DE69133514T2

DE69133514T2 - Verfahren zur herstellung einer lösung eines radioaktiven rhenium-komplexes

Info

Publication number: DE69133514T2
Application number: DE69133514T
Authority: DE
Inventors: Helena Panek-Finda
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-07-02
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2011-07-03
Also published as: DE69133514D1; DK0538402T3; IL98750A0; AU654967B2; WO1992000758A1; EP0538402A1; CA2086244C; ES2255046T3; ATE319482T1; EP0538402A4; IL98750A; CA2086244A1; JP3370666B2; GR990300021T1; AU8433691A; EP0538402B1; JPH05509324A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes, wobei bei erhöhter Temperatur ein radioaktives Perrhenat in einer wässrigen Lösung mit einem Liganden in Gegenwart eines Reduktionsmittels und optional eines Antioxidationsmittels unter anaeroben Bedingungen umgesetzt wird. So ein Herstellungsverfahren wurde von Deutsch et al. in U.S. Patent 4778672, in der Europäischen Patentanmeldung 250966 und in Nucl. Med. Biol. 13, 1986, 465–477, beschrieben. US 4,839,467 beschreibt die Herstellung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes unter anaeroben Bedingungen durch das Umsetzen einer wässrigen Lösung von Perrhenat mit 2-Hydroxy-Buttersäure und einem Reduktionsmittel bei Temperaturen von 80–100°C. Insbesondere in ihrer oben erwähnten Publikation haben Deutsch und Mitarbeiter im Detail den Unterschied zwischen der Herstellung von Rhenium-Komplexen und Technetium-Komplexen und die praktischen Konsequenzen für nuklearmedizinische Anwendungen beschrieben. Re-Komplexe sind in ihren höheren Oxidationsstufen stabiler als analoge Tc-Komplexe. Dementsprechend neigen reduzierte Re-Radiopharmazeutika dazu, zurück zu Perrhenat oxidiert zu werden. Diese Instabilität ist bei der Verwendung von Re-Radiopharmazeutika ein schwerwiegender Nachteil, da die Verunreinigungen, die sich während der Herstellung und Lagerung dieser Pharmazeutika bilden, wie zum Beispiel nicht komplexiertes Perrhenat und Rhenium-Dioxid, eine ernstzunehmende Strahlenbelastung für verschiedene Organe und Gewebe, wie zum Beispiel Nieren, Leber und Blut darstellen. Tatsächlich sind radioaktiv markierte Rheniumverbindungen zur Bekämpfung oder Kontrolle von Tumoren gedacht oder können als palliative Mittel für Schmerzen, die durch bestimmte bösartige Tumore verursacht werden, verwendet werden. Daraus wird ersichtlich, dass solche radiomarkierten Verbindungen, die zum Beispiel zur Schädigung von Tumoren gedacht sind, für die Gesundheit des Patienten höchst schädlich sind, wenn sie zu der falschen Körperstelle gelangen.
Deutsch et al haben die obigen Probleme erkannt und eine Vielfalt von Maßnahmen vorgeschlagen, um diesen Problemen zu begegnen. Zuerst haben sie vorgeschlagen die Herstellung des gewünschten Komplexes und die Lagerung des Komplexes unter im wesentlichen anaeroben Bedingungen durchzuführen, zu dem Komplex ein Antioxidationsmittel zuzugeben und für die Herstellung einen großen Überschuss an Reduktionsmittel zu verwenden, so dass eine große Menge an Ligand erforderlich ist. Als zweites haben sie vorgeschlagen die Lösung des Komplexes durch ein chromatographisches Verfahren direkt vor der Verwendung zu reinigen, was sie für am wirkungsvollsten halten. So ein chromatographisches Verfahren schließt die ziemlich komplizierte Handhabung von hochradioaktivem Material, wie zum Beispiel das Beladen der vorbereiteten Säule mit der radioaktiven Lösung, die gereinigt werden soll, Elution und Sammeln der einzelnen Fraktionen und die Auswahl und Vereinigung der richtigen Fraktionen, die den gereinigten Rhenium-Komplex enthalten, ein. Der gereinigte Rhenium-Komplex muss dem Patienten innerhalb einer Stunde nach der Herstellung verabreicht werden, um einen Abbau zu vermeiden. Daher sollte dieses aufwendige Reinigungsverfahren, das die Handhabung von hochradioaktivem Material einschließt, in der Klinik oder dem Krankenhaus durchgeführt werden, in dem das Radiopharmazeutikum verwendet werden soll.