CH630261A5 - Verfahren und ampulle zur herstellung von radiopharmazeutika. - Google Patents

Verfahren und ampulle zur herstellung von radiopharmazeutika. Download PDF

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Description

Die bei der vorliegenden Erfindung erstmals als Reduktionsmittel verwendeten Verbindungen können nach den im experimentellen Teil beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen sind in trockenem Zustand und in verschlossenen Fläschchen, aber ohne besondere Massnahmen zum Ausschluss des Luftsauerstoffes, stabil. Nach Lagerung über 6 Monate zeigte sich, dass ihr Reduktionsvermögen unvermindert geblieben war.
Die Verbindungen sind praktisch unlöslich sowohl in kaltem als auch in warmem Wasser. Diese Unlöslichkeit gestattet die Durchführung der Reduktion in heterogener Phase; es ist daher nicht störend, einen Überschuss des Reduktionsmittels einzusetzen, da der unverbrauchte Anteil davon als unlöslicher Stoff entfernt wird. Serienversuche mit Verbindungen verschiedener chemischer Struktur (siehe Beispiele) haben gezeigt, dass im allgemeinen eine Menge von etwa 0,02 bis 0,25 mg Sn2Fe(CN)6, oder 0,015 bis 0,18 mg Sn3[Fe(CN)6]2, oder 0,012 bis 0,16 mg SnS, oder 0,013 bis 0,17 mg SnTe per 100 mg Trägerverbindung ausreicht, um die Reduktion der eingesetzten Pertechnetatmenge und eine quantitative Markierung zu gewährleisten. Diese Menge des Reduktionsmittels entspricht etwa 0,06 bis 0,70 nM (Mi-kromol) Sn(II) in unlöslicher Form per 100 mg Trägerverbindung.
Für die Reduktion mit SnCl2 • 2 H20 hat man bisher in der Regel 0,5 bis 35,0 mg SnCl2 • 2 H20 per 100 mg Trägerverbindung, d.h. etwa 0,02 bis 15 jxM Sn(II)-ionen als wasserlösliches SnCl2 • 2 H20 per 1 mg Trägerverbindung, verwendet. Im günstigsten Fall benötigte man also etwa 0,0037 mg Sn(II)-ionen als lösliches SnCl2 • 2 H20 per Milligramm Trägerverbindung. Im Vergleich dazu werden nach dem neuen Verfahren in der Regel höchstens, wie erwähnt, 0,0013 mg Sn(II)-ionen (entspricht etwa 0,007 |xM Sn(II)-io-nen) als Reduktionsmittel unlöslicher Form per Milligramm Trägerverbindung eingesetzt; diese Höchstmenge stellt etwa
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ein Drittel der früher erforderlichen Mindestmenge an löslichen Sn(II)-ionen dar. Betrachtet man ferner, dass die Sn-(Il)-ionen nach dem neuen Verfahren in Form eines unlöslichen Salzes verwendet werden, so werden praktisch noch weniger Sn(II)-ionen in der Lösung vorliegen.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens kann man das Zinn(II)-eisencyanid in einer Menge von 0,0001 bis 0,005 mg, das Zinn(II)-sulfid und das Zinn(II)-tellurid in einer Menge von 0,0001 bis 0,010 mg - jeweils auf 1 mg des zu markierenden chemischen Stoffes bezogen - einsetzen. Die obere Mengenangabe stellt zwar einen beträchtlichen Überschuss an Reduktionsmittel dar; der nach oben erweiterte Bereich deckt aber alle möglichen Fälle ab und der Überschuss lässt sich von der Lösung des markierten Stoffes ebenso leicht abtrennen wie bei der Verwendung einer genauer berechneten Menge (z. B. 0,0025 mg). Im allgemeinen ist der weiter oben erwähnte, engere Mengenbereich jedoch zweckmässig.
Für die verfahrensgemässe Verwendung wird mit Vorteil eine bestimmte Menge Reduktionsmittel in wenigen ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und die Aufschlämmung durch Ultraschallbehandlung in eine feine, einheitliche Suspension übergeführt.
Es soll noch hervorgehoben werden, dass die Reihenfolge bei der Zugabe der drei Reaktionskomponenten (a), (b) und (c) nicht beliebig gewählt werden kann: die Zugabe hat entsprechend der Erfindungsdefinition zu erfolgen, da die alleinige Vermischimg des Reduktionsmittels und des Pertechnetats, in Abwesenheit der Trägerverbindung, den Erfolg der Markierung oder zumindest deren quantitativen Verlauf zunichte machen würde.
Die Markierung kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass in einem der Herstellung der erwähnten Suspension parallelen Arbeitsgang eine Lösung der Trägerverbindung in möglichst wenig destilliertem Wasser mit einem pH von 2 bis 9 hergestellt und mit der berechneten Menge Pertechnetat in wässriger Lösung versetzt wird; das Gesamtvolumen beträgt mit Vorteil etwa 0,5 bis 10 ml. Hierauf wird die Suspension des Reduktionsmittels zugegeben und das Gemisch während ca. 5 bis 15 Minuten vermischt, geschüttelt oder gerührt.
Nach Abschluss der Pertechnetat-Reduktion und der damit einhergehenden Markierung lassen sich der nicht verbrauchte Anteil des Reduktionsmittels und das gebildete, ebenso unlösliche Oxydationsprodukt von der Lösung des markierten chemischen Stoffes leicht abtrennen. Die Abtrennung der unlöslichen Stoffe kann u.a. durch Abfiltrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren erfolgen; sie kann aber auch durch deren Adsorption an ein inertes Trägermaterial, z.B. Kieselgel oder geeignete Harze (z.B. Sephadex, Biogel; Warenzeichen), durchgeführt werden.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Zinn(II)-Verbindung und der Trägerstoff miteinander vermischt, worauf das Gemisch lyophilisiert wird. Das lyophilisierte Gemisch kann durch Zugabe von I bis 6 ml Pertechnetat-Lösung sofort markiert und die Lösung der markierten Verbindung abgetrennt werden.
