ES2898708T3 - Ligandos macrocíclicos lipófilos, sus complejos, así como sus usos médicos - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I) siguiente: **(Ver fórmula)** en la que: - R1 es un metilo o un arilo(C6-C10); - R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, entre el grupo constituido de: H, alquilo(C1- C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20), arilo(C6-C10), alquilen(C1-C20)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C20)-arilo(C6- C10), y alquinilen(C2-C20)-arilo(C6-C10); pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3, R4 y R5 comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) y/o uno o varios cicloalquileno(C5-C10) en su cadena; y estando dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3, R4 y R5 eventualmente sustituido o sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido de: halógeno, halogenoalquilo(C1-C20), alquilo(C1-C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20); pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) en su cadena; - A es un grupo -(CH2)n- que puede comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) en su cadena; - n es un número entero que va de 0 a 15; y - m es un número entero que va de 1 a 10; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus isómeros ópticos o uno de sus isómeros geométricos o uno de sus tautómeros o uno de sus solvatos.
Description
DESCRIPCIÓN
Ligandos macrocíclicos lipófilos, sus complejos, así como sus usos médicos
La presente invención se refiere a nuevos ligandos macrocíclicos lipófilos, así como a sus complejos, especialmente radiactivos, y sus usos en imagenología médica y/o en terapia, especialmente en radiología intervencionista.
La necesidad de tratamientos dirigidos y personalizados en oncología conduce a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en herramientas de detección temprana asociadas con tratamientos vectorizados más específicos y más eficaces.
La radiología intervencionista es una línea muy prometedora de la medicina individualizada. Permite combinar en una misma secuencia un diagnóstico preciso de la lesión o tumor y/o su tratamiento instantáneo, guiado y controlado por la imagen. Se describe como una cirugía mínimamente invasiva y, por lo tanto, puede realizarse de forma ambulatoria, lo que permite ahorrar numerosos y caros días de hospitalización para una eficacia frecuentemente comparable a la cirugía convencional. La radiología intervencionista puede, por lo tanto, representar una alternativa o un complemento al tratamiento quirúrgico convencional.
La radiología intervencionista permite acceder a una lesión o tumor situado dentro del organismo para efectuar un acto diagnóstico (extracción, por ejemplo), o terapéutico. La imagenología por fluoroscopía, ecografía, escáner o IRM permite una localización, un guiado y un control óptimo del gesto médico.
Por otro lado, las solicitudes WO 03/074523 y EP 0922700 describen, respectivamente, unos oligómeros de quelatos de gadolinio, su aplicación como producto de contraste en imagenología por resonancia magnética y sus intermedios de síntesis, así como unos quelatos metálicos de derivados macrocíclicos poliaminocarboxílicos y su aplicación en la imagenología de diagnóstico.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas moléculas utilizables en imagenología médica y/o en terapia, en particular en radiología intervencionista. Más particularmente, existe una necesidad de ligandos que permitan complejar elementos químicos, en particular metales, para obtener complejos utilizables en imagenología médica y/o en terapia, en particular en radiología intervencionista. Existe también una necesidad de ligandos que permitan complejar elementos químicos que puedan formularse de manera estable en composiciones adecuadas para la imagenología médica y/o en terapia.
Tales ligandos deben ser, especialmente, estables y complejar de manera suficientemente fuerte los metales para que estos alcancen su diana y no se difundan en otros órganos o tejidos sensibles tales como los huesos, los pulmones y los riñones. Estos ligandos deben, en particular, permitir estabilizar los elementos radiactivos en las formulaciones farmacéuticas deseadas, evitando la difusión de la radiactividad en todo el organismo una vez administrados.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar nuevos ligandos que permitan complejar elementos químicos, en particular radioelementos.
La presente invención tiene también como objetivo proporcionar nuevos complejos, en particular complejos radiactivos. La presente invención tiene como objetivo proporcionar ligandos y/o complejos particularmente útiles en imagenología médica y/o en terapia, especialmente en el tratamiento de cánceres.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición farmacéutica estable que comprenda complejos que permitan la imagenología médica, el direccionamiento y/o el tratamiento de cánceres.
La presente invención tiene como objetivo proporcionar una composición farmacéutica estable que permita la vectorización de complejos según la invención, de manera segura y eficaz para los pacientes.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) siguiente:
en la que:
- Ri es un metilo o un arilo(C6-Ci0);
- R3 , R4 y R5 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, entre el grupo constituido de: H, alquilo(C1-C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20), arilo(C6-C10), alquilen(C1-C20)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C20)-arilo(C6-C10), y alquinilen(C2-C20)-arilo(C6-C10);
pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3 , R4 y R5 comprender eventualmente uno o varios arilenos(C6-C10) y/o uno o varios cicloalquilenos(C5-C10) en su cadena; y
estando dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3 , R4 y R5 eventualmente sustituido o sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido de:
halógeno, halogenoalquilo(C1-C20), alquilo(C1-C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20); pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo comprender eventualmente uno o varios arilenos(C6-C10) en su cadena;
- A es un grupo -(CH2)n- que puede comprender eventualmente uno o varios arilenos(C6-C10) en su cadena;
- n es un número entero que va de 0 a 15, preferentemente de 0 a 10; y
- m es un número entero que va de 1 a 10;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus isómeros ópticos o uno de sus isómeros geométricos o uno de sus tautómeros o uno de sus solvatos.
Los inventores han desarrollado nuevos complejos ligandos-metal (complejos también denominados quelatos) a partir del macrociclo cicleno 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, sustituido por tres brazos idénticos en tres de los átomos de nitrógeno, así como por un brazo lipófilo que comprende al menos un anillo fenilo en el último átomo de nitrógeno. El macrociclo cicleno es de fórmula siguiente:
De manera sorprendente, los complejos según la invención presentan una buena estabilidad termodinámica, así como una buena inercia cinética. Además, de manera igualmente sorprendente, los inventores han descubierto que los complejos según la invención podían solubilizarse en un aceite yodado tal como LIPIODOL®, un aceite yodado fabricado y comercializado por la compañía Guerbet y que está constituido por ésteres etílicos de ácidos grasos yodados del aceite de amapola. Así, los complejos según la invención solubilizados en un aceite yodado tal como LIPIODOL® pueden estar vectorizados, especialmente hacia el hígado, y pueden permitir visualizar y/o tratar los cánceres, por ejemplo los cánceres del hígado.
