JP7106629B2 - 親油性大環状配位子、その錯体、及びその医学的使用 - Google Patents
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Description
- R1は、メチル又は(C6~C10)アリールであり;
- R3、R4、及びR5は、互いに独立に:H、(C1~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、(C2~C20)アルキニル、(C6~C10)アリール、(C1~C20)アルキレン-(C6~C10)アリール、(C2~C20)アルケニレン-(C6~C10)アリール、及び(C2~C20)アルキニレン-(C6~C10)アリールからなる群から選択され;
R3基、R4基、及びR5基の前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、任意選択で鎖内に1若しくは複数の(C6~C10)アリーレン及び/又は1若しくは複数の(C5~C10)シクロアルキレンを含んでいてもよく;
R3基、R4基、及びR5基の前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、任意選択で:
ハロゲン、ハロ(C1~C20)アルキル、(C1~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、(C2~C20)アルキニルからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されており;前記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、任意選択で鎖内に1又は複数の(C6~C10)アリーレンを含み;
- Aは、任意選択でその鎖内に1又は複数の(C6~C10)アリーレンを含んでいてもよい-(CH2)n-基であり、
- nは、0~15の範囲、好ましくは0~10の範囲の整数であり;
- mは、1~10の範囲の整数である)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはその光学異性体若しくはその幾何異性体若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物に関する。
「配位子」は、金属等の化学元素、好ましくは放射性元素と錯体形成することができる化合物を意味する。一実施形態によれば、本発明における配位子は陰イオン形態にあり、陽イオン形態にある放射性元素、例えば酸化数(III)の金属陽イオンと錯体形成することができるものを意味する。本発明によれば、式(I)の化合物は配位子である。
金属+配位子⇔錯体
の平衡定数である。この定数は次に示す通りである:
解離(錯体から配位子及び金属へ解離):
「脂肪酸」という語は、少なくとも4個の炭素原子を有する炭素鎖を有する飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸を表すと理解される。天然の脂肪酸は、4~28個(一般には偶数)の炭素原子を有する炭素鎖を有する。本発明者らが称する「長鎖脂肪酸」は、炭素が14~22個の鎖長を有し、22個を超える炭素が含まれる場合は「非常に長い鎖」と称する。一方、本発明者らは、4~10個の炭素、特に6~10個の炭素原子、特に8又は10個の炭素原子を有する鎖長を有するものを「短鎖脂肪酸」と称する。当業者は、関連する命名法を熟知しており、特に:
- Ci~Cpを使用する場合は、Ci~Cpの範囲の脂肪酸を表し、
- Ci+Cpを使用する場合は、Ci脂肪酸及びCp脂肪酸を合わせたものを表し、
例えば:
- 14~18個の炭素原子を有する脂肪酸は「C14~C18脂肪酸」と記述し、
- C16脂肪酸及びC18脂肪酸を合わせてC16+C18と記述する。
- 飽和脂肪酸に関しては、当業者は次に示す命名法を用いるであろう。Ci:0(ここでiは、脂肪酸の炭素原子数である)。例えば、パルミチン酸は、(C16:0)と命名されることになる。
- 不飽和脂肪酸に関しては、当業者は、次に示す命名法を用いるであろう。Ci:x n-N(ここでNは、不飽和脂肪酸の酸基と反対側の炭素から数えた二重結合の位置となり、iは、脂肪酸の炭素原子数となり、xは、この脂肪酸の二重結合(不飽和)の数となる)。例えば、オレイン酸は、(C18:1 n-9)と命名されることになる。
一般式(I)の化合物は不斉中心を有することができ、ラセミ体又は鏡像異性体の形態をとり得る。一般式(I)の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、又はエナンチオマー対のラセミ混合物若しくはジアステレオ異性体の混合物を含む様々な異性体形態から構成される。
