JPS636528B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はテクネチウム−99mを使用する、安定
なシンチグラフ走査（或いは放射性診断）剤を調
製するのに有用な組成物に関する。より詳細に云
えば、ゲンチシルアルコール（或いは可溶性ゲン
チシルアルコール化合物）が、このような組成物
のための無妨害安定剤として使用されうる。 シンチグラフイ（Scintigraphy）ならびに類似
の放射性技術の生物学的および医学的研究ならび
に診断的方法についての適用は絶えず増加してい
ることが見出されている。通常シンチグラフイ処
理は放射性走査剤の調製を含み、この走査剤を生
物体に導入することによつて走査剤は研究中の特
定の器官、組織或いは骨格物質に局限されること
になる。このように局限された放射性物質の分布
についての追跡、プロツト著しくはシンチ写真
（seintiphotos）は各種の放射線検出器、すなわ
ち横行走査装置、シンチレーシヨンカメラ等によ
つて行うことができる。次に、得られた分布なら
びに対応する相対的強度が、組織により占められ
た場所を示すために利用できる。その組織におい
ては、放射性核種が局在化されることになり、そ
の分布が異変、病的な状態等の存在を示すことに
なる。 一般に、ならびに使用される放射性核種のタイ
プおよび関心のある器官によつて、病院において
使用されるようなシンチグラフ走査剤は放射性核
種、特定の器官を標的とするよう企図された担体
剤、担体に放射性核種を付着させる各種の助剤、
患者に対する注射若しくは患者による吸引に適し
た水またはその他の送出しベヒクル、生理的緩衝
剤および塩類等を含んで成つている。 テクネチウム−99mは製織走査剤に使用するた
めに広く知られた放射性核種である。この放射性
核種は市販のパーテクネテート（pertechnetate）
供給源から都合良く入手可能である。 パーテクネテートは＋７酸化状態にあり、これ
は骨質無機物や肺臓に使用される走査剤の調製に
使用するには高過ぎる値である。この問題は、パ
ーテクネテートを＋３、＋４または＋５、若しく
はこれらの組合わせの酸化状態と考えられる値に
還元することによつて容易に克服することができ
る。 一般に ^99mTcでラベルした走査剤は、パーテ
クネテート−99m等張食塩水と硫酸または塩酸の
第一スズ、第一鉄或いは第一クロム塩のようなパ
ーテクネテート還元剤、および関心ある器官を標
的とする所望の担体剤を混合することによつて調
製される。たとえば、米国特許第3983277号明細
書には骨質走査剤を調製する目的で、還元性塩類
を放射性パーテクネテート溶液および有機ホスホ
ネート骨質探査担体と共に使用することが開示さ
れている。また米国特許第4002730号明細書には、
^99mTc肺臓走査剤が市販の発生剤から生成する
パーテクネテートを、組合せられた還元剤／担体
をもたらす第一スズ／澱粉粒子と混合することに
よつて調製されることが記載されている。 このような方法によつて提供される走査剤は従
来得られたものより優れているが、末だ欠点を有
している。とりわけ従来のテクネチウム含有シン
チグラフ走査剤は、酸素および放射線分解生成物
の存在下で不安定なことが知られている。従つ
て、先に述べたテクネチウムをベースとする走査
剤は、組成物を酸素を含まない窒素気体で飽和さ
せるか、或いは走査剤を酸素を含まない雰囲気ま
たは真空中で調製することによつて無酸素状態と
していた。しかし、無酸素状態を維持するのは非
常に困難なので、たとえこのように苦心した予防
手段を講じたとしても完全に満足はできない。た
とえば、もしパーテクネテート還元剤との組合せ
に先立つて酸素が検出されなければ、パーテクネ
テート溶液は溶解酸素を含有することになり、こ
れが不安定な生成物を形成し、かつ好ましくない
遊離したパーテクネテート−99mを生ずる。 その他の文献は化学安定剤を使用して上記の不
安定性問題を克服する手段を開示するものであ
る。ドイツ国公開公報第2618337号（1976年11月
11日公開）はテクネチウム走査剤とともにアスコ
ルビン酸塩安定剤を使用することを開示してい
る。米国特許第4075314号明細書（1978年２月21
日公告）にはSn⁺²の酸化の抑制ならびにピロリ
ン酸塩をベースとした骨質走査剤における還元テ
クネチウムの再酸化の抑制が開示されている。 そして今、ゲンチシルアルコール化合物が、人
間ならびに下級動物の組織（骨質無機質を含む）
の放射性診断に使用される走査剤用の安全であ
り、効果的かつ無妨害安定剤であることが見出さ
れた。 本発明者の米国同時係属出願第892245号（1978
年３月31日出願、Ｐ＆Ｇ代理人取扱番号2555、発
明の名称：安定化した放射性走査剤）明細書に
は、放射性診断用組成物中にゲンチシン酸を使用
することが開示されている。 ホワイトハウスの米国同時係属出願（Ｐ＆Ｇ代
理人取扱番号2582、発明の名称：ヒドロキノン安
定剤入り放射性走査剤）明細書は、放射性診断用
組成物中でのヒドロキノンの使用を教示してい
る。 発明の概要 放射性診断剤用の有用な安定剤である物質は以
下の特性を示すものでなければならない。 (1) 使用条件下における毒物学上の許容性、 (2) 妥当な貯蔵期間および使用条件下、若しくは
それらのいずれかにおいて生成物を安定化する
能力、および (3) 目的とする器官に対する放射性核種の到達に
関して実質的妨害のないこと。 本発明は、ゲンチシルアルコール化合物、すな
わちゲンチシルアルコールならびにその水溶性フ
エノール塩類およびエステル類が、特定の器官を
標的とするこの種の診断剤の能力を妨害すること
なく、放射性診断剤を安定化するという発見に基
づいている。 本明細書中に開示する方法に従つて使用すれ
ば、ゲンチシルアルコール化合物は安定剤につい
ての上述した３つの規準をすべて満たす。 本発明は、テクネチウム−99mをベースとする
シンチグラフ走査剤の調製にとつて有用な高度に
安定な組成物を提供するものである。本発明の組
成物は、パーテクネテート還元剤または酸化パー
テクネート溶液ならびに有効量、すなわち酸素お
