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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons mit folgenden Verfahrensschritten. Zunächst wird das Radionuklid 18F– in und aus schweren Sauerstoff (18O) enthaltendem Wasser H2 18O hergestellt. Bei 18F– handelt es sich um ein Radionuklid, welches wegen seiner Halbwertszeit von 109,8 min besonders geeignet zur Herstellung von Radiopharmaka ist. Radionuklide werden zur Herstellung des Radiopharmakons in ein biochemisch oder physiologisch aktives Molekul wie Glukose eingebunden, indem sie ein bestimmtes Atom dieses Moleküls ersetzen. Das so erhaltene, mit dem Radionuklid markierte Molekul wird von den Korperzellen aufgenommen und kann über eine Verfolgung der Zerfallsspuren Aufschluss über den Verbleib der markierten Molekule geben. Hieraus lassen sich zu diagnostischen Zwecken durch medizinisch geschultes Personal gesundheitsrelevante Aussagen uber den untersuchten Patienten oder auch physiologische Daten des Probanden zu medizinischen Forschungszwecken ableiten. Das Radionuklid 18F– wird typischerweise in einem Zyklotron hergestellt.
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Um das Radionuklid in ein Radiopharmakon einzubauen, sind weiterhin folgende Verfahrensschritte notwendig. Es wird Kalziumcarbonat (im Folgenden K2CO3) zudosiert. Es erfolgt ein erster Lösemittelwechsel von H2 18O auf ein aprotisches, polares Lösemittel. Die beiden letztgenannten Verfahrensschritte können auch in umgekehrter Reihenfolge oder gleichzeitig erfolgen. Als aprotisches, polares Lösemittel kann insbesondere Acetonitril (im Folgenden MeCN) zum Einsatz kommen. Weiterhin wird bei dem Lösemittelwechsel ein Losevermittler, wie z. B. ein Kronenether oder ein Kryptant, zugesetzt. Ein Kryptant lässt sich beispielsweise unter dem Handelsnamen Kryptofix (K222) bei der Firma Sigma-Aldrich Chemie GmbH beziehen. Als Losevermittler im Sinne der Erfindung ist eine Substanz zu verstehen, die eine Lösung des 18F– in dem aprotischen, polaren Losemittel unterstutzt. Dies kann beispielsweise durch klassische Netzmittel (Tenside) erfolgen. Eine andere Gruppe von Losevermittlern besteht aus Substanzen, die eine Komplexbildung mit dem 18F– ermöglichen. Hierzu gehoren insbesondere auch die erwähnten Kronenether und Kryptanten.
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Nach diesem Schritt erfolgt die Zugabe eines Precursors (auch als Vorstufe bezeichnet) des gewunschten Radiopharmakons. Dieses wird als Precursor bezeichnet, weil zu dessen Fertigstellung die Einbindung des
18F
– zwecks radiologischer Markierung noch erfolgen muss. Diese Einbindung erfolgt durch eine Fluorierung des Precursors durch eine nukleophile Substitution im nachsten Verfahrensschritt. Als Precursor kann beispielsweise ein sogenanntes Triflat (insbesondere 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethane-sulfonyl-beta-D-mannapyranose, CAS Nr. 92051-23-5) verwendet werden, welches ein Mannosederivat darstellt. Aus diesem Mannosederivat kann durch den nachfolgend beschriebenen Prozess als Radiopharmakon eine mit dem radioaktiven
18F markierte Glukose gewonnen werden. Dieser Prozess ist beispielsweise in der
WO 2004/093652 A2 beschrieben.
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Nach Durchfuhrung der Fluorierung muss ein zweiter Losemittelwechsel von dem polaren, aprotischen Lösemittel auf Wasser erfolgen, damit das Radiopharmakon verabreicht werden kann. Falls der Precursor an seinen funktionellen Gruppen mit Schutzgruppen versehen ist, welche eine Reaktion mit F– an diesen funktionellen Gruppen verhindert hat, mussen diese noch abgespalten werden, was durch eine sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse erfolgen kann.
