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Die Erfindung betrifft einen Synthesebehälter, eine Synthesevorrichtung und ein Syntheseverfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Substanz (Radiopharmakons) aus einer geeigneten Vorläufersubstanz, die in Gegenwart eines Reaktionsmittels mit Hilfe eines radioaktiven Reaktionsgases umgesetzt wird.
Für die Untersuchung des Gehirns, z.B. bei Tumorverdacht und zum begleitenden Therapiemonitoring, kommen bei der PET (Positronenemissionstomographie) mehrere radioaktiv markierte Substanzen zur Anwendung. Das am häufigsten verwendete Pharmakon stellt die mit Fluor 18 markierte Desoxyglucose (<18>FFDG) dar. Jedoch gibt es bei der Verwendung eines radioaktiv markierten Zuckers Einschränkungen, da beispielsweise eine genaue Diagnose der Art und des Umfangs des Tumors durch die hohe Hintergrundanreicherung im Gehirn bei der Verwendung von<18>F-FDG schwierig ist.
Um einen Tumor zu lokalisieren, beziehungsweise um ihn von angrenzendem Gewebe eindeutig abgrenzen zu können, ist der Einsatz einer radioaktiv markierten Aminosäure, wie das mit Kohlenstoff- 11 markierte Methionin (<n>C-L-Methionin; L-[S-methyl-<u>C] methionin) deutlich zu bevorzugen. Durch die Aufnahme und Verteilung der Aminosäure im Gewebe wird die Proliferation des Tumors angezeigt, da sie im Gegensatz zur Fluordesoxyglucose im gesunden Gewebe deutlich weniger metabolisiert wird. In Fig. 1 ist der Kreislauf von Methionin im menschlichen Organismus schematisch dargestellt.
Es kann davon ausgegangen werden, dass die Darstellbarkeit von Tumoren bei der PET mit<u>C-L-Methionin in manchen Fällen sogar über die Aussage einer Computertomografie zu stellen ist. (Becherer et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol.
Imaging, 30, 1561-1567, 2003; Ogawa et al., Radiology 186, 45-53, 1993) Die Bereitstellung und der Einsatz von<n>C-L-Methionin sind daher für diagnostische Anwendungen wie PET in der Nuklearmedizin von grösster Bedeutung.
Eine gute Versorgung mit<n>C-L-Methionin ist daher im Bereich der modernen Nuklearmedizin nicht mehr wegzudenken. Die chemischen Prozesse bei der Umsetzung von L- Homocystein zu L-Methionin werden in Fig. 2 dargestellt.
In der Publikation von Schmitz et al. (Appl. Rad. Isot. 46, 893-897, 1995) wird erstmalig die<u>C-L-Methionin-Synthese mit KF (Kaliumfluorid) auf AI2O3(Aluminiumoxid) mit L-Homocystein als Vorläufersubstanz beschrieben. Durch dieses Verfahren wird die Produktabtrennung erleichtert und die präparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography) entfällt.
Das beschriebene Synthesemodul beschränkt sich nicht auf die Herstellung von mit Kohlenstoff 11 markierten Radiopharmaka (z.B. Methionin) und ist daher in seinem Aufbau, seiner Grösse und Komplexität für eine Routinesynthese im Labor nicht geeignet.
Gleiches gilt für die aus der EP 1 343 533 Bl bekannte Vorrichtung zur Synthese von Radiopharmaka, welche aus einem festen Modul und einem davon abnehmbaren Wegwerfmodul besteht. Das Wegwerfmodul umfasst eine Reihe von Behältern in welchen die für die Reaktion notwendigen Mittel vordosiert sind. Im festen Modul sind Reaktionsräume angeordnet, in welchen die Synthese abläuft.
Weiters wird in der Publikation Mitterhauser et al. (Appl. Rad.
