JP2006527367A - Fdg等の分子画像化プローブを合成するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヘンリー・シー・パジェット
トーマス・リー・コリエ
ジョセフ・シー・マテオ
チャールズ・ウィリアム・アルヴォード
関連出願の相互参照
本非仮(non-provisional)特許出願は、2003年4月22日に出願された米国仮出願第60/464,424号の利益の享受を請求する。
研究・開発に関する連邦政府からの補助に関する陳述 − 該当せず
本明細書においては、特段の記載のない限り、単数で記載してあっても複数の場合も本発明に含まれる。
本発明は、マイクロ流体学に基づく放射性化学物質の合成方法を提供する。本発明が提供するフレキシブルで容易に遮蔽できるシステムを用いれば、反応性、収率、純度が改善され、試薬使用量の低減が図れ、種々のセンサや検出器、オンライン生成装置を一体化でき、更に固体法による制御が容易となる。
・サイクロトロンターゲットから[18F]フッ素イオン水溶液を受け取る段階、
・[18F]を水から分離し水を回収する段階、
・反応性[18F]フッ素イオンの有機溶媒或いは他の極性非プロトン性溶媒(アセトニトリル、DMF、DMSO等)溶液を生成する段階、
・反応性前駆体の有機溶媒或いは他の極性非プロトン性溶媒(アセトニトリル、DMF、DMSO等)溶液を提供する段階、
・SN2求核置換反応により[18F]フッ素イオンを前駆体と反応させて新たな炭素−フッ素結合を創出する(必要な場合は加熱する)段階、
・固相抽出或いはクロマトグラフィーにより初期[18F]フッ素化物を精製する段階、
・精製した初期[18F]フッ素化物を第2の試薬と反応させ最終[18F]フッ素化物を生成する(必要な場合、保護基の加水分解等を行う)段階、
・最終[18F]フッ素化物を固相抽出或いはクロマトグラフィー等により精製する段階、
・最終[18F]フッ素化物を脱溶媒和させる段階、
・精製した最終[18F]フッ素化物の放射活性、UV吸光度、伝導度/pHを測定する段階、
・精製した最終[18F]フッ素化物を移送する段階、及び
・精製した最終[18F]フッ素化物を分配する段階
の内の一以上を本発明に係るマイクロ流体デバイスにおいて行うことができる。
・サイクロトロンターゲット或いは照射後プロセッサ(post-irradiation processor)から[11C]標識用剤を受け取る段階、
・反応性[11C]標識用剤の有機溶媒及び/又は極性非プロトン性溶媒(アセトニトリル、DMF、DMSO等)溶液を生成する段階、
・反応性前駆体の有機溶媒及び/又は極性非プロトン性溶媒(アセトニトリル、DMF、DMSO等)溶液を提供する段階、
・SN2求核置換反応或いは他の適切な反応により[11C]標識用剤を前駆体と反応させて新たな炭素−窒素、炭素−酸素、炭素−硫黄或いは炭素−炭素結合を創出する(必要な場合は加熱するかマイクロ波エネルギーを用いる)段階、
・初期[11C]標識生成物を固相抽出或いはクロマトグラフィー等により精製する段階、
・精製された初期[11C]標識生成物を第2の試薬と反応させ最終[11C]標識生成物を生成する(必要な場合保護基の加水分解等を行う)段階、
・最終[11C]標識生成物を固相抽出或いはクロマトグラフィー等により精製する段階、
・精製された最終[11C]標識生成物の放射活性、UV吸光度、伝導度/pHを測定する段階、
・[11C]標識生成物を脱溶媒和させる段階、
・精製された最終[11C]標識生成物を移送する段階、及び
・精製された最終[11C]標識生成物を分配する段階
のいずれかを本発明に係るマイクロ流体デバイス内で行うことができる。
本発明のマイクロリアクタの一実施形態(図2に示す)を、溶融シリカキャピラリチューブ(360μmOD×100μmID)とMicrotightOフィッティング(アップチャーチ・サイエンティフィック社)とを用いて構築した。ちょうど25cmの2本のキャピラリチューブをMicroTee(Part No.P−775、アップチャーチ・サイエンティフィック社、スルーホール:150μm、行程容積(swept volume):29nL)の両側に取付け、長さ2mの第3のキャピラリチューブをMicroTeeの残る直交位置に取付けた。化学試薬及び放射性化学試薬を、シリンジポンプ(ハーバード社製PHD2000)と2本のポリプロピレン製1mL−シリンジを用いて、リアクタに導入し移動させた。反応チャネル(2m)の中央部分(125cm)は、4個の直径10cmのループを形成しており、これらは互いに固定されている。この4個のループ部は、65〜70℃に加熱された水浴に設けた。反応チャネルの排出端は、アセトニトリル(700μL)を含む小型試験管内に設けた。