Estos complejos presentan también un buen rendimiento radioquímico de la extracción en un aceite yodado tal como LIPIDODOL®. Presentan en particular una buena incorporación de la radiactividad en un aceite yodado tal como LIPIODOL® y una buena estabilidad de la solución radiactiva de LIPODIOL® durante ensayos in vitro.
En particular, la combinación de las propiedades de vectorización de LIPIODOL®, de eficacia terapéutica de los radioelementos, y la buena tolerancia de estos productos permiten proponer un tratamiento terapéutico de los cánceres seguro y más fácil de implementar.
La vectorización de los complejos según la invención con un aceite yodado tal como LIPIODOL® permite, especialmente, evitar una mala administración de los complejos disminuyendo el riesgo de efectos indeseables en órganos sanos, en particular el hígado o en los órganos extra-hepáticos, y permite alcanzar la dosis eficaz de radiactividad en el tumor.
Más particularmente, esta vectorización facilita el trabajo del radiólogo intervencionista en el momento de la inyección de los complejos según la invención. Por ejemplo, durante una inyección intraarterial monitorizada por fluoroscopía, el gesto del radiólogo será más preciso y más seguro al permitir un ajuste de la velocidad de administración de los complejos en función de la captura por el tumor de los complejos según la invención.
Definiciones
Se entiende por “ligando” un compuesto capaz de complejar un elemento químico tal como un metal, preferentemente un radioelemento. Según una realización, los ligandos en el sentido de la invención están en forma aniónica y pueden complejar elementos radiactivos en forma catiónica, por ejemplo, cationes metálicos de grado de oxidación (III). Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) son unos ligandos.
Se entiende por “radioelemento” cualquier radioisótopo conocido de un elemento químico, ya sea natural o producido artificialmente. Según una realización, el radioelemento se selecciona entre los radioisótopos de itrio, de tierras raras y de lantánidos.
Por “tierras raras” se designan los átomos seleccionados del grupo constituido por escandio Sc, itrio Y, y los lantánidos. Por “lantánidos” se designan los átomos seleccionados entre el grupo constituido por La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb y Lu (es decir Lantano, Cerio, Praseodimio, Neodimio, Prometio, Samario, Europio, Gadolinio, Terbio, Disprosio, Holmio, Erbio, Tulio, Iterbio y Lutecio).
Se entiende por “complejo” la asociación de un ligando tal como se ha definido anteriormente con un elemento químico, preferentemente un radioelemento tal como se ha definido anteriormente. Siendo el término “complejo” sinónimo de “quelato”.
Se entiende por “tasa de extracción” o “rendimiento de extracción” la cantidad de radiactividad transferida desde un medio, por ejemplo un medio polar, que comprende un complejo radiactivo según la invención, preferentemente de un medio de reacción de síntesis de un complejo radiactivo según la invención, hacia una fase oleosa, preferiblemente un aceite yodado y más preferiblemente Lipiodol®. Esta cantidad se expresa en porcentaje de la radiactividad inicialmente comprometida expresada en curie o en becquerel. Por “medio de reacción de síntesis de un complejo radiactivo según la invención” se entiende, por ejemplo, una mezcla de tampón acetato y etanol.
Se entiende por “rendimiento de radiomarcado” la cantidad de radiactividad que se encuentra en forma de complejo después de la etapa de radiomarcado de un ligando. Esta cantidad se expresa en porcentaje de la radiactividad inicialmente comprometida expresada en curie o en becquerel.
La “estabilidad termodinámica” representa la afinidad del ligando por un elemento dado, en particular un metal dado. Se trata de la constante de equilibrio de la reacción de complejación:
Metal Ligando ^ complejo
cuyas constantes son las siguientes:
Disociación (el complejo se disocia en un ligando y un metal):
Asociación (el ligando y el metal se asocian para formar un complejo):
Ka = [Comple jo]
[Metal][Ligando] con Kd = —
Los valores se expresan en general en forma de logaritmo decimal logKA o -logKD. Según una realización, los complejos según la invención son de fuerte afinidad. Según una realización, los complejos según la invención tienen una constante termodinámica de equilibrio al menos igual a 16 (logKA al menos igual a 16).
Los complejos formados según la reacción de equilibrio descrita anteriormente son susceptibles de disociarse bajo la acción de diversos factores (pH, presencia de metales o ligandos competidores). Esta disociación puede tener consecuencias importantes en el marco de la utilización de complejos en medicina humana, ya que conlleva una liberación del metal en el organismo. A fin de limitar este riesgo, se buscan complejos de disociación lenta, es decir complejos que tengan una buena inercia cinética. La inercia cinética se puede determinar mediante ensayos de disociación en medio ácido. Estos experimentos conducen a la determinación para cada complejo de un tiempo de semivida (T1/2) en condiciones definidas.
En el contexto de la invención, el término “tratar”, “tratamiento” o “tratamiento terapéutico” significa revertir, aliviar, inhibir la progresión de, del trastorno o afección a la que es aplicable este término, o uno o varios síntomas de dicho trastorno.
La expresión “imagenología médica” designa los medios de adquisición y restitución de imágenes del cuerpo humano o animal a partir de diferentes fenómenos físicos tales como la absorción de rayos X, la resonancia magnética nuclear, la reflexión de ondas ultrasónicas o la radiactividad. Según una realización, la expresión “imagenología médica” se refiere a la imagenología por rayos X, IRM (Imagenología por Resonancia Magnética), la tomografía de emisión monofotónica (TEMP o SPECT por “Single Emission Computed Tomography”), la tomoescintigrafia por emisión de positrones (TEP), y la luminiscencia. Preferentemente, el método de imagenología médica es la imagenología por rayos X. Según una realización particular, el método de imagenología médica es la IRM si el complejo según la invención comprende Gd(III), SPECT si el complejo según la invención comprende un emisor gamma, y TEP si el complejo según la invención comprende un emisor beta+.
La capacidad de los agentes de contraste de acelerar las velocidades de relajación 1/T1 y 1/T2 de los protones del agua se mide mediante una magnitud, la relaxividad. Se define especialmente la relaxividad (r) de un agente de contraste como la velocidad de relajación, normalizada por la concentración del agente de contraste.
