JP2846313B2 - ９９質量数テクネチウム（▲ｉｉｉ▼）からの生体内で還元されない心筋解像剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 生体組織を解像する為に数種の健康組織を冒さない方
法が、過去10年間にわたって開発されてきた。これらの
方法は、生体組織がある種の検知できる化学物質を集積
する傾向があることに基づいている。特に使用し得る化
学物質は、ガンマ線を出すような物質である。続いてガ
ンマ線写真で組織の走査図を作れば、組織の解像ができ
て、それから診断情報が得られる。^99質量数テクネチウ
ム（テクネチウム−99質量数）は、その半減期とガンマ
線放出の理由でこの方面で特別の用途を見出している。 準安定状態の同位元素テクネチウム−99質量数（以下
Tc−99mと略称）は、６時間の半減期と140KeVで99％ガ
ンマ放射線の放出スペクトルを有し、グラム辺りで5.28
×10⁹ミリキユリーの比活性を有している。Tc−99mは、
またモリブデン−99発生器からの生成物を選択溶離させ
ることによって、病院でも容易に利用できる。同位元素
Mo−99は、放射活性のある崩壊生成物としてTc−99mを
生成する。 放射線を放出する医薬品からの放射線を検知すること
は特に健康を冒さない組織解像に有益であることが証明
されているが、特殊放射性医薬品が未だ必要だとされて
いる。特に効果的な心筋解像剤（映像剤）に対して、強
い要望がある。心筋解像剤には２種類あり、梗塞域に集
積する陽性薬剤と正常の心臓には集積するが梗塞域には
集まらないような陰性薬剤とである。陽性薬剤を用いる
と梗塞域が放射活性の多発場所として目立つようにな
り、一方では陰性薬剤を用いれば梗塞域が脊景の放射線
陽性帯に対して陰性域として目立つことになる。 過去２年間にわたって、数種の違ったTc−99m化合物
が、陽性心筋解像剤として使用できると発表されてい
る。これらの異なる解像剤は本質的に違った化学構造と
なっており、異なった哺乳類動物に違う程度の効用を見
出している。今までのところでは、特にヒトの心臓用に
適したより効果的な陰性心筋解像剤を見出すことが、未
だ原子核医薬品の一つの目標となっている。 Tc−99mから生成される心筋解像剤に関しての最初の
研究はドイツチユ（Deutsch）および共同研究者によっ
て実施され、米国特許4,489,054号に開示された。ドイ
ツチユおよび共同研究者は、Tc−99mの陽イオン性、親
脂性錯化合物が哺乳動物用に有効な心筋解像を与えてく
れると決定した。この研究は、特にある種の哺乳動物即
ち犬により解像を与えた。テクネチウムは、＋７から−
１迄の数種類の原子価をとることができる。ドイツチユ
および共同研究者による米国特許4,489,054号で開示さ
れた諸方法は、＋３状態のテクネチウム錯化合物を開示
した。その後、これらはヒトの心臓の比較的劣った解像
を与えることが見出された。 更にドイツチユ、リブソン（Libson）および共同研究
者によって実施された研究は、Tc（Ｉ）−99m（１価のT
c−99m）の錯体がより有効な心臓解像を与えることを示
していた。これらは特に猫の心臓のよい解像を与えた。
遺憾ながらヒトに関しては、これらの解像は肝臓にテク
ネチウム錯化合物が集積してしまう為に不明瞭となっ
た。このことが心臓の非常に良好な解像を得ることを邪
魔していた。これはドイツチユおよび共同研究者による
米国出願の1984年７月６日付の出願番号628,482号に開
示されている。これは参考のためこの明細書に引用す
る。ドイツチユおよび共同研究者の1984年７月６日付出
願の出願番号628,482号に開示された別の研究は、
^99質量数Tc−（Ｉ）（１価のTc−99m）化合物がホスホ
ネートおよびホスホナイト配位子に配位されている時に
は、肝臓をより速やかに通過して、なおさら良好な心筋
解像を与えるということを明示した。これらは肝臓をず
ば抜けてよく通過するが、血液からは立ち去らないで
（残り）心臓の有効な映像を可能にする。^99質量数Tcの
他の陽イオン性配位錯体は、例えばロドリゲス（Rodrig
uez）の米国特許4,497,790号、グラヴァン（Glavan）お
よび共同研究者の米国特許4,374,821号、およびトイー