Als besonders vorteilhaft für die praktische Anwendung erweist sich eine Ausführungsform, bei welcher die Markierungsreaktion in der für die anschliessende Untersuchung vorgesehenen Ampulle selber vorgenommen wird und das Reduktionsmittel an der mit einem geeigneten Adsorptionsmittel überzogenen Ampullenwand adsorbiert vorliegt.
Die Verwendung des Zinn(II)-tellurids als Reduktionsmittel bietet besondere Vorteile. Zuerst übertrifft es noch an Unlöslichkeit die anderen erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen. Wichtiger bei der praktischen Anwendung ist aber die Möglichkeit, SnTe direkt und ohne Zersetzung auf eine Glaswand (z.B. einer Ampulle) unter Vakuum
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zu verdampfen und dadurch eine hauchdünne, fest adsorbierte Schicht des Reduktionsmittels zu erhalten. Auf diese Weise lässt sich die oben beschriebene Ausführungsform durch unmittelbare Adsorption an der Ampullenwand, ohne Verwendung eines besonderen Adsorptionsmittels, sehr elegant verwirklichen.
Die Sterilität der gebrauchsfertigen, injizierbaren, die markierte Trägerverbindung enthaltenden Lösung wird nach den üblichen Methoden gewährleistet, insbesondere indem man von sterilen Lösungen ausgeht und stets unter sterilen Bedingungen arbeitet oder durch Sterilfiltration oder Hitzesterilisation am Schluss des Verfahrens. Zur Herstellung der Lösungen z.B. kann man Wasser für Injektionslösungen gemäss Pharmacopoea Helvetica VI benützen. Die Sterilität der erhaltenen radioaktiven Lösung kann beispielsweise nach der Prüfmethode gemäss U.S. Pharmacopoeia XVIII, die Abwesenheit pyrogener Stoffe in der Lösung nach der Prüfmethode gemäss Deutschem Arzneibuch, 7. Ausgabe, kontrolliert werden.
Die nach der erfindungsgemässen Methode markierten Trägersubstanzen enthalten mehr als 95% der in Form von Pertechnetat eingesetzten Radioaktivität. Dieses Ergebnis wurde jeweils durch eine entsprechende, an den abgetrennten Feststoffen durchgeführte Messung bestätigt: sie erwiesen sich nämlich als praktisch frei von Radioaktivität. Auch der durch die Abtrennung der Feststoffe, z. B. bei der Filtration, bewirkte Radioaktivitätsverlust ist unbedeutend und kann vernachlässigt werden. Damit ist also klar, dass die Radioaktivität nicht etwa an der festen Phase adsorbiert oder sonstwie daran gebunden bleibt, sondern praktisch quantitativ an die Trägersubstanz gebunden ist.
Die quantitative Ausbeute bei der Markierungsreaktion wird übrigens auch durch Papierchromatographie der erhaltenen Lösungen bestätigt, denn es konnte darin kein Per-technetation nachgewiesen werden; diese Methode kann zudem zur Bestimmung der Reinheit der Verfahrensprodukte verwendet werden. Bei der Chromatographie im aufsteigenden Verfahren benützt man als Lösungsmittel ein Gemisch von Aceton und Methanol 50:50 und Whatman-Papier Nr. 3. Bei der Entwicklung des Chromatogramms zeigt sich, dass die mit Technetium-99m markierten Verbindungen einen RrWert von 0,0 haben, während das freie Pertechneta-tion mit einem RrWert von ca. 0,9 bis 1,0 gegen die Lösungsmittelfront hin wandert. Bei der Chromatographie im absteigenden Verfahren benützt man dasselbe Lösungsmittelsystem oder einen Äthylendiamintetraessigsäure-Phos-phat-Puffer und Whatman-Papier Nr. 1. Das Chromato-gramm wird während ca. 3 Stunden oder so lange entwickelt, bis die Lösungsmittelfront eine Strecke von ungefähr 20 bis 25 cm zurückgelegt hat; es wird dann an der Luft getrocknet und auf Radioaktivität geprüft. Die markierten Verbindungen haben im erwähnten Puffersystem einen RrWert von 0,9 bis 1,0, das Pertechnetat einen solchen von 0,5 bis 0,6.
Eine weitere Bestätigung der quantitativen Ausbeute bei der Markierung liefert schliesslich die biologische Kontrolle. Eine Lösung des erfindungsgemäss markierten Natrium-Phytats wurde an 6 erwachsenen Kaninchen durch die Ohrvene verabreicht. Bekanntlich verhält sich das freie Pertech-netation im Organismus in bezug auf Transport, Verteilung und Anreicherung dem Jodion sehr ähnlich: es wird weitgehend durch die Schilddrüse aufgenommen. Etwa 20 bis 30 Minuten nach der Verabreichung wurden die Versuchstiere mittels einer Gammakamera auf Verteilung der Radioaktivität untersucht. Es zeigte sich dabei, dass die Schilddrüse bei keinem Tier überhaupt eine messbare Radioaktivität aufwies; diese befand sich zur Hauptsache in der Leber, mit einem geringeren Anteil in der Milz und im Knochenmark.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Radioaktivität nicht von in der Lösung verbliebenem Pertechnetat, sondern nur von der markierten Trägerverbindung herrührt.