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes, wie in dem ersten Absatz definiert, bereitzustellen, in welchem eine solche aufwendige Reinigung kurz vor der Verwendung nicht notwendig ist. Ferner ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums, das Rhenium enthält, mit einer verbesserten Stabilität bereitzustellen.
Dieses Ziel kann durch Umsetzen eines radioaktiven Perrhenats mit einem Liganden in einer wässrigen Lösung bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart eines Reduktionsmittels und wahlweise eines Antioxidationsmittels unter anaeroben Bedingungen, ferner dadurch charakterisiert, dass die Reaktion bei einem pH von 1,5 bis 5 durchgeführt wird und durch Erhitzen der Reaktionsbestandteile für mindestens 10 Minuten auf eine Temperatur über 100°C, erreicht werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass unter den obigen Reaktionsbedingungen ein Produkt erhalten wird, das ausreichend stabil ist, um ohne unerwünschten Zerfall des radioaktiven Rhenium-Komplexes gelagert und zu dem Anwender, d.h. der Klinik oder dem klinischen Labor, transportiert zu werden. Demzufolge ist eine Reinigung des Produktes vor der Verwendung nicht notwendig. Zusätzlich wurde gefunden, dass das auf diese Art erhaltene Produkt im Vergleich mit dem Produkt, das gemäß dem bekannten Verfahren hergestellt wurde, ein besseres biologisches Verhalten aufweist.
Die Herstellung der Lösung des radioaktiven Rhenium-Komplexes kann in geeigneter Weise von dem Hersteller in einem Reaktionsgefäß, das für die Durchführung von Reaktionen unter erhöhtem Druck, zum Beispiel in einem Autoklav, geeignet ist, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren gemäß der Erfindung in so einer Art und Weise ausgeführt, dass ein radioaktives Perrhenat in einer im wesentlichen wässrigen Lösung, wobei besagte Lösung eine Rhenium-Konzentration im Bereich von 5 × 10^–6 M bis 2 × 10^–3 M aufweist, mit dem Liganden in Gegenwart von dem Reduktionsmittel durch das Mischen besagter Lösung mit einer Lösung oder einem lyophilisierten Feststoff, der mit Bezug auf die Menge an Rhenium einen Überschuss von besagtem Reduktionsmittel und von besagtem Liganden umfasst, und durch das folgende Erhitzen besagter Reaktionsmischung umgesetzt wird.
Natürlich ist der Ligand, der in der obigen Komplexierungsreaktion verwendet werden soll, ein Ligand, der mit Rhenium komplexierbar ist. Für den beabsichtigten Zweck eines herzustellenden Radiopharmazeutikums wird ein Ligand mit Affinität zu Knochen bevorzugt. Geeignete Liganden mit Affinität zu Knochen sind Polyphosphate, Pyrophosphate, Phosphonate, Diphosphonate, Phosphonite und Imidodiphosphate. Die therapeutischen Radiopharmazeutika sind insbesondere für die Verwendung als palliative Mittel für Schmerzen, die durch metastasierenden Knochenkrebs verursacht werden, gedacht. Für diesen Zweck sind besonders Rhenium-Komplexe mit Diphosphonatliganden, ausgewählt aus 1-Hydroxyethyliden-1,1-Diphosphonsäure, Hydroxymethylen-Diphosphonsäure, Methylendiphosphonsäure, (Diphosphonmethyl)-butandionsäure, Aminoethan-Diphosphonsäure, (Dimethylamino)methyl-Diphosphonsäure, Ethylendiamin-tetra-(Methylenphosphonsäure) und Propan-3-Amino-1-Hydroxy-1,1-Diphosphonsäure, vorzugsweise 1-Hydroxyethyliden-1,1-Diphosphonsäure, wirksam.
