JPS6133807B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、骨ならびに石灰沈着性腫瘍のシンチ
グラフイのための^99mテクネチウム−放射線診断
剤を製造するための組成物に関する。

以前から骨格疾病及び腫瘍の際の殊に早期診断
のためのレントゲン検査は、なお有効な手段であ
ることは公知であるがまつたく満足なものではな
い。従つて、選択的に骨格内で、殊に疾病個所内
に吸収されるラジオアイソトープ、弗素−18並び
にストロンチウム−85を使用する新規方法が開発
された。石灰含有腫瘍中でもこの放射活性アイソ
トープは増加する。従つて、ラジオグラフイによ
れば、この骨格−もしくは組織疾病を認めること
ができ場所もわかる。しかしながら¹⁸Fの製造に
は、病院では入手できない複雑な装置を必要と
し、更に¹⁸Fは単に110分の極めて短かい半減時間
を有する。これに反して⁸⁵Srは65日の非常に長い
半減時間を有し、その僅かな崩壊性に基づき、非
常に長い走査時間を必要とする。

この欠点に基づき、最近、半減時間が６時間の
アイソトープであるテクネチウム−99mに関心が
向けられている。その製造のためには、等張性の
食塩溶液での溶離により、ラジオアクテイブ・ア
イソトープを^99mペルテクネテートの形で得るこ
とのできる取扱い良好な装置が供給される。

ペルテクネテート−99mは、体内で、骨格又は
石灰含有腫瘍と非特異的に結合する点で¹⁸F及び
⁸⁵Sr²⁺とは異なる。従つてその使用のためには、
これを低い酸化段階まで環元し、次いで適当な錯
体成体を用いてその酸化段階で安定にすべきであ
る。錯形成体は、更に、骨格もしくは石灰含有腫
瘍での優れた吸収性に関して高い選択性を有すべ
きである。しかしながら、最初の結果は、低価の
テクネチウムとその錯体が適度の安定性を有する
特性のポリ燐酸塩を用いて得られた。更に、^99mペ
ルテクネテート溶液とジ錫（）エタン−１−ヒ
ドロキシ−１・１−ジホスホネートの水溶液との
混合により、使用可能な薬剤を製造し、これは文
献に記載されている（J.Nucl.Med.14巻73頁、J.
Nucl.Med.13巻947頁参照）。しかしながらこのジ
錫（）エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホ
スホネート溶液の安定性は、過剰のエタン−１−
ヒドロキシ−１・１−ジホスホネートによつて
も、殊に錫（）−イオンの加水分解傾向の結果
にもとづき、制限された。

ところで、一定のアミノホスホン酸及びその塩
は、低いテクネチウム−イオンとのその錯体の高
い安定性及び骨格組織中並びに石灰含有腫瘍中で
の^99mTcの沈着の高い安定性に基づき、好適であ
ることが判明した。

ペルテクネテート溶液への添加の後に、骨格及
び石灰含有腫瘍のラジオグラフイのための有効か
つ選択的な診断剤である可溶性で安定な生成物を
製造する課題は、次の成分の混合物よりなる組成
物により解決される： (a) 一般式 の１種以上のアミノホスホン酸類又はその薬学
的に使用可能の水溶性塩並びに (b) (a)に対して化学量論的に少ない量の薬学的に
使用可能な錫（）−、鉄（）−又はクロム
（）−塩。

この診断剤を用いて、固体形で錠剤として又
は、溶液の形でアンプル中に含有されて好適に供
給される高安定性の生成物の簡単な製造が可能で
ある。錠剤又はアンプルの内容物は、ペルテクネ
テート溶液への添加の後に、骨腫瘍、骨物質代謝
の局所的障害並びに石灰沈着組織腫瘍の診断のた
めの非常に有効な診断剤を形成する。

薬学的用途にとつて、前記アミノホスホン酸の
代り又はこれと組合せて、その薬学的に認容性の
塩例えばナトリウム−、カリウム−、マグネシウ
ム−、亜鉛−、アンモニウム−、及び置換された
アンモニウム塩例えば、モノ−、ジ−又はトリエ
タノールアンモニウム塩がこれに該当する酸性プ
ロトンの１部分のみが他のカチオンで代えられて
いる部分的塩も完成塩も使用できるが、水溶液と
してほぼ中性（PH５〜９）の部分塩が有利であ
る。前記の塩の混合物も同様に使用できる。

錯体中の^99mTc−イオンの安定化、コロイド粒
子形成の排除に関し、骨格又は石灰化腫瘍中の^99
ｍTcの沈着の選択性に関する特に良好な結果は、
次の有利なアミノホスホン酸のナトリウム部分塩
で得られる： １ ２−ヒドロキシ−２・７−ジオキソ−３−ア
ミノ−３−ホスホノ−１・２−アザホスフアシ
クロヘプタン、２ナトリウム塩 ２ アザシクロヘプタン−２・２−ジホスホン
酸、２ナトリウム塩 ３ ３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１・
１−ジホスホン酸、２ナトリウム塩。