よび放射線分解生成物の存在下において前記組成
物を安定するに充分な量の、ゲンチシルアルコー
ル或いはその水溶性の薬学上許容しうる塩類また
はエステル類を含んで成つている。 好ましい方法においては、本発明は酸化された
パーテクネート溶液において、ゲンチシルアルコ
ール若しくはその水溶性の薬学上許容しうる塩類
またはエステル類およびパーテクネテート還元剤
を共溶解することを含んで成るテクネチウムをベ
ースとした走査剤の改良された方法を包含するも
のである。 本発明の実施に際して使用されるゲンチシルア
ルコール安定剤の安定化量は、貯蔵中のパーテク
ネート還元剤の酸化（たとえばSn⁺²からSn⁺⁴へ
の酸化）を抑制若しくは減少、使用中の還元テク
ネチウムの酸化およびテクネチウム−表示不純物
の生成を抑制または禁止するところの量である。 特に明示しない限り、本明細書中の全ての百分
率ならびに割合は重量で示すものとする。 発明の具体的説明 本発明は、ゲンチシルアルコールならびにその
フエノール塩類およびエステル類（以下、全て
「ゲンチゾル」と称する。）が高度に安定なテクネ
チウム−99mベースシンチグラフ走査剤を調製す
るのに利用することができるという発見に基づい
ている。当該技術分野で知られているように、 ^9
９ｍTcでラベルされた走査剤はパーテクネテート
溶液をパーテクネテート還元剤と混合することに
より調製される。少量のゲンチシルアルコール、
その塩類またはエステル類はパーテクネテート溶
液若しくはパーテクネテート還元剤のいずれかと
組合可能であり、これにより優れて安定な ^99m
Tc走査剤の調製に素晴らしく好適な組成物を提
供し得ることが見出された。 本発明については、いくつかの組成上の特徴が
あり、その一特徴によれば、本発明の組成物は、
パーテクネテート還元性金属またはカチオンをも
たらすパーテクネテート還元剤およびゲンチゾル
安定剤を含んで成つている。このような組成物
は、安定化量のゲンチゾル安定剤を含んで成る。
第二の特徴においては、本発明の組成物はその中
に安定化量のゲンチゾル安定剤を溶解させたパー
テクネテート溶液を含んで成る。 本発明を実施する場合、どちらの組成形式を採
用するかは最終テクネチウムベース走査剤を調製
するのに決定的な事柄ではない。工業的にパーテ
クネテートを生産する場合には、パーテクネテー
ト溶液は製造装置から溶出するときに、少量のゲ
ンチゾル安定剤を直接パーテクネテート溶液に溶
解させるか、またはゲンチゾル安定剤を直接製造
装置カラムに添加することが好ましいであろう。
あるいはまたゲンチゾル化合物をパーテクネテー
トと組合せることがより好都合かも知れない。い
ずれの場合においても、パーテクネテート溶液と
還元剤ならびにゲンチゾル安定剤とを組合せるこ
とにより、改良された高度に安定な走査剤が提供
される。 ゲンチゾル安定剤 ゲンチシルアルコール（化学的には、２・５−
ジヒドロキシベンジルアルコール）はペニシリウ
ム、パトラム（Penicillium Patulum）の新陳代
謝生成物であり、この物質は数種類の周知の方法
により調製若しくは単離することが可能である
（「THE MERCK INDEX」第７版第476頁参
照）。 ゲンチシルアルコールの薬学上許容しうるエス
テルは、標準かつ周知の中和およびエステル化処
理により調製することが可能である。アルコール
のカルボン酸エステルを調製するための適当な方
法に関する充分な論議は「The Chemistry of
Organic Compounds（有機化合物の化学）」第３
版、Noller（Ed.）1966年中に見出すことができ
る。一般にゲンチシルアルコールの薬学上許容し
うるフエノール塩類は、薬学上許容しうる対イオ
ンを有する水溶性反応生成物を得るように選択さ
れた塩基を使用する酸−塩基中和によつて製造す
ることができる。同様にゲンチシルアルコールの
薬学上許容しうるエステル類（−CH₂OH部分で
エステル化）は、等モル量のゲンチシルアルコー
ルを、選択されたカルボン酸または酸ハロゲン化
物と反応させることにより得ることができる。ゲ
ンチシルアルコールの各種塩類、エステル類およ
び誘導体は文献中で周知である。 実際問題として、本発明に使用するのに適する
ゲンチシルアルコールの塩類ならびにエステル類
は、パーテクネテート溶液中でのそれらの溶解性
によつて選択することが可能である。もちろん、
これらのゲンチシルアルコールの塩類ならびにエ
ステル類がパーテクネテート溶液中に容易に溶解
することは好ましいことである。したがつて、適
当なゲンチシルアルコール塩類には、可溶性アル
カリ金属、アルカリ土類金属、重金属およびフエ
ノールアンモニウム塩類が包含される。 パーテクネテート溶液中に充分可溶であるゲン
チシルアルコールの薬学上許容しうるエステル
（−CH₂OH基でエステル化）は、たとえばゲン
チシルアルコールとギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、およびペンタン酸とのエステルのような
C₁乃至C₅の低級酸のエステルを包含する。 したがつて、上記の具体的化合物には、例え
ば、ギ酸ゲンチシル、酢酸ゲンチシル、プロピオ
ン酸ゲンチシル、酪酸ゲンチシル、吉草酸ゲンチ
シルなどの炭素数１〜５の低級カルボン酸エステ
ル、ナトリウムゲンチシレート、カリウムゲンチ
シレート、リチウムゲンチシレートなどのアルカ
リ金属塩、カルシウムゲンチシレートやマグネシ
ウムゲンチシレートなどのアルカリ土類金属塩、
鉄およびスズなどの重金属塩がある。 ゲンチシルアルコール自体は非常に水溶性であ
り、またT_cO₄溶液中にも可溶性であり、従つて
本発明中で使用するのに好適である。 還元剤 ゲンチゾル安定剤がパーテクネテート還元剤と
配合されている本発明の実施例においては、還元
剤の選択は臨界的なものではない。ここで使用さ
れるように、用語「パーテクネテート還元剤」
は、７価のテクネチウム（TcO₄ ^-）を３価、４価
および５価のテクネチウムに還元することのでき
る還元性イオンを含んで成る化合物、錯体等を包
含することを意図するものである。スズのような