El término “alquilo(C1-C20)” designa hidrocarburos alifáticos saturados, que pueden ser lineales o ramificados y comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. Preferentemente, los alquilos comprenden de 1 a 10 átomos de carbono, incluso de 1 a 5 átomos de carbono. Por “ramificado” se entiende que un grupo alquilo está sustituido en la cadena alquilo principal.
El término “alquileno(C1-C20)” designa un radical alquilo tal como se ha definido anteriormente, divalente.
El término “alqueno(C2-C20)” designa un alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término “alquenileno(C2-C20)” designa un alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono y divalente.
El término “alquino(C2-C20)” designa un alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término “alquinileno(C2-C20)” designa un alquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y divalente.
El término “arilo(C6-C10)” designa unos compuestos aromáticos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en particular el fenilo y el naftilo.
El término “arileno” designa un arilo tal como se ha definido anteriormente, divalente, en particular el fenileno y el naftileno.
El término “cicloalquileno(C5-C10)” designa un cicloalquilo que comprende de 5 a 10 átomos de carbono, monocíclico o bicíclico, divalente. Entre los cicloalquilenos, se pueden citar el ciclopentileno o el ciclohexileno.
Según una realización, “halógeno” designa F, Cl, Br, I, At y sus isótopos, preferentemente F, Cl, Br, I y sus isótopos. Según una realización particular, el halógeno es un átomo de flúor.
Aceites yodados
Se entiende designar mediante la expresión “ácido graso” unos ácidos carboxílicos alifáticos saturados o insaturados que presentan una cadena carbonada de al menos 4 átomos de carbono. Los ácidos grasos naturales poseen una cadena carbonada de 4 a 28 átomos de carbono (generalmente un número par). Se habla de “ácido graso de cadena larga” para una longitud de 14 a 22 átomos de carbonos y de cadena muy larga cuando existen más de 22 carbonos. El contrario, se habla de “ácido graso de cadena corta” para una longitud de 4 a 10 carbonos, especialmente de 6 a 10 átomos de carbono, en particular 8 o 10 átomos de carbono El experto en la materia conoce la nomenclatura asociada, y en particular utiliza:
- Ci-Cp para designar una horquilla de ácidos grasos de Ci a Cp
- Ci+Cp, el total de los ácidos grasos de Ci y de los ácidos grasos de Cp
Por ejemplo:
- los ácidos grasos de 14 a 18 átomos de carbono se escriben “ácidos grasos de C14-C18”
- el total de los ácidos grasos de C16 y de los ácidos grasos de C18 se escribe C16+C18.
- para un ácido graso saturado, un experto en la materia utilizará la siguiente nomenclatura Ci: 0, en la que i es el número de átomos de carbono del ácido graso. El ácido palmítico se designará, por ejemplo, mediante la nomenclatura (C16:0).
- para un ácido graso insaturado, un experto en la materia utilizará la siguiente nomenclatura Ci:x n-N en la que N será la posición del doble enlace en el ácido graso insaturado partiendo del carbono opuesto al grupo ácido, i es el número de átomos de carbono del ácido graso, x es el número de dobles enlaces (insaturaciones) de este ácido graso. El ácido oleico se designará, por ejemplo, mediante la nomenclatura (C18:1 n-9).
De manera ventajosa, el aceite yodado según la invención comprende o está constituido por derivados de ácidos grasos yodados, preferiblemente de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados, más preferiblemente de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola, de aceite de oliva, de aceite de semillas de colza, de aceite de cacahuete, de aceite de semillas de soja o de aceite de nuez, aún más preferiblemente, de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola o de aceite de oliva. Más preferiblemente, el aceite yodado según la invención comprende, o está constituido de, ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola (también denominada adormidera negra o Papaversomniferum var. Nigrum). El aceite de amapola, también denominado aceite de semillas de adormidera o aceite de semillas de amapola, contiene preferiblemente más del 80% de ácidos grasos insaturados (en particular ácido linoleico (C18:2 n-6) y ácido oleico (C18: 1 n-9)) incluyendo al menos el 70% de ácido linoleico y al menos el 10% de ácido oleico. El aceite yodado se obtiene a partir de la yodación completa de un aceite tal como el aceite de amapola en condiciones que permiten un enlace de un átomo de yodo para cada doble enlace de los ácidos grasos insaturados (Wolff et al. 2001, Medicine 80, 20-36) seguida de una transesterificación.
El aceite yodado según la invención contiene preferiblemente del 29 al 53% (m/m), más preferiblemente del 37% al 39% (m/m) de yodo.
Como ejemplos de aceites yodados se pueden citar el Lipiodol®, el Brassiodol® (procedente del aceite de semillas de colza (Brassica compestis), el Yodiol® (procedente del aceite de cacahuete), el Oriodol® (procedente del aceite de amapola, pero en forma de triglicéridos de ácidos grasos), el Duroliopaque® (procedente del aceite de oliva).
Preferiblemente, el aceite yodado es el Lipiodol®, un aceite yodado utilizado como producto de contraste y en ciertos procedimientos de radiología intervencionista. Este aceite es una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados y no yodados de aceite de semillas de amapola. Consiste principalmente (en particular, más del 84%) en una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de cadena larga (en particular ácidos grasos de C18) procedentes del aceite de semillas de amapola, preferiblemente en una mezcla de monoyodoestearato de etilo y de diyodoestearato de etilo. El aceite yodado puede también ser un aceite a base de éster etílico monoyodado de ácido esteárico (C18:0) obtenido del aceite de oliva. Un producto de este tipo, que se denomina Duroliopaque® se comercializaba hace algunos años.
El término “LIOPODOL” se refiere a un aceite yodado y de manera preferida a la especialidad farmacéutica LIPIODOL®, solución inyectable fabricada y comercializada por Guerbet, y constituida por ésteres etílicos de ácidos grasos yodados del aceite de amapola. El LIPIODOL® es un producto utilizado especialmente para la visualización, la localización y/o la vectorización durante la quimioembolización transarterial del carcinoma hepatocelular en estadio intermedio, en adultos, así como para el diagnóstico por vía arterial hepático selectivo de la extensión hepática de las lesiones malignas hepáticas o no.
