JPS6216434A - ９９質量数テクネチウム（３）からの生体内で還元されない心筋解像剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体組織を解像する為に数種の健康組織を冒さない方法
が、過去１０年間にわたって開発されてきた。これらの
方法は、生体組織がある種の検知できる化学物質を集積
する傾向があることに基づいている。特に使用し得る化
学物質は、ガンマ線を出すような物質である。続いてガ
ンマ線写真で組織の走査図を作れば、組織の解像ができ
て、それから診断情報が得られる。９９質量数テクネチ
ウム（テクネチウム−９９質素数）は、その半減期とガ
ンマ線放出の理由でこの方面で特別の用途を見出してい
る。

準安定状態の同位元素テクネチウム−９９質量数（以下
Ｔｃ−９９ｍと略称）は、６時間の半減期と１４０　Ｋ
ｅＶで９９チガンマ放射線の放出スペクトルを有し、ダ
ラム当りで５．２８Ｘ１０’　　ミリキュリーの比活性
を有している。Ｔｃ−９９ｉｎは、またモリブデン−９
９発生器からの生成物を選択溶離させることによって、
病院でも容易に利用できる。同位元素Ｍｏ　　９９１’
；、放射活性のある崩壊生成物としてＴｃ−９９ｍを生
成する。

放射線を放出する医薬品からの放射線を検知することは
特に健康を冒さない組織解像に有益であることが証明さ
れているが、特殊放射性医薬品が未だ必要だとされてい
る。特に効果的な心筋解像剤に対して、強い要望がある
。心筋解像剤には２種類アリ、梗塞域に集積する陽性薬
剤と正常の心臓には集積するが梗塞域には集まらないよ
うな陰性薬剤とである。陽性薬剤を用いると梗塞域が放
射活性の多発場所として目立つようになり、一方では陰
性薬剤を用いれば梗塞域がを景の放射線陽性帯に対して
陰性域として目立つことＫなる。

過去２年間にわたって、数種の違ったＴｃ−９９ｍ化合
物が、陽性心筋解像剤として使用できると発表されてい
る。これらの異なる解像剤は本質的に違った化学構造と
なっており、異なった哺乳類動物に違う程度の効用を見
出している。今までのところでは、特に人の心臓用に適
したより効果的な陰性心筋解像剤を見出すことが、未だ
原子核医薬品の一つの目標となっている。

Ｔｃ−９９ｍから生成される心筋解像剤に関しての最初
の研究はドイツチュ（Ｄｅｕｔｓｃｈ　）および共同研
究者によって実施され、米国特許４，４８９，０５４号
に開示された。ドイツチュおよび共同研究者は、Ｔｃ−
９９ｍの陽イオン性、親脂性錯化合物が哺乳動物用に有
効な心筋解像を与えてくれると決定した。この研究は、
特にある種の晴乳動物即ち犬により解像を与えた。テク
ネチウムは、＋７から一１迄の数種類の原子価をとるこ
とができる。ドイツチュおよび共同研究者による米国特
許４．４８９，０５４号で開示された諸方法は、＋３状
態のテクネチウム錯化合物を開示した。

これらは従って人の心臓の比較的劣った解像を与えるこ
とが、見出された。

更にドイツチュ、リブソン（Ｌｉｂｓｏｎ　）および共
同研究者によって実施された研究は、Ｔｃ（Ｉ）−９９
ｍ　（１価のＴｃ−９９ｍ）の錯体がより有効な心臓解
像を与えることを示していた。これらは特に猫の心臓の
よい解像を与えた。遺憾ながら人に関しては、これらの
解像は肝臓にテクネチウム錯化合物が集積してしまう為
に不明瞭となった。このことが心臓の非常に良好な解像
を得ることを邪魔していた。

これはドイツチュおよび共同研究者による米国出願の１
９８４年７月６日付の出願番号６２８．４８２号に開示
されている。これは参考のためこの明細書に４照する。

ドイツチュおよび共同研究者の１９８４年７月６日付出
願の出願番号６２８，４８２号に開示された付帯研究は
、９９質量数Ｔｃ（Ｉ）（１価のＴｃ−９９ｍ）化合物
がホスホネートおよびホスホナイト配位子に配位されて
いる時には、肝臓をより速やかに浄化して、なおさら良
好な心筋解像を与えるということを明示した。これらは
肝臓を特別によく浄化するが、血液については有効な心
臓解像を許す程に浄化をしない。９９質量数Ｔｃの他の
陽イオン性配位錯体は、例えばロドリゲス（Ｒｏｄｒｉ
ｇｕｅｚ　）の米国特許４，４９７．７９０号、グラヴ
アン（Ｇｌａｖａｎ　）および共同研究者の米国特許４
．３７４，８２１号、およびトイ−ドル（７ｗｅｅｄｌ
ｅ　）の米国特許４，４５５，２９１号に明示されてい
る。その他のテクネチウム化合物は、ヨーロッパ特許出
願０１２３２４０号に開示されている。