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Um das Radiopharmakon für pharmakologische Zwecke zu gewinnen, muss zuletzt eine Aufreinigung des Radiopharmakons erfolgen. Dieses wird beispielsweise mit chromatographischen Methoden bewerkstelligt. Das Endprodukt wird anschließend einer Qualitätskontrolle unterzogen, wobei diese nicht mehr zum Fertigungsverfahren im engeren Sinne gehört. Diese ist jedoch notwendig, um eine gleichbleibende Qualität des Radiopharmakons sicherzustellen. Insbesondere ist aufgrund der geringen Halbwertszeit des 18F eine Kontrolle der Radioaktivität von Nöten.
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Herstellungsverfahren, die die oben genannten Reaktionsschritte durchlaufen, sind beispielsweise in der
WO 2004/093652 A2 , der
US 2005/0232861 A1 und
US 2005/0232387 A1 beschrieben. In den genannten Dokumenten wird insbesondere hinsichtlich der Schritte der Reinigung bzw. des ersten und zweiten Lösemittelwechsels eine Verfahrensweise beschrieben, die unter Verwendung von Trennsäulen nach dem Prinzip der Flüssigchromatographie bzw. durch Verdampfen der Lösemittel erfolgt. Gemäß K. Hamacher et al., „Electrochemical cell for separation of [
18F] fluoride from irradiated
18O-water and subsequent no carrier added nucleophilic fluorination”, Applied Radiation and Isotopes 56 (2002), Seiten 519 bis 523 kann alternativ zu einem Verdampfen der Lösemittel auch eine Trennung in einer elektrochemischen Zelle erfolgen, wobei das Radioisotop elektrochemisch an der Elektrode adsorbiert wird und ein Lösungsmittelwechsel durch einen Waschvorgang erfolgt. Anschließend kann das Radioisotop wieder freigegeben werden. Diese Verfahrensweisen machen prinzipbedingt eine diskontinuierliche Produktion des Radiopharmakons erforderlich (Batch-Prozess). Das Prinzip der Flüssigchromatographie unter Einsatz von Trennsäulen erfordert nämlich, dass die Substanz, die in ihre Bestandteile aufgeteilt werden soll, chargenweise durch die Trennsäule geschickt wird, da die Trennung der Komponenten aufgrund ihrer unterschiedlichen Durchlaufgeschwindigkeit durch die Trennsäule erfolgt. Ebenso kann ein neues Lösemittel bei einem Lösemittelwechsel immer erst hinzugegeben werden, wenn das alte Lösemittel vollständig verdampft ist.
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So kann das 18F– und das zugehörige Kation (gewöhnlich das hydrierte Proton) beispielsweise aus der wässrigen Fluoridlösung über eine Adsorptionssäule gewonnen werden. In dieser bleiben die gebildeten Radionuklide an den Wanden der Saule haften, wobei diese in gewissen Zeitabstanden vollstandig getrocknet und dann beispielsweise mit einer wässrigen TBA-HCO3-Lösung (TBA = tertiär-Butylalkohol) aus dieser Saule desorbiert werden muss. Anschließend erfolgen die Zugabe von MeCN und eine azeotrope Trocknung, wobei als Losemittel MeCN verbleibt und in der beschriebenen Weise beispielsweise K222 zur Komplexierung des 18F– zugesetzt werden kann. Alternativ kann das MeCN auch nach erfolgter Trocknung, d. h. Verdampfung des Wassers zugesetzt werden.
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Der zweite Lösemittelwechsel kann beispielsweise durch Spulung mit Helium zur Trocknung erfolgen, wobei Wasser als das neue Losemittel erst zugesetzt werden kann, wenn das alte Losemittel MeCN vollständig verdampft ist.
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Wie bereits erwahnt, erzwingen diese Schritte des Lösemittelwechsels eine diskontinuierliche Vorgehensweise. Weiterhin muss die Trocknung vollstandig erfolgen, was eine bestimmte Prozesszeit erforderlich macht. Während dieser Zeit schreitet der radioaktive Verfall des 18F unaufhaltsam voran.