ドル（Tweedle）の米国特許4,455,291号に開示されてい
る。その他のテクネチウム化合物は、ヨーロッパ特許出
願0123240号に開示されている。 本発明は、実際に、ある^99質量数Tc（III）（３価のT
c−99m）化合物は、知られているテクネチウム化合物の
いずれよりもヒト用の陰性心筋解像剤としてよりよく作
用するという知見に基づいている。本発明はより基本的
には、知られている^99質量数Tc（III）化合物が心臓解
像を与えるけれども人体に注射した後で、人体内のどこ
かで還元される傾向があるという知見に基づいている。
この還元されることが、有効なヒトの心筋解像を与える
ことに邪魔となっている。しかしながら、知られている
^99質量数Tc（III）化合物よりも本質的により陰性の還
元電位を有する^99質量数Tc（III）は、生体内で還元さ
れずに優れたヒト心臓の解像を与える。より具体的に
は、本発明は、0.5M（モル）テトラエチルアンモニウム
パークロレート（TEAP）を支持電解質として含むN,N′
−ジメチルホルムアミド（DMF）中において水性Ag/AgCl
電極と白金線とを夫々参照電極及び補助電極として用い
て少なくとも約−0.3ボルトの陰性の酸化還元電位 Tc（III/II），を有する陽イオン性^99質量数Tc（III）
化合物は生体内で還元されないという知見に基づいてい
る。本発明によって製造された錯体のTc（III/II）カッ
プルに対する酸化還元ポテンシャルは、従来技術で心筋
解像に用いられているTc（III）錯体よりも本質的によ
り陰性である。 本発明で使用される為の十分に陰性な還元ポテンシャ
ルを有する^99質量数Tc（III）化合物を与える為には、
好ましくは、六座のTc（III）を中心として、これに配
位的に結合している６個の原子中で３個乃至４個の原子
は、酸素、窒素、塩素または４価の炭素等の硬原子であ
り、残りの２個または３個の部位がトリメチルホスフィ
ン配位子中の燐のような軟原子と結ばれていることとな
ろう。 本発明は更に、六座の^99質量数Tc（III）の独特の錯
体において、平面構造の位置でテクネチウムに配位結合
する４個の原子が硬原子であり、軸方向の位置でテクネ
チウムに配位結合する２個の原子が軟原子であるように
製造されることができるという知見に基づいている。こ
のことは希望の還元ポテンシャルを有する化合物を生成
させる独特の方法を提供していることになる。この方法
は、２個の二座配位個または１個の四座配位子もしくは
三座配位子から錯体を生成させるに適した独特の方法で
あり、この錯体ではテクネチウムの残りの配位結合部位
は軟配位子で充たされるが、その軟配位子はアルキルホ
スフィン等の一座配位子の一部である。 これらの錯体は生体内でTc（II）に還元されないの
で、優れた心臓解像剤となり特にヒト用の有効な心臓解
像剤を与えることになる。 ヒトにおける心筋解像剤として使用できるテクネチウ
ム化合物は、全体的に陽イオン荷電を有する六座のテク
ネチウム錯体である。より具体的には、この錯体は第１
式に示されるような６個の原子に配位結合した＋３酸化
状態にあるテクネチウム錯体である。 原子A₁とA₂は軸方向の位置でテクネチウムに結合して
おり、一方でA₃、A₄、A₅およびA₆は平面に位置してテク
ネチウムに結合している。この錯体において、A₁、A₂、
A₃、A₄、A₅およびA₆の内で少なくとも３個は硬原子であ
る。硬原子とは、Tc（III）中心よりもより電気陰性的
であり、従って、Tc中心に電子を供与する原子類であ
る。特定な硬原子類には、酸素、窒素、塩素および４価
の炭素がある。中程度の硬原子には、硫黄および臭素が
ある。これらA₁〜A₆原子の内で好ましくは４個が、硬原
子または中程度の硬原子である。残りの２個乃至３個の
原子は、軟原子でなければならない。軟原子とは、テク
ネチウムから電子密度を受容する原子である。これらの
原子類には、燐、砒素、アンチモン、テルル、セレンお
よびCOとかイソニトリルにおけるような２価炭素原子が
含まれている。軟原子類は、硬原子類に結合している錯
体より陰性度の少ない還元ポテンシャルを有するテクネ
チウム錯体を与える。 R₁〜R₆は、錯形成原子A₁〜A₆に結合している部分を表