Las características principales del Lipiodol® son las siguientes:
Compuestos de fórmula general (I)
Los compuestos de fórmula general (I) pueden tener unos centros de quiralidad y pueden estar en forma racémica o enantiomérica. Los compuestos de fórmula general (I) están comprendidos en sus diferentes formas isoméricas que incluyen los enantiómeros, los diastereoisómeros o las mezclas racémicas de pares de enantiómeros o las mezclas de diastereoisómeros.
Las realizaciones siguientes se pueden considerar independientemente las unas de las otras o combinadas entre sí. Según una realización, los compuestos de fórmula general (I) están en forma de sal, preferentemente en forma de sal farmacéutica aceptable.
Por “sal farmacéutica aceptable” se designan especialmente sales que permiten conservar las propiedades y la eficacia biológica de los compuestos según la invención. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptable se encuentran en Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1). Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (I) están en forma de sal de sodio o de meglumina (1 -Desoxi-1 -(metilamino)-D-glucitol o W-Metil-D-glucamina).
La invención se refiere también a los isómeros ópticos (enantiómeros), geométricos (cis/trans o Z/E), los tautómeros, y los solvatos tales como los hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Según una realización, cuando R1 es un metilo, entonces n es un número entero que va de 4 a 8. Según una realización, cuando R1 es un metilo, entonces n es un número entero que va de 4 a 8 y cuando ese R1 es un arilo(C6-C10), entonces n es un número entero que va de 0 a 6, preferentemente de 0 a 5. Según una realización particular, cuando R1 es un metilo, entonces n es un número entero igual a 4, 6 u 8.
Según una realización, n es un número entero que va de 1 a 15, preferentemente de 1 a 10, más preferiblemente de 4 a 8, por ejemplo, igual a 4, 6 u 8. Según una realización, m es un número entero que va de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, por ejemplo, igual a 1.
Según una realización, R1 es un metilo o un fenilo. Según una realización, el grupo A y/o los radicales R3 , R4 y/o R5 comprenden como máximo 3 grupos arileno en su o sus cadenas.
Según una realización, A es un grupo -(CH2)n.
Según una realización particular, el arilo(C6-C1ü) es un fenilo. Según una realización, R3 , R4 y R5 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, entre el grupo constituido de: H, alquilo(C1-C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20), arilo(C6-C10), alquileno(C1-C20)-arilo(C6-C10), alquenileno(C2-C20)-arilo(C6-C10) y alquinileno(C2-C20)-arilo(C6-C10);
pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3 , R4 y R5 comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) en su cadena;
estando dichos grupos alquilo y/o arilo eventualmente sustituido o sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre los halógenos, los alquilo(C1-C20) o los halogenoalquilo(C1-C20).
Según una realización, R3 y R5 se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre H o alquilo(C1-C20), estando dicho grupo alquilo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre los halógenos, preferentemente el flúor.
Preferentemente, R3 y R5 se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre H, terc-butilo o CF3. Según una realización, R3 y R5 son idénticos, preferentemente son H o un terc-butilo, más preferiblemente H.
Según una realización, R4 se selecciona entre el grupo constituido de: H, alquilo(Ci-Cio), arilo(C6-Cio), alquilen(Ci-Cio)-arilo(C6-Cio) y alquenileno(C2-C10)-arilo(C6-C10) y alquinileno(C2-C10)-arilo(C6-C10);
estando dichos grupos alquilo, arilo, alquileno y alquenileno eventualmente sustituido o sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre los halógenos o los halogenoalquilo(Ci-C20).
Según una realización, R3 , R4 y R5 se seleccionan del grupo constituido de: H, alquilo(Ci-C20), arilo(C6-C i0) y alquilen(Ci-C20)-arilo(C6-C i0);
estando dichos grupos alquilo, arilo y alquileno de los radicales R3 , R4 y R5 eventualmente sustituido o sustituidos por uno o varios grupos CF3.
Según una realización, R4 se selecciona entre el grupo constituido de: H, alquilo(Ci-C20), fenilo y alquilen(Ci-C2o)-fenilo. Según otra realización, R4 se selecciona entre el grupo constituido de: H, terc-butilo, fenilo, -CH2-CH2-fenilo, y -(CH2)7-CH3.
Según una realización, los compuestos según la invención son de fórmula general (I-i) siguiente:
en la que:
- Ri, R3 , R5 , n y m son tales como se definen en la reivindicación 1, con n siendo preferentemente igual a 6 o igual a 8;
- B es un enlace, un alquileno(Ci-C2o), un alquenileno(C2-C2o) o un alquinileno(C2-C2o); y
- R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, entre H y alquilo(Ci-C2o). Preferentemente, R6 y R8 son H y R7 es alquilo(Ci-C2o).
Según un modo particular, los compuestos según la invención son de fórmula general ( I - i-1) siguiente:
en la que Ri, R3 , R5 , n y m son tales como se han definido anteriormente, con n siendo preferentemente igual a 6, y p es un número entero que va de 0 a 10, preferentemente que va de 0 a 5, por ejemplo, igual a 0, 1,2 o 3.
Según una realización, los compuestos según la invención son de fórmula general (I-2) siguiente:
en la que R3 , R4 , R5 y m son tales como se han definido anteriormente.
Según una realización, los compuestos según la invención son de fórmula general (I-3) siguiente:
en la que R3 , R4 , R5 y m son tales como se han definido anteriormente.
Según una realización, los compuestos según la invención son de fórmula general (I-4) siguiente:
en la que R3 , R4 , R5 , A y m son tales como se han definido anteriormente.
La presente invención se refiere también a un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos siguientes:
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según una realización, los radicales R3, R4 y R5 , preferentemente R4 , se seleccionan entre:
- H, terc-butilo, fenilo, -CH2-CH2-fenilo, -(CH2)7-CH3,
Complejos
La invención se refiere también a un complejo de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, tal como se ha definido anteriormente, con un elemento químico M, preferentemente un metal. Preferiblemente, M es un radioelemento.
Según una realización, el elemento químico M es un catión metálico seleccionado entre el grupo constituido por bismuto (III), plomo (II), cobre (II), cobre (I), galio (III), zirconio (IV), tecnecio (III), indio (III), renio (VI), astato (III), samario (III), actinio (iii), lutecio (III), terbio (III), holmio (III), gadolinio (III), europio (III) e itrio (III), preferentemente itrio (III).