Isot. 62, 441-445, 2005) ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung eines Radiopharmakons beschrieben, welche eine technisch verbesserte Umsetzung der Publikation von Schmitz et al. darstellt. Um eine Synthese durchführen zu können sind jedoch mehrere Vorbereitungsschritte notwendig. Das KF auf AI2O3muss abgewogen werden. Die Vorläufersubstanz wird in Ethanol aufgeschlemmt und mit dem KF auf AI2O3zusammengeführt, um eine Durchmischung der Substanzen zu erreichen. Diese Aufschlemmung wird dann in das eigentliche Reaktionsgefäss verbracht. Ein vollständiger Transfer von Vorläufersubstanzen ist unmöglich. Die eigentliche Synthese erfolgt in separaten Gefässen, was ebenfalls mit Transferverlusten verbunden ist. Die Vorbereitungsschritte sind im Hinblick auf die Einhaltung der GMP (Good Manufactoring Practice) und den geforderten EU-Standards ein zusätzlicher Aufwand.
Die Syntheseeinheit kann nur zur Herstellung einer einzelnen Charge herangezogen werden. Ist die Synthese abgeschlossen so muss die Einheit (aus Strahlenschutzgründen) abklingen, um ein Austauschen der Komponenten zu ermöglichen- dies ist allerdings Vorraussetzung für eine weitere Produktion.
Bei weiteren bekannten Vorrichtungen zur Herstellung von Radiopharmaka kommen keine Einmalartikel zum Einsatz, daher muss zwischen den einzelnen Chargen aufwendig gereinigt und getrocknet werden um den Ansprüchen der Produktsicherheit gerecht zu werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile der bekannten Vorrichtungen und Verfahren zur Herstellung von Radiopharmaka zu vermeiden und die Synthese eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit derart zu verbessern,
dass diese auch in rascher Abfolge und zuverlässig in medizinischen Labors hergestellt werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass der Synthesebehälter als Weg werf kartusche mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung ausgeführt ist, sowie dass in der Wegwerfkartusche durch zwei Filter elemente ein Syntheseraum begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz gemeinsam mit einem Reaktionsmittel vordosiert ist.
Erfindungsgemäss liegt die Vorläufersubstanz mit dem Reaktionsmittel, beispielsweise KF auf AI2O3, in fester Form oder pulverförmig auf einer dem Syntheseraum zugewandten Seite eines der Filterelemente vor, wobei die andere Seite des Filterelementes mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlag bar ist.
Bei der Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases durch die fein verteilten Poren des Filterelements bildet sich im Syntheseraum ein Gaswirbelbett, in welchem die Vorläufersubstanz rasch umgesetzt wird. Bei der Erfindung ist der Behälter, in welchem die Ausgangsprodukte für die Synthese vordosiert sind, mit dem eigentlichen Syntheseraum identisch, sodass zusätzliche Transportwege und Anschlussleitungen zwischen einzelnen Reaktionsräumen und unterschiedlichen Vorratsbehältern - wie beispielsweise bei der EP 1 343 533 Bl - entfallen können.
Eine erfindungsgemässe Synthesevorrichtung für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz ist gekennzeichnet durch
eine oben beschriebene Weg werf kartusche mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung,
wobei durch zwei Filterelemente in der Weg werf kartusche ein Syntheseraum begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz gemeinsam mit einem Reaktionsmittel vordosiert ist, und
ein Synthesemodul mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem für den Transport des radioaktiven Reaktionsgases, eines Inertgases, des synthetisierten Radiopharmakons und gasförmiger Abfallprodukte, wobei am Synthesemodul in einer, bevorzugt in mehreren Andockpositionen, jeweils ein Andockelement und eine Anschlussleitung vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem des Synthesemoduls mit der ersten und der zweiten Anschlussöffnung der Wegwerfkartusche verbindbar ist.
Bei der erfindungsgemässen Synthesevorrichtung müssen somit nur zwei Anschlüsse zwischen dem Wegwerfmodul und dem Synthesemodul hergestellt werden,
wobei bevorzugt zwei oder auch mehrere Andockpositionen für Wegwerfkartuschen am Synthesemodul vorgesehen sind, sodass rasch hintereinander mehrere Synthesen durchgeführt werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Systemen dar. In keinem der bekannten Synthesevorrichtungen können mehrere Synthesen hintereinander so schnell, risikofrei, effizient und verlustfrei durchgeführt werden. Die Zahl der PET- Untersuchungen kann durch die Verwendung der erfindungsgemässen Weg werf kartusche bzw. der erfindungsgemässen Synthesevorrichtung noch gesteigert werden, was zu einer deutlichen Verkürzung der Wartezeiten für die Patienten führt. Die Einfachheit der Syntheseeinheit minimiert die Fehler und erhöht die Lebensdauer des Systems.