実施例1と同じマイクロリアクタ装置を用いて、マンノーストリフレート(4.4mg、9.2μmol)のアセトニトリル溶液(140μL)を1μL−シリンジに充填した。[18F]フッ素イオン(210mCi)の無水アセトニトリル溶液((140μL)実施例1に述べたように調製)を第2の1μL−シリンジに移した。2本のシリンジに等容量の試薬溶液を充填してから、4μL/minの流速でシリンジポンプの作動を開始させた。1分後、流速を1.0μL/minに変更した。2種類の溶液を押出し、65〜70℃に加熱された部分(125cm)を含む2mの反応チャネルに100分間通した。約100分後、回収した生成溶液をラジオTLC(シリカゲル、エーテル)で分析した。未反応の[18F]フッ素イオンはRf=0.0で、所望のラジオフッ素化 (radiofluorinated)生成物はRf=0.65で検出された。
[18F]フッ素イオンのアセトニトリル溶液を次の方法で調製した:[18O]水を11MeVプロトンで照射した。照射衝撃終了に際し、[18O]水をWaters QMA Light陰イオン交換カートリッジに通し[18F]フッ素イオンをトラップした。次いで、[18F]フッ素イオンを炭酸カリウム(5.5mg)のアセトニトリル97.5重量%/水2.5重量%の溶液(1.0mL)を用いて、樹脂カラムから分離させた。この混合液を20mLのガラス製バイアルに移し、更に無水アセトニトリル(9mL)を加えた。この結果、水−アセトニトリル(水:0.25重量%)を含む[18F]フロリド溶液を得た。
油浴を水浴に代え、温度制御及び温度の安定性を改善し95℃に保持したこと以外は同様にして、実施例3のマイクロリアクタシステムを用いた。[18F]フロリド溶液は実施例3と同様の方法で調製した。マンノーストリフレート溶液と水を0.25体積%含むフッ素−18フロリドからなる同位体含有溶液とを、別々にマイクロチップの導入部に押出した。このシステムは、5μL/minの流速で5分間保持され、生成物はキャピラリからTLCプレートに直接サンプリングした。得られた最高収率は91%であった。
第2の溶融シリカキャピラリ部(第2のキャピラリ部は長さが2mであり、75μm×360μmであるため背圧が2.6Bar上昇する)を排出部に接続したこと以外は同様にして、実施例4のマイクロリアクタシステムを用いた。第2の排出部キャピラリ部を冷却した氷水浴に置いた。[18F]フロリド溶液は実施例3と同様の方法で調製した。各シリンジを10μL/minに設定し、生成物を3分間HPLCバイアルに回収しTLCによって分析した。平均収率は91.0%であった。
実施例5のマイクロリアクタシステムを用い、収率に対する温度及び流速の影響について判定した。[18F]フロリド溶液は実施例3と同様の方法で調製した。反応温度を一定に保ち流速を変えたり、流速を一定に保ち温度を変えたりして、実験を多数回行った。温度上昇に伴う収率の上昇が見られ、また流速の上昇による収率の低下が見られた。反応温度98℃、流速を20μL/minで一定にすると、平均収率97.7%という結果が得られた。
マイクロケミカルシステムズ社(イギリス、HU1 4BG、ハル、ザ・ディープ・ビジネス・センター)製の2個の導入部と1個の排出部を有するマイクロチップに取付けたシリス社(イギリス、SG8 5HW、ハーツ、ロイストン、ジャーマンウェイ27番地)の2個のチャネルのポンプモジュールを用いてマイクロリアクタシステムを構築した。[18F]フロリド溶液は実施例3と同様の方法で調製した。ポンプの一方のチャネルは、マンノーストリフレートをマイクロチップの第1の導入部に送るために用い、他方のチャネルは18F溶液を送るために用いた。マイクロチップをPEEK製キャリアにロードし、シリス社製Peltier加熱ユニットにマイクロチップの基板が加熱ユニットに接するように設置した。このシステムは、PTFE製キャピラリチューブ(1/16”と1/32”o.d.)を用いて配管接続され、Upchurch Nanoport フィッティングを用いてマイクロチップに接続された。
