을 임상 및 약학 목적으로 사용가능하게 한다. 따라서, 종래 기술에 비해 본 발명의 방법은 실제적인 치료적 사용과 호환적인 안정하면서 효과적인 조성물을 얻는 것을 가능하게 한다. 더욱이, 제조시간이 상당히 줄어들고, 재현성이 N. Lepareur 등(J. Label. Compd. Radiopharm., 2004, 47, 857-867)에 의한 문헌에 기재된 키트에 비해 크게 개선된다.
본 발명의 다른 구현의 설명
하기 구현은 본 발명의 실시예로 제공되며, 이로써 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 고활성을 갖는 [ 188 Re -( C 6 H 5 - CS 3 ) 2 ( C 6 H 5 - CS 2 )]( 188 Re - SSS ) 복합체의 제조
적절한 용기에, 염화 주석 4mg, 소디움 글루코네이트 30mg, 포타슘 옥살레이트 60mg 및 아스코르브산 30mg을 혼합하였다. 이러한 모든 동결-건조된 물질들을 0.5ml의 생리 식염수에 재구성하였다. 그 다음, 188Re-페리네이트 용액(11.1GBq, 1mL)을 첨가하였다. 이에 따라 얻어진 그 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이 혼합물에, 0.5ml의 생리 식염수 용액에 용해된 40mg의 (C6H5)-CS2Na(0.2mmoles)을 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 15분간 가열하여 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 얻었다.
실시예 2: 리피오돌에 용액으로 고활성을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 제조
실시예 1에서 얻어진 반응 혼합물에, 2ml의 리피오돌을 첨가하였다. 그 혼합물을 10분간 교반한 다음, 3500회전/분으로 추가 10분간 원심분리하였다. 과잉 시약들을 함유하는 수상을 제거하고, 방사성 표지된 리피오돌레이티드 상을 수집하였다.
표지 수율 = 98.6%
방사화학 순도(RCP) = 96%
실리카겔 상의 박막 크로마토그래피(이하 TFC라 함): R f =0.62
퍼센트 표지 수율은 다음과 같이 산출되었다:
표지 수율(%) = [친유성 상의 활성(Bq) × 100]/[친유성 상의 활성(Bq) + 수상의 활성(Bq)]
약학 용도에 적합한 방사화학 순도는 친유성 상에 함유된 복합체 188Re(III)의 적어도 95%로 정의된다.
실리카겔 플레이트 상에서 박막 크로마토그래피에 의한 분석은 제조된 용액의 방사화학 순도를 검출하는데 목적이 있다. 이동시키는데 사용되는 용리액은 석유 에테르와 디클로로메탄이 60%/40%(v/v)의 각 체적비로 혼합된 혼합물이었다. 그 다음, 크로마토그래피가 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 수행되었다. 간략히, 일 액적의 방사표지된 용액을 현상 챔버에 배치된 TFC 플레이트 상에 놓았다. 용액, 이 경우에는 석유 에테르와 디클로로메탄의 혼합물을 상기 플레이트를 만지지 않고 챔버의 탱크에 놓았다. 상기 챔버를 닫고, 그리고 용매 앞으로의 이동이 일어나 이는 방사표지된 용액의 시료와 함께 운반되었다. 이동이 끝날 시점에, 상기 플레이트를 2등분으로 절제하고, 각 플레이트의 활성을 베타 카운터 또는 방사능 측정에 적합한 다른 카운터를 이용하여 측정하였다. 크로마토그래프 플레이트는 예를 들어, Fujix BAS 1000 포스포이미저에 의해 관찰되었다.
방사화학 순도(RCP로도 표기함)는 퍼센트로 나타내어지며, 다음과 같이 산출되었다:
RCP = [관심대상의 방사능 스폿의 활성(Bq) × 100]/[총 활성(Bq)]
방사능의 이동 속도 R f = (화합물을 따라 전면으로 운반되는 용매 이동의 방사능(Bq))/(TFC 플레이트의 총 방사능(Bq)).
실시예 3: 리피오돌에 용액으로 고활성을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 제조
실시예 1에서 획득된 반응 혼합물에, 리간드 4-CH3-O-(C6H4)-CS2Na(47.6mg, 0.23mmoles)와 함께 2mL의 리피오돌을 첨가하였다. 그 혼합물을 10분간 교반한 다음, 추가 10분간 3500rpm에서 원심분리하였다. 수상을 제거하고, 방사표지된 상을 수집하였다.
표지 수율 = 98%
방사화학 순도 = 97%
TFC: R f = 0.25
실시예 4: 리피오돌에 용액으로 고활성을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 제조
실시예 1에서 획득된 반응 혼합물에, 리간드 CH3(CH2)11CS2Na(61mg, 0.2mmoles)와 함께 2mL의 리피오돌을 첨가하였다. 그 혼합물을 10분간 교반한 다음, 추가 10분간 3500rpm에서 원심분리하였다. 수상을 제거하고, 방사표지된 상을 수집하였다.