遊離金属もまた、パーテクネテート還元剤として
使用されることは知られているが、未溶解金属
は、患者への注射に先立つて走査剤から除去され
ねばならないのである。従つて、可溶性形態にお
いて還元性金属カチオンをもたらす金属化合物を
使用するのが、より好都合である。 適当なパーテクネテート還元剤は、充填材なら
びに骨格若しくは他の器官−特定担体等の多くの
助剤と組合せることが可能である。前述の各出願
に係る明細書中に開示されるように、骨格走査剤
は、硫酸および塩酸の金属塩、たとえば塩化第一
スズ、塩化第一クロムおよび硫酸第一鉄をパーテ
クネテート還元剤としてまた、各種有機ホスホネ
ートまたはホスフエート若しくはこれらの組合せ
を骨質探査担体として配合することにより調製さ
れる。パーテクネテート−99mを還元し得る他の
系には、たとえば酸−チオ硫酸塩、酸−水素−硫
酸塩、鉄コロイドおよび酸−ホウ水素化物があ
る。 ここに文献として引用する各米国特許第
3735001号（1973年５月22日特許）、第3863004号
（1975年１月28日特許）、第3466361号（1969年９
月９日特許）、第3720761号（1973年３月13日特
許）、第3723612号（1973年３月27日特許）、第
3725295号（1973年４月３日特許）、第3803299号
（1974年４月９日特許）、および第3749556号
（1973年７月31日特許）明細書中には、７価のパ
ーテクネテートを適当な低価状態に還元し得る還
元性イオンを含んで成る各種パーテクネテート還
元剤が開示されている。 ゲンチゾルが還元剤と共に配合されている本発
明の具体例において使用されるゲンチゾル安定剤
の量は組成物の最終的な使用、ならびに使用され
る不活性若しくは充填材の量に応じて変化する。
ゲンチゾル安定剤が多過ぎると、過剰の軟質組織
吸収を起こし、かつ器官（特に骨質）映像を損う
可能性がある。一般にゲンチゾルおよび還元剤組
成物中のゲンチゾル安定剤：還元剤の重量比は約
30：１乃至約１：30、好ましくは約10：１乃至
１：１、より好ましくは約５：１乃至１：１、最
も好ましくは約３：１である。 ゲンチゾル安定剤を直接パーテクネテート溶液
中に加えるのが望ましい場合は、可溶性ゲンチゾ
ル化合物を単にパーテクネテート源の溶出中或い
は溶出後に溶解させることができる。溶出法は、
ここに文献として引用される米国特許第3369121
号明細書中に充分に記載されている。 ゲンチゾル安定剤がパーテクネテート溶液中に
溶解されている本発明の実施例において、ゲンチ
ゾルの濃度は水性希釈度に応じてやや変化する。
現今の市販のパーテクネテート源による約0.1％
未満、好ましくは0.05重量％未満のゲンチゾルの
濃度は適当な安定性をもたらし、かつ走査剤の器
官分布を妨げることはない。約0.0005％乃至約
0.05％の範囲内の濃度は多くの適用について充分
に許容可能である。 また本発明は、水性パーテクネテート溶液中に
ゲンチゾル安定剤およびパーテクネテート還元剤
を共溶解する工程を含んで成る、改良されたテク
ネチウムをベースとする走査剤の調製方法を包含
する。上記したように、ゲンチゾル化合物ならび
にパーテクネテート還元剤はパーテクネテート溶
液中に同時に、もしくは経時的に溶解せしめられ
る。各共溶解処理が改良されたテクネチウムベー
ス走査剤を提供する。 走査剤はまた、放射性核種を所望の器官に向わ
せ、若しくは「標的とする」担体剤を典型的に使
用するものである。概説すると、このような担体
剤には２種類である。すなわち、軟質の組織器
官、たとえば心臓、骨髄、肝臓、脾臓、腎臓、お
よび肺臓を標的とするもの、ならびに骨質のよう
な石灰化した組織および病理学的に石灰化を受け
うる他の組織を標的とするものがある。このよう
な軟質組織用の担体若しくは「ターゲツト」剤
（標的剤）としては、コロイド状硫黄、アルブミ
ン等がある。骨質物質用ターゲツト剤には水溶性
ホスフエートおよび（好ましくは）ホスホネート
がある。 本発明の目的のために、通常約３乃至８、好ま
しくは４乃至約６の生理学上許容可能なPHが走査
剤調製のために用いられる。 基礎となるPHにおいて、ゲンチゾルは着色する
可能性があるが、この着色は実質的に生成物の安
定性を損うものではない。 好ましく、かつ好都合な本発明の実施例におい
て、安定なテクネチウムをベースとする骨格走査
剤は水性放射性パーテクネテート溶液の下記組成
物への直接添加によつて形成することができる。
ここで、該組成物は、水溶性形態において第一ス
ズのような金属性還元イオンを含有し、かつパー
テクネテートを還元するに充分な量のパーテクネ
テート還元剤、骨格走査剤を安定化するに充分な
量の水溶性ゲンチゾル化合物、および放射性テク
ネチウムを骨に運搬するに充分な量の、モノ−、
ジ−、或いはポリホスホネートから選択された骨
格−特定担体を含んで成るものである。還元剤：
ホスホネート：ゲンチゾルの割合は骨格吸収と共
に、走査の質が好ましくない影響を受けないよう
に、充分に低い軟質組織吸収量を得るよう調整す
ることが可能である。 広範囲のモノ−、ジ−およびポリホスホネート
が、その溶液を患者に注射することにより骨格上
への集中することが知られている。この目的のた
めの作用可能な種としては下記の群（〜）か
ら選択されるモノ−、ジ−およびポリホスホネー
トがある。 （式中、各Ｒは水素またはCH₂OHであり、そし
てｎは３〜10の整数である。） （式中、R₁は水素、炭素数約１乃至約20のアル
キル、炭素数約２乃至約20のアルケニル、アリー
ル（たとえば、フエニル、ナフチル）、フエニル
エチニル、ベンジル、ハロゲン（たとえば、塩
素、臭素およびフツ素）、ヒドロキシル、アミノ、
置換アミノ（たとえば、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、
アセチルアミノ）、−CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、
CH（PO₃H₂）（OH）、または−〔CH₂C（PO₃H₂）₂〕
_o−Ｈ（ここで、ｎ＝１〜15）であり、R₂は水素、