不発明は、確かな事実として９９ｆｊ量数Ｔｃ（Ｉｎ）
（３価のＴｃ−９９ｍ）化合物は、知られているテクネ
チウム化合物のいずれよりも入用の陰性心筋解像剤とし
てよりよく作用するという認識に基づいて述べられてい
る。本発明はエリ基本的には、知られている９９質量数
Ｔ　Ｃ（ＩＩＩ　）化合物が心臓解像を与えるけれども
人体に注射した後で、人体内のどこかで還元される傾向
があるという理解に立って進められている。このことは
、人に有効な心筋解像を与えることに邪魔となっている
。しかしながら、知られている９　９質量数Ｔ　ｃ　（
ＴＩＩ）化合物よりも本質的により陰性の９９質ｉｋ数
Ｔｃ（■）は還元潜在性があっても、生体内では還元さ
れずに優れた人心臓の解像大写える１更に特には、本発
明は、陽イオン性９９質量数Ｔｃ（ＩＩＩ）化合物は酸
化還元ポテンシャルＯ′ ”　　ＸＴｃ（ｍ、／ｆｆ）　　を有し、これが水性Ａ
ｇ／Ａｇｃｔ　電極と白金線とを夫々参照電極及び補助
電極として用いＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ　）中において０．５　Ｍテトラエチルアンモニウム
バークロレート（ＴＥＡＰ）を電荷を運ぶ支持電解質と
して用いると少くとも約−０，３ボルトの陰性を示すも
のであり。

この化合物は生体内でも還元されないという事実に基づ
いて前提が建てられている。本発明によって製造された
錯体のＴｃ（ＩＩＩ／ＩＩ）　　カップルに対する酸化
還元ポテンシャルは、従来技術で心筋解像に用いられて
いるＴｃ（ＩＩＩ）錯体よりも本質的により陰性である
。

本発明で使用される為の十分に陰性な還元、　ポテンシ
ャルを有する９９質量数Ｔｃ（ＩＩＩ）化合物を与える
為には、好ましくは、６け結合手を持つＴＯ（ＩＩＩ）
を中心として、これに配位的に結合している６けの原子
中で３け乃至４けの原子は、酸素、窒素、塩素または４
価の炭素等の硬原子でアリ、この炭素が残りの２けまた
は３けの結合手がトリメチルホスフィン配位子中の燐の
ような軟原子と結ばれていることとなろう。

本発明は更に、６け結合手を持つ９９質量数Ｔｃ（ＩＩ
Ｉ）の独特の錯体において、平面構造の位置でテクネチ
ウムに配位結合する４けの原子が硬原子でアリ、軸方向
の位置でテクネチウムに配位結合する２けの原子が軟原
子であるように製造されることができるという事実に基
づいて進められている。このことは希望の還元ポテンシ
ャルを有する化合物を生成させる独特の方法を提供して
いることになる。

この方法は、２けの２価配位子またはｌけの４価配位子
もしくは３価配位子から錯体を生成させるに適した独特
の方法であり、この錯体ではテクネチウムの残りの配位
結合位置はアルキルホスフィンおよびそれと同等のよう
な１価配位子となる軟配位子で満される。

これらの錯体は生体内でＴ　ｃ　（ＴＩ　）に還元され
ないので、優れた心臓解像剤となり特に入用の有効な心
臓解像剤を与えることになる。

人における心筋解像剤として使用できるテクネチウム化
合物は、全体的に陽イオン荷電を有する６価のテクネチ
ウム錯体である。より明確には、この錯体は第１式に示
されるような６けの原子に配位結合した＋３酸化状態に
あるテクネチウム錯体であろう。

第１式 原子Ａ１とＡ２は軸方向の位置でテクネチウムに結合し
ており、一方でＡ８．Ａ４．Ａ、お工び八、は平面に位
置してテクネチウムに結合している。この錯体において
、ＡＨｔｋ２　＋Ａ３　＃Ａ４．Ａ、およびＡ６　　の
内で少なくとも３けは硬原子である。硬原子とは、Ｔｃ
（■）中心よりもより電気陰性的であり従ってＴｃ　中
心に電子を供与する原子類である。特定な硬原子類には
、酸素、窒素、塩素お工び４価の炭素がある。いわゆる
中等度の硬原子には、硫黄および臭素がある。これらＡ
１−Ａ６原子の内で好ましくは４けが、硬原子または中
等度の硬原子でおる。、残りの２け乃至３けの原子は、
軟原子でなければならない。軟原子とは、テクネチウム
から電子密度を受容する原子である。これらの原子類に
は、・燐、砒素、アンチモン、テルル、セレンおよびＣ
Ｏとかイソニトリルにおけるような２価炭素原子が含ま
れている。軟原子類は、硬原子類に結合している錯体よ
り陰性度の少ない還元ポテンシャルを有するテクネチウ
ム錯体を与える。

Ｒ，−Ｒ，は、錯体配位原子Ａ、−Ａ６に結合している
置換基を表現している。Ａ−Ｒ結合は、−重結合を現わ
すことができる。ＲＩ　　Ｒ６によって表現される置換
基類は、Ａが燐を表現してＲが３けのメチル基を表現す
る場合の配位子トリメチルホスフィンのような多くの部
分からなる置換基を現わすことができる。

更に２けのＲ置換基が相互に結合することもできるし、
そこでは配位子がＣｌ−であり、八−Ｒは単に１けの原
子を現わすこととなろう。

本発明で使用される為には、陽イオン性テクネチウム錯
体心筋解像剤のＴｃ（ＩＩＩ／ｆｆ）　　対の酸化還元
ポテンシャルは、生体内ｆＴｃ（ＩＩＩ）に還元される
のを防ぐに十分なだけ陰性でなければならず、そしてＮ
　、　Ｎ’ジメチル・ホルムアミド中で０．５Ｍテトラ
エチルアンモニウムバークロレート（ＴＥＡＰ）を支持
電解質としてＡｇ／ＡｇＣｌ　　参照電極に対して約−
０，３ボルトより、より陰性でなければならない。