実施例7のマイクロリアクタシステムに、このシステムが図3にその全体を示す配置となるよう、第2のマイクロチップを加えた。[18F]フロリド溶液は実施例3と同様の方法で調製した。第2のマイクロチップは更にPeltier加熱ユニットを用いて加熱し、第1のマイクロチップからのアウトプットは、200mmのPTFE製キャピラリチューブ(220μmi.d.、1/32”o.d.)を通り第2のマイクロチップの導入部へ向けた。第2のシリス製ポンプモジュールを用いて、1N水酸化ナトリウム水溶液を第2のマイクロチップの第2の導入部に送った。第2のマイクロチップのマイクロチャネルを30℃に保ち、第1のマイクロチップの場合と同様に上面及び下面の温度センサを用いてモニターした。第2のマイクロチップのアウトプットを実施例7に記載のPEEK製ニードルアッセンブリに接続し、生成物を水(300μL)とEtOH(80μL)を含むバイアルに回収した。20μL/minの流速で操作し、流出物を1分間回収した。次いでバイアルの内容物のpHを0.5N塩酸水溶液を滴下して中性付近に合わせた。平均収率は89.00%であった。実施例7に比べ収率が低いことは、この条件下においては多少FTAG或いはFDGの分解が生じることを示唆している。
12a、12b、12c マイクロチャネル
14 反応チャネル
16 T字部材
18 リザーバ
20a、20b シリンジポンプ
22 熱源
Claims (82)
- マイクロ流体環境において放射化学溶液を生成するための方法であって、該方法は、
i)第1の導入ポートと、第2の導入ポートと、排出ポートと、第1導入ポート、第2の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを備えたマイクロリアクタを提供することと、
ii)放射性同位元素と反応するのに適した反応性前駆体を含み有機溶媒に溶解された前駆体溶液を提供し、前駆体溶液をマイクロリアクタの第1の導入ポートに導入することと、
iii)有機溶媒に溶解された放射性同位元素を含む放射性溶液を提供し、放射性溶液をマイクロリアクタの第2の導入ポートに導入することと、
iv)マイクロリアクタの少なくとも一個のマイクロチャネルにおいて前駆体溶液を放射性溶液と合一することにより、前駆体溶液と放射性溶液とがマイクロチャネル内を流れる間に反応性前駆体を放射性同位元素と反応させることができ、溶液状態の放射性化学物質を形成することとを含む方法。 - マイクロリアクタの排出ポートから放射化学溶液を回収する段階を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 放射化学溶液内に存在する放射性化学物質を脱溶媒和する段階を更に含む、請求項2に記載の方法。
- 放射化学溶液内に存在する放射性化学物質を脱保護する段階を更に含む、請求項2に記載の方法。
- 放射化学溶液内に存在する放射性化学物質を精製する段階を更に含む、請求項4に記載の方法。
- 放射化学溶液内に存在する放射性化学物質の放射活性を測定する段階を更に含む、請求項2に記載の方法。
- 放射性同位元素を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 反応性前駆体を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びヘキサメチルホスホラミド(HMPA)からなる群から選択される、請求項7又は8に記載の方法。
- 放射性同位元素は、フロリド−18、炭素−11、窒素−13及び酸素−15からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 放射性同位元素は、相間移動触媒と塩の複合体を含む配位化合物からなるフロリド−18、請求項10に記載の方法。
- 反応性前駆体は、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド及びヌクレオチドからなる群から選択される有機分子である、請求項1に記載の方法。
- 反応性前駆体は、X−R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され;Xは求核性脱離基である)構造を有する有機分子である、請求項1に記載の方法。
- Xはハロゲン又は擬ハロゲンである、請求項13に記載の方法。
- 反応性前駆体及び放射性溶液は、少なくとも第1の導入ポート或いは第2の導入ポートに正圧を加えるための手段によってマイクロリアクタ内を流れる、請求項1に記載の方法。
- 正圧を加えるための手段は少なくとも一個のポンプである、請求項15に記載の方法。
- 前記合一段階中に反応性前駆体及び放射性溶液を加熱する段階を更に含む、請求項1に記載の方法。
- マイクロリアクタは更に、
マイクロリアクタの第1の導入部と流体連通関係にある第1のマイクロチャネル通路と、