Según una realización particular, el elemento químico M es un radioelemento seleccionado entre el grupo constituido por 212Bi(212Pb), 213Bi(III), 64Cu(II), 67Cu(II), 68Ga(III), 89Zr(IV),99mTc(III), 111In(IN), 186Re(VI), 188Re(VI),211At(IN), 225Ac(IM), 153Sm(III), 149Tb(III), 166Ho(III), 212Pb(II), 177Lu(IN) y 90Y(IM), preferentemente 212Bi(212Pb), 213Bi(IN), 64Cu(II), 67Cu(II), 68Ga(III), 89Zr(IV),99mTc(III), 111In(IN), 186Re(VI), 188Re(VI),211At(IN), 225Ac(NI), 153Sm(IN), 149Tb(IN) y 166Ho(IN), y aún más preferiblemente 177Lu(III), 90Y(III) y 166Ho(III).
Según una realización, el elemento químico M se selecciona entre Sc, Y, los lantánidos o uno de sus isótopos radiactivos. Preferentemente, M es un radioelemento seleccionado entre los isótopos radiactivos del itrio y de los lantánidos. Según una realización, M se selecciona entre los lantánidos, las tierras raras o el itrio, o uno de sus isótopos radiactivos.
Según una realización, M se selecciona entre: Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb y Lu. Según una realización, M se selecciona entre los isótopos radiactivos siguientes: 48Sc, 86Y, 90Y, 140La, 143Ce, 153Sm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho y 177Lu.
En particular, entre los radioelementos según la invención, se pueden citar: 166Ho, 177Lu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 86Y, 90Y y 153Sm. Según una realización particular, M es un radioelemento seleccionado entre el grupo constituido por 166Ho, 177Lu y 90Y.
Según una realización, dicho complejo es de fórmula general (III) siguiente:
en la que R1, R3 , R4 , R5 , A, m y M son tales como se han definido anteriormente. En particular, en la fórmula general (III), los grupos COO-, que permiten la complejación con el elemento M.
Según una realización, el rendimiento de radiomarcado de los ligandos según la invención está comprendido entre el 10 y el 100%, preferentemente entre el 75% el y 99%.
Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I)
La invención se refiere también a un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I), que comprende las etapas siguientes:
a) una etapa de alquilación del cicleno-glioxal de fórmula (A) siguiente:
por un agente alquilante de fórmula (B1) siguiente:
con R3 , R4, R5 y m siendo tales como se han definido anteriormente, y siendo X un halógeno o un grupo saliente seleccionado entre el mesilo (CH3-SO2-O-), el tosilo (CH3-Ph-SO2-O-), y el triflilo (CF3-SO2-O-);
para obtener un compuesto de fórmula (IC):
en la que R3, R4, R5 y m son tales como se han definido anteriormente;
b) una etapa de desprotección del compuesto de fórmula (IC) para obtener un compuesto de fórmula (ID) siguiente:
en la que R3, R4, R5 y m son tales como se han definido anteriormente;
c) una etapa de alquilación del compuesto de fórmula (ID) por un agente alquilante seleccionado entre los compuestos de fórmula siguiente (B2):
con AA seleccionándose entre los átomos de halógeno, el mesilo (CH3-SO2-O-) y el triflilo (CF3-SO2-O-), y en la que R1 y A son tales como se han definido anteriormente, y Gp es un grupo protector de la función ácido carboxílico, por ejemplo, un alquilo(CrC5), preferentemente un etilo;
para obtener un compuesto de fórmula (IF) siguiente:
en la que Gp, A, R1, R3 , R4 , R5 y m son tales como se han definido anteriormente;
d) una etapa de saponificación para obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente. Según una realización, la etapa a) se realiza en presencia de tolueno, a una temperatura comprendida entre 50°C y 70°C, por ejemplo de alrededor de 60°C. Según una realización, la etapa b) se realiza en presencia de potasa acuosa o de hidrazina monohidratada. Según una realización, la etapa c) se realiza en presencia de acetonitrilo anhidro y de K2CO3. Según una realización, la etapa d) se realiza en presencia de KOH y de etanol. Preferentemente, las etapas a), b) y c) se realizan bajo argón.
Composición farmacéutica
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, o un complejo tal como se ha definido anteriormente, y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición pude comprender además un tampón seleccionado entre los tampones de uso establecido como, por ejemplo, los tampones lactato, tartrato malato, maleato, succinato, ascorbato, carbonato, Tris((hidroximetil)aminometano), HEPES (ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazin]etanosulfónico), MES (ácido 2-morfolinoetanosulfónico), y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica puede comprender una fase oleosa, especialmente un aceite yodado tal como se ha definido anteriormente. Según una realización particular, la composición farmacéutica comprende además unos ésteres etílicos de ácidos grasos yodados del aceite de amapola.
Según una realización, la composición farmacéutica según la invención está constituida por un aceite yodado y por complejos según la invención. Típicamente, la composición farmacéutica según la invención está constituida por LIPIODOL® y por complejos según la invención. El LIPIODOL® está constituido por ésteres etílicos de ácidos grasos yodados del aceite de amapola.
Según una realización, la tasa de extracción de los complejos según la invención en una fase oleosa tal como se ha definido anteriormente está comprendido entre el 35% y el 100%, preferentemente entre el 75% y el 100%.
Los complejos según la invención son especialmente extraíbles en una fase oleosa. Permiten también obtener composiciones que comprenden una fase oleosa estable: en presencia de un medio acuoso, tal como un suero fisiológico, la fuga al medio acuoso de los complejos según la invención es baja, por ejemplo, comprendida entre el 0% y el 20%, hasta durante al menos 15 días.
Preferentemente, la composición farmacéutica según la invención es radio-opaca, y, por lo tanto, visible por radiografía con rayos X.
Según una realización particular, la composición farmacéutica es una composición inyectable. Según una realización, la composición farmacéutica según la invención se administra mediante inyección hepática intraarterial.
La invención se refiere a un complejo o a una composición farmacéutica tal como se han definido anteriormente, para su utilización en el tratamiento de cánceres.
La invención se refiere también a un complejo o a una composición farmacéutica tal como se han definido anteriormente, para su utilización en imagenología médica.
La invención se refiere a la utilización de un complejo tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cánceres.
La invención se refiere también a la utilización de un complejo o de una composición farmacéutica tal como se han definido anteriormente en imagenología médica.
La invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico de un paciente que padece cáncer, que comprende la administración a dicho paciente de un complejo o de una composición farmacéutica tal como se han definido anteriormente. En particular, dicho método de tratamiento no comprende una etapa de tratamiento quirúrgico.
La invención se refiere también a un método de imagenología médica de un tumor que comprende:
- una etapa de administración a un paciente que padece cáncer de un complejo o una composición farmacéutica según la invención; y
- una etapa de detección del tumor mediante un método de imagenología médica.
Por “cáncer”, se entiende una proliferación celular anormal (también denominada tumor) dentro de un tejido normal del organismo. Estas células cancerosas se derivan todas de un mismo clon, célula iniciadora del cáncer que ha adquirido ciertas características que le permiten dividirse indefinidamente. Durante la evolución del tumor, algunas células cancerosas pueden migrar fuera de su lugar de producción y formar metástasis.
Entre los cánceres, se pueden citar especialmente los cánceres de hígado, en particular los cánceres primitivos de hígado, preferentemente los hepatocarcinomas. Según una realización particular, se pueden citar entre los cánceres, el hepatocarcinoma, la hemangioendotelioma epitelioide, el colangiocarcinoma, los tumores neuroendocrinos y las metástasis de otros cánceres, tales como metástasis del cáncer colorrectal.
Según una realización particular, el cáncer es un carcinoma hepatocelular en fase intermedia, en el adulto.
Descripción de las figuras
Figura 1: La Figura 1 representa el rendimiento de radiomarcado en porcentaje para unos ligandos según la invención.
Figura 2: La Figura 2 representa la tasa de extracción en la fase oleosa en porcentaje para los complejos según la invención.
Figura 3: La Figura 3 representa el ensayo de estabilidad en el suero fisiológico dando la tasa de fuga en porcentaje en función de los radiotrazadores según la invención.
Figura 4: La Figura 4 representa la tasa de fuga en porcentaje en el suero fisiológico de los radiotrazadores H5 (a) y H6 (b) según la invención.
Figura 5: La Figura 5 representa la tasa de fuga en porcentaje en el suero fisiológico de los radiotrazadores H5 (a) y H6 (b) según la invención.
EJEMPLOS
I. Condiciones experimentales generales:
Los productos comerciales, así como los disolventes utilizados para estas síntesis proceden esencialmente de las compañías Sigma-Aldrich®, Merck®, Interchim® y VWR®.
La temperatura ambiente de la habitación varía, en general, entre 20°C y 25°C. Las evaporaciones de los disolventes se realizan bajo presión reducida, con la ayuda de un evaporador Buchi R-210, a temperaturas de aproximadamente 40°C. El seguimiento de las reacciones y de las purificaciones se hace por cromatografía sorbe capa fina (CCF) usando unas placas de vidrio de sílice (silica gel 60 F254), reveladas bajo UV y con yodo. Las purificaciones se realizan en aparatos de cromatografía Flash GRACE Reveleris® o CombiFlash® Rf procedentes de Teledyne Isco®. Los cartuchos utilizados para las purificaciones sobre sílice son esencialmente cartuchos GRACE Reveleris® (40 pm, 4 o 12 g). Las reacciones activadas con las microondas se realizaron en el reactor Monowave Series Anton Paar®.
Las purificaciones por HPLC preparativa se realizan sobre PuriFlash® 4250 con columna Symmetry (150x30mm; 5pm). Los cromatogramas HPLC se registran en un aparato Agilent Technologies® de la serie 1200. La detección se lleva a cabo generalmente a 201 nm y 270 nm. En algunos casos, es necesario un detector Corona o ELSD. Las columnas utilizadas proceden de diferentes proveedores: Waters® (Symmetry C18), Phenomenex® (Luna C8) y ACE® (C4 ACE). Los análisis de espectrometría de masas se realizaron por cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masas amaZon X de Bruker®.
II. Síntesis de los ligandos:
Nota: en los ejemplos siguientes, el término “Ar” designa un fenilo sustituido por los radicales R3, R4 y R5 tal como según la invención.
Ejemplo 1: Preparación de agentes alquilantes
1- Procedimiento general para la transformación de los derivados alcoholes
Bromación:
El derivado de alcohol se diluye en diclorometano, después se añade PBr3 (solubilizado en diclorometano) gota a gota a la solución previamente enfriada en un baño de hielo/acetona. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se trata con 10 ml de agua. La fase orgánica se recupera, se purifica sobre tapón de sílice (heptano/DCM (1:1)), se seca sobre Na2SO4 y se concentra hasta sequedad.
Mesilación:
En un matraz de tres bocas, se añade el alcohol (3,64 mmoles, 1 equivalente) diluido en 15 ml de DCM (4 ml/mmol). La solución se enfría en un baño de agua/hielo, y a través de un septo se añaden gota a gota Et3 N (2 equiv.) y el cloruro de mesilo (1,2 equivalentes). El medio de reacción se agita durante 10 minutos, después se añaden 15 ml de agua. La fase orgánica se recupera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra hasta sequedad. Obtención un sólido amarillo que se purificará sobre tapón de sílice con la mezcla Heptano/DCM (4:6).
Tabla 1: Preparación de algunos agentes alquilantes B
Ejemplo 2: Alquilación del cicleno-Glioxal A
El cicleno glioxal A (1,2 equiv, 5,6 mmoles) se disuelve en 4 ml de tolueno y el agente alquilante B con X es un halógeno o se añade un mesilo (1 equiv., 2,16 mmoles). El medio de reacción se agita después bajo argón a 60°C durante 5 horas en 5 días (según la naturaleza del agente alquilante B). Al final de la reacción, el sólido que ha precipitado se filtra y se lava a fondo con tolueno. Después del secado en un desecador, el producto C obtenido se utiliza sin más purificación.
Tabla 2: alquilación del cicleno glioxal A
Ejemplo 3: Desprotección del cicleno-glioxal monoalquilado C
El cicleno glioxal monoalquilado C (1 eq. 1,5 mmoles) se disuelve en potasa acuosa (20%, 10 ml) o en hidrazina monohidratada (NH2-NH2-H2O, 3 ml). El medio de reacción se calienta después y se agita bajo argón.