R3基、R4基、及びR5基の前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基は、任意選択で、その鎖内に1又は複数の(C6~C10)アリーレンを含んでいてもよく;
前記アルキル基及び/又はアリール基は、任意選択で、ハロゲン、(C1~C20)アルキル、又はハロ(C1~C20)アルキルから選択される1又は複数の置換基で置換されている。
前記アルキル基、アリール基、アルキレン基、及びアルケニレン基は、任意選択で、ハロゲン又はハロ(C1~C20)アルキルから選択される1又は複数の置換基で置換されている。
R3基、R4基、及びR5基の前記アルキル基、アリール基、及びアルキレン基は、任意選択で、1又は複数のCF3基で置換されている。
- R1、R3、R5、n、及びmは、請求項1の定義と同義であり、nは、好ましくは6又は8であり;
- Bは、結合、(C1~C20)アルキレン、(C2~C20)アルケニレン、又は(C2~C20)アルキニレンであり;
- R6、R7、及びR8は、互いに独立に、H及び(C1~C20)アルキルから選択される。好ましくは、R6及びR8はHであり、R7は(C1~C20)アルキルである)で表される。
本発明はまた、上に定義した式(I)で表される化合物又はその塩の、化学元素M、好ましくは金属との錯体にも関する。好ましくは、Mは放射性元素である。
本発明はまた、一般式(I)の化合物を調製するための方法であって、次に示すステップ:
a)次に示す式(A):
b)式(IC)の化合物を脱保護することにより、次に示す式(ID):
c)式(ID)の化合物を、次に示す式(B2):
R1及びAは、上記と同義であり、Gpは、カルボン酸基の保護基、例えば(C1~C5)アルキル、好ましくはエチルである)で表される化合物から選択されるアルキル化剤でアルキル化することにより、次に示す式(IF):
d)鹸化により上に定義した式(I)の化合物を得るステップと;
を含む方法にも関する。
本発明はまた、上に定義した式(I)の化合物又は上に定義した錯体と、任意選択で1種又は複数種の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
- 本発明による錯体又は医薬組成物をがん患者に投与するステップと;
- 医用撮像方法により腫瘍を検出するステップと;
を含む方法にも関する。
これらの合成に使用した市販品及び溶媒は、基本的に、Sigma-Aldrich(登録商標)社、Merck(登録商標)社、Interchim(登録商標)社、及びVWR(登録商標)社から入手される。
注記:以下に示す実施例において「Ar」という語は、本発明によるものなどのR3基、R4基、及びR5基で置換されたフェニルを指す。
1-アルコール誘導体を変換するための一般手順
アルコール誘導体をジクロロメタンで希釈した後、この溶液を氷/アセトン浴で予め冷却しておき、PBr3(ジクロロメタン中に溶解)を滴下する。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、水(10mL)で処理する。有機相を回収し、シリカプラグで精製(ヘプタン/DCM(1:1))し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させる。
三ツ口フラスコにアルコール(3.64mmol、1当量)を装入し、DCM(15mL)で希釈する(4mL/mmol)。この溶液を水/氷浴で冷却し、Et3N(2当量)及び塩化メシル(1.2当量)をセプタムを介して滴下する。反応混合物を10分間攪拌した後、水(15mL)を加える。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固させる。得られた黄色固体をシリカプラグ上でヘプタン/DCM混合物(4:6)を用いて精製する。
- マイクロ波加熱:生成物をガラス試験管に2Mの水酸化カリウム溶液と一緒に装入し、Anton Paar反応装置の窪みに差し込む。10分間昇温した後、一定温度(180℃)で1時間加熱するようにプログラムされた加熱サイクルを実施する。
- 水酸化カリウムとの反応:混合物をクロロホルムで抽出する(×3)。有機相を合一し、乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。所望の生成物Dを油又は固体形態で得る。特定の場合は塩基性アルミナカラムによる精製が必要である。
- ヒドラジンとの反応:反応混合物を冷却する。得られた固体を濾過した後、エタノールを加える。混合物を減圧下に濃縮する。所望の生成物Dを油又は固体形態で得る。特定の場合は塩基性アルミナカラムによる精製が必要である。
TLC:Rf=0.5、溶離液 EtOAc 5/シクロヘキサン 5。
先に調製したトリフラート試薬E4の溶液(1.3mmol、CH3CN 10ml中)を、アルゴン中、室温で、単官能化サイクレンD(3.8mmol)をCH3CN(10ml)及びジイソプロピルエチルアミン(0.54ml)に溶解した溶液に滴下する。室温で18時間反応させた後、反応混合物を濾過し、次いで濃縮し、次いでCH2Cl2/MeOHの組成を有する溶離液を用いてSiO2上でクロマトグラフィーに付す。画分を混合して蒸発させ、琥珀色の油状物を得る(収率41%)。