Was die Strahlungseigenschaften angeht, sind für die obigen therapeutischen Anwendungen Rhenium-186 und Rhenium-188 geeignete Radionuklide des Rheniums.
Der pH der Lösung während der Komplexbildung kann ebenfalls zwischen bestimmten Grenzen variieren, vor der Bildung des gewünschten Rhenium-Komplexes wird ein pH zwischen 2 und 2,5 bevorzugt.
Es wurde beobachtet, dass die besten Ergebnisse erhalten werden, wenn obige komplexbildende Reaktion durch Erhitzen der Reaktionsbestandteile für mindestens 10 Minuten bei einer Temperatur von ungefähr 120° durchgeführt wird. Der dann erhaltene Rhenium-Komplex zeigt eine sehr hohe Resistenz gegen Abbau durch Alterung und überraschenderweise eine verbesserte biologische Wirksamkeit, wie aus den Beispielen ersichtlich wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung eines injektionsfertigen Produktes, d.h. einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Lösung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes umfasst, wobei besagte Lösung wie hierin zuvor beschrieben hergestellt wird und dann der pH des erhaltenen Produktes durch Zugabe einer geeigneten Pufferlösung unter einer inerten Atmosphäre auf 5–6 eingestellt wird, falls gewünscht während der Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsflüssigkeit, nachdem die endgültige radiopharmazeutische Zusammensetzung durch Autoklavieren bei ungefähr 120°C sterilisiert und im folgenden vor der Verabreichung für einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden gelagert wird. Bemerkenswerterweise wurde beobachtet, dass die radiopharmazeutische Zusammensetzung direkt nach der Herstellung für die Verabreichung an Menschen nicht in einem optimalen Zustand ist, sondern dass ein Zeitraum von mindestens 3 Stunden zwischen Autoklavieren und Verabreichung benötigt wird, um in der Zusammensetzung den gewünschten radioaktiven Rhenium-Komplex mit hoher radiochemischer Reinheit zu erhalten. In diesem Zeitraum wird offensichtlich der gewünschte Rhenium-Komplex wiederhergestellt. Die so mindestens 3 Stunden gealterte radiopharmazeutische Zusammensetzung kann ohne merklichen Abbau bei Raumtemperatur gelagert und zu dem Anwender transportiert werden und kann dort direkt ohne irgendwelche Manipulationen einem Patienten verabreicht werden.
Alternativ kann die sterile radiopharmazeutische Zusammensetzung zuerst durch das Herstellen des radioaktiven Rhenium-Komplexes, wie hierin zuvor beschrieben, und durch das Autoklavieren des erhaltenen Produktes bei ungefähr 120°C, wonach der pH des sterilen Produktes durch Zugabe einer näher geeigneten Pufferlösung unter einer inerten Atmosphäre auf 4–9, vorzugsweise auf 5–8 eingestellt wird, falls gewünscht während der Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsflüssigkeit, hergestellt werden. Die so erhaltene Zusammensetzung ist sofort fertig für die Verwendung, d.h. für die Verabreichung an einem Patienten. Die Zugabe der Pufferlösung sollte vorzugsweise vor der Verabreichung durchgeführt werden, d.h. vorzugsweise in der Klinik oder dem Krankenhaus. Da der Vorgang der Zugabe einer Pufferlösung zu dem radioaktiven Material ein einfaches Verfahren ist, ist dieses Verfahren, verglichen mit dem früheren Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, nicht nachteilig. Geeignete Puffer sind pharmazeutisch annehmbare Puffer, wie zum Beispiel Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer, TRIS-Puffer und HEPES-Puffer. Wenn das Verfahren der Herstellung der Lösung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes durch das Erhitzen der Reaktionsbestandteile bei einer Temperatur von ungefähr 120°C, wobei diese Reaktionstemperatur bevorzugt wird, durchgeführt wird, können die Komplexierungsreaktion und das Autoklavieren sogar kombiniert werden. Mit anderen Worten, in diesem Fall kann das separate Autoklavieren weggelassen werden.