現している。結合したＡ−Ｒは、単一の配位子を表わす
ことができる。R₁〜R₆によって表現される部分は、Ａが
燐を表現してＲが３個のメチル基を表現する場合の配位
子トリメチルホスフィンのような多くの部分からなる置
換基を表わすことができる。更に２個のＲ部分が相互に
結合することもでき、そして配位子がCl^-である場合、
Ａ−Ｒは単に１個の原子を表わすこととなろう。 本発明で使用される為には、陽イオン性テクネチウム
錯体心筋解像剤のTc（III/II）対の酸化還元ポテンシャ
ルは、生体内でTc（III）に還元されるのを防ぐに十分
なだけ陰性でなければならず、そしてN,N′ジメチル・
ホルムアミド中で0.5Mテトラエチルアンモニウムパーク
ロレート（TEAP）を支持電解質としてAg/AgCl参照電極
に対して約−0.3ボルト、より陰性でなければならな
い。より好ましくは、錯体は少なくとも−0.4V、更に好
ましくは−0.8V陰性の酸化還元ポテンシャルを有する。
Tcに配位されている硬原子の数が増加すれば、還元ポテ
ンシャルをより陰性にする。勿論、錯形成原子の硬度
は、還元ポテンシャルの陰性度の増加に寄与する。もし
４個より多い硬原子が存在することになれば、錯体はTc
（IV）乃至Tc（Ｖ）に止る傾向となり、有用な解像を与
えなくなる。これは特に窒素、酸素および塩素のような
超硬原子で真実となっている。 還元ポテンシャル用に使用される記号の国際協定は、
純正および応用化学者国際連合（International Union
of Pure and Applied Chemists）の第17回大会の時に採
用されたものである。ポテンシャルは、より高い酸化力
の系に向って増加する。 更に心筋解像剤として有用な陽イオン性Tc錯体は、親
油性でなければならないが過度に親油性であることはで
きない、そうでないと血液中の蛋白質と結合して唯単に
血液貯留域の解像をあたえるだけである。この発明で用
いられるような親脂性（lipophilic）（脂質に対する終
和性）という表現は、配位子とそれから誘導される錯体
が親脂性と親水性のバランスが保たれていることを意味
している。これらの錯体は、水とまざらない無極性有機
溶剤に完全には溶解せず、また水とまざる極性有機溶剤
または水にも完全には溶解しない。本発明錯体の親脂性
の等級付は、ｎ−オクタノール／水、ｎ−オクタノール
／緩衡液またはｎ−オクタノール／食塩水を用いる分配
係数を参照することによって確定されることができる
（クンクおよびブラウ，（Kunq and Blan）,J.Nucl.Me
d.,21,147−152（1980））。一般的には、ｎ−オクタノ
ール／食塩水の分配係数が約0.05より大きく、約20〜25
より小さいTc−99mの陽イオン性親脂性錯体が本発明に
おいて有用である。 ３個乃至４個の錯形成硬原子で生成されるTc−99m錯
体は、各種の違った配位子系から生成されることができ
る。これらの錯体は、四座または三座の配位子から生成
されることができ、そこにおいては錯体の錯形成原子の
内で少なくとも３個が硬原子である。これらは、また二
座配位子からも生成されることができ、そこにおいては
二座配位子の両方とも硬原子を与えている。他の方法
は、四座配位子の使用であり、そこでは錯形成原子の１
個または２個のみが硬原子であり、残りの２個または３
個の錯形成原子が軟原子である。この最後の可能性にお
いて、必須の還元ポテンシャルを与えるのに必要な３個
の硬原子に加えられる１個の原子は第二の配位子系、特
に塩化物イオンのような一座配位子によって与えられる
ことができる。 本発明の錯体が三座または四座配位子で少なくとも３
個の硬原子を有するものから生成される場合には、２段
工程の方法がこの錯体を製造する為に用いられている。 第一工程においては、^99質量数TcO₄ ^-（パーテクネテ
ート、過酸化テクネチウム酸塩）が＋７の酸化状態にあ
って、化学式^99質量数Tc（Ｖ）Ｏ（Ｌ）^＋を有するテク
ネチウム＋５に還元される。これは^99質量数TcO₄ ^-を三
座または四座配位子の存在において第一塩化錫または水
素化硼素ナトリウムのような還元剤を加えて、加熱する
ことによって、生成する。第二工程においては、
^99質量数Tc（Ｖ）錯体は更にそれをトリメチルホスフィ