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Es besteht aus technischer Sicht daher der Wunsch, die Reaktionszeit des Verfahrens zur Herstellung des Radiopharmakons insgesamt möglichst kurz zu gestalten. Die
WO 2004/093652 A2 ,
US 2005/0232387 A1 und
US 2005/0232861 A1 zeigen zu diesem Zweck Wege auf, wie die Apparatur zur Durchfuhrung des beschriebenen Herstellungsverfahrens als Mikroreaktor, d. h. als System mikrofluidischer Strukturen ausgebildet sein kann. Hierdurch werden zwei Vorteile erreicht. Einerseits kann die Apparatur aufgrund der verhaltnismäßig kurzen Wege durch die herzustellende Probe schnell durchlaufen werden. Andererseits werden kleinste Volumina an Proben hergestellt, so dass beispielsweise Trocknungsschritte und Aufheizungszeiten aufgrund des geringen Volumens verhältnismaßig kurz ausfallen. Auch ist der Durchlauf durch mikrofluidische Trennsaulen vergleichsweise kurz. Diese werden beispielsweise in der
WO 2004/093652 beschrieben.
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Die Aufgabe der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons anzugeben, welches hinsichtlich der Durchlaufzeit einer Probe eine weitere Verkürzung ermöglicht.
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Diese Aufgabe wird mit dem eingangs beschriebenen Verfahren erfindungsgemäß dadurch gelost, dass der Verfahrensschritt der Abtrennung des H2 18O und des ersten Losemittelwechsels in einem Verfahrensschritt unter Verwendung einer semipermeablen Membran erfolgt. Hierbei wird erfindungsgemaß der Umstand ausgenutzt, dass der Losemittelwechsel erfolgen kann, indem der Stoff, fur den die semipermeable Membran durchlassig ist, aus der Lösung entfernt werden kann, während die Losung an der semipermeablen Membran entlang fließt. Hierbei ist vorteilhaft keine Unterbrechung des Verfahrens notwendig. Vielmehr kann dieser Verfahrensschritt kontinuierlich den Herstellungsprozess begleiten. Dies bewirkt vorteilhafterweise eine Zeitersparnis bei gleichzeitig erhohter Ausbeute des gewüschten Produktes (Radiopharmakon). Außerdem entfallen erforderliche Desorptionsschritte zur Gewinnung des 18F– bzw. zur Reinigung der Anlage komplett. Dies ist aus dem folgenden Grund besonders wünschenswert. Die 18F-Konzentration in der betreffenden Lösung ist sehr gering. Daher wird ein relativ großer Anteil des 18F– an den fluidberuhrenden Oberflächen der Anlage adsorbiert. Bei einem diskontinuierlichen Betrieb der Anlage wurde nach jedem Ansatz zumindest jeder diskontinuierlich betriebene Teil der Apparatur gereinigt und damit diese Menge an 18F– in den Abfall gespult. Damit ginge ein signifikanter Verlust an radionuklider Aktivität einher. Je mehr Teile der Anlage jedoch kontinuierlich betrieben werden konnen, desto mehr Anlagenteile müssen nur beim Anfahren die Oberflachen einmalig mit 18F– belegt werden, was jedoch bezogen auf die nachfolgende verlustfreie Betriebsweise einen vergleichsweise geringen Verlust darstellt.
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An der semipermeablen Membran sind zur Erreichung des Losemittelwechsels grundsatzlich zwei Wirkprinzipien denkbar. Gemaß einer Ausgestaltung der Erfindung ist es moglich, dass die Membran durchlässig fur 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, nicht jedoch für H2 18O ist, wobei 18F– und das zugehörige Kation nach Durchwandern der Membran in dem aprotischen, polaren Losemittel gelöst werden. Dies bedeutet, dass das aprotische, polare Lösemittel auf der Seite der Membran vorgesehen ist, die gegenuber der Seite liegt, welche mit dem in H2 18O gelosten 18F– beaufschlagt wird. Aufgrund des Konzentrationsgefälles geht das 18F– somit auf das aprotische, polare Losemittel über. Als mogliche Membranen kommen beispielsweise Elektrodialysemembranen (Hersteller beispielsweise Tokuyama Corporation) zum Einsatz.