Eine effizientere Produktion von z.B.<U>CMethionin in konstanter Qualität, sowie eine bessere Versorgung der Patienten werden damit gesichert.
Die gesamte Synthesereaktion findet in einer Wegwerf kartusche statt, in welcher sich alle für die Synthese wichtigen Einzelkomponenten befinden. Ein Abwägen vor Ort entfällt daher und es kommt zu keinerlei Transferverlusten. Es können Synthesemodule für Einzelproduktionen, aber auch für mehrere Produktionen in zeitlicher Abfolge gebaut werden. Dies ermöglicht eine Produktion von mehreren Chargen von z.B.<n>C-Methionin ohne zusätzliche Strahlenbelastung für das bedienende Personal.
Die dafür mit zwei oder mehreren Wegwerfkartuschen bestückte Einheit verbleibt die ganze Zeit in der Produktionszelle (heisse Zelle) und kann von aussen bedient werden, wenn erfindungsgemäss eine Steuereinrichtung für das Synthesemodul vorgesehen ist, die mit dem Synthesemodul über ein Kabel oder drahtlos in Verbindung steht.
Das erfindungsgemässe Syntheseverfahren weist folgende Schritte auf:
Einsetzen einer Wegwerfkartusche in zumindest eine Andockposition eines Synthesemoduls, wobei in der Weg werf kartusche zwischen ersten und zweiten Filterelementen die Voriäufersubstanz und das Reaktionsmittel vordosiert sind;
Einbringen eines Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche;
Einleiten des radioaktiven Reaktionsgases über das erste Filterelement, wobei die Voriäufersubstanz mit Hilfe des Reaktionsmittels in ein Radiopharmakon umgesetzt wird;
Abpressen des Radiopharmakons durch Einleiten eines Inertgases durch das zweite Filterelement.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von zum Teil schematischen Zeichnungen näher erläutert, wobei als Beispiel die Herstellung des Radiopharmakons<n>CL-M[pound]thjonin, das aus der Voriäufersubstanz L-Homocystein durch Begasung mit<u>C-Methyljodid entsteht, angeführt wird, ohne die Erfindung auf diese als Beispiel angeführte Synthese einzuschränken.
Es zeigen: Fig. 1 den Kreislauf von Methionin im menschlichen Organismus, Fig. 2 die Umsetzung von L- Homocystein zu L-Methionin, Fig. 3 einen erfindungsgemässen Synthesebehälter als Weg werf kartusche in einer Schnittdarstellung, Fig. 4 eine Ausführungsvariante der Weg werf kartusche gemäss Fig. 3, die Fig. 5a und 5b Varianten einer erfindungsgemässen Synthesevorrichtung jeweils in dreidimensionaler Ansicht, Fig. 6 eine schematisierte Schnittdarstellung einer Variante der Synthesevorrichtung gemäss Fig. 5a, die Fig. 7a bis 7d das Ablaufschema bei einer erfindungsgemässen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen, Fig. 8 und Fig. 9 das Ventilschalt- sowie Ablaufschema einer erfindungsgemässen Synthesevorrichtung mit zwei Weg werfkartuschen und zwei Vorratsbehältern gemäss Fig. 6, Fig.
10 das Ablaufschema für die Verwendung nur einer Wegwerfkartusche und einem Vorratsbehälter, sowie Fig. 11 eine weitere Variante einer erfindungsgemässen Synthesevorrichtung in einer dreidimensionalen Ansicht.
Der in den Fig. 3 und 4 dargestellte Synthesebehälter 1 für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Voriäufersubstanz, ist als Weg werf kartusche^elspielsweise aus K[iota]lr[iota]s^sToff<¯>oäeT^ zumindest einer ersten 2 und einer zweiten Anschlussöffnung 3 ausgeführt, wobei durch zwei Filterelemente 4, 5 in der Weg werf kartusche 1 ein Syntheseraum 6 begrenzt ist, in welchem die Voriäufersubstanz 7 gemeinsam mit einem Reaktionsmittel 8 vordosiert ist.