マイクロリアクタの第2の導入部と流体連通関係にある第2のマイクロチャネル通路と、
マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第3のマイクロチャネル通路とを含み、 第1、第2及び第3のマイクロチャネル通路は互いに交差している、請求項1に記載の方法。 - 放射化学溶液が、
2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース([18F]FDG)、
9−[4−[18F]フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニン([18F]FHBG)、
9−[(3−[18F]フルオロ−1−ヒドロキシ−2−プロポキシ)メチル]グアニン([18F]FHPG)、
3−(2'−[18F]フルオロエチル)スピペロン(spiperone)([18F]FESP)、
3'−デオキシ−3'−[18F]フルオロチミジン([18F]FLT)、
4−[18F]フルオロ−N−[2−[1−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−N−2−ピリジニル−ベンズアミド([18F」p−MPPF)、
2−(1−6−[(2−[18F]フルオロエチル)(メチル)アミノ]−2−ナフチル}エチリジン)マロノニトリル([18F]FDDNP)、
2−[18F]フルオロ−α−メチルチロシン、
[18F]フルオロミソニダゾール([18F]FMISO)、
5−[18F]フルオロ−2'−デオキシウリジン([18F]FdUrd)、
[11C]ラクロプライド、[11C]N−メチルスピペロン、[11C]コカイン、[11C]ノミフェンシン、[11C]デプレニール、[11C]クロザピン、[11C]メチオニン、[11C]コリン、[11C]チミジン、[11C]フルマゼニル、[11C]β−アミノイソ酪酸([11C]β−AIBA)、及びこれらの保護基導入体からなる群から選択される放射性化学物質を含有する、請求項1に記載の方法。 - 前駆体溶液は、有機溶媒に溶解されフロリド−18との反応に適した有機反応性前駆体を含有し、放射性溶液は有機溶媒に溶解されたフロリド−18を含有し、形成された放射性化学物質は、溶液状態のフロリド−18標識放射性化学物質である、請求項1に記載の方法。
- マイクロリアクタの排出ポートからフロリド−18標識放射化学溶液を回収する段階を更に含む、請求項20に記載の方法。
- フロリド−18標識放射化学溶液中に存在するフロリド−18標識放射性化学物質を脱溶媒和する段階を更に含む、請求項21に記載の方法。
- フロリド−18標識放射化学溶液中に存在するフロリド−18標識放射性化学物質を脱保護する段階を更に含む、請求項21に記載の方法。
- フロリド−18標識放射化学溶液中に存在するフロリド−18標識放射性化学物質を精製する段階を更に含む、請求項23に記載の方法。
- フロリド−18標識放射化学溶液中に存在するフロリド−18標識放射性化学物質の放射活性を測定する段階を更に含む、請求項21に記載の方法。
- フロリド−18を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項20に記載の方法。
- 反応性前駆体を溶解させる有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項20に記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びヘキサメチルホスホラミド(HMPA)からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- フロリド−18は更に、
相間移動触媒と塩の複合体からなる配位化合物を含む、請求項20に記載の方法。 - 有機反応性前駆体が、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド及びヌクレオチドからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 有機反応性前駆体は、X−R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Xは求核性脱離基である)構造を有する有機分子である、請求項20に記載の方法。
- Xはハロゲン又は擬ハロゲンである、請求項31に記載の方法。