工す好ましくは、錯体は少なくとも−０，４ｖの陰性度
で更に好ましくは−０，８ｖで酸化還元ポテンシャルを
有することとなろう。Ｔｃに配位されている硬原子の数
が増加すれば、還元ポテンシャルをより陰性にする。勿
論配位原子が硬原子になれば、還元ポテンシャルの陰性
度が増加する。もし４けより多い硬原子が存在すること
になれば、錯体はＴｃ（ｒＶ）乃至Ｔｃ（Ｖ）に止る傾
向となり、有用な解像を与えなくなる。これは特に窒素
、酸素および塩素のような超硬原子で真実となっている
。

還元ポテンシャル用に使用される記号の国際協定は、純
正および応用化学者国際連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｕｎｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌ
ｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｓ　）の第１７回大会の時に採用
されたものである。ポテンシャルは、より高い酸化力体
系の方向へ増加する。

更に心筋解像剤として有用な陽イオン性Ｔｃ錯体は、親
油性でなければならないが過度に親油性であることはで
きない、そうでないと血液中の蛋白質と結合して唯単に
血液貯留域の解像を与えるだけである。この発明で用い
られるような親脂性（１ｉｐｏｐｈｉｌｉｃ　）　（脂
質に対する親和性）という表現は、配位子とそれから誘
導される錯体が親脂性と親水性のバランスが保たれてい
ることを意味している。これらの錯体は、水とまざらな
い無極性有機溶剤に完全には溶解せず、また水とまざる
極性有機溶剤または水にも完全には溶解しない。

本発明錯体の親脂性の段階的等級は、ｎ−オクタツール
／水、ｎ−オクタツール／緩衝液またはｎ−オクタツー
ル／食塩水を用いる分配係数の引用によって確定される
ことができる（クンクお工びプラウ、　（Ｋｕｎｑ　ａ
ｎｄ　Ｂｌａｎ　）　ｒＪ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、　　
２１，１４７−１５２（１９８０））。

一般的には、ｎ−オクタツール／食塩水分配係数が約０
．０５より大きく、約２０−２５より小さいＴｃ−９９
ｍのこれら陽イオン性親脂性錯体が本発明において有用
性である。

３け乃至４けの配位硬原子で生成されるＴｃ−９９ｍ錯
体は、各種の違った配位子系から生成されることができ
る。これらの錯体は、４けの結合手または３けの結合手
の配位子から生成されることができ、そこにおいては錯
体の配位する原子の内で少くとも３けが硬原子である。

これらは、また２け結合手配位子からも生成されること
ができ、そこにおいては２け結合手配位子の両方とも硬
原子を与えている。他の方法は、４け結合手配位子の使
用であり、そこでは配位原子の１けまたは２けのみが硬
原子であり、残りの２けまたは３けの配位原子が軟原子
である。この最後の可能性において、必須の還元ポテン
シャルを与えるのに必要な３けの硬原子に加えられる１
けの原子は第二次配位子系、特に塩化物イオンのような
１け結合手配位子によって与えられることができる。

本発明の錯体が３け結合手または４け結合手配位子で少
くとも３けの硬原子を有するものから生成される場合に
は、２段工程の方法がとの錯体を製造する為に用いられ
ている。

第一工程においては、９９質量数ＴｃＯ，−（パーテク
ネテート、過酸化テクネチウム酸塩）が＋７の酸化状態
にあって、化学式９９質量数Ｔｃ（Ｖ）Ｏ（Ｌ）＋を有
するテクネチウム＋５に還元される。これは９９　質ｉ
ｔ　数ＴＣＯ４−を３け結合手または４け結合手配位子
の存在において第一塩化錫または水素化硼素ナトリウム
のような還元剤を加えて、加熱することによって、生成
する。第二工程においては、９９５”’Ｔｃ（Ｖ）錯体
は更にそれをトリメチルホスフィンのような軟原子を有
する配位子で処理することによって、還元される。これ
は配位子の存在において、９９質量数Ｔｃ１Ｖ）錯体を
加熱することによって実施され、水素化硼素塩、第一錫
イオン塩または次亜硫酸塩のような化学還元剤もまた加
えられることができる。

更により特長的なのは、パーテクネテート溶液が９９−
　Ｍｏ　発生器から得られることである。この９９質量
数Ｔｃを得る方法は、この技術に熟練している人々には
よく知られており、例えば、こ＼に挿入したドイッチュ
および共同研究者の米国特許４，４８９，０５４号の中
で開示されている。これはまた、参考のためこ＼に挿入
されたグラヴアンおよび共同研究者の米国特許４，３７
４，８２１号においても開示されている。

９９質景数Ｔｃ　錯体は、モリブデン発生器から得られ
る９９質量数Ｔｃ０４−溶液から生成される。このパー
テクネテートは、普通の食塩水で１０−１００ミリキユ
リー／　ｍ　Ｌの希望する放射能講度に稀釈されること
ができる。

配位子と還元剤の＠液が９９　質ｆｔ数Ｔｃ０４−に加
えられて、パーテクネテートの還元を惹起させてＴｃ（
Ｖ）錯体を生成させる。この還元は、嫌気条件の下で実
施される。Ｔ　ｃ　（Ｖ　）錯体は、食塩水溶液から例
えば塩化メチレンで抽出される。別法として、陽イオン
交換樹脂が精製の為に使用されることができる。