低級アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロ
ピルおよびブチル）、アミノ、ベンジル、ハロゲ
ン（たとえば、塩素、臭素およびフツ素）、ヒド
ロキシル、−CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、または
−CH₂CH₂PO₃H₂である。） （式中、ｎは３乃至９の整数である。） （式中、各R₃は水素または低級アルキル（たと
えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）
である。） （式中、ｎは２乃至４の整数である。） （式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素またはヒドロ
キシである。）そして、実質的に中性水溶液中で、
前述のホスホネートの夫々の無毒性塩類は、以下
に列挙する還元性／錯塩性物質、すなわち第一ス
ズ、第一鉄若しくは第一クロム塩と反応して対応
するホスホン酸の第一スズ、第一鉄、または第一
クロム塩を生成する。本発明と共に使用される好
適な反応性ホスホネート塩類（以下、薬学上許容
性塩類と称する。）には、上記のホスホネート類
のナトリウム、カリウム、アンモニウムおよび低
分子量置換アンモニウム（たとえば、モノ−、ジ
−およびトリエタノールアミンおよび第４アンモ
ニウム）塩類ならびにそれらの混合物が挙げられ
る。 上記式（）で示される取扱い可能なポリホス
ホネートには、プロパン−１・２・３−トリホス
ホン酸、ブタン−１・２・３・４−テトラホスホ
ン酸、ヘキサン−１・２・３・４・５・６−ヘキ
サホスホン酸、ヘキサン−１−ヒドロキシ−２・
３・４・５・６−ペンタホスホン酸、ヘキサン−
１・６−ジヒドロキシ−２・３・４・５−テトラ
ホスホン酸、ペンタン−１・２・３・４・５−ペ
ンタホスホン酸、ヘプタン−１・２・３・４・
５・６・７−ヘプタンホスホン酸、オクタン−
１・２・３・４・５・６・７・８−オクタホスホ
ン酸、ノナン−１・２・３・４・５・６・７・
８・９−ノナホスホン酸、デカン−１・２・３・
４・５・６・７・８・９・10−デカホスホン酸、
ならびにこれらの酸の薬学上許容性塩類、たとえ
ばナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウ
ム、およびモノエタノールアンモニウム塩類があ
る。 プロパン−１・２・３−トリホスホン酸および
その塩類は、米国同時系属出願第82819号（1970
年10月21日出願）現在特許第3743688号）明細書
中に開示される方法によつて調製しうる。 ブタン−１・２・３・４−テトラホスホン酸お
よびその塩類は、米国同時係属出願第67200号
（1970年８月26日出願、現在特許第3755504号）明
細書中に開示された方法により調製しうる。 高級脂肪族ビシナルポリホスホネートおよびそ
れらの塩類は、米国特許第3584035号（1971年６
月８日特許）明細書中に開示される方法により調
製しうる。 取扱い可能な上記式（）によつて表わされる
ポリホスホネートとしては、エタン−１−ヒドロ
キシ−１・１−ジホスホン酸、メタンジホスホン
酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−
１・１・２−トリホスホン酸、プロパン−１・
１・３・３−テトラホスホン酸、エタン−２−フ
エニル−１−１・１−ジホスホン酸、エタン−２
−ナフチル−１・１−ジホスホン酸、メタンフエ
ニルジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１・１
−ジホスホン酸、メタンジクロルジホスホン酸、
ノナン−５・５−ジホスホン酸、ｎ−ペンタン−
１・１−ジホスホン酸、メタンジフルオロジホス
ホン酸、メタンジブロモジホスホン酸、プロパン
−２・２−ジホスホン酸、エタン−２−カルボキ
シ−１・１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒド
ロキシ−１・１・３−トリホスホン酸、エタン−
２−ヒドロキシ−１・１・２−トリホスホン酸、
エタン−１−ヒドロキシ−１・１・２−トリホス
ホン酸、プロパン−１・３−ジフエニル−２・２
−ジホスホン酸、ノナン−１・１−ジホスホン
酸、ヘキサデカン−１・１−ジホスホン酸、ペン
ト−４−エン−１ヒドロキシ−１・１−ジホスホ
ン酸、オクタデカ−９−エン−１−ヒドロキシ−
１・１−ジホスホン酸、３−フエニル−１・１−
ジホスホノ−プロプ−２−エン、オクタン−１・
１−ジホスホン酸、ドデカン−１・１−ジホスホ
ン酸、フエニルアミノメタンジホスホン酸、ナフ
チルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアミノ−メタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ジヒ
ドロキシエチル）−アミノメタンジホスホン酸、
Ｎ−アセチルアミノメタンジホスホン酸、アミノ
メタンジホスホン酸、ジヒドロキシメタンジホス
ホン酸、ならびにこれら酸の薬学上許容性塩類、
たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノール
アンモニウム、およびモノエタノールアンモニウ
ム塩類が包含される。 特に好ましいポリホスホネート、であるエタン
−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸は分子
式CH₃C（OH）（PO₃H₂）₂を有している（基によ
り命名すればこの酸は１−ヒドロキシエチリデン
ジホスホン酸と呼びうる）。 エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン
酸のあらゆる薬学上許容しうる塩類は本発明の実
施に際して、使用することができるが、ジナトリ
ウムおよびトリナトリウム塩の混合物が最も好ま
しい。その他のナトリウム、カリウム、アンモニ
ウムならびにモノ−、ジ−、およびトリエタノー