- Con calentamiento por microondas: El producto se introduce en un tubo de vidrio con la solución de potasa 2M, y éste se coloca en la cavidad del reactor Anton Paar. El ciclo de calentamiento se realiza programando una rampa de temperatura de 10 minutos y después un calentamiento a temperatura constante (180°C) durante 1 hora. Tratamiento:
- Reacción con la potasa: El medio se extrae con cloroformo (x3). Las fases orgánicas se reúnen, se secan, se filtran y después se evaporan. El producto deseado D se obtiene en forma de aceite o de sólido. En algunos casos, se necesita una purificación sobre columna de alúmina básica.
- Reacción con hidrazina: El medio de reacción se enfría. El sólido obtenido se filtra entonces y después se recoge en etanol. El medio se concentra bajo presión reducida. El producto deseado D se obtiene en forma de aceite o de sólido. En algunos casos, se necesita una purificación sobre columna de alúmina básica.
Tabla 3: Desprotección del cicleno-glioxal monoalquilado C
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Eem lo 4: Alquilación del cicleno monoalquilado D
Tabla 4: Agentes alquilantes E
El cicleno monoalquilado D (1 eq. 1,5 mmoles) se disuelve en acetonitrilo anhidro (5 ml), y se añade K2CO3 (3,2 eq.
4,8 mmoles). El agente alquilante E (3,5 eq. 5,25 mmoles), previamente disuelto en el acetonitrilo (3 ml), se añade gota a gota a la mezcla. El medio de reacción se calienta después a reflujo 18 horas bajo argón. Al final de la reacción, se filtran las sales y se evapora el filtrado. El aceite obtenido que contiene F se purifica después por cromatografía ultrarrápida sobre columna de sílice: 100% de diclorometano y después adición progresiva de metanol hasta la proporción 80/20.
Tabla 5: Alquilación del cicleno monoalquilado D
Ejemplo 5: Alquilación del cicleno monoalquilado D, Alquilación estereoespecífica
Tabla 6: Agente alquilante E
- Procedimiento de preparación del agente alquilante triflato E4:
A una disolución de 15 mmoles de éster etílico del ácido R-(-) Hidroxi-2-fenil-4-butírico en 10 ml de CH2Cl2 y 1,2 ml de piridina, se añade gota a gota, a 0°C, una solución de anhídrido tríflico en 5 ml de CH2G 2 , bajo argón.
El medio obtenido se mantiene a esta misma temperatura durante 1h y después 1h a 15°C, y durante la noche a temperatura ambiente. Después de la filtración para eliminar las sales de piridinio, el filtrado se concentra y después se cromatografía sobre SiÜ2 con un eluyente de composición ciclohexano 5/AcOEt 5. Las fracciones seleccionadas y después evaporadas dan un aceite traslúcido con un rendimiento del 53% que se introducirá en la etapa siguiente rápidamente.
CCF: Rf = 0,5 con eluyente AcOEt 5/Ciclohexano 5.
- Procedimiento de alquilación con el agente alquilante triflato E4:
A una disolución de 3,8 mmoles de cicleno monofuncionalizado D en 10 ml de CH3CN y 0,54 ml de diisopropiletilamina, se añade, gota a gota, bajo argón y a temperatura ambiente, una solución del reactivo triflato E4 previamente preparado (1,3 mmoles en 10 ml de CH3CN). Después de 18h de reacción a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra y después se concentra antes de ser cromatografiado sobre SiO2 con un eluyente de composición CH2Cl2/MeOH. Las fracciones mezcladas y evaporadas dan un aceite ámbar (rendimiento 41%).
Tabla 7: Alquilación del cicleno monoalquilado D, Alquilación estereoespecífica
Ejemplo 6: Procedimiento general para la saponificación de F
El ligando en forma de éster etílico F (1 eq. 0,5 mmoles) se disuelve en etanol (5 ml), y se añade una solución de potasa alcohólica (2 moles/l, 10 ml). El medio de reacción se agita después a reflujo 18 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, se evapora el etanol. La adición de ácido clorhídrico (1 mol/l) hasta pH = 1 conduce a la precipitación de un sólido. Éste se filtra y se lava abundantemente con agua a fin de eliminar las sales y conducir al ligando G.
Para el ligando G1, ha sido posible, en la fase éster, separar cuatro fracciones durante la purificación por cromatografía sobre sílice. Estas cuatro fracciones se saponificaron separadamente para conducir a 4 fracciones de ligando (G1-Iso1 a G1-Iso4).
Tabla 8: Saponificación
III. Síntesis de los complejos:
Ejemplo 7: Procedimiento general para la complejación de G con el itrio 89
El ligando G (1 eq. 0,07 mmoles) se disuelve en 3 ml de metanol (pH=6). Se añade después el cloruro de itrio hexahidratado (1,5 eq. 0,1 mmoles) (pH=4). Se procede después a la adición controlada de una solución de metanolato de sodio para obtener un pH neutro. El medio se agita y se calienta a 65°C durante una noche. Al final de la reacción, se evapora el disolvente y el sólido obtenido se lava abundantemente con agua para conducir al complejo H.
Tabla 9: Complejación de G con el itrio 89
IV. Radioquímica:
Para el radiomarcado, se usaron los materiales siguientes (Tabla 9):
Los experimentos se realizaron en frascos de vidrio borosilicatado con engargolado. Los frascos se calentaron en un bloque calefactor Bioblock que permite calentar hasta 6 frascos. Cuando era necesaria una agitación, se utilizó un vórtice Lab Dancer S40 (VWR). Las centrifugaciones se realizaron con una centrifugadora MF 20-R (Awel).
Las actividades se midieron en un activímetro CRC-127R (Capintec), cuya calibración se realizaba cada mañana.
Los controles de calidad se realizaron mediante CCF sobre papel Whatman 1, con, como eluyente, una mezcla MeOH/NEt30,1%. Las Purezas RadioQuímicas (PRC) se determinaron con la ayuda de un formador de fosfoimagen Cyclone (Perkin Elmer), y tratadas con el software Optiquant.
Ejemplo 8: Procedimiento general para la complejación de G con el itrio 90
Se añade 1 ml de cloruro de itrio-90 en solución en un tampón de acetato pH = 7 a 1 ml de ligando G en solución en etanol a una concentración de 10-3 moles/l. La solución se calienta durante 30 min a 90°C. Se obtiene así el complejo de itrio 90 J.