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Die andere Moglichkeit besteht darin, dass die Membran nicht durchlassig für 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweisen in hydratisierter Form) bzw. K+, sowie für das bereits zugegebene aprotische, polare Lösemittel, jedoch für H2 18O ist. Das aprotische, polare Lösemittel muss in diesem Fall bereits der Losung von 18F– in H2 18O beigegeben werden, da letzteres vollständig aus der Lösung verdrangt werden soll. In diesem Fall würde ohne Vorhandensein des gewünschten neuen Losemittels ein 18F enthaltender Feststoff entstehen, wodurch die gewunschte Kontinuitat in dem Verfahren nicht gewahrleistet wäre. Als semipermeable Membranen zur Abscheidung von H2 18O konnen beispielsweise Pervaporationsmembranen (Material beispielsweise Polyvinylacetat PVA, Hersteller beispielsweise Sulzer Chemtech Ltd) oder Umkehrosmosemembranen (Material beispielsweise Polyamid oder Celluloseacetat, Hersteller beispielsweise FilmTec Corporation, eine Tochter von The Dow Chemical Company) verwendet werden.
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Gemäß einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass zumindest ein Teil der Verfahrensschritte kontinuierlich durchlaufen wird. Dies kann, wie bereits angedeutet, durch den Verfahrensschritt der gleichzeitigen Abtrennung des H2 18O und des ersten Lösemittelwechsels an einer semipermeablen Membran erfolgen. Wie im Folgenden dargestellt, können auch weitere der Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen. Je mehr Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen, desto höher wird vorteilhaft die Effizienz des beschriebenen Verfahrens. Hierdurch steigt vorteilhaft insbesondere die Wirtschaftlichkeit der Herstellung des Radiopharmakons. Diejenigen Verfahrensschritte, die nicht kontinuierlich ablaufen kennen, müssen dann derart durchgefuhrt werden, dass bei dem diskontinuierlichen Durchlaufen dieser Verfahrensschritte erzeugte Zwischenprodukte in ausreichender Menge hergestellt werden, damit diese in die nachfolgenden kontinuierlichen Herstellungsschritte kontinuierlich eingespeist werden konnen. Dies gilt insbesondere für die Herstellung des 18F– in einem Zyklotron während des ersten Fertigungsschrittes.
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Vorteilhaft ist es selbstverständlich, alle Verfahrensschritte kontinuierlich ablaufen zu lassen. In diesem Falle entsteht eine Prozesskette, die kontinuierlich das Radiopharmakon als Reaktionsprodukt liefert, welches vorteilhaft mit der großtmoglichen Radioaktivität aufgrund der kurzen Prozesszeiten versehen ist und daher vergleichsweise lange zur Verwendung am Probanden zur Verfügung steht.
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Gemäß anderen Ausgestaltungen der Erfindung ist vorgesehen, dass nach der Zudosierung des K2CO3 bzw. nach der Zudosierung des Precursors eine Vermischung durch einen statischen Mischer, insbesondere in mikrofluidischer Bauform, erfolgt. Die Verwendung eines statischen Mischers hat den Vorteil, dass dieser die bereits erwähnte kontinuierliche Prozessfuhrung unterstützt. Dieser besteht aus einer vorzugsweise mikrofluidisch ausgebildeten Kanalstruktur, die Stromungshindernisse aufweist, welche Verwirbelungen in dem durchfließenden Fluid bewirken. Diese Strömungshindernisse sind ortsfest, wahrend sich das Fluid bewegt (daher statischer Mischer). Hierin besteht der Vorteil gegenüber konventionellen Mischmethoden, die nacheinander feste Mengen des Fluids mit einem beweglichen Mischer vermischen.