ンのような軟原子を有する配位子で処理することによっ
て、還元される。これは配位子の存在において、
^99質量数Tc（Ｖ）錯体を加熱することによって実施さ
れ、水素化硼素塩、第一錫イオン塩または次亜硫酸塩の
ような化学還元剤もまた加えられることができる。 更により特徴的なのは、パーテクネテート溶液が99−
Mo発生剤から得られることである。この^99質量数Tcを得
る方法は、この技術に熟練している人々にはよく知られ
ており、例えば、参考のためにここに引用したドイツチ
ユおよび共同研究者の米国特許4,489,054号に開示され
ている。これはまた、参考のためここに引用したグラヴ
アンおよび共同研究者の米国特許4,374,821号において
も開示されている。 ^99質量数Tc錯体は、モリブデン発生剤から得られた
^99質量数TcO₄ ^-溶液から生成される。このパーテクネテ
ートは、普通の食塩水で10〜100ミリキユリー/mLの所望
の放射能濃度に稀釈されることができる。配位子と還元
剤の溶液を^99質量数TcO₄ ^-に加えて、パーテクネテート
の還元を惹起させてTc（Ｖ）錯体を生成させる。この還
元は、嫌気条件の下で実施される。Tc（Ｖ）錯体は、食
塩水溶液から例えば塩化メチレンで抽出される。別法と
して、陽イオン交換樹脂を精製の為に使用することがで
きる。 配位子が四座配位子である場合には、生成されたTc
（Ｖ）錯体は次の一般式を持つことになろう。 ここにおいてA₃、A₄、A₅およびA₆の内で少なくとも３
個、好ましくは全部が硬（または中程度に硬）原子で特
に４価炭素、酸素、窒素、硫黄（平面的位置にある）、
塩素または臭素であり、A₃〜A₆の内で一つは燐または砒
素または２価炭素のような軟原子であってよい。R₇、R₈
およびR₉は、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、エス
テル、アミド、炭水化物またはエーテル基等で置換され
ていることができるC₁−C₄アルキレン、C₁−C₄アルケニ
ルまたはアリーレン基、もしくはC₁−C₄アルキレン−ア
リーレン基またはヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、
エステル、アミド、炭水化物またはエーテル基で置換さ
れた基を表わす。これを第１式と比較すると、A₃−R₃、
A₄−R₄、A₅−R₅およびA₆−R₆が合体して四座の配位子と
なっていることが分かる。 特に適している四座の配位子は、第１表に示されてい
る。配位子の好ましい型の一つは、シッフ塩基配位子で
ある。 Tc（Ｖ）錯体を正しく合成するのに使われる配位子が
三座の配位子である時には、生成したTc（Ｖ）錯体は次
の一般式を有するであろう： ここにおいてA₄、A₅およびA₆は硬原子を表わし、R₁₁
とR₁₂はR₇、R₈およびR₉と同じものを表わしている。配
位子−A₃−R₃は、一般的には−OH^-、−OH₂またはOl^-を
表わしており、これらは製造時に反応媒体によって与え
られる。この式において、A₄−R₄、A₅−R₅およびA₆−R₆
は合体して次の式で表現される配位子を表わす。 典型的な三座配位子は、第２表に示される。これらの
配位子は、好ましくはまたシッフ塩基配位子である。 Tc（Ｖ）錯体の製造法は、更に実施例１で述べられて
おり、ここでの配位子は（acac）₂en⁺（N,N′−エチレ
ンビス（アセチルアセトンイミナト））である。 実施例１^99質量数 Tc^VO（acac）₂enの製造。 全工程は、嫌気性条件下で実施される。 ^99質量数TcO₄ ^-（モリブデン発生剤から得られる）の
溶液を、5mL硼硅酸ガラス壜（ホイートン、WHEATON）中
の通常の食塩水で1.8mLに稀釈し、次に0.2モル（Ｍ）配
位子溶液0.300mLを加えた。無水の純エタノールに0.02
モル（Ｍ）第一塩化錫SnCl₂を溶解した溶液0.02mL、次
いで１モル（Ｍ）カセイソーダ（NaOH）0.02mLを加え
た。この混合物をテフロン（Teflon）でライニングした
栓で密封した後で、95±２℃で15分間、同温度に平衡さ
せたテカム（TECAM）乾熱浴中で加熱した。次に、この
調製物を、冷水流を用いて室温迄冷却した。0.5モル