ルアンモニウム塩類ならびにそれらの混合物もま
た、塩組成物中のカチオン種の合計吸収量を調節
するのに注意を怠らなければ、適当なものであ
る。これらの化合物はいかなる適当な方法によつ
ても調製できるが、特に好ましい方法は米国特許
第3400149号（1968年９月３日特許）明細書中に
開示されている。 本発明において取扱い可能なメタンヒドロキシ
ジホスホン酸ならびに関連化合物は、たとえばホ
スゲンとジアルキル亜リン酸アルカリ金属塩との
反応により調製することができる。これら化合物
および該化合物の調製方法についての充分な記載
は米国特許第3422137号（1969年１月14日特許）
明細書中に見出される。 本発明において有用なメタンジヒドロキシジホ
スホン酸および塩類、ならびに該化合物の調製法
は米国特許第3497313号（1970年２月24日特許）
明細書中に記載されている。 本発明において有用なメタンジホスホン酸なら
びに関連化合物は米国特許第3213030号（1965年
10月19日特許）明細書中に詳細に記載されてい
る。これら化合物の好ましい調製方法は米国特許
第3251907号（1966年５月17日特許）明細書中に
開示されている。 本発明の組成物中で使用しうるエタン−１・
１・２−トリホスホン酸および関連化合物、なら
びにそれらの調製法は米国特許第3551339号
（1970年12月29日特許）明細書中に詳細に記載さ
れている。 本発明において有用なプロパン−１・１・３・
３−テトラホスホン酸および関連化合物、ならび
に該化合物の製造方法は米国特許第3400176号
（1968年９月３日特許）明細書中に詳細に開示さ
れている。 メチレンで中断（interrupted）された高級メ
チレンジホスホネート重合体はエチレン−１・１
−ジホスホネートの重合によつて製造することが
できる。 ペンタン−２・２−ジホスホン酸ならびに関連
化合物はG.M.Kosolopoff氏により著わされた
「J.Amer.Chem.Soc.」第75巻、第1500頁（1953）
に記載された方法によつて調製することができ
る。 上式（）により表わされる取扱い可能なホス
ホネートは下記のものが包含される。 メタンシクロブチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロペンチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロヘキシルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロヘプチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロオクチルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロノニルヒドロキシジホスホン酸 メタンシクロデシルヒドロキシジホスホン酸 上記メタンシクロアルキルヒドロキシジホスホ
ン酸の各ナトリウム、カリウム、アンモニウム、
モノエタノールアンモニウム、ジエタノールアン
モニウム、およびトリエタノールアンモニウム塩
類、ならびにこれらの酸の、他のあらゆる薬学上
許容性塩もまた、選択的に骨格を探査する。 式（）のホスホネートは、米国特許第
3584125号（1971年６月８日特許）明細書中に詳
細に記載される方法によつて調製することができ
る。 本発明目的のための式（）により示される好
ましホスホネートは、トリス（ホスホノメチル）
アミン、トリス（１−ホスホノエチル）アミン、
トリス（２−ホスホノ−２−プロピル）アミン、
ならびにそれらの薬物的に受容可能塩類である。
トリス（ホスホノメチル）アミンは特に好まし
い。以下に示すのは、また使用可能な化合物の好
例である。 (a) ビス（ホスホノメチル）−１−ホスホノエチ
ルアミン、 (b) ビス（ホスホノメチル）−２−ホスホノ−２
−プロピルアミン、 (c) ビス（１−ホスホノエチル）ホスホノメチル
アミン、 (d) ビス（２−ホスホノ−２−プロピル）ホスホ
ノメチルアミン、 (e) トリス（１−ホスホノ−１−ペンチル）アミ
ン、 (f) ビス（ホスホノメチル）２−ホスホノ−２−
ヘキシルアミン、および (g) 酸(a)乃至(f)の薬物的に受容可能な塩類、たと
えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、ト
リエタノールアンモニウム、ジエタノールアン
モニウムおよびモノエタノールアンモニウム塩
類。 トリス（ホスホノアルキル）アミンは、たとえ
ば先ず対応するエステルを以下の一般反応によつ
て調製することにより製造することができる。 （式中、Ｒはアルキルであり、R₁およびR₂は水
素または低級アルキルである。） 有離酸はエステルを強力な鉱酸、たとえば塩酸
で加水分解して製造することができる。もちろ
ん、塩はその酸を所望カチオンの塩基で中和する
ことにより調製される。トリス（ホスホノアルキ
ル）アミンの調製は、カナダ国特許第753207号充
分に（1967年２月21日公告）明細書中に開示され
ている。 式（）で示されるホスホネートとしては、以
下のものが包含される。 (1)３・３・４・４・５・５−ヘキサフルオロ−
１・２−ジホスホノ−シクロペント−１−エン、
(2)３・３・４・４−テトラフルオロ−１・２−ジ
ホスホノシクロブト−１−エン、および(3)３・
３・４・４・５・５・６・６−オクタフルオロ−
１・２−ジホスホノシクロヘキス−１−エン。 パーフルオロジホスホノシクロアルケン類は、
たとえば「J.Org.Chem.」第31巻、＃５、第1521
頁中にFrank氏により詳細に記載されている方法
により亜リン酸トリアルキルを１・２−ジクロル
パーフルオロシクロアルク−１−エンと反応させ
ることにより製造することができる。 式（）で表わされるホスホネートは、本明細
書中では環状テトラホスホン酸と称する。この化
合物ならびにその薬学上許容性塩類はあらゆる適
当な方法によつて製造することができるが、特に
好ましい方法は米国特許第3387024号（1968年６