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Vorteilhaft ist es, wenn die Aufreinigung des Radiopharmakons durch eine chromatographische Methode erfolgt. Insbesondere ist es moglich, die chromatographische Methode nach dem Prinzip des simulated moving bed (kurz SMB, wenig gebräuchlich ist die zugehorige deutsche Bezeichnung simulierte Wanderbett-Chromatographie) durchzuführen. Dieses Prinzip stellt einen kontinuierlichen Betrieb eines chromatographischen Verfahrens dar. Hierbei wird die kontinuierliche Trennung der Mischung durch einen simulierten Gegenstrom zwischen einer abzutrennenden Phase und der flussigen Phase erreicht. Eine SMB-Apparatur besteht normalerweise aus vier verschiedenen Zonen, die im vorliegenden Fall eine Zulaufstelle fur das in Lösung befindliche Radiopharmakon, eine Ablaufstelle fur den Extrakt des Radiopharmakons und eine Ablaufstelle für das Raffinat, also das verbleibende Losemittel und evtl. andere Bestandteile der Losung aufweist. Dabei bildet der Extrakt eine feste Absorbensphase, wobei diese sich wegen der Forderung einer kontinuierlichen Entnahme des Absorbens an derselben Stelle selbst bewegen muss. Diese Bewegung wird durch gleichzeitiges Neupositionieren der Zu- und Ablaufstellen in Richtung des Fluidstroms mittels geeigneter Schaltventile simuliert. Die Fluidstrome und Schaltzeiten mussen derart aufeinander angepasst sein, dass die starker absorbierende Komponente des Extraktes kontinuierlich am Extraktausgang und die schwächer absorbierende Komponente des Raffinats kontinuierlich am Raffinatausgang abgezogen werden können.
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Vorteilhaft kann auch vorgesehen werden, dass das aprotische, polare Lösemittel leichter fluchtig als Wasser ist oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet und der Verfahrensschritt des zweiten Losemittelwechsels und das Abspalten der Schutzgruppen gemeinsam in einem Reaktivdestillationsapparat oder einer Reaktivrektifikationskolonne erfolgt. Ein Leichtsieder-Azeotrop zeichnet sich dadurch aus, dass das azeotrope Gemisch leichter fluchtig ist als die reinen Flussigkeiten der Mischung. Um eine reaktive Destillation oder Rektifikation zu ermöglichen, ist eine der angegebenen Eigenschaften des aprotischen, polaren Losemittels Voraussetzung. Wenn dieses leichter fluchtig als Wasser ist, kann es aufgrund dieser Eigenschaft von der Losung mit Wasser getrennt werden. Fur den Fall, dass es mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bildet, wird ein azeotropes Gemisch aus Wasser und dem aprotischen, polaren Lösemittel abgeschieden, wobei dennoch genügend Wasser zur Lösung der verbleibenden Bestandteile in der Blase des Reaktivdestillationsapparates oder im Sumpf der Reaktivrektifikationskolonne verbleibt. Die reaktive Rektifikation ermöglicht vorteilhaft einen kontinuierlichen Betrieb dieses Verfahrensschrittes, so dass auf ein vollständiges Verdampfen des aprotischen, polaren Losungsmittels und anschließendes Lösen in Wasser in zwei Einzelschritten verzichtet werden kann.
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Eine weitere Steigerung der Effizienz des Verfahrens ist dadurch gegeben, dass wahrend der reaktiven Destillation oder Rektifikation gleichzeitig die Abspaltung der Schutzgruppen von dem Precursor durch die Hydrolyse geschieht, wodurch das gewunschte Radiopharmakon erhalten wird. Durch Vereinigung dieser beiden notwendigen Prozessschritte in einem Verfahrensschritt steigt vorteilhaft die Effizienz des erfindungsgemaßen Verfahrens, da hierdurch insgesamt die Herstellungszeit des Radiopharmakons sinkt. Daher ist das fertig gestellte Radiopharmakon noch mit einer vergleichsweise hohen Radioaktivitat ausgestattet und kann deswegen nach der Herstellung langer verwendet bzw. in geringeren Mengen verwendet werden.
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Vorteilhaft findet die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch eine leichter als Wasser flüchtige, sich homogen mischende Säure oder Base statt. Hierdurch steht vorteilhaft ein Katalysator zur Verfügung, der nach Katalyse der Hydrolyse zusammen mit dem aprotischen, polaren Lösemittel unter Einsatz des Reaktivdestillationsapparates oder der Reaktivrektifikationskolonne aus der Lösung des Radiopharmakons in Wasser entfernt werden kann. Hierzu ist daher vorteilhaft kein weiterer Prozessschritt erforderlich.