この有利なアミノホスホン酸部分塩は、骨格に
よる優れた吸収性及び石灰化された腫瘍以外の軟
かい組織中への非常に僅かな吸収性を示す。これ
らは、乳房−又は前立腺癌の骨転移の検査に極め
て好適である。

（）式のアミノホスホン酸は、短鎖状の置換
又は非置換のジカルボン酸ジアミン、α・ω−ジ
ニトリル又は例えばスクシンイミドとホスホニル
化剤例えばハロケン化燐（）又はH₃PO₃との反
応及び引続く酸性加水分解により製造することが
できる。

（）式のアザシクロアルカン−２・２−ジホ
スホン酸は、有利にラクタムとホスホニル化剤例
えばハロゲン化燐（）又はH₃PO₃との反応によ
り製造できる。

（）式の３−アミノ−１−ヒドロキシプロパ
ン−１・１−ジホスホン酸は、β−アラニン又は
窒素の個所でアルキル化されたβ−アラニンをハ
ロゲン化燐（）及びH₃PO₃でホスホニル化する
ことにより製造できる。

前記ホスホン酸は公知方法で、完全又は部分的
中和により所望塩に変じることができる。

還元剤として薬学的に認容性のアニオンを有す
る錫（）−、鉄（）−及びクロム（）−塩を
加える。その一般的に認められた安全性の結果、
塩化物及び硫酸塩が有利であり、その高い還元能
及び結晶水の不存在に基づき、特に塩化錫（）
が有利である。

この添加物は、市販の^99mペルテクネテート発
生装置から流出された^99mペルテクネテートを環
元するのに役立つ。次いで、生じる還元性の低価
の^99mTc−イオンは、前記アミノホスホン酸−錯
体形成剤により錯化され、組織内で、骨格もしく
は石灰含有腫瘍まで搬送されうる。

前記のアミノホスホン酸の水溶液及び錫（）
−、鉄（）−又はクロム（）−塩は空気存在下
に長時間にわたり酸化又は加水分解する不所望の
特性を有する。この困難は、溶液を窒素下にアン
プル中に封入するか又は、本発明による組成物を
錠剤又は糖衣丸の形で使用することによりさける
ことができる。従つて、本発明による組成物は、
安定な形で取扱かわれ、かつ貯蔵され、^99mペルテ
クネテート−溶液は、所定の使用の直前にはじめ
て供給することができる。この場合、金属イオン
の最低吸収の際に、顕著なシンチレーシヨン像を
生じる骨−及び腫瘍ラジオグラフイ用の優れた診
断剤が得られる。

所望の^99mTc−活性は、約10〜15ミリキユーリ
ー（mCi）で極めて低く、アミノホスホン酸の使
用の際に必要な錫（）量も同様に極めて僅かで
ある。しかしながら、有利な量は、^99mペルテクネ
テートの還元に必要な化学量論的量より多く、更
に著るしく多量のアミノホスホネートと一緒にな
つて、過剰のアミノホスホネートで安定化された
^99mTc−Sn−アミノホスホネート−錯体（この正
確な構造は不詳）を生じる。

還元剤を本発明の組成物に、組成物に対して１
〜５重量％の量で加えるのが有利である。

必要は還元性の錯体形成性の組成の少量の取扱
い及び計量のために、薬学的に認容性の填料例え
ばグルコース又は塩化ナトリウムを使用するのが
有利である。この場合、塩化ナトリウムが特に有
利である。それというのも、それは、時々必要な
ペルテクネテート溶液の滅菌水での稀釈の際に
も、等張圧の保持のために寄与するからである。

この組成の有効な成分を、均質に混合し、固体
形で標準ガラスアンプル中に充填するか又は、填
料としてのグルコース及び／又は塩化ナトリウム
の使用下に打錠する。しかしながら、成分の溶液
を製造し、これを窒素気下に標準アンプル中に移
し、凍結乾燥させるのが有利である。この凍結乾
燥物は、窒素気下に又は真空中に保存できる。場
合により、成分の等張性水溶液を窒素気下に保存
することもできる。

例 (A) 成分の組成 (1) 目盛りのついた10ml−標準アンプル中に、
２−ヒドロキシ−２・７−ジオキソ−３−ア
ミノ−３−ホスホノ−１・２−アザホスフア
−シクロヘプタン−２ナトリウム塩８mgの水
溶液及び無水塩化錫（）0.15mgを充填す
る。この溶液を凍結乾燥させ、アンプルを真
空下に、又は窒素を充填して封じる。

使用の際に、この物質混合物を滅菌した等
張^99mペルテクネテート−溶液５mlで溶か
し、静脈内注射する。

２ 目盛付き標準−ガラスアンプルに、アザシ
クロヘプタン−２・２−ジホスホン酸−２ナ
トリウム塩８mgの水溶液及び塩化クロム
（）0.10mgを充填する。溶液を凍結乾燥さ
せ、アンプルを真空下に又は窒素を充填して
封じる。