표지 수율 = 32%
방사화학 순도 = 97%
TFC: R f = 0.90
실시예 5: 리피오돌에 용액으로 고활성을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 자동화 제조( TADDEO ®)
도 1을 참조하여 설명하면, 1.4mg의 염화 주석, 30mg의 소디움 글루코네이트, 40mg의 포타슘 옥살레이트 및 30mg의 아스코르브산을 용기에 넣었다. 이러한 동결-건조 물질들의 혼합물은 1mL의 188Re-퍼리네이트(8GBq)에 의해 재구성되었다. 실온에서 5분간 배양 후, 그 용액은 1.5바의 공기 흐름에 의해 반응기 R로 자동적으로 이송되었다. 20mg의 리간드(C6H5)-CS2Na(0.2mmoles)를 함유하는 병 B는 0.5mL의 에탄올 + 0.3mL의 리피오돌을 함유하는 플라스크 F2의 배수에 의해 재구성되었다. 그 용액을 B에서 R로 1.5바의 공기 흐름에 의해 이송하였다. 반응기 R을 100℃에서 12분간 가열하여 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 얻은 다음, 7분간 상기 반응기 상에서 2바의 공기 취입에 의해 냉각하였다. 그 다음, 반응 매체를 역상 HPLC Sep-Pak® C18 컬럼으로 이송하고, 20mL의 증류수(F3)로 세정한 다음, 증류수와 에탄올 1/1의 혼합물 2mL(F4)로 세정하였다. 그 다음, 상기 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 5mL의 에탄올(F5)에 의해 병 C에서 용출하였다. 에탄올을 85℃에서 증발시키고, 2mL의 리피오돌(F6)을 첨가하여 소정의 방사표지된 조성물을 얻었다.
표지 수율 = 60%
방사화학 순도 = 91.2%
TFC: R f = 0.62
실시예 6: 리피오돌에 용액으로 고활성(>3.7 GBq )을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 자동화 제조( TADDEO ®)
도 1을 참조하여 설명하면, 용기 A는 4mg의 염화 주석, 30mg의 소디움 글루코네이트, 40mg의 포타슘 옥살레이트 및 30mg의 아스코르브산을 함유하였다. 이러한 동결-건조 물질들의 혼합물은 1.5mL의 188Re-퍼리네이트(7.65GBq)에 의해 재구성되었다. 실온에서 5분 후, 그 용액은 1.5바의 공기 흐름에 의해 반응기 R로 자동적으로 이송되었다. 40mg의 리간드(C6H5)-CS2Na(0.4mmoles)를 함유하는 병 B는 1mL의 에탄올 + 0.3mL의 리피오돌을 함유하는 플라스크 F2의 배수에 의해 재구성되었다. 그 용액을 B에서 R로 1.5바의 공기 흐름에 의해 이송하였다. 반응기 R을 100℃에서 15분간 가열하여 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 얻은 다음, 7분간 상기 반응기 상에서 2바의 공기 취입에 의해 냉각하였다. 그 다음, 반응 매체를 역상 HPLC Sep-Pak® C18 컬럼으로 이송하고, 10mL의 증류수(F3)로 세정한 다음, 증류수와 에탄올 1/1의 혼합물 2mL(F4)로 세정하였다. 그 다음, 상기 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 5mL의 에탄올(F5)에 의해 병 C에서 용출하였다. 에탄올을 100℃에서 증발시키고, 2mL의 리피오돌(F6)을 첨가하여 소정의 방사표지된 조성물을 얻었다.
표지 수율 = 59.5%
방사화학 순도 = 94%
TFC: R f = 0.62
실시예 7: 리피오돌에 용액으로 고활성(>3.7 GBq )을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 자동화 제조( TADDEO ®)
도 1을 참조하여 설명하면, 용기는 4mg의 염화 주석, 30mg의 소디움 글루코네이트, 40mg의 포타슘 옥살레이트 및 30mg의 아스코르브산을 함유하였다. 이러한 동결-건조 물질들의 혼합물은 1mL의 188Re-퍼리네이트(0.2GBq)에 의해 재구성되었다. 실온에서 5분 후, 그 용액은 1.5바의 공기 흐름에 의해 반응기 R로 자동적으로 이송되었다. 40mg의 리간드(C6H5)-CS2Na(0.4mmoles)를 함유하는 병 B는 플라스크 F2(1mL의 에탄올 + 0.5mL의 리피오돌)의 배수에 의해 재구성되었다. 그 용액을 B에서 R로 1.5바의 공기 흐름에 의해 이송하였다. 반응기 R을 100℃에서 15분간 가열하여 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 얻은 다음, 7분간 상기 반응기 상에서 2바의 공기 취입에 의해 냉각하였다. 그 다음, 반응 매체를 역상 HPLC Sep-Pak® C18 컬럼으로 이송하고, 10mL의 증류수(F3)로 세정한 다음, 증류수와 에탄올 1/1의 혼합물 2mL(F4)로 세정하였다. 그 다음, 상기 복합체 [188Re-(C6H5-CS3)2(C6H5-CS2)]를 2.5mL의 에탄올(F5)에 의해 프라스크 C에서 용출하였다. 에탄올을 100℃에서 증발시키고, 2mL의 리피오돌(F6)을 첨가하여 소정의 방사표지된 조성물을 얻었다.