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein einsatzfertiges Produkt, d.h. die sterile radiopharmazeutische Zusammensetzung, die das Produkt, das gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, umfasst und auf die Verwendung der Zusammensetzung für die radiotherapeutische Behandlung eines warmblütigen Lebewesens. Zu diesem Zweck wird die Zusammensetzung besagtem Wesen in einer Menge verabreicht, die zum Bekämpfen oder zur Kontrolle von Tumoren oder zum Lindern der Schmerzen, die durch bestimmte metastasierende Tumoren verursacht werden, wirksam ist.
Schließlich bezieht sich die Erfindung auf ein Kit zur Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung gemäß dem obigen alternativen Herstellungsverfahren. Wie zuvor erwähnt, sollte bei der Durchführung des alternativen Verfahrens der pH des endgültigen autoklavierten Produktes durch die Zugabe einer Pufferlösung, vorzugsweise vor der Verabreichung, eingestellt werden. Dementsprechend umfasst so ein Kit zur Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung für die therapeutische Anwendung (i) eine sterile Lösung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes, die wie oben beschrieben erhalten wird, und (ii) eine Pufferlösung, die zur Einstellung des pH der Lösung, die unter (i) definiert ist, auf 4–9, vorzugsweise 5–8, geeignet ist, wobei zu der Lösung, wenn gewünscht, eine pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsflüssigkeit zugegeben worden ist.
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden spezifischen Beispiele detaillierter beschrieben.
Beispiel I
Herstellung von Rhenium-186 markiertem 1-Hydroxyethyliden-Diphosphonat (Re186-HEDP bulk)
Das Re186-Radioisotop wird durch die Bestrahlung von Re185-Metall (97,4% angereichert) bei einem hohen Fluss von thermalen Neutronen im Nuklearreaktor erhalten. Das bestrahlte Zielmaterial wird zu der chemischen Endform NaReO₄ weiterverarbeitet, die als radioaktives Anfangsmaterial für die Herstellung des Re186-HEDP-Komplexes verwendet wird.
Das Natriumperrhenat wird mit hoher chemischer Reinheit durch die Oxidation von Re-Metall mit 30%-Wasserstoffperoxid, gefolgt von vollständiger Eindampfung bis zur Trockenheit erhalten. Der trockene Rückstand – frei von Wasserstoffperoxid – wird dann in 0,9% wässriger Natriumchlorid-Lösung aufgelöst und der radioaktive Bulk, der das Re186-Radioisotop in der Form von Natriumperrhenat enthält, wird schließlich zu einer Lösung formuliert, wobei die Rhenium-Konzentration zwischen 10–200 μg/ml liegt und die radioaktive Konzentration gleich der zu erwartenden vorkalibrierten Aktivität zur Zeit der Verabreichung ist. Der natürliche pH dieser Lösung liegt zwischen 5 und 5,5. Auf diesem Wege hergestelltes Natriumperrhenat enthält keine Zwischenprodukte und Verunreinigungen. Sterilität, Apyrogenität und das Fehlen von Partikeln werden durch bakterielle Filtration durch einen Millex GS^® Filter sichergestellt.
HEDP-Reaktionsmischung – wird durch das Lyophilisieren der entgasten konzentrierten wässrigen Bulklösung von Dinatrium-1-Hydroxymethyliden-1,1-Diphosphonat, Gentisinsäure (Antioxidationsmittel) und Zinn(II)-Chlorid Dihydrat (Reduktionsmittel) in Konzentrationen von 100, 30 bzw. 35 mg pro 1,5 ml hergestellt. Das Volumen der zu lyophilisierenden Lösung ist abhängig von der Größe der herzustellenden Charge. Eine Menge von 0,15 ml der zu lyophilisierenden Bulklösung entspricht einer Patientendosis.