- 反応性前駆体及びフロリド−18溶液は、少なくとも第1の導入ポート或いは第2の導入ポートに正圧を加えるための手段によってマイクロリアクタ内を流れる、請求項20に記載の方法。
- 正圧を加えるための手段は少なくとも一個のポンプである、請求項33に記載の方法。
- 前記合一段階中に有機反応性前駆体及びフロリド−18溶液を加熱する段階を更に含む、請求項20に記載の方法。
- マイクロリアクタは更に、
マイクロリアクタの第1の導入部と流体連通関係にある第1のマイクロチャネル通路と、 マイクロリアクタの第2の導入部と流体連通関係にある第2のマイクロチャネル通路と、
マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第3のマイクロチャネル通路とを含み、 第1、第2及び第3のマイクロチャネル通路は互いに交差している、請求項20に記載の方法。 - マイクロリアクタから回収したフロリド−18標識放射化学溶液が、
2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース([18F]FDG)、
9−[4−[18F]フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニン([18F]FHBG)、
9−[(3−[18F]フルオロ−1−ヒドロキシ−2−プロポキシ)メチル]グアニン([18F]FHPG)、
3−(2'−[18F]フルオロエチル)スピペロン([18F]FESP)、
3'デオキシ−3'−[18F]フルオロチミジン([18F]FLT)、
4−[18F]フルオロ−N−[2−[1−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−N−2−ピリジニル−ベンズアミド([18F]p−MPPF)、
2−(1−{6−[(2−[18F]フルオロエチル)(メチル)アミノ]−2−ナフチル}エチリジン)マロノニトリル([18F]FDDNP)、
2−[18F]フルオロ−α−メチルチロシン、[18F]フルオロミソニダゾール([18F]FMISO)、5−[18F]フルオロ−2'−デオキシウリジン([18F]FdUrd)、及びこれらの保護基導入体からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。 - マイクロリアクタから回収されたフロリド−18標識放射化学溶液が2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース([18F]FDG)である、請求項20に記載の方法。
- マイクロリアクタから回収されたフロリド−18標識放射化学溶液が2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース([18F]FDG)の保護基導入体である、請求項38に記載の方法。
- マイクロ流体環境において放射性化学物質を合成するための方法であって、該方法は、
i)第1の導入ポートと、第2の導入ポートと、排出ポートと、第1導入ポート、第2の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを備えたマイクロリアクタを提供することと、
ii)放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するのに適した液体反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第1の導入ポート導入することと、
iii)放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液をマイクロリアクタの第2の導入ポートに導入することと、
iv)マイクロリアクタのマイクロチャネルにおいて反応性前駆体を同位元素含有溶液と接触させることと、
v)反応性前駆体及び同位元素含有溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネルを流れる間に反応性前駆体を同位元素含有溶液と反応させ放射性化学物質を形成することとを含み、前記反応させる段階は1atmにおける極性非プロトン性溶媒の沸点より高い温度で、且つ極性非プロトン性溶媒を液体で維持するのに十分な圧力で行い、更に
vi)マイクロリアクタの排出ポートから放射性化学物質を含有する吐出流を回収することとを含む方法。 - 前記反応させる段階は約85℃以上の温度で行う、請求項40に記載の方法。
- 前記反応させる段階は約95℃以上の温度で行う、請求項40に記載の方法。