Die Ergebnisse stimmen somit überein mit den Befunden s bei der Markierung von Phytat nach der bekannten Methode.
Die erfindungsgemäss markierten Verbindungen weisen innerhalb der durch die Halbwertszeit des Technetiums-99m (6,0 Stunden) bedingten nützlichen Zeitspanne eine bemer-lo kenswerte Beständigkeit auf: 8 Stunden nach der Markierung befindet sich nämlich weniger als 5% der Radioaktivität in Form von freien Technetiumionen.
Um über das Schicksal der bei der Reduktion des Pertechnetats frei werdenden Zinnionen Aufschluss zu erhalten, i5 wurde nach der für Sn2[Fe(CN)6] beschriebenen Methode, aber unter Verwendung von113SnCl2 und normalem SnCl2 als Träger das entsprechende 113Sn2[Fe(CN)6] hergestellt. Unter Verwendung dieses radioaktiven Reduktionsmittels wurden die gleichen Trägerverbindungen markiert, 20 wie in den folgenden Beispielen beschrieben wird. Es zeigt sich bei der Prüfung der markierten Verbindungen, dass Zinn(II)-ionen daran gebunden vorliegen. Die Menge gebundener Zinnionen hängt von der chemischen Struktur der Trägerverbindung ab; sie scheint auch von dem pH-Wert der 25 Lösung beeinflusst zu sein.
Insgesamt ergeben sich bei der erfindungsgemässen Markierung organischer und anorganischer Stoffe mit Tech-netium-99m in heterogener Phase die folgenden Vorteile:
1. Infolge der Unlöslichkeit des verwendeten Reduk-30 tionsmittels kann dessen Überschuss von der Lösung der markierten Verbindung leicht und vollständig abgetrennt werden. Dadurch entfallen die eingangs erwähnten, bei der bisherigen Reduktion mit Zinn(II)-chlorid auftretenden Nachteile (Notwendigkeit von Schutzmassnahmen gegen 3s Oxydation, Einführung des Überschusses an Zinnionen in die Blutbahn, Bildung eines radioaktiven Sn-99mTc-Kolloids und hiermit einhergehende Beeinträchtigung einer spezifischen Anreicherung).
2. Bei dem erfindungsgemässen Markierungsverfahren 40 benötigt man per 100 mg Trägersubstanz in der Regel höchstens 0,0025 mg Reduktionsmittel, was 0,70 |*M Zinn(II)-io-nen in wasserunlöslicher Form entspricht; dies ist nicht nur bedeutend weniger als an löslichen Zinn(II)-ionen bisher im Minimum notwendig war, sondern es wird nun möglich, die
45 durch die markierte Verbindung gebundene Menge an Zinnionen innerhalb gewisser Grenzen zu steuern.
3. Die berechnete Menge Reduktionsmittel kann unter sterilen und pyrogenfreien Bedingungen in Ampullen aufbewahrt werden. Der Inhalt solcher Ampullen (Kits) lässt sich so je nach der Notwendigkeit mit der gewünschten Trägersubstanz kurz vor der Anwendung vermischen und mit ""-Pertechnetat markieren. Dadurch wird mehr Flexibilität in der Anwendung gewährleistet.
4. Die gebrauchsfertigen Ampullen (Kits), welche die 55 lyophilisierte Trägersubstanz und das pulverisierte Reduktionsmittel oder das an der Ampullenwand adsorbierte Reduktionsmittel enthalten, zeichnen sich durch eine vollkommene Beständigkeit aus. Denn die Lagerung in festem trok-kenem Zustand und unter Ausschluss des Luftsauerstoffes
6o verhindert sowohl eine nachträgliche Oxydation als auch die Bildung und Ausfällung unlöslicher, basischer Zinnverbindungen.
Wohlverstanden werden die geschilderten Vorteile nicht etwa durch eine Einbusse bei der Markierung erkauft, be-65 trägt doch deren Ausbeute über 95% in bezug auf die Radioaktivitätsmenge des eingesetzten Pertechnetats.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung ausführlicher darlegen. In dem Verfahren dürfen nur pyrogenfreie
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Substanzen bzw. pyrogenfreie und sterile Lösungen verwendet werden. Alle Arbeitsgänge müssen unter aseptischen und pyrogenfreien Bedingungen durchgeführt werden.
Experimenteller Teil
A. Herstellung von Sn2Fe(CN)e
Lösung 1: 5,5 g SnCl2 • 2 HzO werden in 55 ml 2normaler HCl gelöst. Die Lösung wird über ein 0,2-p,-Mil-lex-Filter der Firma Millipore steril filtriert.
Lösung 2:10,0 g K+Fe(CN)ä • 3 H20 werden in 80 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wird anschliessend über ein 0,2-n-Millex-Filter der Firma Millipore steril filtriert.
a) Zu 50 ml einer frisch hergestellten Lösung 1, welche sich unter Stickstoff-Atmosphäre befindet, werden 70 ml frisch hergestellte Lösung 2 unter starkem Rühren bei ca. +22 °C langsam zugetropft, wobei sich ein weisser, voluminöser, gelartiger Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird zur vollständigen Ausfallung weiterhin ca. 15 Minuten lang gerührt. Nach dem Zentrifugieren (ca. 2500 Upm, 15 Minuten) wird der Niederschlag von dem Überstand isoliert. Der Niederschlag wird in ca. 50 ml 1 normaler HCl suspendiert, dann zentrifugiert. Zur vollständigen Entfernung eventuell verbleibender Zinn(II)- oder [Fe(CN)6]4_-Ionen wird der Waschvorgang mit 3 x 50 ml lnormaler HCl wiederholt. Das Produkt wird in ca. 60 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt, dann zentrifugiert. Zur vollständigen Entfernung von HCl wird dieser Vorgang mit 5 x 60 ml destilliertem Wasser wiederholt. Der Niederschlag wird mit 3 x 60 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen und anschliessend in Vakuum getrocknet.
b) 50 ml frisch hergestellte Lösung 1 werden unter Stickstoff-Atmosphäre zuerst auf ca. 70 °C erhitzt. Dazu werden 70 ml frisch hergestellte Lösung 2 unter starkem Rühren so langsam tropfenweise zugegeben, dass keine blaue Färbung entsteht. Nach weiterem ca. halbstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch bis auf ca.