Re186-HEDP Bulk – wird durch die Zugabe von gleichen Volumina (1 ml Na(Re186)O₄/eine Patientendosis) der sterilen Re186-Bulklösung zu dem Inhalt des Fläschchens, das die HEDP-Reaktionsmischung enthält, hergestellt, wobei die Kontamination des Fläschcheninneren mit Luft vermieden wird. Nach der Rekonstitution der lyophilisierten HEDP-Reaktionsmischung in Na(Re186)O₄-Lösung unter Inertgasatmosphäre, zum Beispiel Stickstoff, wird die radiaktive Lösung für 10–30 Minuten bei 121°C autoklaviert.
Der pH der Lösung in dem Reaktionsfläschchen liegt typischerweise zwischen 2 und 2,5. Diese Lösung enthält typischerweise mehr als 99% Re186-HEDP Komplex.
Beispiel II
Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Re186-HEDP umfasst
Re186-HEDP-Injektionslösung pH 5–5,5 – wird durch Mischen des Re186-HEDP-Bulks, der gemäß Beispiel 1 erhalten wird, mit einem gleichen Volumen entgaster Natriumacetat-Pufferlösung pH 7,5 bis 9,5 unter einer Inertatmosphäre hergestellt. 2 ml Portionen Re186-HEDP Bulks mit eingestelltem pH werden in die autoklavierbaren Transportfläschchen gegeben, die dann unter Inertgasatmosphäre versiegelt und autoklaviert werden. Typischerweise ist der pH dieser Lösung 5 bis 5,5 und der aufgrund des Autoklavierens des Re186-HEDP Komplexes bei einem pH > 5 freigesetzte Gehalt an 186ReO₄ ^– kann bis zu 7–8% betragen. Direkt nach der Herstellung ist diese Lösung für die Verabreichung an Menschen nicht in einem optimalen Zustand, sondern für die Widerherstellung des Re186-HEDP Komplexes zu ungefähr 99% wird ein Zeitraum von mindestens 3 Stunden zwischen Autoklavieren und Verabreichung benötigt. Auf diesem Weg hergestellte, 3-Stunden gealterte Radiopharmazeutika können direkt ohne weitere Einstellungen des pH oder der Konzentration einem Patienten verabreicht werden.
Beispiel III
Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die Re186-HEDP enthält
Re186-Injektionslösung pH 2,2–2,5 wird durch das Einfüllen von 1 ml Re186-HEDP Bulk unter Inertatmosphäre und Autoklavieren des versiegelten Fläschchens erhalten. Diese saure Lösung kann zu jedem Zeitpunkt nach der Autoklavierung verwendet werden, wenn sie durch Zugabe von 1 ml Acetatpuffer vor der Verabreichung an den Patienten richtig eingestellt wird. Die radiochemische Reinheit von Re186-HEDP in dieser Lösung ist typischerweise ≥ 99%.
Beispiel IV
Vergleichende Experimente bei der Widerherstellung von Re186-HEDP nach dem Autoklavieren bei eingestelltem pH unter anaeroben und aeroben Bedingungen
Eine Bulk-Lösung von unter anaeroben Bedingungen hergestelltem und mit Acetatpuffer auf einen pH von 5,3 eingestelltem Re186-HEDP wird unter Stickstoff bzw. normaler Luftatmosphäre in Fläschchen abgefüllt. Die Fläschchen enthalten ungefähr 400–600 MBq Re186. Beide Gruppen von Testfläschchen werden autoklaviert und einer fortlaufenden radiochemischen Reinheitsanalyse in Zeitintervallen von T_0h – T_24h unterworfen. Die Ergebnisse werden mit der radiochemischen Reinheit des Re186-HEDP Bulks vor dem Autoklavieren verglichen. Die Ergebnisse in Tabelle A zeigen die Instabilität des Re186-HEDP Komplexes unter aeroben Bedingungen und ebenfalls die Widerherstellung des Re186-HEDP bis zu der ursprünglichen radiochemischen Reinheit während der Lagerungszeit unter anaeroben Bedingungen. Es kann beobachtet werden, dass das Erhitzen des Re186-HEDP Komplexes bei einem pH, der für die Bildung des Re186-HEDP Komplexes unvorteilhaft ist, immer etwas freies 186ReO₄ ^– freisetzt. Auf der anderen Seite wird das Re186-HEDP ziemlich schnell zum Ursprungszustand wiederhergestellt, wenn das Erhitzen und die Lagerung des Komplexes in Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt werden. Tabelle A Re186-HEDP-Bulk – N₂:
Re186-HEDP – autoklaviert – N₂ (pH 5,3):
Re186-HEDP – autoklaviert – Luft:

Anmerkung: Re bedeutet Re186

Der Einfluss der Reaktionstemperatur auf die Stabilität von Re186-HEDP wird in einem Vergleichsexperiment gezeigt, in dem die Markierung von HEDP mit Rhenium-186 wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt wird, aber nun durch Erhitzen für 15 Minuten in einem kochenden Wasserbad, d.h. bei einer Temperatur knapp unter 100°C. Es wird beobachtet, dass das so erhaltene Produkt während der Lagerung bei Raumtemperatur schrittweise abgebaut wird, nämlich von 99,12% bei t = 0 auf 93,72% bei t = 24h.
Beispiel V
Wenn die in den Beispielen I, II und III beschriebenen Herstellungsverfahren verwendet werden, werden die injizierbaren Zusammensetzungen a–f wie folgt erhalten:
Zusammensetzung a:

a. Auflösung des 186ReO₄ ^– Restes (Isotopenherstellung) in der Reaktionslösung unter Inertatmosphäre
b. Erhitzen der Reaktionsmischung bei einer Temperatur > 100°C unter einer inerten Atmosphäre > 10 Minuten.
c. pH-Einstellung (Acetatpuffer) und Verdünnung auf ein angemessenes Volumen
d. Abgeben des Re186-HEDP pH > 5 in die Fläschchen
e. Autoklavieren der Fläschchen unter Inertatmosphäre

Zusammensetzung b:

a. Auflösen des 186ReO₄ ^– Restes in einer Reaktionslösung unter einer Inertatmosphäre
b. Einstellen der Aktivität pro Volumen mit der Reaktionslösung
c. Abgeben der Reaktionsmischung (1 ml/Fläschchen) unter Inertatmosphäre
d. Autoklavieren der abgegebenen Reaktionsmischung
e. Zugabe von 1 ml Acetatpuffer vor der Verabreichung

Zusammensetzung c:

a. Auflösung der lyophilisierten Reaktionsmischung in Na(Re186)O₄ ^– Lösung unter Inertatmosphäre
b. Erhitzen der Re186-Reaktionsmischung für 10 oder mehr Minuten bei einer Temperatur > 100°C
c. Einstellung des pH auf 5–5,5 durch Zugabe von Acetatpuffer unter Inertatmosphäre
d. Abgabe des Re186-HEDP pH 5–5,5 (2 ml/Fläschchen) unter Inertatmosphäre
e. Autoklavieren der Fläschchen

Zusammensetzung d:

a. Auflösung der lyophilisierten Reaktionsmischung in Na(Re186)O₄ unter Inertatmosphäre
b. Abgeben der Re186-Reaktionmischung unter Inertatmosphäre (1 ml/Fläschchen)
c. Autoklavieren der abgegebenen Re186-Reaktionsmischung d. Zugabe von Acetatpuffer (1 ml) zu dem Re186-HEDP vor der Verabreichung

Zusammensetzung e:

a. Abgeben von kalibriertem Na(Re186)O₄ in Fläschchen, die eine gefriergetrocknete 1-Patientendosis der Reaktionsmischung enthalten, unter Inertatmosphäre
b. Autoklavieren der Fläschchen
c. Zugabe von 1 ml Citratpuffer vor der Verabreichung im Krankenhaus

Zusammensetzung f:

a. Abgeben von kalibriertem Na(Re186)O₄ in Fläschchen, die eine gefriergetrocknete 1-Patientendosis der Reaktionsmischung enthalten, unter Inertatmosphäre
b. Autoklavieren der Fläschchen
c. Zugabe von 1 ml Acetatpuffer zu jedem Fläschchen unter Inertatmosphäre
d. Autoklavieren des Re186-HEDP – pH 5–5,5.