配位子が４け結合手配位子である場合には、生成された
Ｔ　ｃ　（Ｖ　）錯体は次の一般式を持つことになろう
。

第２式 ここにおいてＡ３１　Ａ４　ｒ　Ａ５およびＡ６　　の
内で少なくとも３け、好ましくは全部が硬（または中等
度に硬）原子で特に４価炭素、酸素、窒素、硫黄（平面
的位置にある）、塩素または臭素であり、Ａ３Ａ６の内
で一つは燐または砒素または２価炭素のような軟原子を
現わすことができる。Ｒ１，Ｒ，お工びＲｏは、Ｃ１−
Ｃ４アルキレン、ＣｌＣ４アルケニルまたはアリーレン
基でヒドロキシル、゛ｔ、デヒド、ケトン、エステル、
アミド、炭水化物またエーテル基等で置換されることが
あるものであり、もしくはＣ，−Ｃ，アルキレン−アリ
ーレン基またはヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、エ
ステル、アミド、炭水化物またはエーテル基で置換され
た基であることを示している。これを第１式と比較する
と、Ａ３Ｒ３、Ａ４　　Ｒ４、Ａｓ　　ＲａおよびＡ、
−Ｒ６が合体して４け結合手の配位子となっていること
が分る。

第１表（続き） インオーガニック・ケミストリイ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　２３．４７４３　（１９８４
）およびインオーガニック・ケミストリイ（Ｉｎｏｒｇ
ａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　２３．２２７　（１
９８４）に従って製造された。

Ｒ′ インオーガニック・ケミストリイ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）２３．２７１　（１９８４）に
おいて検討された方法に従って製造された。

第１光（続き） Ｒ′は水素原子；ヒドロキシル；　Ｃ，−Ｃ，アルキル
；ヒドロキシル、エーテル、アミドエステル、ケトン、
アルデヒドまたはニトリル基で置換すれたＣ、−Ｃ，ア
ルキルを表現してイル。

Ｒ″はＣ，−Ｃ，アルキしン；ヒドロキシル、エーテル
、アミド、エステル、ケトン、アルデヒドまたはニトリ
ル基で置換されることができるＣ、−Ｃ，アルケニルを
表現している。

Ｒ“′はＣ，−Ｃ，アルキル；ヒドロキシル、エーテル
、アミド、エステル、ケトン、アルデヒドまたはニトリ
ル基で置換されたＣ、−Ｃ，アルキルを表現している。

ＴＣ（Ｖ）錯体を正しく合成するのに使われる配位子が
３けの結合手を有する配位子である時には、生成したＴ
Ｃ（ｖ）錯体は次の一般弐全有するであろう： 第４式 ここにおいてＡ４　＋　Ａ５およびＡ６は硬原子を現わ
し、ＲＩｌとＲＩ２はＲ？ｙＲ８およびＲｏと同じもの
を現わしている。配位子−Ａ３−Ｒ１は、一般的には−
ＯＨ、−０Ｈ２またはα−を表わしておシ、これらは製
造時に反応媒体によって与えらｎる。この式において、
Ａ４−Ｒ４＋　Ａ３−Ｒ５およびＡ、　−Ｒ６は合体し
て次の式で表現される配位子となる。

第５式 典型的な３け結合手の配位子は、第２表に示される。こ
れらの配位子は、好ましくはまたシッフ塩基配位子であ
ろう。

第　　２　　表 ３け結合手の配位子　　　　好適“なものＲ“は−ＣＨ
，−ＣＨ２または Ｈ−Ｘ−Ｒ″−Ｎ　−Ｒ“−ＸＨＲ’はＨまたは詮Ｈ３
をＲ′　　　　　現わす Ｒ’ また上記構造式のエノール型も含ま扛る。

第２表（続き） Ｒ′ アヅマ（Ａｚｕｍａ）米国特許４．４８９．０５３号で
論しられている。

［ｙ　　ｎ／／　ｘ　　ＲＩｌ　　ｙ〕−２キシル基（
−ＣＯＯＨ）を表わしている。またはこれらの１けの水
素を有しているすべての官能基は、水素を離すことで負
電荷を生成し得る。

Ｘは酸素（０）または硫黄（Ｓ）を表わす。

第２表（続き） Ｒ′およびＲ“は第１表で表記されたものと同じ基を表
わす。

ＴＣ（ト）錯体の製造法は、更に実施例１で述べられて
おシ、ここでの配位子は（ａｃａｃ）２ｅｎ＋（Ｎ、Ｎ
’−エチレンビス（アセチル７セトンイミナト））であ
る。

実施例１ ９９質量数ＴｃＶＯ（ａｃａｃ）２ｅｎ　ｃｒ）製造。

全工程は、嫌気性条件下で実施される。

９９質量数ＴＣ０４−（モリブデン発生器から得られる
）の溶液が、５ｍＬ硼硅酸ガラス壜（ホイート：／　、
　ＷＨＥＡＴＯＮ　）中の通常食塩水で１．８ｍＬに稀
釈さｎて、次ＫＯ，２モル（Ｍ）配位子溶液０、３００
ｍＬが加えられた。無水の純エタノールに０．０２モル
（Ｍ）第一塩化錫５ｎｃ４を溶解した溶液０．０２ｍＬ
、次いで１モル（Ｍ）カセイソーダ（ＮａＯＨ）　０．
０２　ｍＬが加えられた。この混合物がテフロン（Ｔｃ
ｆｌｏｎ　）でコーティングされた栓で密封された後で
、９５±２℃で１５分間、同温度に対応するテヵム（Ｔ
ＥＣＡＭ）乾熱浴中で加熱された。この調製物が、それ
から冷水流を用いて室温迄冷却された。０．５モルＣＭ
　）　ＬＩＦｊＣ８Ｏ３（ｐｎ　＝１０−５　）の０．
１　ＯｍＬ量が加えられて、次にＨＰＬＣ（高速液体ク
ロマトグラフィー級）品質の塩化メチレンＣＨ２ｃＪ２
３、ＯｍＬが加えられて、別に塩化第一錫５ｎｃｔ２溶
液０．０２　ｍＬ量が加えられた。それから壜は密封さ
れて、１分間振盪されて最後に遠心分離さｎた。この調
製物の塩化メチレンＣＨ，Ｑ層はガラス注射器で分離さ
れて、清浄化さｎた増巾に置かれテフロンでコーティン
グされた栓で密封された。この調製物を高速液体クロマ
トグラフィー品質管理手段で試験すると、９５％以上の
放射化学収率を示している。塩化メチレンＣＨ２α２抽
出収率Ｆｉ５０乃至７０％である。