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Eine andere vorteilhafte Möglichkeit besteht darin, dass die saure oder basische Katalyse der Hydrolyse durch einen sauer oder basisch belegten Feststoffkatalysator erfolgt, der sich in der Packung der Reaktivrektifikationskolonne befindet. Dieser Feststoffkatalysator steht daher einer Katalyse der Hydrolyse unbegrenzt zur Verfügung, da er ortsfest beispielsweise an die Wandflächen der Reaktivrektifikationskolonne gebunden sein kann. Vorteilhaft steigt hierdurch die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, da ein ständiger Austausch des Katalysators nicht erforderlich ist.
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Weitere Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend anhand der Zeichnung beschrieben. Gleiche oder sich entsprechende Zeichnungselemente sind in den einzelnen Figuren jeweils mit den gleichen Bezugszeichen versehen und werden nur insoweit mehrfach erläutert, wie sich Unterschiede zwischen den einzelnen Figuren ergeben. Es zeigen
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1 das Blockschaltbild einer Produktionsanlage, die zur Durchführung eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist und
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2 eine weitere alternative Ausgestaltung des Details X gemäß 1, um ein anderes Ausführungsbeispiel des erfindungsgemaßen Verfahrens durchfuhren zu können.
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In 1 ist eine Anlage zur Durchfuhrung eines Verfahrens zur Herstellung eines Radiopharmakons 18FDG (dies ist die Abkürzung für 2-Deoxy-2-18Fluor-D-Glukose). Der 1 konnen die hierzu notwendigen Verfahrensschritte 1 bis 6 entnommen werden, da diese jeweils in einem bestimmten Teil der kontinuierlich durchflossenen Apparatur gleichzeitig durchgefuhrt werden (d. h., dass ein betrachtetes Referenzvolumen im kontinuierlichen Fluss die Verfahrensschritte 1 bis 6 nacheinander durchläuft). Der Fluid-Fluss wird durch Pumpen 21 aufrecht erhalten.
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In einem Verfahrensschritt 1 erfolgt die Bestrahlung des Targets H2 18O in einem Zyklotron 11. In diesem Zyklotron ist das Target in einem Reaktionsgefäß eingeschlossen, welches auch als Durchflusszelle zwecks kontinuierlicher Beschickung und Entnahme des Targets ausgeführt sein kann. Im Zyklotron erfolgt die Herstellung des Radionuklids 18F, welches im H2 18O gelost vorliegt. Hierbei wird das 18O des Wassers durch Bestrahlung mit einem Alpha-Teilchen in 18F umgewandelt. Auf diesem Weg entsteht in dem H2 18O gelöste Flusssaure (H18F).
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In einem Verfahrensschritt 2 wird dieser Lösung aus einem Vorratsbehälter 11a Kaliumcarbonat K2CO3 zugemischt, wobei die vollständige Durchmischung durch einen Mikromischer 13a erfolgt. Hierbei entsteht gelostes Kaliumfluorid K18F, welches in einem Verfahrensschritt 3 vom H2 18O abgetrennt werden kann. Dies geschieht über eine semipermeable Membran 14, die selektiv H2 18O durchlässt, so dass dieses in einem Kreislauf 15 dem Zyklotron 11 wieder zugefuhrt werden kann (d. h., dass die Membran 14 fur H2 18O durchlassig ist, nicht jedoch fur 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, sowie das bereits zugegebene aprotische, polare Losemittel). Hierbei muss der (geringe) Verbrauch an H2 18O durch die Kernreaktion ausgeglichen werden, wenn der Prozess dauerhaft kontinuierlich ablaufen soll.
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Damit nach vollstandiger Abtrennung des H2 18O das K18F nicht kristallin vorliegt, wird vor der Beaufschlagung der Membran 14 der Losung Acetonitril MeCN zugefuhrt, welches ein aprotisches, polares Lösemittel darstellt. Gleichzeitig wird als Lösevermittler Kryptofix® (im Folgenden kurz K222) zugefuhrt, wobei diese Substanz 18F– in Form eines Komplexes im MeCN lost. Alternativ (in 1 nicht dargestellt) kann K222 auch während oder nach erfolgter Trennung an der Membran 14 zugegeben werden.