표지 수율 = 67.4%
방사화학 순도 = 90.1%
TFC: R f = 0.62
실시예 8: 리피오돌에 용액으로 고활성을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 안정성
실시예 3에 따라 획득된 방사표지된 조성물을 생리 식염수의 존재 하에서 64시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상술한 바와 같이 상 분리하였다. 그 혼합물을 10분간 교반한 다음, 추가 10분간 3500rpm에서 원심분리하였다. 수상을 제거하고, 방사표지된 리피오돌레이티드 상을 수집하였다. 각 수성 및 친유성 상의 방사능을 측정하여 수상에서 방사능의 재분포가 없음을 확인하였다(복합체의 방사선 분해). 97%의 방사능이 리피오돌에 잔존하였으며, 복합체의 방사화학 순도는 변하지 않고 유지되었다.
실시예 9: 리피오돌에 용액으로 고활성을 갖는 188 Re ( III ) 표지 화합물의 안정성
실시예 2에 따라 획득된 또 다른 방사표지된 조성물(방사능 = 10.3GBq; 표지 수율 = 97.8%; 방사화학 순도 = 92.1%)을 생리 식염수의 존재 하에서 168시간 동안 배양하였다. 그 다음, 상술한 바와 같이 상 분리하였다. 그 혼합물을 10분간 교반한 다음, 추가 10분간 3500rpm에서 원심분리하였다. 수상을 제거하고, 방사표지된 리피오돌레이티드 상을 수집하였다. 각 수성 및 친유성 상의 방사능을 측정하여 수상에서 방사능의 재분포가 없음을 확인하였다(복합체의 방사선 분해). 99.6%의 방사능이 리피오돌에 잔존하였으며, 복합체의 방사화학 순도는 유사하게 유지되었다(방사화학 순도 = 90.2%). 복합체가 충분한 방사화학 순도로 생성되었기 때문에, 종래기술(B.Lambert 등., J.Nucl.Med., 2005, 46, 60-66)에 기재된 바와 같은 생리 식염수를 이용한 세정은 본 실시예에서 불필요하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 복합체를 포함하는, 인간에서의 간암 치료용 조성물:
    [M(RCS3)2(RCS2)] (I)
    상기 식에서, M은 고 활성, 즉 3.7GBq 이상의 활성 및 수상으로 에멀젼화된 친유성 유기상을 갖는 188Re이며, R은 할로겐, 히드록시기, 및 알킬 및 알콕시기의 원자들 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 페닐기인, 간암 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 C1 내지 C12 선형 또는 분지형 알킬기인, 간암 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R은 나프틸기이거나, 알킬, 알콕시기 및 할로겐 원자들 중에서 선택된 기에 의해 치환된 나프틸기를 나타내는, 간암 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 에톡시, 메톡시 및/또는 히드록시기 중 하나 이상에 의해 치환된 그리고/또는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 중 하나 이상의 원자에 의해 치환된 페닐기 중에서 선택되는, 간암 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R은 시클로헥실, 벤질 또는 펜에틸 기인, 간암 치료용 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친유성 유기상은 오일인, 간암 치료용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 오일은 요오드화 지방산 에스테르의 혼합물인, 간암 치료용 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 오일은 리피오돌인, 간암 치료용 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친유성 유기상은 유기 용매인, 간암 치료용 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 수상은 생리 식염수인, 간암 치료용 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 간암 치료용 조성물의 제조방법으로서,
    - 화학식 (I)의 복합체를 합성하는 단계,
    - 컬럼 상에서 화학식 (I)의 복합체를 정제하는 단계,
    - 유기 용매를 증발시키는 단계,
    - 멸균 여과하는 단계, 및
    - 상기 친유성 유기상에서 화학식 (I)의 복합체를 용해하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 간암 치료용 조성물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    화학식 (I)의 복합체는 최종 용적 0.5 내지 2ml의 수용액에서 2단계로 합성되며, 여기서
    - 제1 단계는 염화 주석 2.6-4mg/ml, 소디움 글루코네이트 20-30mg/ml, 포타슘 옥살레이트 26-40mg/ml, 및 아스코르브산 20-30mg/ml의 존재하에 퍼리네이트 이온 [188ReVIIO4]-을 환원시키는 것으로 구성되며; 그리고
    - 제2 단계는 그 중간 화합물을 일반식 R-CS2 -의 이온과 반응시켜 화학식 (I)의 복합체를 형성하는 것으로 구성되며, 여기서 R은 할로겐 원자, 히드록시기, 알킬기 및 알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 나타내는, 간암 치료용 조성물의 제조방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    화학식 (I)의 복합체는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼 상에서 정제되는, 간암 치료용 조성물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    컬럼은 C8 컬럼인, 간암 치료용 조성물의 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    컬럼은 C18 컬럼인, 간암 치료용 조성물의 제조방법.
  17. 제12항에 있어서,
    유기 용매는 40-100℃의 온도에서 증발되는, 간암 치료용 조성물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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