本発明に従って、心筋解像剤がＴＣ（至）錯体をＴＣ（
ＩＩＩ）錯体に還元することによって製造される。

これを達成する為には、９９　質量ｉ　Ｔｃ（至）錯体
（今後はＴＣ原料溶液と呼ぶ）がトリメチルホスフィン
のような配位子を含む軟原子と化合させられる。この配
位子は、ガス状または液体またはルイス酸との付加塩と
して導入される。室温または高温で、これが作用してＴ
ｃ（Ｖ）錯体をＴＣ（ＩＩＩ）錯体に還元する。ＴＣ（
Ｉ［）錯体は、それから陽イオン交換樹脂上に担持され
ることかでき、次にカラムから５％エタノール／水溶液
で溶離される。ＴＣ（ＩＩＩ）錯体は、次の一般式を有
する。

第６式 第７式 今・ ９９質量数Ｔｃ　（ａｃａｃ）２ｅｎ　（ＰＭｅ３％の
製造は、更に実施例２に記載されている。

実施例２ ９９質量数ＴＣｍ（ａＣａＣ）２ｅｎ　（ＰＭｅ３）２
＋　（７）製造、５ｍＬ硼硅酸ガラス壜（ホイートン、
　ＷＨＥＡＴＯＮ）に、約５０Ｉｎ９のトリエチルホス
フィン沃化銀塩（アルドリツヒ　ＡＬＤＲＩＣＨ）がグ
ローブ袋に入っているものから加えられた。この壜は、
スクリュー蓋ミニナート（Ｍｉｎｉｎｅｒｔ　）　ｔ＜
ルブで密栓された。３０ｃＩｒＬテフロン管が、ミニナ
ートバルブ中に挿入された白金針（ハミルトン、　ＨＡ
ＭＩＬＴＯＮ）を血清蓋を通して９９質量数ＴｃＱ（ａ
ｃａｃ）２ｅｎ＋の原料溶液の中に挿入された第二の白
金針と結んだ。ＰＭｅ　、・ＡｇＩ塩を含む壜が、それ
から２００−２５０℃の砂浴に置かれた。１５分以内に
この塩が分解して気体としてＰＭｅ、’ｉ生成した。こ
の気体は、原料溶液を含む増巾に導入された。この第二
の壜は４℃水浴中に保たれた。ＰＭｅ３添加後に、反応
混合物Ｆｉ１０分間室温に保たれてから、ロータリーエ
バポレーターで乾固され、残渣が２　ｍＬの水に溶解さ
れた。この溶液は、次にセファデックス（５ｅｐｈａｄ
ｅｘ　）ＳＰ　　Ｃ−２５陽イオン交換樹脂カラム（２
０Ｘ９闘）にかけられた。

カラムは２ｍＬの水および２ｍＬの５％エタノール／水
溶液で洗浄され、次いで希望さ扛ている生成物が２　ｍ
Ｌの５％エタノール／食塩水溶液で溶離されて８５％収
率を示した。このようにして得られた最終の放射性医薬
品溶液が、次にアクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｋ　）
メンブラン・フィルターで濾過された。

実施例３ ９９質量数Ｔｃｌｌｌ（ａｃａｃ）２ｅｎ（Ｐ（ＯＭｅ
）、）、の合成ト精製。９９質量数’ｐｃＱ（ａｃａｃ
）、ｅｎ　＋ノ塩化メチレンＣＨμ２原料溶液は、二方
向活栓連結管と真空にされた壜が窒素で満たされた状態
で減圧下に室温で蒸発乾固された。無水の脱気メタノー
ル０．５　ｍＬとメタノール中１ｏ％Ｐ　（ＯＭｅ）　
３溶液０．１　ｍＬが加えられた。この壜が４５分間５
０℃で加熱された。高速液体クロマトグラフィーでの品
質管理からは、約９５％収率が確認されている。反応生
成物の精製は、次のようであった：生成物は脱気水３ｍ
Ｌで稀釈された。この溶液が、それから予め３ｍＬの９
５％エタノールと３　ｍＬの水で調製されたＣｌ１ｌセ
ツプ（Ｓｅｐ）充填カートリッジに、負荷された。次に
カートリッジは、２０％エタノール／食塩水混合物４　
ｍＬで洗浄されて、望まれている製品が６０％エタノー
ル／食塩水２ｍＬで２回溶離された。収率は約５゜％で
あった。生体内での試験の為に、製品は濾過されて１５
％エタノール／食塩水に稀釈されてから可及的速かに試
験動物に注射された。