Das Reaktionsmittel 8, beispielsweise Kaliumfluorid (KF) auf Aluminiumoxid (AI2O3), liegt gemeinsam mit der Voriäufersubstanz 7 in fester Form (kristallin) oder pulverförmig auf einer dem Syntheseraum 6 zugewandten Seite eines der Filterelemente 4 vor, wobei die andere Seite des Filterelementes 4 mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist. Die Filterelemente 4, 5 verhindern die Verschleppung der Feststoffe und trennen das erzeugte Radiopharmakon, z.B.<U>CMethionin von der Voriäufersubstanz (L-Homocystein) bzw. den nicht benötigten Reaktionsmitteln durch Filtration ab. Das fertige Produkt muss nicht mehr durch eine präparative HPLC gereinigt werden, sondern kann einfach filtriert werden.
Eine oder beide Anschlussöffnungen 2, 3 können als Luer-Anschlüsse (Fig. 3, bzw. Fig. 4 unten) oder als durchstechbare Septen 9 ausgeführt sein.
Die Filterelemente 4, 5 bestehen bevorzugt aus einer Glasfritte oder einem Sinterkörper.
Je nach dem, welches Radiopharmakon hergestellt werden soll, können unterschiedliche Wegwerfkartuschen eingesetzt werden. Zur Herstellung des Radiopharmakons<n>C-L-Methionin ist in der Wegwerfkartusche die mit<n>C-Methyljodid oder<u>C-Methyltriflat reagierende Voriäufersubstanz L-Homocystein gemeinsam mit KF/AI2[theta]3 vordosiert. Fig. 5a zeigt eine erfindungsgemässe Synthesevorrichtung zur Herstellung eines Radiopharmakons bei welcher eine Wegwerfkartusche 1 auf ein Synthesemodul 10 aufgesetzt ist.
Das Synthesemodul 10 ist in seinem Inneren mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem (siehe Details in Fig. 6) für den Transport eines Inertgases 21 des radioaktiven Reaktionsgases 22, des synthetisierten Radiopharmakons 23 und gasförmiger Abfallprodukte 24 ausgestattet, wobei am Synthesemodul 10 in zumindest einer (wie in Fig. 5b dargestellt), bevorzugt jedoch in mehreren Andockpositionen (siehe Fig. 5a, bzw. Fig. 6), jeweils ein Andockelement 11 und eine Anschlussleitung 12 vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem des Synthesemoduls 10 mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung 2, 3 der Wegwerfkartusche 1 verbunden werden kann.
Beispielsweise wird der Luer-Anschluss 2 der Weg werf kartusche 1 auf einen entsprechenden Anschluss (Male/Female) am Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 aufgesteckt, sodass die Wegwerfkartusche 1 in senkrechter Stellung am Synthesemodul 10 befestigt ist und nur noch die Anschlussleitung 12 auf die Anschlussöffnung 3 der Kartusche 1 aufgesteckt bzw. durch das Septum 9 eingestochen werden muss.
Bevorzugt kann in jeder Andockposition des Synthesemoduls 10 ein Andockelement 13 für einen Vorratsbehälter 14 mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, vorgesehen sein, welcher über eine Anschlussleitung 15 mit dem Leitungssystem des Synthesemoduls 10 in Verbindung steht.
Dadurch kann das Einbringen des Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche ebenfalls automatisiert und der Synthesevorgang vereinfacht werden.
Weiters ist ein Nadelventil 16 dargestellt, welches dazu dient Inertgas mit unterschiedlichen Druckniveaus für die einzelnen Verfahrensschritte zur Verfügung zu stellen.
Weiters weist die Synthesevorrichtung eine Steuereinrichtung 17 auf, die mit dem Synthesemodul 10 über ein mehrpoliges Kabel 18 oder drahtlos in Verbindung steht. Die separate Steuereinrichtung 17, mit welcher die Ventile des Leitungssystems während des Syntheseablaufs betätigt werden, ermöglicht es die Apparatur in einer geschlossenen heissen Zelle (mit Blei abgeschirmter Produktionsort) zu verwahren um die Einhaltung des Strahlenschutzes gewährleisten zu können.