Zusammensetzungen b, d und e können als Zwei-Komponenten (Fläschchen) Kits ausgeliefert werden, wobei ein erstes Fläschchen eine Lösung des radioaktiven Rhenium-Komplexes und ein zweites Fläschchen eine Pufferlösung zur Einstellung des pH des Radiopharmazeutikums vor der Verabreichung enthält.
Beispiel VI
Vergleichendes biologisches Experiment
Zusammensetzung g und h werden identisch hergestellt, nämlich durch Zugabe von 1 ml 186ReO₄ ^– zu der lyophilisierten HEDP Reaktionsmischung unter anaeroben Bedingungen und Erhitzen der rekonstituierten Mischung in einem kochenden Wasserbad für 15 Minuten. Nach kurzem Abkühlen werden unter Stickstoff zu jeder Zubereitung 1 ml Acetatpuffer zugegeben. Zusammensetzung g wird den Test-Tieren innerhalb von 0,5 Stunden nach Zugabe des Acetatpuffers verabreicht, während Zusammensetzung h nach 24 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur verabreicht wird.
Zusammensetzungen k und l werden chargenweise durch Zugabe von 5 ml 186ReO₄ ^– zu lyophilisierter Reaktionsmischung in fünffachen Mengen und Autoklavieren für 25 Minuten bei 121°C hergestellt. 1 ml Portion von Zusammensetzung k werden in Fläschchen abgefüllt, versiegelt und für 24 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur beiseite gestellt, um vor der Verabreichung mit 1 ml des Acetatpuffers eingestellt zu werden. Auf der anderen Seite werden 1 ml Portionen der Zusammensetzung l direkt nach der Abgabe durch Zugabe von 1 ml Acetatpuffer eingestellt und wieder autoklaviert (25 Minuten bei 121°C), um bei Raumtemperatur beiseite gestellt und 24 Stunden nach der Herstellung verabreicht zu werden.
Alle Arbeitsabläufe werden unter anaeroben Bedingungen durchgeführt.
4 Gruppen von weiblichen Sprague-Dawley Ratten bekommen die obigen Re186-HEDP Zusammensetzungen g, h, k und l injiziert, um das biologische Verhalten dieser Zusammensetzungen zu vergleichen.
Drei Stunden nach der Injektion werden die Testtiere getötet und die Verteilung in den Organen bestimmt. Von dieser Organverteilung wird das Verhältnis Knochen/Organ bestimmt. Die Werte in Tabelle B unten sind Mittelwerte von vier Testtieren pro Gruppe.
Tabelle B Verhältnis Knochen/Organ
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die biologische Leistung des Re186-HEDP Komplexes, der durch Autoklavieren bei ungefähr 120°C hergestellt wird, im Vergleich mit dem Komplex der durch das Erhitzen in einem kochenden Wasserbad hergestellt wird, merklich verbessert ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Lösung eines radioaktiven Rhenium-Komplexes, wobei bei erhöhter Temperatur ein radioaktives Perrhenat in einer wässrigen Lösung mit einem Liganden in Gegenwart eines Reduktionsmittels und wahlweise eines Antioxidationsmittels unter anaeroben Bedingungen umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einem pH von 1,5 bis 5 und durch Erhitzen der Reaktionskomponenten für wenigstens 10 Minuten bei einer Temperatur von über 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein radioaktives Perrhenat in einer wässrigen Lösung, die eine Konzentration von Rhenium in der Lösung innerhalb eines Bereiches von etwa 5 × 10^–6 M bis etwa 2 × 10^–3 M aufweist, mit dem Liganden in Gegenwart des Reduktionsmittels umgesetzt wird, indem die Lösung mit einer Lösung oder einem lyophilisierten Feststoff gemischt wird, die/der in Bezug auf die Menge des Rheniums einen Überschuss des Reduktionsmittels und des Liganden umfasst, und danach die Reaktionsmischung erhitzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Ligand ein Ligand mit Affinität zu Knochen ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Ligand ein