実施例４ ９９質量数Ｔｃ　（ａｃａｃ）２ｅｎＹ２＋（Ｙ　＝　
９−　’、ｔヤリ−・ブチルイソニトリル）の合成と精
製。

９９質量数ＴＣＱ　（ａＣａＣ）２ｅｎ　”　（７）原
料溶液に、脱気された９５％エタノール０．２５ｍＬ１
脱水エタ脱気メタノールターシャリー・ブチルイソニト
リルを溶解した溶液０．１０ｍＬおよび０．２０モル（
Ｍ）塩化第一錫溶液の一部試料（０，１０ｍＬ）が加え
られた。この混合物が、原料溶液中の塩化メチレンを蒸
発させる為に針を用いて５０℃で４０分間、壜の中で加
熱された。生成物は、次にＣｌ１ｌセツプ（Ｓｅｐ）　
−充填カートリッジに負荷されて、２０％エタノール／
食塩水で洗浄された。この放射性医薬品が、６０％エタ
ノール／食塩水で溶離されたが、収率が約８０％であっ
た。品質管理からは、９９質量数ＴＣ（ＴＢＩＮ）　６
（ＴＢＩＮ＝ター゛シャリ−・ブチルイソニトリル）と
して同定された不純物（５−１０％）の存在が示されて
いる。生成物は水で稀釈され１２％エタノールにされて
、セファデックスＳＰＣ−２５カラム（４０Ｘ９ａ）に
負荷させて、水で洗浄し食塩水で溶離させた。食塩水溶
液は濾過されて、動物試験に使用された。放射性化学的
純度は約９０％であった。

各種の１け結合手配位子が、ＴＣ（至）錯体のＴＣ（Ｉ
ＩＩ）錯体への還元に使用されることができる。配位子
は、生成された錯体の親脂性と酸化還元ポテンシャルを
変化させるように選ばれることができる。特に適した配
位子は、ターシャリー・ブチルイソニトリルのようなイ
ソニトリル類、および次の一般式金有する砒素および燐
の化付物である二 ここにおいて、Ａは砒素または燐であ＃）ＲはＣ，−Ｃ
，アルキル；ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、ニト
リル、エーテル、アミドまたはエーテル基によシ置換さ
れているＣ、−Ｃ，アルキル；またはトリメチル亜燐酸
塩におけるオキシメチルのようなオキシ−Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル等である。軸方向の位置においては、Ｒ８Ｈのよ
うな硫黄化合物が軟原子として作用する。

ＴＣ（ＩＩＩ）錯体は、２け結合手の配位子が使用され
る本発明に従って製造されることができ、ここにおいて
２け結合手の配位子は２けのきずなとなる硬原子を含ん
でいる。典型的な２け結合手の配位子が、第３表に示さ
れている。

第　　３　　表 第３表（続き） Ｘ−Ｒ“−Ｘ Ｘは同じ場合もあるし、違う場合もアシ次のようである
。−ＮＨ２，−ＯＨ，−８Ｈ，−ＣＯＯＨ。

（至）ＮＨ２（およびこれらの基から誘導される陰イオ
ン）であり、ここでは配位子の全電荷は−１である。

Ｒ′は第１表に表記されているものと同じ置換基である
。

この方法によれば、中間体９９質量数 ＴＣ（Ｖ）　Ｏ（Ｌ）２＋はＬが２結合手配位子である
時に生成される。ＴＣ（至）中間体を生成する方法は、
４結合手またＶｉ３結合手配位子でＴＣ（至）中間体を
生成させる方法と同じでおるが、但し２結合手配位子の
時には２倍のモル数が加えられる。この中間体は、それ
から上記方法と同じ方法でＴＣ（ＩＩＩ）に還元される
。この状態でのＴＣ（Ｖ）中間体は、次の一般式の一つ
を持つであろう： 第８式 ここでＡ３．　Ａ４　、Ａ５およびＡ６は硬原子を表わ
し、Ｒ１４とＲＩ３はＲ１，Ｒ８およびＲｏと同じ分子
鎖を表わしている。この錯体において、Ａ！−Ｒ３とＡ
、−Ｒ４は合体してＡ３−ＲＩ３−Ａ４を表わし、Ａ５
−Ｒ，とＡ６−Ｒ，が合体してＡ５−ＲＩ４−Ａ６を衣
わしている。Ａ５−ＲＩ４　　Ａ６ば、一般的にはＡ、
−ＲＩ５−Ａ４と同じであろう。２けの２結合手配位子
によって生成されるこのＴＣ（Ｖ）錯体は、４け結合手
配位子から生成されるＴＣ（至）が本発明で用いられる
ＴＣ（ＩＩ［）錯体を生成させると同じ方法で還元され
、次の一般式を有している。

第９式 別法として、本発明のテクネチウム錯体は、配位子系が
硬および軟錯体原子の両方を含んでいる混合配位子系か
ら生成されることができる。このような配位子の一般式
は第１０式（４結合手）と第１１式（２結合手）に示さ
れており、第１０式においてＡ？　＋　Ａ、　Ｉ　Ａ１
１およびＡｌｏ　の内の若干（最も普通には２け）が軟
原子であり、Ａ？　＋　Ａ８　＋　ＡＱおよびＡ、。の
残りの原子は硬原子である。　　− Ｒ１５＊　Ｒ１６およびＲ１７は、第３式のＲ？　＋　
Ｒ１１およびＲ１と同じ分子鎖を表わす。もし配位子系
が２け結合手配位子系であるならば、第１１式に示され
る構造を持つことになろう：第１１式 ここにおいてＡｌｌは硬原子であり１．Ａｌｔは軟原子
であって、Ｒ１８はＲ１５ｔ　Ｒ１６およびＲ１゜と同
じである。