月４日特許）明細書中に開示されている。 上記式（）に包含される、使用可能なホスホ
ネートはエテン−１・２−ジカルボキシ−１−ホ
スホン酸、ならびにこれらの酸の薬学上許容性塩
類、たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノール
アンモニウムおよびモノエタノールアンモニウム
塩類である。上記式（）はシス−異性体を示し
ているが、対応するトランス−異性体もまた本発
明において有用である。今後、エテン−１・２−
ジカルボキシ−１−ホスホン酸若しくはその塩類
については、特に断らない限り、シス−およびト
ランス−異性体、ならびにそれらの混合物を意味
する。 本発明において有用なエテン−１・２−ジカル
ボキシ−１−ホスホン酸および関連化合物は、ア
セチレンジカルボン酸のエステルと亜リン酸ジア
ルキルとの反応それに続く加水分解およびゲン化
によつて製造することができる。この方法は米国
特許第3584124号（1971年６月８日特許）明細書
中により詳細に記載されている。 式（）のナトリウム塩は、米国特許第
3641126号明細書に開示されるように、２−ハロ
エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸
と約３当量の水酸化ナトリウムとの転位反応によ
つて製造することができる。 式（）のホスホネートはドイツ国公開第
2026078号明細書の方法により製造しうる。 上式（）の使用可能なカルボキシホスホネー
トとしては、エタン−１・２−ジカルボキシ−
１・２−ジホスホン酸、エタン−１・２−ジカル
ボキシ−１・２−ジヒドロキシ−１・２−ジホス
ホン酸、エタン−１・２−ジカルボキシ−１−ヒ
ドロキシ−１・２−ジホスホン酸、ならびにこれ
らの酸の薬学的許容性塩類、たとえばナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールア
ンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモ
ノエタノールアンモニウム塩類が挙げられる。 本発明において好ましいカルボキシホスホネー
トである、エタン−１・２−ジカルボキシ−１・
２−ジホスホン酸は分子式CH（COOH）
（PO₃H₂）CH（COOH）（PO₃H₂）を有している。
この酸の最も都合の良い、結晶性塩は、３、４或
いは５個の酸の水素をナトリウムで置換すること
により得られる。 エタン−１・２−ジカルボキシ−１・２−ジホ
スホン酸の如何なる薬学的許容性塩類も本発明の
実施に際して使用することができるが、テトラナ
トリウムジ水素塩、トリナトリウムトリ水素塩、
ジナトリウムテトラ水素塩、モノナトリウムペン
タ水素塩およびそれらの混合物が有用である。そ
の他のカリウム、アンモニウム、ならびにモノ
−、ジ−、およびトリ−エタノールアンモニウム
等の塩類ならびにそれらの混合物もまた、塩組成
物中のカチオン種の合計吸収量の調節に注意を払
えば、適当なものである。 エタン−１・２−ジカルボキシ−１・２−ジホ
スホン酸ならびにその適当な塩類は、あらゆる都
合の良い方法によつても調製することができる。
たとえば、Pudovik氏により著わされた「Soviet
Roseach on Organo−Phosphorous
Compounds（有機リン化合物についてのソビエト
の研究）」1949〜1956、Part 、547〜85c.中に
記載されている反応は、エタン−１・２−ジカル
ボキシ−１・２−ジホスホン酸のエステルを調製
するのに使用することができ、該化合物は順繰り
に通常の加水分解反応により遊離酸の形態に転化
することができる。アルカリ化合物、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸塩等によ
る中和は、酸の所望の塩を製造するのに利用する
ことができる。これら化合物の製造についての、
より詳細な記載は米国特許第3562166号（1971年
２月９日特許）明細書中に見られる。 本発明において有用なエタン−１・１−ジカル
ボキシ−１・２−ジヒドロキシ−１・２−ジホス
ホン酸ならびに関連化合物は、加水分解ならびに
ケン化に続くエタン−１・２−ジカルボキシ−
１・２−ジホスホン酸のエステルとハイポハラス
アルカリ金属塩（alkali metal hypohalite）と
の反応によつて調製することができる。この方法
は米国特許第3579570号（1971年５月18日特許）
明細書中により詳細に記載されている。 上述したホスホン酸および塩類、若しくはこれ
らの組合せのいかなる混合物も本発明の実施に際
して使用可能である。 本発明の非常に好ましい実施態様において、エ
タン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸二
ナトリウムおよび三ナトリウム塩の混合物で、該
混合物中、二ナトリウム対三ナトリウムのモル比
が約４：１乃至１：１、より好ましくは３：１乃
至１：１のものが、パーテクネテート還元剤中で
キノン安定剤および還元性金属イオンと共に使用
される。これらの好ましいホスホネート／還元性
イオン／ゲンチゾル混合物は、特に良好なシンチ
走査（scintiscans）を、優れた安定性ならびに
骨格吸収および低軟質組織吸収と共に提供するも
のである。 ここに文献として引用するものとする米国特許
第4054598号ならびに第3962432号明細書中に開示
されているアミノホスホネート、特にジホスホネ
ートはまた、キノンで安定化された骨質走査剤の
調製に有用である。 以下の例は、本発明により製造された組成物の
例示的なものである。列挙した各成分の量はミリ
グラムで表わす。

【表】

【表】 ウム
例〜の各組成物に、市販のテクネチウム供
給源からのパーテクネテート99m溶液を約５ml添
加し、そして充分に振とうすると、人間の患者へ
の静脈注射に適した骨格走査剤を得る。この骨格
走査剤の使用中の安定性は３時間以上あり、これ
は通常の病院での条件下では充分なものである。
好ましくは骨格走査溶液約１mlが体重約50〜100