Die Steuereinrichtung 17 kann auch über eine Funkeinrichtung mit dem Synthesemodul 10 in Verbindung stehen.
In der Ausführungsvariante gemäss Fig. 6 weist das Synthesemodul 10 in zwei Andockpositionen jeweils ein Andockelement 11 für eine Weg werf kartusche 1 und ein Andockelement 13 für einen Vorratsbehälter 14 für ein vordosiertes Lösungsmittel auf. In dieser Darstellung ist auch das Leitungssystem 19 mit den Anschlüssen für das Inertgas 21 (beispielsweise He oder N2) und das radioaktive Reaktionsgas 22, sowie den Auslässen für das synthetisierte Radiopharmakon 23 und die gasförmigen Abfallsprodukte 24 erkennbar, welches über Magnetventile VI bis V7 gesteuert wird.
Es wäre auch möglich das Lösungsmittel mit Hilfe einer Dosierpumpe zuzuführen, wodurch die Vorratsbehälter 14 entfallen könnten.
Bei einem Synthesemodul 10 für zwei Weg werfkartuschen 1 (siehe Fig. 5a) kann beispielsweise die externe Steuereinrichtung 17 vier Schalter Sl bis S4 aufweisen, um die Ventile des Leitungssystems zu schalten, bzw. um eine der beiden Wegwerfkartuschen 1 für die Synthese auszuwählen. Es ist jederzeit möglich über die Schalter Sl bis S4 in den Reaktionsablauf einzugreifen.
Um die Synthese zu vereinfachen kann das System auch vollautomatisiert werden. Die Steuerung des Prozesses kann über einen Mikroprozessor (SPS) geregelt werden. Der Ablauf der Synthese sieht dann beispielsweise folgendermassen aus:
Es wird/werden die Kartusche/n am Synthesemodul 10 angebracht und Ethanol in die dafür zusätzlich angebrachten Vorratsgefässe gefüllt.
Die Vorbereitung der Synthese wird über einen einzigen Tastedruck auf Steuereinrichtung 17 gestartet. Das vorgelegte Ethanol wird dann in die Kartusche 1 gedrückt. Mit einem zweiten Tastendruck (Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases) wird der eigentliche Herstellungsprozess (inklusive Filtration, Sterilfiltration und Endformulierung) gestartet und läuft vollautomatisch ab.
Um die nicht umgesetzten radioaktiven Reaktionsgase zu absorbieren kann an den Ausgang für den gasförmigen Abfall eine mit geeigneten Absorptionsmittel befüllte Kartusche angebracht werden.
Somit wird eine gasförmige Kontamination ausgeschlossen.
Das für die Reaktion benötigte Lösungsmittel kann über ein extern anzubringendes Vorratsgefäss, welches das entsprechende Lösungsmittel im für die Synthese notwendigen Volumen zur Verfügung stellt, zugesetzt werden.
Das Synthesemodul 10 besteht aus einer Box aus leicht dekontaminierbarem Material in der sich die elektrisch schaltbaren Ventile VI bis V7 befinden. Der kompakte Aufbau erleichtert die Verbringung an den Produktionsort, und der einfache Aufbau garantiert eine lange Nutzungsdauer ohne das Auftreten von technischen Problemen. Die zum Einsatz kommenden Ventile sind beispielsweise 3-Wege Ventile welche mit 12V geschalten werden. Alle Flüssigkeiten und Gase werden innerhalb des Moduls über 1/16" Leitungen transportiert. Die Synthese des Radiopharmakons findet im Syntheseraum 6 der Wegwerfkartusche 10 statt.
Zu Beginn wird die Kartusche entweder per Hand mit Ethanol befüllt und am Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 angebracht, oder zunächst ohne Lösungsmittel angesteckt und automatisch aus dem Vorratsbehälter 14 mit Ethanol befüllt.