本発明において有用な錯体を製造する為には、第１０式
ま閏は第１１式に示されるような配位子が、ドイツチュ
および共同研究者の米国特許４．３８７．０８７号に開
示されている方法に従ってパーテクニテートー９９質量
数と簡単に反応させられる。この特許に開示されている
ように、化学量論的に大過剰の配位子が９９質量数ＴＣ
Ｏ４−と化合させられる。この反応は、水相が製造中を
通して液体で残らなければならないという条件で、広範
囲の温度にわたって実行される。かくして０−１２０℃
の範囲にある温度が用いられるが、最も好ましいのは２
０−８０℃である。反応時間は、数分から１乃至２時間
の範囲である。この処理はパーテクネテートが還元され
て次の一般式を持つ化合物を生成するようにさせる＝（
４け結合手の混合配位子が用いられる時）第１２式 Ｒ１ Ａ。

ここにおいて、ＡＴ　＋　Ａ８＋　Ａ９およびＡ、。は
混合配位子によって与えられる錯体組成原子であり、Ａ
、−Ｒ，とＡ２−Ｒ，は反応媒体によって与えられる配
位子を表わしている。一般的には、Ａ、−Ｒ，とＡ２−
Ｒ，は食塩水溶液から与えられる塩化物イオン、または
溶剤によって与えられる水酸基まｆｃは水分予備を表わ
すこととなろう。

上記で与えられた全９９　質Ｊｅｔ　数Ｔｃ　（ＩＩＩ
）錯体は、放射性医薬品として０．０１　ｍＣｉ／ｍ／
からｌ　Ｑ　ｍＣｉ／ｍｌ！、最も好ましくは２　ｍＣ
ｉ　／ｍ／−５ｍＣ１／　ｍｌの放射活性投薬量で静脈
注射される。

心筋の解像は、放射性医薬品の血液クリアランスを許す
適当な時間を待った後で走査技術によシ実施されること
ができる。例えば患者胸部域の時間のか＼るシンチグラ
フィーも使用されることができる。コンピューターイン
タフェース１６クリスタルのオハイオ核スペクトロメー
ターが、これらの走査の為に使用されることができる。

本発明の錯体は、またバイヤーおよび共同者の診断用核
医薬品（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ　）第１巻。

Ａ２，１０頁（１９８４年夏）によって記載されている
単光子放射算定の断層撮影法においても使用されること
ができる。これら錯体の内の若干についての用途は、次
の実施例で明示されている： 実施例７ ９９質量数Ｔｃ　（ａｃａｃ）２ｅｎ　（ＰＭｅ３　）
２”　ｆ有する心筋解像剤 普通の雑糧犬が、実施例２のように製造された錯体で注
射された。この犬の解像は、高感度コリメーターで得ら
れた。これらの解像は、注射後３時間まで心筋からの放
射性医薬品流出なしで明瞭に心筋を示している。スプラ
グードーレー（Ｓｌ）ｒａｇｕｅ−ｐａｗｌｅｙ　）正
常雌ラットでのこの錯体の組織内分布が算定された。こ
れらのデータは、錯体が正常ラットの心臓中て有意の量
（約２．８％投薬量／１）まで取り入れられ９０分間ま
では放射性医薬品の流出がないことを示している。また
心臓／血液、心臓／肺および心臓／肝臓の比率も、非常
に好適となっている。

この同じ錯体が正常の人志願者に注射されて、優れた解
像が高感度コリメーターで得られた。またこれらの解像
は、注射後６時間まで心筋からの放射性医薬品流出なし
に、心筋を明瞭に表示している。第二の志願者は運動中
に注射され、得られた解像からは、運動が心筋像の質を
明らかに改善していることが示されている。