Kgの成人に使用され、かつ約30秒間にわたつてゆ
つくり注射される。投与は好ましくは調製後約３
時間以内になされる。もちろんキツトは、上記量
の何倍量若しくは何分の一量かのものを含んでい
てよく、これによつて単一の薬びんからいかなる
所望数の走査を行うのにも充分な走査剤の調製を
可能とするものである。 以下の例は、その中にゲンチゾル安定剤を溶解
したパーテクネテート溶液の例である。 例 XI 0.1mgのゲンチシルアルコールを含有する収集
用薬びんをパーテクネテート−99m発生装置の溶
出オリフイスの個所に配置する。食塩溶出液を薬
びん中に収集し、そしてゲンチシルアルコールを
完全に溶解する。 約５mlのパーテクネテート溶液を、溶解したゲ
ンチシルアルコールと共に、エタン−１−ヒドロ
キシ−１・１−ジホスホン酸のナトリウム塩5.9
mgおよび塩化第一スズ0.16mgを含んで成るパーテ
クネテート還元剤に添加する。充分振とうした
後、人間の患者への静脈注射に適した、安定な骨
質走査剤が調製される。 上記例において、ゲンチシルアルコールは当量
のギ酸ゲンチシル、ゲンチシン酸ナトリウムおよ
び酪酸ゲンチシルとそれぞれ置き換えられ、そし
て安定な走査剤が調製される。 格別にシヤープなシンチ写真および優れた病巣
探査を提供する非常に好ましい骨質走査剤とし
て、メタンヒドロキシジホスホネート（MHDP）
の使用が米国同時係属出願（出願人：ベヴアン、
および発明の名称：放射性走査剤）明細書中に記
載されている。以下の例は骨格探査剤として
MHDPを含有する凍結乾燥生成物の製造を例示
する。 例 XII ジ−およびトリ−ナトリウム塩の混合物である
メタンヒドロキシジホスホネート（2.0mg）、塩化
第一スズ（0.16mg）、およびゲンチシルアルコー
ル（0.50mg）を脱酸素水１ml中に室温で溶解す
る。この水溶液はミリ孔（millipore）フイルタ
ーを介して過し、そして市販装置により凍結乾
燥する。 前述した方法により調製した凍結乾燥粉末を、
市販の供給源からのパーテクネテート99m溶液約
５mlと混合する。凍結乾燥した粉末は容易に溶解
し、そして静脈注射に適した骨格走査剤が得られ
る。 上述の例では、走査剤の調製に際して各種のホ
スホネート物質を用いて骨質無機物質を標的とす
る、ゲンチゾルの利用を例示して来た。 無機ホスホネートもまた骨格走査剤の製造に有
用であり、そして無機ホスホネートを含有する放
射性診断用生成物もまたゲンチゾルにより安定化
される。 その開示をここに参考として引用する米国特許
第4016249号（1977年４月５日公告）明細書は、
骨質走査剤の製造における各種タイプの無機ホス
ホネートの使用についての簡潔な記載を含んでい
る。特にある種の分子量約300未満の可溶性ピロ
ホスフエート種であつて、分岐鎖ポリホスフエー
ト約25％未満を含有するものは骨質走査にとつて
非常に有用である。有機ホスホネートに関して
は、ピロホスフエートはパーテクネート用還元性
塩と混合することにより都合良く使用され、これ
によつてキツトが提供される。使用に際してキツ
トはパーテクネテートの水溶液によつて充填さ
れ、これにより７価のテクネチウムはより低い酸
化状態に還元され、そこでピロホスフエートと結
合する。患者に注射されると、ピロホスフエート
は有機ホスホネートと同様にテクネチウム放射性
核種と共に骨質物質を標的とする。この生成物の
例は次の通りである。 例 成 分 量（mg） ゲンチシルアルコール 0.20 塩化第一スズ 1.30 ピロホスホン酸ナトリウム^* 40.0 ＊米国特許第4016249号明細書中に開示あり。 例の組成物は、列挙した成分の単なる混合
物によつて調製され、かつ上に述べた方法により
使用される。 別な態様においては、例の組成物は前記成
分を水（20ml）中に溶解し、過により滅菌し、
そして一般的な装置を使用して凍結乾燥すること
によつて調製される。 非常に好ましいゲンチゾル安定化骨質走査剤は
以下の通りである。 例 成 分 ミリグラム／薬びん EHDP^* 5.9 SnCl₂ 0.16 ゲンチシルアルコール 0.50 NaCl 26.5 ＊エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン
酸のジ−およびトリ−ナトリウムの混合物。 成分は乾燥混合される。市販のパーテクネテー
ト源からの溶出物５mlを例の組成物の１つの
薬びんに加えたものは、５回の骨質走査に充分な
溶液を提供する。 例の組成物は、等量の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１・１−ジホスホン酸で
EHDPを置き換えることによつて変更され、そし
て安定化された骨質映像剤が得られる。 例 成 分 ミリグラム／薬びん MHDP^* 2.0 SnCl₂ 0.16 ゲンチシルアルコール 0.50 NaCl 26.5 ＊メタンヒドロキシジホスホン酸のナトリウム塩
混合物。 成分は乾燥混合される。市販のパーテクネテー
ト源からの溶出物５mlを例の組成物の１つの
薬びんに加えたものは、５回の骨質走査に充分な
溶液を提供する。 例 ジ−およびトリ−ナトリウム塩の混合物である
エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネー
ト（5.9mg）、塩化第一スズ（0.16mg）、およびゲ
ンチシルアルコール（0.50mg）を脱酸素水１ml中
に室温で溶解する。水溶液はミリ孔フイルターに
よつて過し、そして市販装置により凍結乾燥す
る。 上述した方法により調製した凍結乾燥粉末を、
市販の供給源からのパーテクネテート99m溶液約
５mlと混合する。この凍結乾燥した粉末は容易に
溶解し、そして静脈注射に適した骨格走査剤が得
られる。 前述したところから理解されるように、ゲンチ
ゾル安定剤は優れた貯蔵安定性および99m_TCをベ
ースとした走査剤に対して使用中における安定性
を提供する。有機ホスホネートや無機ホスフエー
トのような器官特異性（orgen−specific）担体
を先に述べた方法で組成物中に使用する場合は、
ゲンチゾル：担体の重量比は約10：１乃至約１：