+22 °C abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtration vom Überstand abgetrennt, in ca. 50 ml lnormaler HCl aufgeschlämmt und dann wieder abfiltriert. Der Reinigungsund Trocknungsvorgang erfolgt wie im vorhergehenden Teil a).
B. Herstellung von Sn3[Fe(CN)6]2
50 ml frisch hergestellte Lösung 1 von Abschnitt A werden unter Stickstoffatmosphäre bei ca. + 5 °C und unter starkem Rühren mit 50 ml lnormaler frisch hergestellter K3Fe(CN)6-Lösung versetzt. Die Zugabe der K3Fe(CN)6-Lösung erfolgt sehr langsam (ca. 15 Minuten pro Tropfen), so dass Sn3[Fe(CN)6]2 sofort ausfallt. Nach der Beendigung der Reaktion wird der weisse Niederschlag sofort durch Zentrifugieren isoliert. Zur vollständigen Entfernung eventuell verbleibender fremder Ionen wird der Niederschlag mit 3 x 60 ml 0,01normaler HCl bei ca. + 5 °C gewaschen. Die weitere Reinigung mit destilliertem Wasser und wasserfreiem Äthanol und die Trocknung erfolgen wie im Abschnitt A, Teil a).
C. Herstellung von Zinn(II)-sulfid a) 50 ml frisch hergestellte Lösung 1 aus dem Abschnitt A werden mit 2normalem Acetatpuffer bis auf pH 5,0 eingestellt. Danach werden 50 ml 2normales Ammoniumsulfid zugetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser und wasserfreiem Äthanol gewaschen.
b) 50 ml frisch hergestellte Lösung 1 aus dem Abschnitt A werden mit 2normalem Acetatpuffer bis auf pH 5,0 eingestellt. Danach wird überschüssiges Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser und wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet.
D. Herstellung von Zinn(II)-tellurid
Zinn(II)-tellurid ist im Handel erhältlich (z.B. bei der Firma Ventron GmbH, Karlsruhe (BRD), unter der Bestell-Nr. 89 186). Es lässt sich ferner auch aus einer Sn(II)-Salz-lösung und H2Te-Gas folgendermassen herstellen.
Das H2T6-Gas wird aus Al2Te3 und 4normaler Salzsäure unter Sauerstoffausschluss in einem Kippschen Apparat hergestellt, wobei die 4normale Salzsäure vorher zum Sieden erhitzt und dann unter Stickstoffatmosphäre bis auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
10,0 g SnCl2 • 2 H20 werden in 200 ml Wasser gelöst. Der durch teilweise Hydrolyse entstandene Niederschlag wird durch Zugabe von 6normaler Ammoniumhydroxidlösung wieder aufgelöst. Nach der Mikrofiltration über einem 0,2-|i-Millex-Filter wird die Lösung unter Sauerstoffausschluss in ein 750-ml-Reaktionsgefäss gebracht, welches mit einem Gas-Einleitungsrohr, einem Rührer und einem 2normale Natronlauge enthaltenden Gas-Auffanggefäss versehen ist.
H2Te-Gas wird in die Zinn(II)-Lösung unter Rühren eingeleitet; SnTe fällt dabei als schwarze Flocken aus. Nach Beendigung der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird hierauf unter Sauerstoffausschluss in 300 ml Wasser während 3 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend wird die Suspension während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Beispiel 1
a) Unter aseptischen Bedingungen werden 25,0 mg Sn2Fe(CN)6 in einem 100-ml-Messkolben zuerst in ca. 50 ml sterilem und pyrogenfreiem Wasser unter Stickstoff-Atmo-sphäre mit Hilfe eines Ultraschallbades von Brausonic fein homogenisiert. Das Homogenisat wird mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, dann 2 Stunden lang bei
80 °C im Autoklav gehalten. 1 ml entspricht 250 |ig Sn2Fe(CN)6.
b) Mittels einer automatischen Dosierungspumpe werden je 0,2 ml (oder 0,1 ml) des Homogenisats aus Beispiel la in 10-ml-Ampullen aufgeteilt und lyophilisiert; anschliessend werden die Ampullen mit dem Lyophilisat unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen.
0,2 ml Homogenisat enthalten 50 (ig Sn2Fe(CN)6-Lyophilisat
0,1 ml Homogenisat enthalten 25 (ig Sn2Fe(CN)6-Lyophilisat c) 4,0 g N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure werden in ca. 70 ml destilliertem Wasser suspendiert. Zum Lösen wird die Substanz durch Zugabe von 2normaler NaOH in ihr Na-Salz übergeführt. Die klare Lösung hat einen pH von ca. 9,0. Nach dem Lösen wird der pH durch Zugabe von lnormaler HCl auf 6,5 zurückgestellt. Die Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt und über ein 0,2-n-Millex-Filter steril filtriert. Je 1,0 ml der Lösung werden in 10-ml-Ampullen aufgeteilt und anschliessend lyophilisiert. Die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. 1 Ampulle enthält
40 mg Wirksubstanz N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodi-essigsäure.