使用の際に、この物質混合物を、無菌の等
張食塩溶液５mlで溶かし、等張の^99mペルテ
クネテート溶液と混合の後に注射する。

３ 目盛付き５ml−標準アンプル中に３−アミ
ノ−１−ヒドロキシプロパン−１・１−ジホ
スホン酸−２ナトリウム塩８mg及び硫酸鉄
（）0.15mgを充填する。

使用の際に、この物質混合物を滅菌等張食
塩溶液５mlで溶かし、等張の^99mペルテクネ
テート溶液と混合の後に注射する。

４ 目盛付10ml−標準アンプル中に、３−アミ
ノ−１−ヒドロキシプロパン−１・１−ジホ
スホン酸−２ナトリウム塩８mg及び塩化錫
（）0.15mgを、滅菌等張食塩溶液５ml中に
溶かして充填する。

５ アザシクロヘプタン−２・２−ジホスホン
酸−２ナトリウム塩８mg、塩化錫（）0.2
mg、塩化ナトリウム45mg及びグルコース26.8
mgを打錠して80mg重量の小錠剤とする。この
錠剤は、滅菌水５ml中に迅速に溶け、等張溶
液を生じる。

６ アザシクロヘプタン−２・２−ジホスホン
酸−２ナトリウム塩４mg、３−アミノ−１−
ヒドロキシプロパン−１・１−ジホスホン酸
−２ナトリウム塩４mg、硫酸鉄（）0.2
mg、塩化ナトリウム45mg及びグルコース26.8
mgを打錠し80mg重量の小錠剤とする。錠剤は
滅菌水５ml中に迅速に溶け、等張溶液を生じ
る。

７ ２−ヒドロキシ−２・７−ジオキソ−３−
アミノ−３−ホスホノ−１・２−アザホスフ
アシクロヘプタン−２ナトリウム塩８mg、塩
化錫（）0.07mg、硫酸鉄（）0.08mgを滅
菌等張食塩水５mlに溶かし、５ml−標準アン
プル中に充填する。

(B) 溶けた形の各組成物から、活性約50mCi/ml
の^99mペルテクネテート溶液約５mlの添加及び
注意深い振動の後に、例えば静脈注射によりヒ
トの旋与できる診断剤が得られる。体重約70Kg
の大人に骨格−シンチグラフイのために、溶液
約１mlを使用し、徐々に注射し、子供の場合は
相応して少なくした量を使用することができ
る。石灰化された軟組織例えば石灰化された腫
瘍のシンチグラフイのため又は進行性石灰アテ
ローム性動脈硬化症の場合には、場合により多
量を使用することができる。注射は、製造後１
〜２時間に行なうのが有利である。

(C) 例(A)３による混合物から製造した診断剤は、
骨格−シンチグラフイの際に優れた結果を示し
た。殊に、乳房癌又は前立腺癌を有する患者に
おける骨転移の検査の際に、効を奏し、レント
ゲン診断を理想的に補充する。

この試験でのヒトに対する良好な標本である
ラツテにおいて、^99mTcで0.01〜1.0mCiの活性
度での分配性研究の結果では、典型的に有利な
組成で、投与量の約60〜70％が骨格に行くこと
が明らかである。血液中で、３時間後になお活
性の５％が認められ、この残分は、尿と一緒に
排除される。この分配は有利であるとみなされ
る。

シンチグラフイ診断に最適な時間は、注射後
約３時間である。石灰化した軟組織例えば腫
瘍、筋肉組織の又は進行性石灰化アテローム性
動脈硬化症でのシンチグラフイのためには、注
射後の異なる時間が最適である。この時間は、
当該組織の局部的血液潅流（血液清浄率）に依
り決まる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 骨及び石灰沈着性腫瘍のシンチグラフイのた
   めの^99mテクネチウム−放射線診断剤製造用の組
   成物において、これは、 (a) 一般式 の１種以上のアミノホスホン酸類又はその薬学
   的に使用可能の水溶性塩及び (b) 成分(a)に対して化学量論的に少ない量の薬学
   的に使用可能な錫（）−、鉄（）−又はクロ
   ム（）−塩よりなる混合物を含有することを
   特徴とする、^99mテクネチウム−放射線診断剤製
   造用組成物。 ２ 成分(b)は、全成分に対して１〜５重量％であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 組成物のPH−値は５〜９の範囲内にある、特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。 ４ ２−ヒドロキシ−２・７−ジオキソ−３−ア
   ミノ−３−ホスホン−１・２−アザホスフアシク
   ロヘプタンを２ナトリウム塩の形で含有する特許
   請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項
   に記載の組成物。 ５ アザシクロヘプタン−２・２−ジホスホン酸
   を２ナトリウム塩の形で含有する、特許請求の範
   囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の
   組成物。 ６ ３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１・
   １−ジホスホン酸を２ナトリウム塩の形で含有す
   る、特許請求の範囲第１項から第３項までのいず
   れか１項に記載の組成物。