（Ｍ）LiF₃CSO₃（pH＝10.5）の0.10mL量を加えた後、HP
LC（高速液体クロマトグラフィー）等級の塩化メチレン
CH₂Cl₂3.0mLを加えて、別の塩化第一錫SnCl₂溶液0.02mL
量を加えた。それから壜を密封し、１分間振盪して最後
に遠心分離した。この調製物の塩化メチレンCH₂Cl₂層を
ガラス注射器で分離し、パージしたバイアルに入れ、テ
フロンでライニングした栓で密封した。この調製物を高
速液体クロマトグラフィー品質管理手段で試験すると、
95％以上の放射化学収率を示している。塩化メチレンCH
₂Cl₂抽出収率は50乃至70％である。 本発明に従って、心筋解像剤が、Tc（Ｖ）錯体をTc
（III）錯体に還元することによって製造される。これ
を達成する為には、^99質量数Tc（Ｖ）錯体（今後はTc原
料溶液と呼ぶ）をトリメチルホスフィンのような配位子
を含む軟原子と化合させる。この配位子は、ガス状また
は液体またはルイス酸との付加塩として導入される。室
温または高温で、これが作用してTc（Ｖ）錯体をTc（II
I）錯体に還元する。次に、Tc（III）錯体を、陽イオン
交換樹脂にかけ、そしてカラムから５％エタノール／水
溶液で溶離することができる。Tc（III）錯体は、次の
一般式を有する。 または ^99質量数Tc（acac）₂en（PMe₃）₂ ⁺の製造は、更に実
施例２に記載される。 実施例２^99質量数 Tc III（acac）₂en（PMe₃）₂ ⁺の製造。 5mL硼硅酸塩バイアル（ホイートン,WHEATON）に、グ
ローブバック中の約50mgのトリメチルホスフィン沃化銀
塩（アルドリッヒ,ALDRICH）を加えた。このバイアル
を、スクリュー蓋ミニナート（Mininert）バルブで密栓
した。30cmテフロン管が、ミニナートバルブ中に挿入さ
れた白金針（ハミルトン,HAMILTON）を、血清蓋を通し
て^99質量数TcO（acac）₂en⁺の原料溶液の中に挿入され
た第二の白金針と連結した。次に、PMe₃・Ag I塩を含む
バイアルを、200〜250℃の砂浴に置いた。15分以内にこ
の塩が分解して気体としてPMe₃を生成した。この気体
を、原料溶液を含むバイアル中に導入した。この第二の
バイアルを４℃水浴中に保持した。PMe₃添加後に、反応
混合物を10分間室温に保持してから、ロータリーエバポ
レーターで乾固し、残渣を2mLの水に溶解した。次に、
この溶液を、セファデックス（Sephadex）SP Ｃ−25陽
イオン交換樹脂カラム（20×9mm）にかけた。カラムを2
mLの水および2mLの５％エタノール／水溶液で洗浄し、
次いで所望の生成物を2mLの５％エタノール／食塩水溶
液で溶離すると、85％収率を示した。次に、このように
して得られた最終の放射性医薬品溶液を、アクロディス
ク（Acrodisk）メンブラン・フィルターで 実施例３^99質量数 Tc III（acac）₂en〔Ｐ（OMe）_３〕₂ ⁺の合成と
精製。 ^99質量数TcO（acac）₂en⁺の塩化メチレンCH₂Cl₂原料
溶液を、二方向活栓連結管を使用して減圧下に室温で蒸
発乾固し、排気したバイアルを窒素で満した。無水の脱
気メタノール0.5mL及びメタノール中10％Ｐ（OMe）_３溶
液0.1mLを加えた。このバイアルを45分間50℃で加熱し
た。高速液体クロマトグラフィーでの品質管理からは、
約95％収率が確認されている。反応性生物の精製は、次
のようであった：生成物を脱気水3mLで稀釈した。次
に、この溶液を予め3mLの95％エタノールと3mLの水で調
製されたC₁₈セップパック（Sep−Pak）カートリッジに
充填した。次にカートリッジを、20％エタノール／食塩
水混合物4mLで洗浄して、所望の製品を60％エタノール
／食塩水2mLで２回溶離した。収率は約50％であった。
生体内での試験の為に、製品を 15％エタノール／食塩水に稀釈してから可及的速かに試
験動物に注射した。 実施例４^99質量数 Tc（acac）₂enY₂ ⁺（Ｙ＝ターシャリー・ブチル
イソニトリル）の合成と精製。 ^99質量数TcO（acac）₂en⁺の原料溶液に、脱気した95
％エタノール0.25mL、無水エタノールに10％ターシャリ
ー・ブチルイソニトリルを溶解した溶液0.10mLおよび0.