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In einem Verfahrensschritt 4 erfolgt eine Reaktion des K18F mit Triflat, welches einen Precursor fur das Produkt 18FDG zur Verfügung stellt. Das Triflat wird aus einem Vorratsbehalter 11c zugesetzt. Triflat ist ein Mannosederivat, welches sich fur die angestrebte Reaktion vom Typ einer nukleophilen Substitution mit 18F– eignet. Unterstutzt wird diese Reaktion durch eine schnelle Durchmischung des zugesetzten Triflats mit der Reaktionslosung, wobei dies in einem Mikromischer 13b bewirkt wird. Eine weitere Funktionalität bei diesem Verfahrensschritt ist die Temperierung der Reaktionsmischung. Diese erfolgt beispielsweise dadurch, dass es in dem Mikromischer neben den Kanälen, welche von der Reaktionsmischung durchstromt werden, auch solche Kanale gibt, welche von einem Temperierfluid durchstromt werden (nicht dargestellt). Dadurch geschieht der Warmeaustausch zwischen Reaktionsmischung und Temperierfluid.
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In einem Verfahrensschritt 5 erfolgt ein weiterer Losemittelwechsel von MeCN auf Wasser (H2O). Zu diesem Zweck wird H2O aus einem Vorratsbehalter 11d zugeführt. Der Lösemittelwechsel wird mittels einer azeotropen reaktiven Rektifikation durchgeführt. Hierzu wird eine Rektifikationskolonne 16 verwendet, an deren Kopf 17 das azeotrope Gemisch, bestehend aus H2O und MeCN, entnommen und einem Abfallbehälter 18 zugeführt werden kann. Hierzu muss das aprotische, polare Lösemittel leichter fluchtig als Nasser sein oder in der vorliegenden Mischung mit Wasser ein Leichtsieder-Azeotrop bilden.
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In der Rektifikationskolonne wird gleichzeitig eine Hydrolysereaktion zur Abspaltung von Schutzgruppen durchgeführt, die die ansonsten ungeschutzten Hydroxygruppen des Triflats vor einer ungewollten Reaktion mit 18F– schützen. Diese Reaktion wird sauer oder alkalisch katalysiert (z. B. kann eine saure Packung mit dem Katalysator Amberlyst 15 verwendet werden). In dem Sumpf befinden sich nach Durchfuhrung der Hydrolyse H2O, Reste von K18F und Glukose als Nebenprodukt der Reaktion, K222 und das gewunschte Reaktionsprodukt, das Radiopharmakon 18FDG.
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Letzteres muss in einem weiteren Reaktionsschritt durch eine simulated moving bed-Apparatur (SMB-Apparatur) von den restlichen Bestandteilen getrennt werden. In der SMB-Apparatur ist ein chromatografischer Prozess kontinuierlich durchführbar, so dass das gewünschte Reaktionsprodukt in Wasser kontinuierlich zu entnehmen ist. Nachfolgende (nicht dargestellte) Reinigungsprozesse konnen zur Verbesserung der Produktqualitat durchgefuhrt werden.
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In 2 ist ein Teil der Apparatur gemäß 1 dargestellt, die sich in dem in 1 dargestellten Detail X unterscheidet. Ansonsten verlauft die Reaktion in der Apparatur gemäß 2 analog zu 1. Ein Unterschied ergibt sich lediglich bei dem Schritt des ersten Lösemittelwechsels von H2 18O auf MeCN. Die verwendete semipermeable Membran gemäß 2 ist nämlich selektiv für K18F durchlässig, so dass diesseits der Membran lediglich das H2 18O verbleibt, welches zurück in den Zyklotron fließen kann (d. h., dass die Membran 14 durchlässig für 18F– und das zugehörige Kation, insbesondere H+ (normalerweise in hydratisierter Form) bzw. K+, nicht jedoch für H2 18O ist, wobei 18F– und das zugehörige Kation nach Durchwandern der Membran in dem aprotischen, polaren Lösemittel gelöst werden). In diesem Fall wird das MeCN und das K222 jenseits der Membran zugeführt und nimmt das K18F, welches die Membran durchtritt, auf. Ein Vergleich mit den Anschlüssen gemäß 1 zeigt, dass zu diesem Zweck die Membran anders an die Apparatur angeschlossen werden muss.