- 前記応させる段階は約85〜約100℃の温度で行う、請求項40に記載の方法。
- 前記反応させる段階は約2bar以上の圧力で行う、請求項40に記載の方法。
- 前記反応させる段階は約4bar以上の圧力で行う、請求項40に記載の方法。
- 前記反応させる段階は約2〜約400barの圧力で行う、請求項40に記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、アセトン1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、テトラメチレンスルホン(スルホラン)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセタミド(DMA)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)或いはヘキサメチルホスホラミド(HMPA)である、請求項40に記載の方法。
- 放射性同位元素は、フッ素−18フロリド、炭素−11、窒素−13、酸素−15及びヨウ素−124からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 放射性同位元素は、相間移動触媒と塩の複合体からなる配位化合物の形態のフッ素−18フロリドである、請求項40に記載の方法。
- 反応性前駆体は、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子医薬及びそれらの誘導体からなる群から選択される有機分子である、請求項40に記載の方法。
- 反応性前駆体は、X−R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Xは脱離基である)構造を有する有機分子である、請求項40に記載の方法。
- Xは、ハロゲン、擬ハロゲン及びスルホン酸エステルからなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 反応性前駆体及び同位元素含有溶液は、少なくとも一個のポンプを用いてマイクロリアクタ内を移動させる、請求項40に記載の方法。
- マイクロリアクタのマイクロチャネルの少なくとも一部を、1atmにおける極性非プロトン性溶媒の沸点より高い温度に加熱することを更に含む、請求項40に記載の方法。
- マイクロリアクタは更に、
マイクロリアクタの第1の導入部と流体連通関係にある第1のマイクロチャネルセグメントと、マイクロリアクタの第2の導入部と流体連通関係にある第2のマイクロチャネルセグメントと、マイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第3のマイクロチャネルセグメントとを含み、第1、第2及び第3のマイクロチャネルセグメントは互いに交差している、請求項40に記載の方法。 - マイクロリアクタから回収された放射性化学物質は、2−デオキシ−2−[18F]フルオロ−D−グルコース([18F]FDG)、9−[4−[18F]フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニン([18F]FHBG)、9−[(3−[18F]フルオロ−1−ヒドロキシ−2−プロポキシ)メチル]グアニン([18F]FHPG)、3−(2'−[18F]フルオロエチル)スピペロン([18F]FESP)、3'−デオキシ−3'−[18F]フルオロチミジン([18F]FLT)、4−[18F]フルオロ−N−[2−[1−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]エチル]−N−2−ピリジニル−ベンズアミド([18F]p−MPPF)、2−(1−{6−[(2−[18F]フルオロエチル)(メチル)アミノ]−2−ナフチル} エチリジン)マロノニトリル([18F]FDDNP)、2−[18F]フルオロ−α−メチルチロシン、[18F]フルオロミソニダゾール([18F]FMISO)、5−[18F]フルオロ−2'−デオキシウリジン([18F]FdUrd)、及びそれらの保護基導入体からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 放射性化学物質の脱保護を行う段階、放射性化学物質を精製する段階、及び放射性化学物質の放射活性を測定する段階からなる群から選択される少なくとも一の別の方法段階を更に含む、請求項40に記載の方法。
- 反応性前駆体及び同位元素含有溶液は、約1〜約120μL/分の流速の層流でマイクロリアクタ内を通過する、請求項40に記載の方法。