20モル（Ｍ）塩化第一錫溶液のアリコート（0.10mL）を
加えた。この混合物を、針を用いて50℃で40分間バイア
ル中で加熱して原料溶液中の塩化メチレンを蒸発させ
た。生成物を、次にC₁₈セップパック（Sep−Pak）カー
トリッジに充填し、4mLの20％エタノール／食塩水で洗
浄した。この放射性医薬品が、収率が約80％で、60％エ
タノール／食塩水で溶離された。品質管理からは、
^99質量数Tc（TBIN）₆ ⁺（TBIN＝ターシャリー・ブチルイ
ソニトリル）として同定された不純物（５〜10％）の存
在が示されている。生成物を12％エタノールまで水で稀
釈し、セファデックスSPC−25カラム（40×9mm）に充填
し、水で洗浄し食塩水で溶離した。食塩水溶液を 動物試験に使用した。放射化学純度は約90％であった。 各種の一座配位子が、Tc（Ｖ）錯体のTc（III）錯体
への還元に使用されることができる。配位子は、生成さ
れた錯体の親脂性と酸化還元ポテンシャルを変化させる
ように選ばれることができる。特に適した配位子は、タ
ーシャリー・ブチルイソニトリルのようなイソニトリル
類、および次の一般式を有する砒素および燐の化合物で
ある： ここにおいて、Ａは砒素または燐でありＲはC₁−C₅アル
キル：ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、ニトリル、
エーテル、アミドまたはエーテル基により置換されてい
るC₁−C₅アルキル：またはトリメチル亜燐酸塩における
オキシメチルのようなオキシ−C₁−C₅アルキル等であ
る。軸方向の位置においては、RSHのような硫黄化合物
が軟原子として作用する。 Tc（III）錯体は、二座の配位子が使用される本発明
に従って製造されることができ、ここにおいて二座の配
位子には２個の硬連結原子がある。典型的な二座の配位
子が、第３表に示されている。 この方法によれば、中間体^99質量数Tc（Ｖ）Ｏ（Ｌ）
₂ ⁺はＬが二座配位子である時に生成される。Tc（Ｖ）中
間体を生成する方法は、四座または三座配位子でTc
（Ｖ）中間体を生成させる方法と同じであるが、但し二
座配位子の時には２倍のモル数が加えられる。この中間
体は、それから、上記方法と同じ方法でTc（III）に還
元される。この状態でのTc（Ｖ）中間体は、次の一般式
の一つを持つことになる： ここでA₃、A₄、A₅およびA₆は硬原子を表わし、R₁₄とR₁₃
はR₇、R₈およびR⁹と同じ部分を表わしている。この錯体
において、A₃−R₃とA₄−R₄は合体してA₃−R₁₃−A₄を表
わし、A₅−R₅とA₆−R₆が合体してA₅−R₁₄−A₆を表わし
ている。A₅−R₁₄−A₆は、一般的にはA₃−R₁₅−A₄と同じ
である。２個の二座配位子によって生成されるこのTc
（Ｖ）錯体は、本発明において有用なTc（III）錯体を
生成する四座配位子から生成されるTc（Ｖ）と同じ方法
で還元され、次の一般式を有している。 法別として、本発明のテクネチウム錯体は、配位子系
が硬および軟錯体原子の両方を含んでいる混合配位子系
から生成されることができる。このような配位子の一般
式は第10式（四座）と第11式（二座）に示されており、
第10式においてA₇、A₈、A₉およびA₁₀の内のいくつか
（最も普通には２個）が軟原子であり、A₇、A₈、A₉およ
びA₁₀の残りの原子は硬原子である。 R₁₅、R₁₆およびR₁₇は、第３式のR₇、R₈およびR₉と同
じ部分を表わす。もし配位子系が二座配位子系であるな
らば、第１式に示される構造を持つことになる： ここにおいてA₁₁は硬原子であり、A₁₂は軟原子であっ
て、R₁₈はR₁₅、R₁₆およびR₁₇と同じである。 本発明において有用な錯体を製造する為には、第10式
または第11式に示されるような配位子が、ドイツチユ等
の米国特許4,387,087号に開示されている方法に従って