Die in Ethanol aufgeschlämmten Stoffe (L-Homocystein, KF und AI2O3) werden im Stand-By-Betrieb von unten aufsteigend mit Helium durchflutet. Dies verhindert ein Verlegen der Glasfritte 4 und ermöglicht eine optimale Durchmischung der für die Synthese benötigten Stoffe. Die eigentliche Reaktion beginnt, wenn das gasförmige<11>C-Methyljodid durch die Poren der Glasfritte 4 eingeleitet wird. Dies erfolgt durch das Umlegen zweier Schalter der Steuereinheit 17. Durch das Einleiten des gasförmigen<n>C-Methyljodids reagiert das vorgelegte L-Homocystein unter Beisein von KF zu<u>C-L-Methionin.
Nach erfolgtem Transfer des<U>CMethyljodids ist die Reaktion abgeschlossen. Um das in Ethanol gelöste<U>C-LMethionin aus derKartusche 1 zu bekommen, wird von oben über die Glasfritte 5 ein Heliumstrom angelegt, womit die Mischung über die Fritte filtriert wird. Bei dieser Filtration wird das KF auf AI2O3und das nicht umgesetzte L-Homocystein abgeschieden und nur das in Ethanol lösliche<n>C-L-Methionin abfiltriert.
Die ethanolische Lösung wird über einen Sterilfilter in ein mit physiologischer Kochsalzlösung befülltes Gefäss 20 (siehe Fig. 7a bis 7d) gedrückt, dies dient der Endformulierung des für die Applikation fertigen Produktes.
Gemäss einer weiteren - in Fig. 11 dargestellten - Ausführungsvariante der Erfindung ist vorgesehen, dass die Wegwerfkartusche 1 mit einem Vorratsbehälter 14 für ein vordosiertes Lösungsmittel ausgestattet ist und mit diesem gemeinsam auf das Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 aufsetzbar ist. Durch diese Variante wird der Manipulationsaufwand bei der Synthese weiter verringert, da der Vorratsbehälter 14 mit dem Lösungsmittel zunächst mit der Wegwerfkartusche 1 zusammengesteckt werden kann und nach dem Aufstecken auf das Andockelement 11 nur noch die Anschlussleitung 12 mit der Kartusche 1 verbunden werden muss.
Der Vorratsbehälter 14 kann auch in der Wegwerfkartusche 1 integriert sein.
Beispiel 1 : Funktionsweise anhand eines Synthesemoduls für zwei We[alpha]werfkartuschen 1 und 1' (ohne Vorratsbehälter für ein Lösungsmittel)
Hierbei werden fünf Magnetventile (VI bis V5) mittels vier Kippschalter (Sl, S2, S3 und S4) angesteuert. Dabei ist den Ventilen VI, V2 und V3 jeweils ein eigener Schalter zugeordnet, V4 und V5 werden mit einem Schalter gemeinsam bedient.
Sie werden immer gleichzeitig betätigt, da sie die Aufgabe haben, die Anschlussleitungen zwischen den Wegwerfkartuschen 1 und 1' umzuschalten.
In der Grundstellung sind alle Schalter geöffnet (Stellung 0), daher sind die Ventile stromlos und nicht geschaltet.
Die Ventilstellungen sind mit A und B gekennzeichnet, wobei die jeweils freigegebenen Leitungen in den Fig. 7a bis 7d strichliert hervorgehoben sind.
Um das fertige Produkt zu erhalten, sind nicht mehr als drei Produktionsschritte notwendig, welche nachfolgend samt Ventil- und Schalterstellungen beschrieben werden. Es wird angenommen, dass mit Kartusche 1 gearbeitet wird (Schalter S4 = 0 => V4 und V5 = Schaltstellung A)
Grundstellung:
Sl S2 S3 S4 VI V2 V3 V4 V5
0 0 0 0 A A B A A
Alle Schalter bzw. Ventile sind so geschalten, dass der Weg zwischen Produkt 20 und
<EMI ID=9.1>
Abfall offen ist (Fig. 7a).
Schritt 1:
Sl S2 S3 S4 VI V2 V3 V4 V5
1 0 0 0 B A B A A
Es wird He/N2 von unten in die Kartusche 1 eingeblasen.
Dazu wird mit Sl das Ventil
<EMI ID=9.2>
VI auf Stellung B umgeschaltet (Fig. 7b).
Schritt 2:
Sl S2 S3 S4 VI V2 V3 V4 V5
0 1 0 0 A B B A A
Hier wird in die Kartusche 1 von unten Methyljodid eingeblasen. Dazu wird zuerst wieder in die Grundstellung geschaltet und danach mit S2 das Ventil V2 auf Stellung B
<EMI ID=9.3>
gebracht (Fig. 7c).