実施例7:Gでイットリウム89を錯体化するための一般手順
次に示す器具を放射性標識に使用した(表9):
実施例8で調製した錯体JにLipiodol(登録商標)(2mL)を加え、混合物を激しく攪拌する。次いで遠心分離(3500回転/分、15分間)を行うことにより相分離させ、油性相を回収することにより所望の放射性トレーサHを得る。次いで油性相Hの放射能を測定することにより、放射性標識された錯体Jの抽出度を評価する。
時間の経過に伴い水溶液(生理食塩水又はヒト血清)中に塩析したイットリウム-90の評価をγ線計数管を用いて計数することにより実施した。イットリウム-90の測定に関しγ線計数管を予め校正しておく(この装置のこの同位体の計数効率(counting yield)を算出)。
新たに調製した放射性トレーサHを1mL採取し、12mL容の平底ガラス瓶に装入する。放射能を放射能測定器で測定し、時間を記録する。0.9%食塩水(生理食塩水)(10mL)を加え、混合物を攪拌する。次いでこの瓶を、30rpmに設定した攪拌装置を備えた、37℃に設定した恒温器に入れる。
新たに調製した放射性トレーサHを1mL採取し、12mL容の平底ガラス瓶に装入する。放射能を放射能測定器で測定し、時間を記録する。ヒト血清(10mL)を加え、混合物を攪拌する。次いでこの瓶を、30rpmに設定した攪拌装置を備えた、37℃に設定した恒温器に入れる。これを15日間攪拌する。塩析したイットリウム-90を評価するために試料を水相から異なる時点で採取する。
Claims (12)
- 式(I):
- R1は、メチル又は(C6~C10)アリールであり;
- R3、R4、及びR5は、互いに独立に:H、(C1~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、(C2~C20)アルキニル、(C6~C10)アリール、(C1~C20)アルキレン-(C6~C10)アリール、(C2~C20)アルケニレン-(C6~C10)アリール、及び(C2~C20)アルキニレン-(C6~C10)アリールからなる群から選択され;
前記R3基、R4基、及びR5基の前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、任意選択でその鎖内に1若しくは複数の(C6~C10)アリーレン及び/又は1若しくは複数の(C5~C10)シクロアルキレンを含んでいてもよく;
前記R3基、R4基、及びR5基の前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は、任意選択で:
ハロゲン、ハロ(C1~C20)アルキル、(C1~C20)アルキル、(C2~C20)アルケニル、(C2~C20)アルキニルからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されており;前記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、任意選択でその鎖内に1又は複数の(C6~C10)アリーレンを含み;
- Aは、任意選択でその鎖内に1又は複数の(C6~C10)アリーレンを含んでいてもよい-(CH2)n-基であり、
- nは、0~15の範囲の整数であり;
- mは、1~10の範囲の整数であり;
ここで、R 1 がメチルである場合、nは4~8の範囲の整数である)で表される化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはその光学異性体若しくはその幾何異性体若しくはその互変異性体若しくはその溶媒和物。 - nが6であるか又は8である、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその塩と、M(Mは、化学元素である)との錯体。
- Mが放射性元素である、請求項6に記載の錯体。
- がんの治療に使用するための、請求項6に記載の錯体。
- 前記がんが、肝臓癌である、請求項8に記載の錯体。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又は請求項6若しくは7に記載の錯体と、任意選択で1種又は複数種の医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
- ヨウ素化油を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ヨウ素化油が、ケシ種子油の脂肪酸のヨウ素化されたエチルエステルを含むヨウ素化油である、請求項11に記載の医薬組成物。
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