パーテクニテート−99質量数と簡単に反応させられる。
この特許に開示されているように、化学量論的に大過剰
の配位子が^99質量数TcO₄ ^-と化合させられる。この反応
は、水相が製造中ずっと液体で残らなければならないと
いう条件で、広範囲の温度にわたって実行される。かく
して０〜120℃の範囲にある温度が用いられるが、最も
好ましいのは20〜80℃である。反応時間は、数分から１
乃至２時間の範囲である。この処理はパーテクネテート
を還元して次の一般式を持つ化合物を生成する：（四座
混合配位子が用いられる時） ここにおいて、A₇、A₈、A₉およびA₁₀は混合配位子によ
って与えられる錯形成原子であり、A₁−R₁とA₂−R₂は反
応媒体によって与えられる配位子を表わしている。一般
的には、A₁−R₁とA₂−R₂は食塩水溶液から与えられる塩
化物イオン、または溶剤によって与えられる水酸化物ま
たは水分子部分を表わす。 上記で与えられた全^99質量数Tc（III）錯体は、放射
性医薬品として0.01mL/mlから10mCi/ml、最も好ましく
は2mCi/ml−5mCi/mlの放射活性投薬量で静脈注射され
る。動物の重量当たりの投与量は0.001mCi/kg〜1mCi/k
g、好ましくは0.002mCi/kg〜1mCi/kgである。 心筋の解像は、放射性医薬品の血液クリアランスを可
能にする適当な時間を待った後で走査技術により実施さ
れることができる。例えば患者胸部域の時間依存性のシ
ンチスキャンを使用することができる。コンピューター
インタフェース16クリスタルのオハイオ核スペクトロ
メーターを、これらの走査の為に使用することができ
る。本発明の錯体は、またバイヤー等による診断用核医
薬品（Diagnostic Nuclear Medicine）第１巻,No.2,10
頁（1984年夏）に記載されている単光子放射算定の断層
撮影法においても使用されることができる。これら錯体
の若干についての用途は、次の実施例で例証される： 実施例５^99質量数 Tc（acac）₂en（PMe₃）₂ ⁺を有する心筋解像剤 普通の雑種犬に、実施例２のように製造された錯体を
注射した。この犬の解像は、高感度コリメーターで得ら
れた。これらの解像は、注射後３時間まで心筋からの放
射性医薬品流失なしで明瞭に心筋を示している。スプラ
グ−ドーレー（Sprague−Dawley）正常雌ラットでのこ
の錯体の組織内分布が算定された。これらのデータは、
錯体が正常ラットの心臓中に有意の量（約2.8％投薬量/
g）まで取り入れられ、90分間までは放射性医薬品の流
失がないことを示している。また、心臓／血液、心臓／
肺および心臓／肝臓の比率も非常に好適となっている。 この同じ錯体を正常の人志願者に注射して、優れた解
像が高感度コリメーターで得られた。またこれらの解像
は、注射後６時間まで心筋からの放射性医薬品流失なし
に、心筋を明瞭に表示している。第二の志願者は運動中
に注射され、得られた解像からは、運動が心筋像の質を
明らかに改善していることが示されている。 ^99質量数Tc（acac）₂en（PMe₃）₂ ⁺のｎ−オクタノー
ル／食塩水の分配係数は0.56である。 また、Tc（acac）₂en（PMe₃）₂ ⁺系列の酸化還元電位
は下表に示すとおりである。 本発明^99質量数Tc（III）錯体は、ヒトの心筋解像用
に独特に適用される放射性医薬品を提供する。これらの
放射性医薬品は、血液系にも肝臓にも貯留しないで心臓
に結合し、ポジの人心臓解像を与える。

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、A₁〜A₆はTcに配位的に結合している原子であ
   り、 R₁〜R₆はそれぞれA₁〜A₆に結合している原子または基で