30、好ましくは１：１乃至約１：20、最も好まし
くは約１：５乃至１：12の範囲内にあるのがよ
い。 上記の技術において開示したように、このよう
な組成物中の還元剤：担体の重量比は通常１：50
乃至約１：20の範囲内にある。もつともこの比は
使用される器官特異性担体のタイプによつて変え
得るものである。ゲンチゾル安定剤はこれらの比
を顕著に変更することはない。 塩化第一スズを無酸素水中でゲンチシルアルコ
ールと約１時間反応させ次いでこの反応混合物を
凍結乾燥して調製した水溶性生成であるゲンチシ
ン酸第一スズは本明細書中に開示した組成物なら
びに方法における還元剤および安定剤の組合わさ
れた源として利用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の成分(a)および(b)を含んで成ることを特
   徴とする、テクネチウム−99m基放射走査剤の調
   製に有用である安定な組成物。 (a) パーテクネテート還元剤、および (b) ゲンチシルアルコールならびにその水溶性の
   薬学上許容しうる塩類およびエステルから選択
   された、安定化量のゲンチゾル安定剤。 ２ ゲンチゾル安定剤対還元剤の重量比が約30：
   １乃至約１：30の範囲内にある特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ３ 安定剤対還元剤の割合が約10：１乃至約１：
   １の範囲内にある特許請求の範囲第２項記載の組
   成物。 ４ ゲンチゾル安定剤がゲンチシルアルコールで
   ある特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５ パーテクネテート還元剤が可溶性第一スズ、
   第一クロム、第一チタンおよび第一鉄の塩類から
   成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ６ パーテクネテート還元剤が塩化第一スズ、塩
   化第一クロム、および硫酸第一鉄から成る群から
   選択される特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ７ 還元剤が塩化第一スズであり、ゲンチゾルが
   ゲンチシルアルコールであり、かつゲンチゾル：
   SnCl₂の重量比が約５：１乃至約１：１である特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８ さらに器官特異性担体を含んで成る特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 ９ 器官特異性担体が有機ホスホネートである特
   許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０ 有機ホスホネートがエタン−１−ヒドロキ
   シ−１・１−ジホスホン酸、メタンジホスホン
   酸、ジクロルメタンジホスホン酸、メタンヒドロ
   キシジホスホン酸、およびそれらの可溶性塩なら
   びにエステルから成る群から選択される特許請求
   の範囲第９項記載の組成物。 １１ パーテクネテート還元剤が塩化第一スズで
   あり、器官特異性担体がエタン−１−ヒドロキシ
   −１・１−ジホスホン酸のナトリウム塩形態であ
   り、そしてゲンチゾル安定剤がゲンチシルアルコ
   ールである特許請求の範囲第１０項記載の組成
   物。 １２ パーテクネテート還元剤が塩化第一スズで
   あり、器官特異性担体がメタンジホスホン酸のナ
   トリウム塩形態であり、そしてゲンチゾル安定剤
   がゲンチシルアルコールである特許請求の範囲第
   １０項記載の組成物。 １３ パーテクネテート還元剤が塩第一スズであ
   り、器官特異性担体がジクロルメタンジホスホン
   酸のナトリウム塩形態であり、そしてゲンチゾル
   安定剤がゲンチシルアルコールである特許請求の
   範囲第１０項記載の組成物。 １４ パーテクネテート還元剤が塩化第一スズで
   あり、器官特異性担体がメタンヒドロキシジホス
   ホン酸のナトリウム塩形態であり、そしてゲンチ
   ゾル安定剤がゲンチシルアルコールである特許請
   求の範囲第１０項記載の組成物。 １５ 有機ホスホネートが３−アミノプロパン−
   １−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネートである
   特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １６ 器官特異性担体が水溶性無機ホスフエート
   である特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １７ 無機ホスフエートがピロリン酸ナトリウム
   である特許請求の範囲第１６項記載の組成物。 １８ 下記成分を含んでなることを特徴とする、
   テクネチウム−99m基放射走査剤の調製に有用な
   組成物。 その中にゲンチシルアルコールまたはその薬学
   上許容しうる塩またはエステルから選択された、
   安定化量のゲンチゾル安定剤を溶解せしめた、酸
   化パーテクネテート溶液。 １９ ゲンチゾル安定剤約0.1重量％未満をその
   中に溶解せしめた酸化パーテクネテート溶液を含
   んで成る特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２０ ゲンチゾルアルコール約0.1重量％未満を
   その中に溶解せしめた酸化パーテクネテート溶液
   を含んで成る特許請求の範囲第１９項記載の組成
   物。 ２１ 下記工程を含んで成ることを特徴とする、
   テクネチウム−99m基走査剤の調製方法。 ゲンチシルアルコールまたはその薬学上許容し
   うる塩またはエステルから選択された安定化量の
   ゲンチゾル安定剤を、＋３、＋４または＋５価状態
   の放射性テクネチウム水溶液と共溶解する工程。 ２２ 器官−探査担体が溶液中に含まれている特
   許請求の範囲第２１項記載の方法。