- 反応性前駆体及び同位元素含有溶液の各々を、圧送システムを用いてマイクロリアクタ内を移動させ、各圧送システムは、第1の容積を吸引可能な第1のポンプと、第2の容積を吸引可能であり第1のポンプと流体連通関係にある第2のポンプとを含み、第2の容積は第1の容積の少なくとも2倍であり、ポンプ圧送システムは、これら2個のポンプの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供できる、請求項40に記載の方法。
- 請求項40に記載の方法であって、マイクロリアクタの排出ポートから回収される放射性化学物質は少なくとも一個の保護官能基を含み、この方法は更に、
vii)マイクロリアクタの排出ポートからの吐出流を熱交換器に通過させて冷却することと、
viii)第1の導入ポートと、第2の導入ポートと、排出ポートと、第1の導入ポート、第2の導入ポート及び排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含む第2のマイクロリアクタを提供することと、
ix)冷却された吐出流を第2のマイクロリアクタの第1の導入ポートに導入することと、
x)塩基性水溶液を第2のマイクロリアクタの第2の導入ポートに導入することと、
xi)マイクロリアクタのマイクロチャネルにおいて、冷却された吐出流を塩基性水溶液と接触させることと、
xii)放射性化学物質及び塩基性水溶液がマイクロリアクタのマイクロチャネルを流れる間に放射性化学物質の少なくとも一個の保護官能基を加水分解することと、
xiii)第2のマイクロリアクタの排出ポートから、脱保護された放射性化学物質を含む吐出流を回収することとを含む方法。 - 熱交換器は吐出流を約30℃に冷却する、請求項60に記載の方法。
- 前記通過させる段階は、約0〜約30℃の水浴中に沈めたキャピラリチューブに吐出流を通過させることを含む、請求項60に記載の方法。
- 塩基性水溶液はアルカリ金属水酸化物の水溶液である、請求項60に記載の方法。
- 第2のマイクロリアクタは、第2のマイクロリアクタの第1の導入部と流体連通関係にある第1のマイクロチャネルセグメントと、第2のマイクロリアクタの第2の導入部と流体連通関係にある第2のマイクロチャネルセグメントと、第2のマイクロリアクタの排出部と流体連通関係にある第3のマイクロチャネルセグメントとを含み、第1、第2及び第3のマイクロチャネルセグメントは互いに交差している、請求項60に記載の方法。
- 第2のマイクロリアクタのマイクロチャネルの少なくとも一部を加熱することを更に含む、請求項60に記載の方法。
- 前記加熱する段階は、約20〜約35℃の温度に加熱することを含む、請求項65に記載の方法。
- 放射性化学物質及び塩基性水溶液は、約1〜約120μL/分の流速の層流で第2のマイクロリアクタ内を通過する、請求項60に記載の方法。
- 放射性化学物質及び塩基性水溶液の各々は、シリンジ圧送システムを用いて第2のマイクロリアクタ内を移動させ、各シリンジ圧送システムは、第1の容積を吸引可能な第1のシリンジと、第2の容積を吸引可能であり第1のシリンジと流体連通関係にある第2のシリンジとを含み、第2の容積は第1の容積の少なくとも2倍であり、シリンジ圧送システムは、これら2個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供できる、請求項60に記載の方法。
- マイクロ流体環境において放射性化学物質を合成するためのシステムであって、このシステムは、
第1の導入ポートと、第2の導入ポートと、排出ポートと、前記第1の導入ポート、第2の導入ポート、及び前記排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含む第1のマイクロリアクタと、
放射性同位元素と反応して放射性化学物質を形成するのに適した反応性前駆体の供給源であって、前記第1のマイクロリアクタの前記第1の導入ポートと流体連通関係にある供給源と、
前記第1のマイクロリアクタの前記第2の導入ポートと流体連通関係にある放射性同位元素含有溶液供給源と、
前記第1のマイクロリアクタを加熱するように動作的に位置決めされた第1の熱源と、
第1の導入ポートと、第2の導入ポートと、排出ポートと、前記第1の導入ポート、第2の導入ポート、及び前記排出ポートと流体連通関係にある少なくとも一個のマイクロチャネルとを含み、前記第2のマイクロリアクタの前記第1の導入ポートは前記第1のマイクロリアクタの前記排出部と流体連通関係にある第2のマイクロリアクタと、