Polyphosphat, Pyrophosphat, Phosphonat, Diphosphonat, Phosphonit oder Imidodiphosphat ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Ligand ein Diphosphonat ist, das aus 1-Hydroxyethyliden-1,1-Diphosphonsäure, Hydroxymethylendiphosphonsäure, Methylendiphosphonsäure, (Diposphonmethyl)-butandionsäure, Aminoethandiphosphonsäure, (Dimethylamino)-methyldiphosphonsäure, Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure) und Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, bevorzugt 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, ausgewählt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das radioaktive Perrhenat entweder Rhenium-186 oder Rhenium-188 enthält.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einem pH zwischen 2 und 2,5 durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Erhitzen der Reaktionskomponenten bei einer Temperatur von etwa 120°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die eine radioaktive Rhenium-Komplexlösung umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die radioaktive Rhenium-Komplexlösung gemäß einem der vorherigen Ansprüche hergestellt wird, und dass dann der pH des erhaltenen Produktes durch Zugabe einer geeigneten Pufferlösung unter einer inerten Atmosphäre auf 5–6 eingestellt wird, falls gewünscht, unter Zugabe einer pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsflüssigkeit, wonach die radiopharmazeutische Endzusammensetzung durch Autoklavieren bei etwa 120°C sterilisiert wird und nachfolgend über einen Zeitraum von wenigstens 3 Stunden vor der Verabreichung gelagert wird.
Verfahren zur Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die eine radioaktive Rhenium-Komplexlösung umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die radioaktive Rhenium-Komplexlösung gemäß einem der Ansprüche 1–7 hergesellt wird, und dass dann das erhaltene Produkt bei etwa 120°C autoklaviert wird, wonach der pH des sterilen Produktes durch Zugabe einer geeigneten Pufferlösung unter einer inerten Atmosphäre auf 4–9, bevorzugt auf 5–8 eingestellt wird, falls gewünscht, unter Zugabe einer pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsflüssigkeit.
Verfahren zur Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die eine radioaktive Rhenium-Komplexlösung umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die radioaktive Rhenium-Komplexlösung nach Anspruch 8 hergestellt wird, und dass dann der pH des erhaltenen Produktes durch Zugabe einer geeigneten Pufferlösung unter einer inerten Atmosphäre auf 4–9, bevorzugt auf 5–8 eingestellt wird, falls gewünscht unter Zugabe einer pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsflüssigkeit.
Eine sterile radiopharmazeutische Zusammensetzung zur therapeutischen Anwendung, die das Produkt, das gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 9–11 hergestellt wird, umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Bekämpfen oder Kontrollieren von Tumoren oder zur Linderung der Beschwerden, die durch bestimmte Tumormetastasen verursacht werden.
Kit zur Herstellung einer sterilen radiopharmazeutischen Zusammensetzung zur therapeutischen Anwendung, das umfasst (i) eine sterile radioaktive Rhenium-Komplexlösung, die durch das Durchführen des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1–7 erhalten wird, gefolgt durch das Autoklavieren des dabei erhaltenen Produktes bei etwa 120°C oder durch das Durchführen des Verfahrens nach Anspruch 8, und (ii) eine Pufferlösung, die zum Einstellen des pH der unter (i) definierten Lösung auf 4–9, bevorzugt auf 5–8, geeignet ist, wobei zur Lösung, falls gewünscht, eine pharmazeutisch geeignete Verdünnungslösung zugegeben wurde.