Markierung: Je 2 bis 6 ml (enthaltend 1 bis 40 mCi) 99mTc-Pertechnetat werden mittels einer Spritze in die Ampulle mit Wirksubstanz zugegeben. Nach vollständiger Auflösung werden der Lösung in der Ampulle 50 jxg Sn2Fe(CN)6-Lyophilisat (Beispiel lb) eingespritzt. Die Sus-
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pension wird durch leichtes Schütteln homogenisiert. Nach 5 bis 10 Minuten wird die Suspension über ein 0,2-ji-Millex-Filter der Firma Millipore abfiltriert. Das Filtrat wird verwendet.
Beispiel 2
4,0 g N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure werden in ca. 50 ml destilliertem Wasser durch Zugabe von 5normaler NaOH in Lösung gebracht (pH ~ 9,0). Durch Zugabe von 2normaler HCl wird der pH auf 6,5 zurückgestellt. Die klare Lösung wird durch ein 0,2-ji-Millipore-Filter steril filtriert und mit ca. 10 ml destilliertem Wasser nachgespült. 20 ml Sn2Fe(CN)6-Homogenisat aus Beispiel la werden zu dem Filtrat unter Rühren zugegeben, und die Suspension wird mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml verdünnt. Die Suspension wird unter ständigem Rühren in einem Volumen von je 1,0 ml in 10-ml-Ampullen aufgeteilt und dann lyophilisiert. Die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. Jede Ampulle enthält 40,0 ml Wirksubstanz N-(2,6-Diäthyl-acetanilido)-iminodiessigsäure und 50 (ig Sn2Fe(CN)6.
Markierung: Je 2 bis 6 ml (enthaltend 1 bis 40 mCi) 99mTc-Pertechnetat werden in die Ampullen mit Wirksubstanz und Reduktionsmittel eingespritzt. Durch Umschütteln wird homogenisiert, und nach 5 bis 10 Minuten wird die Suspension über 0,2-^i-Millex-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird verwendet.
Beispiel 3
2,0 g wasserfreies Inosithexaphosphorsäure-Na-Salz (Natrium-Phytat) werden in ca. 50 ml destilliertem Wasser gelöst (pH~ 10). Durch Zugabe von 2normaler HCl wird der pH auf 6,5 zurückgestellt. Die klare Lösung wird durch ein 0,2-|i-Millipore-Filter steril filtriert und mit ca. 10 ml destilliertem Wasser nachgespült. Nach Zugabe von 20 ml Sn2Fe(CN)6-Homogenisat aus Beispiel la wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml verdünnt. Die Suspension wird unter ständigem Rühren in einem Volumen von je 1,0 ml in 10-ml-Ampullen aufgeteilt und dann lyophilisiert. Die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. 1 Ampulle enthält 20 mg Wirksubstanz Natrium-Phytat und 50 (ig Sn2Fe(CN)fi.
Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
Beispiel 4
2,5 g Tetranatriumdiphosphat-Dekahydrat und 150 mg Ascorbinsäure werden in ca. 50 ml destilliertem Wasser gelöst (pH~7 bis 8). Durch Zugabe von 0,5normaler HCl wird der pH auf 6,0 zurückgestellt. Die klare Lösung wird über ein 0,2-n-Millipore-Filter steril filtriert und anschliessend mit ca. 10 ml destilliertem Wasser nachgespült. Zu dem Filtrat werden 15 ml Sn2Fe(CN)6-Homogenisat aus Beispiel la unter Rühren zugegeben, und die Suspension wird mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml verdünnt. Zum Lyophilisieren wird je 1,0 ml in 10-ml-Ampullen gefüllt, und die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. 1 Ampulle enthält 15 mg Tetranatriumdiphosphat, 1,5 mg Ascorbinsäure und 37,5 (ig Sn2Fe(CN)6.
Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
Beispiel 5
2,4 g Diäthylentriaminpentaessigsäure (DTPA) werden in ca. 50 ml destilliertem Wasser suspendiert. Zum Lösen wird der pH durch Zugabe von 5normaler NaOH auf 9 bis 10 erhöht, danach mit lnormaler HCl auf pH 7,0 zurückgestellt. Die klare Lösung wird über ein 0,2-(i-Millipore-Filter steril filtriert und dann mit ca. 10 ml destilliertem Wasser nachgespült. Zu dem Filtrat werden 2,0 ml
Sn2Fe(CN)6-Homogenisat aus Beispiel la unter Rühren zugegeben, und die Suspension wird mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 100 ml verdünnt. Zum Lyophilisieren wird je 1,0 ml in 10-ml-Ampullen gefüllt, und die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. 1 Ampulle enthält 24 mg DTPA und 5 (ig Sn2Fe(CN)6.
Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
Beispiel 6
2,0 g l-Hydroxyäthyliden-l,l-diphosphonsäure (HEDP) werden in ca. 50 ml destilliertem Wasser gelöst (pH~ 1,5). Durch Zugabe von 5normaler NaOH wird der pH auf 6,5 eingestellt. Die klare Lösung wird über ein 0,2-(i-Millipore-Filter steril filtriert und dann mit ca. 10 ml destilliertem Wasser nachgespült. 2,0 ml Sn2Fe(CN)6-Homogenisat aus Beispiel la werden unter Rühren zugetropft.
Nach dem Einstellen auf 100 ml Endvolumen mit destilliertem Wasser wird je 1,0 ml der Suspension in 10-ml-Ampullen lyophilisiert. Die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. 1 Ampulle enthält 20 mg HEDP und 5 ng Sn2Fe(CN)6.
Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
Beispiel 7
20,0 g Calciumglucoheptonat werden zusammen mit 10 ml 0,lnormaler HCl in ca. 120 ml destilliertem Wasser gelöst; nach ca. 5 Minuten wird der pH mit 0, lnormaler NaOH auf 6,0 eingestellt. Die klare Lösung wird über ein 0,2-|i-Millipore-Filter steril filtriert und dann mit ca. 10 ml destilliertem Wasser nachgespült. 16,0 ml Sn2Fe(CN)6-Homogenisat aus Beispiel la werden unter Rühren zugetropft, und anschliessend wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 200 ml verdünnt. Zum Lyophilisieren werden je 2,0 ml der Suspension in 10-ml-Ampullen zugegeben. Die Ampullen mit dem Lyophilisat werden unter Stickstoff-Atmosphäre verschlossen. 1 Ampulle enthält 200 mg Calciumglucoheptonat und 40 (ig Sn2Fe(CN)6.
Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
E. Herstellung von radioaktivem 113Sn2Fe(CN)6
Lösung 1: 200 mg SnCl2 ■ 2 H20 werden in 2,0 ml 2normaler HCl gelöst. Die Lösung wird über ein 0,2-ji-Mil-lex-Filter der Firma Millipore filtriert. 1 ml enthält 100 mg SnCl2 ■ 2 H20.
Lösung 2: 240 mg K4Fe(CN)6 • 3 H20 werden in 2,0 ml 2normaler HCl gelöst und die Lösung wird anschliessend über ein 0,2 -[i-Millex-Filter der Firma Millipore filtriert. 1 ml enthält 120 mg K4Fe(CN)6 • 3 H20.
Lösung 3:20 mCi (=2 mg) Natrium-113 Sn-Hexachloro-stanat (Amersham/England) in 6molarer HCl werden mit 5normaler NaOH bis auf pH~4 neutralisiert. Nach der pH-Einstellung auf 5,5 mit 2normalem Natriumacetat wird die 113Sn(IV)-Lösung mit 2normalem Ammoniumsulfid zu 113Sn(II) reduziert. Der Niederschlag von 113Sn-Sulfid wird durch Zentrifugieren isoliert und mit 0,2molarem Acetatpuffer (pH = 6,5) gewaschen. Der Niederschlag wird in 2 ml 6normaler HCl gelöst und zur Entfernung vom Schwefelwasserstoff ca. 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt; anschliessend wird der unlösliche Anteil durch Zentrifugieren entfernt. Das Filtrat (~2 ml) enthält 113SnCl2. Die spezifische Aktivität ist ca. 10mCi/ml.
Herstellung: 0,5 ml frisch hergestellte Lösung 1 und 0,2 ml frisch hergestellte Lösung 3 (enthaltend 2 mCi) werden unter Stickstoff-Atmosphäre vermischt. Unter Rühren werden 0,8 ml Lösung 2 zugetropft. Zur vollständigen Reaktion wird die Suspension ca. 30 Minuten lang weiter gerührt. Der Niederschlag wird durch Zentrifugieren vom Überstand
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isoliert. Zur vollständigen Entfernung eventuell verbleibender Fremdionen wird der Niederschlag mit 4 x 3 ml lnormaler HCl, 4 x 5 ml destilliertem Wasser und 3 x 5 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen. Der Niederschlag wird im Vakuum (15 mm Hg) bei ca. +35 °C getrocknet. Ausbeute 5 ca. 100 mg. Die spezifische Aktivität beträgt 1 mCi in 5 mg 113Sn2Fe(CN)6.
Für die weiteren Untersuchungen wird der radioaktive 113Sn2Fe(CN)6-Niederschlag wie im Beispiel la verarbeitet.
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Beispiel 8
Die Herstellung von Natriumphytat-Ampullen erfolgt gemäss Beispiel 3 und mit dem radioaktiven 1I3SN2Fe(CN)6 aus dem Abschnitt E. Nach der Markierung des Produktes mit Na-99mTc-Pertechnetat wird die Aktivi- i5 tätsverteilung von 113Sn überprüft. 80 bis 90% der 113Sn-Aktivität wurden in gebundener Form (99mTc-Phytat) gefunden.
Beispiel 9
Die Herstellung von N-(2,6-Diäthylacetanilido)-imino- 2o diessigsäure-Ampullen erfolgt gemäss Beispiel 2 und mit I13Sn2Fe(CN)6 aus dem Abschnitt E. Nach der Markierung mit einer Na99mTc04-Lösung wurden 65 bis 75% der 113Sn-Aktivität in gebundener Form (99mTc-[N-(2,6-Diäthylacetanilido)-iminodiessigsäure]) gefunden. 2s
Beispiel 10
Die Herstellung von Calciumglucoheptonat-Ampullen erfolgt gemäss Beispiel 7 und mit 113Sn2Fe(CN)6 aus dem Abschnitt E. Nach der Markierung mit Na-99mTec-Pertech- 30 netat wurden 8 bis 12% der 113Sn-Aktivität in gebundener Form (99mTc-Glucoheptonat) gefunden.