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Sch ritt 3:
Sl S2 S3 S4 VI V2 V3 V4 V5
0 0 1 0 A A A A A
Beim dritten und somit letzten Schritt wird in die Kartusche 1 von oben He/N2 eingeblasen, wodurch das fertige Produkt über einen Filter in das Gefäss 20 austritt.
Wie beim Schritt zuvor wird wieder die Grundstellung hergestellt und danach über S3 das Ventil V3 auf Stellung A umgeschaltet
<EMI ID=10.1>
(Fig. 7d).
In den Fig. 8 und 9 wird das Ventilschaltbild sowie das Ablaufschema einer erfindungsgemässen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen 1, 1' und zwei Vorratsbehältern 14 gemäss der in Fig. 6 dargestellten Ausführungsvariante gezeigt. Der Schalter S4 betätigt gleichzeitig die Ventile V4 bis V 7, sodass jeweils eine der beiden Wegwerfkartuschen 1, 1' und der zugehörige Lösungsmittel-Vorratsbehälter für die Synthese ausgewählt werden können.
Die weitere Synthese erfolgt im Wesentlichen gemäss den Fig. 7a bis 7d.
Die in Fig. 10 dargestellte, einfache Variante mit nur einer Weg werf kartusche 1 und nur einem Lösungsmittel-Vorratsbehälter 14 kann mit drei Ventilen VI bis V3 betätigt werden.
Beispiel 2: Durchführung von<11>C-L-Methionin Synthesen ausgehend von Methyljodid
Für fünf Testsynthesen wurde [<n>C]COxüber die Kernreaktion<14>N(p, [alpha])<n>C, mit 16,5 MeV Protonenbestrahlung, in einem GE PETtrace Zyklotron erzeugt. Das [<u>C]COx in einem GE Methyljodid Microlab(R) (GE, Medical Systems) in das [<n>C]Methyljodid umgesetzt. Die Synthese wurde in zwei Minuten durchgeführt und die Umsetzung erfolgte bei Raumtemperatur. Die eingesetzte Menge an Voriäufersubstanz L-Homocystein (ABX, Radeberg, Germany) lag bei 1 mg, die des KF auf AI2O3(Sigma Aldrich) bei 20 mg.
Es wurde pro Synthese 1 ml Ethanol (Riedel- de Haen) Ph. Eu. verwendet.
Die Startaktivitäten lagen im Bereich von 45 - 50 GBq ([<u>C]COx). Daraus konnten rund 10 GBq<11>C-L-Methionin erzeugt werden. Diese Menge reicht aus um drei Patienten hintereinander mittels PET zu untersuchen. Die radiochemische Reinheit lag immer über 95%, wobei als einzige Verunreinigung nicht umgesetztes<u>C-Methyljodid auftrat. Als kalte Verunreinigung ist die Voriäufersubstanz zu erwähnen, wobei der Grenzwert von 2 mg nicht erreicht werden kann, da Mengen bis maximal 2 mg zum Einsatz kommen.
Die racemische Reinheit ist durch die Verwendung von L-Homocystein gewährleistet.
Beispiel 3.Herstellung anderer mit Kohlenstoff- 11 markierter Radiopharmaka und die Verwendung anderer Methylierungsreagenzien
Das<n>C-L-Methionin kann nicht nur aus dem Methyljodid erzeugt werden, es kann auch vom<n>C-Methyltriflat ausgegangen werden.
Ausserdem kann nicht nur<n>C-L-Methionin mit der erfindungsgemässen Vorrichtung hergestellt werden. Jegliche Umsetzung mit<u>C-Methyljodid beziehungsweise<u>C-Methyltriflat (oder ähnliches) kann in der Einheit durchgeführt werden. Das Synthesemodul 10 kann daher für mehrere Synthesen herangezogen werden. Beispiele hierfür sind die Synthese von<n>C-Flumazenil aus Desmethylflumazenil,<u>C-Metomidat aus Desmethylmetomitat und<n>C-Verapamil aus Desmethylverapamil.