Tabla 11: Rendimiento de radiomarcado
Los resultados se presentan también en la Figura 1.
Se constata que los ligandos según la invención tienen un rendimiento de radiomarcado satisfactorio, incluso muy bueno, y especialmente mayor que el 75%.
Ejemplo 9: Procedimiento general para la extracción en el aceite de amapola yodado
Se añaden 2 ml de Lipiodol® al complejo J preparado en el ejemplo 8, y la mezcal se agita vigorosamente. Las fases se separan después por centrifugación (3500 rpm, 15 min) y se recoge la fase oleosa para dar el radiotrazador esperado H. La actividad de la fase oleosa H se mide después para evaluar la tasa de extracción del complejo radiomarcado J.
Tabla 12: Rendimiento de extracción del complejo radiomarcado J %
Los resultados se presentan también en la Figura 2.
Se constata que los rendimientos de extracción de los complejos según la invención en Lipiodol® son satisfactorios, incluso mayores que el 75%: son, por lo tanto, fácilmente extraíbles en una fase oleosa.
Ejemplo 10: Procedimiento general para la evaluación de la estabilidad del radiotrazador H
El análisis del itrio-90 liberado en la solución acuosa (suero fisiológico o suero humano) a lo largo del tiempo, se realiza por recuento en un contador gamma. Este se calibra previamente para medir el itrio-90 (cálculo del rendimiento de recuento del aparato para este isótopo).
En diferentes momentos, se extrae un alícuota de 100 pl de cada muestra y se deposita en un tubo de 5 ml, previamente pesado. Los tubos se pesan y después se ponen en recuento en un contador gamma. Las medidas obtenidas se corrigen por el rendimiento del recuento y por la disminución del itrio-90 para determinar el porcentaje de itrio-90 liberado en la fase acuosa con respecto a la actividad inicial presente en la solución. Se tuvo en cuenta también la masa de líquido extraída.
Se extrae 1 ml de radiotrazador H recientemente preparado y después se deposita en un frasco de vidrio de fondo plano de 12 ml. La actividad se mide con el activímetro, y se anota la hora. Se añaden 10 ml de solución salina al 0,9% (suero fisiológico) y se agita la mezcla. El frasco se deposita después en la incubadora colocada a 37°C, provista de un agitador ajustado a 30 rpm.
Se deja agitar durante varios días. La fase acuosa se extrae en diferentes momentos para analizar el itrio-90 liberado.
Tabla 13: estabilidad a 7 u 8 d en el suero fisiológico
Los resultados se presentan también en la Figura 3.
Ejemplo 11: Ensayo de estabilidad en el suero fisiológico a los 15 días
Se extrae 1 ml de radiotrazador H recientemente preparado y después se deposita en un frasco de vidrio de fondo plano de 12 ml. Se mide la actividad en el activímetro, y se anota la hora. Se añaden 10 ml de solución salina al 0,9% (suero fisiológico), y se agita la mezcla. Se deposita después el frasco en la incubadora colocada a 37°C, provista de un agitador ajustado a 30 rpm.
Se deja agitar durante 15 días. La fase acuosa se extrae en diferentes momentos para analizar el itrio-90 liberado.
Los resultados se presentan en la Tabla 14 siguiente, así como en la Figura 4.
Tabla 14: Estabilidad a los 15 d en el suero fisiológico
Ejemplo 12: Prueba de estabilidad en el suero humano a los 15 días
Se extrae 1 ml de radiotrazador H recientemente preparado, y después se deposita en un frasco de vidrio de fondo plano de 12 ml. Se mide la actividad en el activímetro, y se anota la hora. Se añaden 10 ml de suero humano, y se agita la mezcla. Se deposita después el frasco en la incubadora colocada a 37°C, provista de un agitador ajustado a 30 rpm. Se deja agitar durante 15 días. La fase acuosa se extrae en diferentes momentos para analizar el itrio-90 liberado.
Los resultados se presentan en la Tabla 15 siguiente, así como en la Figura 5.
Tabla 15: Estabilidad a los 15 d en el suero humano
En conclusión, de las pruebas de estabilidad, se constata que los complejos según la invención son estables en una fase oleosa y no se fugan en una fase acuosa, tal como el suero fisiológico. Esta estabilidad permite especialmente una excelente vectorización de los complejos cuando se administran a los pacientes en una fase oleosa tal como el Lipiodol®.
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente:
- R3 , R4 y R5 se seleccionan, independientemente los unos de los otros, entre el grupo constituido de: H, alquilo(C1-C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20), arilo(C6-C10), alquilen(C1-C20)-arilo(C6-C10), alquenilen(C2-C20)-arilo(C6-C10), y alquinilen(C2-C20)-arilo(C6-C10);
pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3 , R4 y R5 comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) y/o uno o varios cicloalquileno(C5-C10) en su cadena; y
estando dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquileno, alquenileno y alquinileno de los radicales R3 , R4 y R5 eventualmente sustituido o sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido de: halógeno, halogenoalquilo(C1-C20), alquilo(C1-C20), alquenilo(C2-C20), alquinilo(C2-C20); pudiendo dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) en su cadena;
- A es un grupo -(CH2)n- que puede comprender eventualmente uno o varios arileno(C6-C10) en su cadena;
- n es un número entero que va de 0 a 15; y
- m es un número entero que va de 1 a 10;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus isómeros ópticos o uno de sus isómeros geométricos o uno de sus tautómeros o uno de sus solvatos.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que cuando R1 es un metilo, entonces n es un número entero que va de 4 a 8.
3. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula general (I-1) siguiente:
en la que:
- Ri, R3 , Rs, n y m son tales como se definen en la reivindicación 1, con n siendo preferentemente igual a 6 o igual a 8;
- B es un enlace, un alquileno(C1-C20), un alquenileno(C2-C20) o un alquinileno(C2-C20); y
- R6, R7 y Rs se seleccionan, independientemente los unos de los otros, entre H y alquilo(C1-C20).
4. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula general (I-2) o (I-3) siguiente:
en la que R3 , R4 , Rs y m son tales como se definen en la reivindicación 1.
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos siguientes:
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Complejo de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con M; siendo M un elemento químico, preferentemente un radioelemento.
7. Complejo según la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de cánceres, en particular cánceres de hígado.
8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además un aceite yodado, especialmente un aceite yodado que comprende ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola.
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