Beispiel 11
a) Unter aseptischen Bedingungen werden 350 mg 35
Sn3[Fe(CN)0]2-Pulver in einem 100-ml-Messkolben zuerst in ca. 20 ml sterilem und pyrogenfreiem Wasser unter Stickstoffatmosphäre mit Hilfe eines Ultraschallbades von Brausonic fein homogenisiert. Das Homogenisat wird mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, dann 2 Stunden lang bei 80 °C im Autoklav sterilisiert. 1 ml entspricht 3,5 mg Sn3[Fe(CN)6]2.
b) Wie im Beispiel 3 werden 2,0 g wasserfreies Natrium-Phytat gelöst, sterilfiltriert, mit 1 ml Sn3[Fe(CN)6]2-Homogenisat aus Abschnitt a) versetzt und auf ein Endvolumen von 100 ml verdünnt. Die Suspension wird unter ständigem Rühren in einem Volumen von je 1,0 ml in 10-ml-Ampullen aufgeteilt und dann lyophilisiert. 1 Ampulle enthält 20 mg Na-Phytat und 35 (ig Sn3[Fe(CN)6]2.
Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
Beispiel 12
Wie im Beispiel 5 wird Diäthylentriaminpentaessigsäure (DTPA) mit 0,1 ml Sn3[Fe(CN)6]2-Homogenisat aus Beispiel IIa versetzt. Nach der Lyophilisierung enthält 1 Ampulle 24 mg DTPA und 3,5 (ig Sn3[Fe(CN)6]3. Die Markierung erfolgt wie im Beispiel 2.
Beispiel 13
Wie im Beispiel IIa wird ein SnS-Homogenisat mit einer Konzentration von 3,0 mg SnS pro 1 ml Homogenisat vorbereitet. Daraus werden die gebrauchsfertigen Ampullen von Na-Phytat bzw. DTPA wie in den Beispielen 3 bzw. 5 hergestellt. 1 Ampulle vom Na-Phytat-Kit enthält 20 mg Wirksubstanz und 30 (ig SnS. 1 Ampulle vom DTPA-Kit enthält 24 mg Wirksubstanz und 3 (ig SnS.
Beispiel 14
Wie in den vorangegangenen Beispielen lassen sich die gebrauchsfertigen Ampullen von Na-Phytat bzw. DTPA in der Konzentration von 20 mg Na-Phytat und 30 (ig SnTe bzw. von 24 mg DTPA und 3 |ig SnTe herstellen.
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Claims (10)

  1. 630261
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von Radiopharmazeutika mit dem Isotop Technetium-99m, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine wässrige Lösung des zu markierenden chemischen Stolfes, (b) die für die Markierung berechnete Menge eines Pertechnetats und (c) eine wässrige Suspension von wasserunlöslichen Zinn(II)-eisencyaniden der Formel Sn2[Fe(CN)6] bzw. Sn3[Fe(CN)6)2 oder von wasserunlöslichem Zinn(II)-sulfid oder Zinn(II)-tellurid in einer Menge, welche - bezogen auf die Reduktion der Pertechnetationen der Formel [Tc04]~ zu Technetiumionen mit niedrigerer Wertigkeit - einen Überschuss darstellt, miteinander derart vermischt, dass zuletzt das Pertechnetat (b) oder die Suspension (c) zugegeben wird, das entstandene Zweiphasensystem in Suspension hält und nach Abschluss der Reduktion des Pertechnetats die feste Phase von der das mit Technetium-99m markierte Radiopharmazeutikum enthaltenden Lösung abtrennt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Sn2[Fe(CN)6] in einer Menge von 0,0001 bis 0,010 mg per Milligramm des zu markierenden chemischen Stoffes einsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Sn3[Fe(CN)6]2 in einer Menge von 0,0001 bis 0,010 mg per Milligramm des zu markierenden chemischen Stoffes einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zinn(II)-sulfid in einer Menge von 0,0001 bis 0,010 mg per Milligramm des zu markierenden chemischen Stoffes einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zinn(II)-tellurid in einer Menge von 0,0001 bis 0,050 mg per Milligramm des zu markierenden chemischen Stoffes einsetzt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung (a) 2 bis 9 beträgt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abtrennung der festen Phase durch Abfiltrieren, Dekantieren, Zentrifugieren oder Adsorption an ein geeignetes Adsorptionsmittel durchführt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung (a) und die Suspension (c) vermischt, die Mischung lyophilisiert und das Lyophilisat mit dem Pertechnetat (b) versetzt.
  9. 9. Ampulle zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ihre Wand mit einem geeigneten inerten Adsorptionsmittel überzogen ist und dass das Zinn(II)-eisencyanid, Zinn(II)-sulfid bzw. Zinn(II)-tellurid an dem Adsorptionsmittel adsorbiert ist.
  10. 10. Ampulle nach Anspruch 9 zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Lyophilisat einer Mischung aus der Lösung (a) und der Suspension (c) enthält.
    In der Nuklearmedizin hat das radioaktive Isotop Tech-netium-99m im Laufe der beiden letzten Jahrzehnte an Bedeutung stets zugenommen, und ein Ende dieser Entwicklung ist vorläufig noch nicht abzusehen. Sie geht zweifellos auf seine für die Anwendung beim Menschen besonders günstigen radiologischen Eigenschaften zurück. Das Radioisotop zeichnet sich nämlich durch eine verhältnismässig kurze physikalische Halbwertszeit von 6,0 Stunden aus und bewirkt deshalb bei der untersuchten oder behandelten Person nur eine minimale Strahlenbelastung. Ebenfalls von Wichtigkeit in dieser Hinsicht ist die Art des radioaktiven Zerfalls, welcher in einer reinen Gammastrahlung, frei von Betastrahlen, besteht. Schliesslich ist die Energie der erzeugten Gammastrahlen (140 KeV) ausreichend, um eine gute Durchdringung der Organe und Gewebe zu gewährleisten. Hinzu kommt noch die leichte Zugänglichkeit von Technetium-99m.