   あり； A₃−R₃、A₄−R₄、A₅−R₅およびA₆−R₆は合体して次の一
   般式： で表わされる四座配位子であって、 （式中、Ｒ′は水素原子、ヒドロキシル、C₁−C₅アルキ
   ル、またはヒドロキシル、エーテル、アミド、エステ
   ル、ケトン、アルデヒドまたはニトリル基で置換された
   C₁−C₅アルキルであり;R″はC₁−C₄アルキレン、または
   ヒドロキシル、エーテル、アミド、エステル、ケトン、
   アルデヒドまたはニトリル基で置換されていることがで
   きるC₂−C₄アルケニルであり；そしてＲはC₁−C₅アルキ
   ル、またはヒドロキシル、エーテル、アミド、エステ
   ル、ケトン、アルデヒドまたはニトリル基で置換された
   C₁−C₅アルキルである。）からなる群より選ばれる四座
   配位子であるか、 A₃−R₃は−OH^-、−OH₂またはCl^-であり、そしてA₄−
   R₄、A₅−R₅およびA₆−R₆は合体して次の一般式： で表わされる三座配位子であって、 （式中、Ｘは酸素または硫黄を表わし、Ｙは−NH₂、−O
   H、−Ｃ（Ｏ）NH₂、−SHまたは−COOHであり、Ｒ′およ
   びＲ″は上記で定義したとおりである。） からなる群より選ばれる三座配位子であるか、または A₃−R₃とA₄−R₄との合体および、A₅−R₅とA₆−R₆との合
   体がそれぞれ次の一般式： で表わされる二座配位子であって、 （Ｘは−NH₂、−OH、−SH、−COOH、−Ｃ（Ｏ）NH₂また
   はこれらの基から誘導された陰イオンであり（このと
   き、配位子の全電荷は−１である。）、Ｒ′およびＲ″
   は上記で定義したとおりである。）からなる群より選ば
   れる二座配位子であり； A₁−R₁およびA₂−R₂はそれぞれ独立に−OH^-、−OH₂、Cl
   ^-、ｔ−ブチルイソニトリルまたは （式中、Ａはヒ素または燐であり、ＲはC₁−C₅アルキ
   ル；ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、ニトリル、エ
   ーテル、アミドまたはエステル基で置換されている−C₁
   −C₅アルキル；またはオキシ−C₁−C₅アルキルであ
   る。）］で表わされる99質量数Tc（III）錯体であっ
   て、 0.5モル（Ｍ）テトラエチルアンモニウムパークロレー
   トを含むＮ、Ｎ′−ジメチルホルムアミド中でAg/AgCl
   参照電極に対して少なくとも約−0.3ボルト陰性であるT
   c（III）／（II）カップルの還元ポテンシャルを有しか
   つ0.05より大きく25より小さいｎ−オクタノール／塩類
   溶液の分配係数を有する陽イオン性で親油性の99質量数
   Tc（III）錯体を含むことを特徴とする放射性診断剤。 ２．四座配位子がN,N′−エチレンビス（アセチルアセ
   トンイミナト）、N,N′−エチレンビス（サリチリデン
   アミナト）、N,N′−エチレンビス（tert−ブチルアセ
   トアテートイミナト）、N,N′−エチレンビス（ベンゾ
   イルアセトンイミナト）、N,N′−エチレンビス（３−
   ブロモアセチルアセトンイミナト）、およびN,N′−メ
   チル−エチレンビス（アセチルアセトンイミナト）から
   なる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の放射性
   診断剤。 ３．四座配位子がN,N′−エチレンビス（アセチルアセ
   トンイミナト）およびN,N′−メチル−エチレンビス
   （アセチルアセトンイミナト）からなる群から選ばれ、
   そしてA₁−R₁とA₂−R₂がtert−ブチルイソニトリル、ト
   リメチルホスフィンおよびトリメチル亜リン酸塩からな
   る群から選ばれた配位子を表わす特許請求の範囲第２項
   記載の放射性診断剤。