前記第2のマイクロリアクタを加熱するように動作的に位置決めされた第2の熱源と、
吐出流が前記第1のマイクロリアクタの前記排出部から前記第2のマイクロリアクタの前記第1の導入ポートに流れる間に吐出流を冷却するように動作的に位置決めされた熱交換器と、
前記第2のマイクロリアクタの前記第2の導入ポートと流体連通関係にある塩基性水溶液供給源と、
反応性前駆体、同位元素含有溶液及び塩基性水溶液からなる群から選択される少なくとも一種の試薬を、第1及び第2のマイクロリアクタの内の少なくとも一個の中を圧送するように動作的に位置決めされたシリンジ圧送システムとを含み、
前記シリンジ圧送システムは、第1の容積を吸引可能な第1のシリンジと、第2の容積を吸引可能であり前記第1のシリンジと流体連通関係にある第2のシリンジとを含み、第2の容積は第1の容積の少なくとも2倍であり、シリンジ圧送システムは、これら2個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供するように構成されたシステム。 - 反応性前駆体、同位元素含有溶液及び塩基性水溶液からなる群から選択される各試薬ための別々のシリンジ圧送システムを含み、各シリンジ圧送システムは、第1の容積を吸引可能な第1のシリンジと、第2の容積を吸引可能であり前記第1のシリンジと流体連通関係にある第2のシリンジとを含み、第2の容積は第1の容積の少なくとも2倍であり、シリンジ圧送システムは、これら2個のシリンジの各々の吸引及び注出を順次的に行うことにより連続した流れを提供するように構成された、請求項69に記載の方法。
- 同位元素含有溶液供給源は、放射性同位元素の極性非プロトン性溶媒溶液を含む、請求項69に記載のシステム。
- 極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、アセトン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、テトラメチレンスルホン(スルホラン)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセタミド(DMA)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びヘキサメチルホスホラミド(HMPA)からなる群から選択される、請求項71に記載のシステム。
- 同位元素含有溶液供給源は、フッ素−18フロリド、炭素−11、窒素−13、酸素−15及びヨウ素−124からなる群から選択される放射性同位元素の溶液である、請求項69に記載の方法。
- 同位元素含有溶液供給源は、無水カリウム塩複合体の形態のフッ素−18フロリドと相間移動触媒とを含む、請求項69に記載のシステム。
- 反応性前駆体供給源は、糖、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子医薬、及びそれらの誘導体からなる群から選択される有機分子の供給源である、請求項69に記載のシステム。
- 反応性前駆体は、X−R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Xは求核性脱離基である)構造を有する有機分子である、請求項69に記載のシステム。
- Xはハロゲン又は擬ハロゲンである、請求項76に記載の方法システム。
- 反応性前駆体供給源は、反応性前駆体の極性非プロトン性溶媒溶液である、請求項69に記載のシステム。
- 前記第1及び第2のマイクロリアクタの各々はマイクロチップを有し、このマイクロチップは、少なくとも一個のマイクロチャネルが形成された基体を含む、請求項69に記載のシステム。
- 前記第1及び第2のマイクロリアクタの各々は、少なくとも一個のマイクロチャネルを画定するキャピラリチューブを含む、請求項69に記載のシステム。
- 前記第1及び第2のマイクロリアクタの各々は、前記第1の導入部と流体連通関係にある第1のマイクロチャネルセグメントと、前記第2の導入部と流体連通関係にある第2のマイクロチャネルセグメントと、前記排出部と流体連通関係にある第3のマイクロチャネルセグメントとを含み、第1、第2及び第3のマイクロチャネルセグメントは互いに交差している、請求項69に記載のシステム。
- 前記反応させる段階は、0.25重量%以下の[18F]フロリド溶液の水含有量で行う、請求項20に記載の方法。
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