    Aus diesen Gründen wird heute eine Vielzahl von mit Technetium-99m markierten Trägerverbindungen in der Medizin verwendet, vor allem für diagnostische Zwecke. Diese Präparate ermöglichen die szintigraphische Untersuchung der meisten Körpergewebe, wie insbesondere des Blutes, der Knochen, der Lungen, der Leber, der Nieren, und nicht zuletzt die Identifizierung verschiedener neoplastischer Gewebe (Tumoren und Metastasen).
    Die gebräuchlichste Form von Verbindungen des Tech-netiums-99m stellen die Pertechnetate dar, vor allem das Na-trium-99mpertechnetat. Pertechnetatlösungen werden mit Hilfe der bekannten Molybdän-99-Generatoren gewonnen. In den Pertechnetaten liegt aber das Technetium-99m in dem 7wertigen Zustand vor, und es muss zunächst zu niedrigeren Wertigkeiten [hauptsächlich Tc(III), Tc(TV) und/oder Tc(V)] reduziert werden, da erst die entsprechenden Technetiumionen durch die Trägerverbindungen - zumeist durch Chelat-bildung- gebunden werden können.
    Für die Reduktion der Pertechnetate sind schon die verschiedensten Methoden vorgeschlagen worden, darunter namentlich die elektrolytische Reduktion und die Verwendung von Eisen(II)-salzen, Zinn(II)-Salzen, Kupfer(I)-salzen, Natriumborhydrid, Eisen(III)-salzen in Verbindung mit Ascor-binsäure, Thiocyanaten, Hydrazin usw. Bevorzugt wird heute im allgemeinen die Reduktion mittels Zinn(II)-chlorid, da sie sich in der Klinik einfach und bequem durchführen lässt. So werden bereits verschiedene Reagenzsätze angeboten, bei welchen die für eine Untersuchimg berechnete Menge Trägerverbindung und Zinn(II)-chlorid in einer Ampulle vereinigt sind und durch blosse Zugabe der Pertechnetatlösung das gebrauchsfertige markierte Präparat ergeben.
    Allerdings ist die Verwendung von Zinn(ü)-chlorid als Reduktionsmittel bei aller Bequemlichkeit in der Handhabung nicht frei von zum Teil schwerwiegenden Nachteilen. Dabei fällt zuerst ins Gewicht die Empfindlichkeit, insbesondere der Lösungen, gegenüber Oxydationsmitteln im allgemeinen; die Unbeständigkeit der SnCl2-Lösungen z. B. bei Luftzutritt macht geeignete Schutzmassnahmen notwendig. Häufig wird auch der Überschuss an eingesetzten Sn(II)-Ionen in Form eines Chelates mit der zu markierenden Verbindung gebunden.
    Weitere und recht störende Nachteile der Reduktion mittels des wasserlöslichen SnCl2 (SnCl2 • 2 H20) treten bei der praktischen Anwendung der markierten Verbindung auf. Einerseits verbleiben die im Überschuss eingesetzten Zinnionen in der Lösung und werden mit der markierten Verbindung in die Blutbahn eingeführt, was vom physiologischen Standpunkt aus unerwünscht ist. Anderseits bilden sich durch Hydrolyse unlösliche Zinnverbindungen (SnO • H20); aus diesen entsteht im Moment der Markierung ein Kolloid mit Technetium-99m. Dieses radioaktive Kolloid wird dem zu untersuchenden Menschen mit der markierten Verbindung verabreicht und durch Leber, Knochenmark, Milz usw. aufgenommen; dadurch wird aber die angestrebte spezifische Anreicherung der Radioaktivität in einem einzelnen Organ oder Gewebe beeinträchtigt und damit auch eine eindeutige Aussage der Untersuchung zumindest erschwert.
    Es wurde nun ein Verfahren zur Markierung von organischen und anorganischen Stoffen, wie Diäthylentriamin-
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    pentaessigsäure (DTPA), Natrium-Phytat, Proteine, 1 -Hydroxyäthyliden-1,1 -diphosphonsäure (HEDP), Acetanilidoiminodiessigsäure-Derivate, Diphosphate, Citrate, Glucoheptonat usw., mit Technetium-99m gefunden, welches bei der praktischen Anwendung an Einfachheit und Bequemlichkeit der oben erwähnten Methode nicht nachsteht, ihre Nachteile jedoch nicht aufweist und sich bei allen chemischen Stoffen eignet, welche mit Technetium-99m markiert werden können.
    Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine wässrige Lösung des zu markierenden chemischen Stoffes, (b) die für die Markierung berechnete Menge eines Pertechnetats und (c) eine wässrige Suspension von wasserunlöslichen Zinn(II)-eisencyaniden der Formel (Sn2[Fe(CN)6] bzw. Sn3[Fe(CN)6]2) oder von wasserunlöslichem Zinn(II)-sulfid oder Zinn(II)-tellurid in einer Menge, welche - bezogen auf die Reduktion der Per-technetationen der Formel [Tc04]~ zu Technetiumionen mit niedriger Wertigkeit einen stöchiometrischen Überschuss darstellt, miteinander derart vermischt, dass zuletzt das Pertechnetat (b) oder die Suspension (c) zugegeben wird, das entstandene Zweiphasensystem in Suspension hält und nach Abschluss der Reduktion des Pertechnetats die feste Phase von der das mit Technetium-99m markierte Radiophar-mazeutikum enthaltenden Lösung abtrennt.
    Als Reduktionsmittel werden die oben erwähnten wasserunlöslichen Zinn(II)-Verbindungen verwendet. Diese Verbindungen sind bisher lediglich Gegenstand einzelner wissenschaftlicher Studien gewesen; sie haben keinerlei technische Verwendung gefunden und sind auch nie für Reduktionszwecke herangezogen oder auch nur vorgeschlagen worden.
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