本発明の９９５ｔ　量ＩＢＺ　ＴＣ（ＩＩＩ）錯体は、
人の心筋解像に用いられるのに特に適した放射性医薬品
を与えている。これらの放射性医薬品は、血液系にも肝
臓にも貯留しないで心臓に結合し、陽性人心臓解像を与
える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、人においてＴｃ（III）からＴｃ（II）に生体内で
   還元されることを防ぐのに十分陰性なＴｃ（III）／（
   II）カップルに対する還元ポテンシャルを有する陽イオ
   ン性９９質量数Ｔｃ（III）錯体を含むことを特徴とす
   る組成物。 ２、９９質量数Ｔｃ（III）錯体が、０．５モル（Ｍ）
   テトラエチルアンモニウムパークロレートを含むＮ，Ｎ
   ′−ジメチルホルムアミド中でＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極
   に対して少くとも約−０．３ボルト陰性であるＴｃ（I
   II／II）還元ポテンシャルを有する特許請求の範囲第１
   項の組成物。 ３、陽イオン性９９質量数Ｔｃ（III）錯体が次の一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ＿１−Ａ＿６は上記Ｔｃに配位的に結合して
   いる原子であり、上記Ａ＿１−Ａ＿６の内の４けより多
   くなく少くとも３けは硬原子または中等度の硬原子であ
   り、残りは軟原子を表わし、そして 上記Ａ＿１−Ａ＿６と化合しているＲ＿１−Ｒ＿６は、
   上記Ｔｃに錯体配位した配位子を表わしている。〕を有
   する特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、硬原子、または中等度の硬原子は窒素、酸素、塩素
   、硫黄、臭素および４価炭素からなる群から選ばれてお
   り、上記軟原子は燐および砒素、テルル、セレン、２価
   炭素およびアンチモンからなる群から選ばれている特許
   請求の範囲第３項記載の組成物。 ５、Ａ＿１−Ｒ＿１およびＡ＿２−Ｒ＿２両者ともに次
   の一般式を有する配位子を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいてＡは軟原子を表わし、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５
   アルキル；ヒドロキシル、ケトン、ニトリル、エーテル
   、アミドおよびエステル基からなる群から選ばれた基に
   より置換されたＣ＿１−Ｃ＿５アルキル；フェニル基；
   ヒドロキシル、エーテル、エステルおよびアミド基から
   なる群から選ばれた基で置換されたフェニル；およびオ
   キシ−Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキルを表わす特許請求の範囲
   第３項記載の組成物。 ６、Ａ＿３−Ｒ＿３、Ａ＿４−Ｒ＿４、Ａ＿５−Ｒ＿５
   およびＡ＿６−Ｒ＿６が合体して次の一般式を持つ４け
   結合手の配位子を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、上記Ａ＿３−Ａ＿６の内で少くとも２け
   が硬原子を表わし、残りが軟原子を表わす；そして同じ
   くここで、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９はＣ＿１−Ｃ＿
   １＿０アルキレン；ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド
   、エステル、アミド、ニトリルおよび炭水化物基からな
   る群から選ばれた基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿１＿０ア
   ルキレン；アリーレン；ヒドロキシル、ケトン、アルデ
   ヒド、エステル、アミド、ニトリルおよび炭水化物基か
   らなる群から選ばれた基で置換されたアリーレン；Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキレンアリーレン；ヒドロキシル、ケト
   ン、アルデヒド、エステル、アミド、ニトリルおよび炭
   水化物基からなる群から選ばれた基で置換されたＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキレンアリーレン；Ｃ＿１−Ｃ＿４アルケ
   ニルおよびヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、エステ
   ル、アミド、ニトリルおよび炭水化物基からなる群から
   選ばれた基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿４アルケニルを表
   わす特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ７、Ａ＿３−Ａ＿６のすべてが硬原子を表わす特許請求
   の範囲第６項記載の組成物。 ８、Ａ＿３−Ａ＿６は窒素、酸素および硫黄からなる群
   から選ばれた原子を表わす特許請求の範囲第６項記載の
   組成物。 ９、４け結合手の配位子がシッフ塩基配位子である特許
   請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、４け結合手の配位子が（ａｃａｃ）＿２ｅｎ、（
   ｓａｌ）＿２ｐｈｅｎ、（ｂｕａｃ）＿２ｅｎ、（ｂｚ
   ａｃ）＿２ｅｎ、（ｂｒａｃ）＿２ｅｎ、（ａｃａｃ）
   ＿２ｐｎからなる群から選ばれる特許請求の範囲第８項
   記載の組成物。 １１、４け結合手の配位子が（ａｃａｃ）＿２ｅｎおよ
   び（ａｃａｃ）＿２ｐｎからなる群から選ばれること、
   およびＡ＿１−Ｒ＿１とＡ＿２−Ｒ＿２がターシャリー
   ・ブチルイソニトリル、トリメチルホスフィンおよびト
   リメチル亜リン酸塩からなる群から選ばれた配位子を表
   わす特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、Ａ＿１とＡ＿２が軟原子を表わし、Ａ＿１−Ｒ＿
   １とＡ＿２−Ｒ＿２が次の一般式を持つ配位子を表わす
   こと： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいてＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル；ヒドロキシ
   ル、ケトン、ニトリル、エーテル、アミドおよびエステ
   ル基からなる群から選ばれた基で置換されたＣ＿１−Ｃ
   ＿５アルキル；フェニル；ヒドロキシル、エーテル、エ
   ステルおよびアミド基からなる群から選ばれた基で置換
   されたフェニルおよびオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキル
   を表わす特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １３、Ａ＿３−Ａ＿６の内で２けが硬原子を表わし、残
   りの２けが軟原子を表わしており、上記Ａ＿１およびＡ
   ＿２の内の少くとも１けが硬原子を表わす特許請求の範
   囲第６項記載の組成物。 １４、Ａ＿１およびＡ＿２が硬原子を表わす特許請求の
   範囲第１３項記載の組成物。 １５、Ａ＿１−Ｒ＿１およびＡ＿２−Ｒ＿２の各々がＣ
   ｌ＾−、−ＯＨ＾−からなる群から選ばれた配位子を集
   合的に表わしている特許請求の範囲第１４項記載の組成
   物。 １６、Ａ＿３−Ｒ＿３、Ａ＿４−Ｒ＿４およびＡ＿５−
   Ｒ＿５が集合的に、次の一般式を有する３け結合手配位
   子を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、Ａは硬原子を表わし、そしてＲはＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキレン；ヒドロキシル、ケトン、アルデヒ
   ド、エステル、アミド、ニトリルおよび炭水化物基から
   なる群から選ばれる基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キレン；アリーレン；ヒドロキシル、ケトン、アルデヒ
   ド、エステル、アミド、ニトリルおよび炭水化物基から
   なる群から選ばれた基で置換されたアリーレン；Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキレンアリーレン；ヒドロキシル、ケトン
   、アルデヒド、エステル、アミド、ニトリルおよび炭水
   化物基からなる群から選ばれた基で置換されたＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキレンアリーレン；アルケニルおよびヒドロ
   キシル、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、ニト
   リルおよび炭水化物基からなる群から選ばれた基で置換
   されたアルケニルを表わす特許請求の範囲第３項記載の
   組成物。 １７、３結合手の配位子が次の化合物からなる群から選
   ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、Ｘは酸素または硫黄を表わし、Ｒ′は水
   素またはメチル基（−ＣＨ＿３）を表わし、Ｒ″はＣ＿
   １−Ｃ＿３アルキレンを表わす特許請求の範囲第１６項
   記載の組成物。 １８、人の心臓を解像する方法において、特許請求の範
   囲第１項ないし第１７項に記載されている組成物の有効
   量を上記人の静脈に注射し、上記人の心臓に局在する上
   記組成物から放射される放射線を検知することを含む人
   の心臓の解像方法。