WO2023171617A1 - 電解酸化反応による放射標識アリール化合物の製造方法 - Google Patents

電解酸化反応による放射標識アリール化合物の製造方法 Download PDF

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compound
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浩一 深瀬
厚史 豊嶋
厚 篠原
宜史 白神
加珠子 兼田
敦史 下山
悠一郎 角永
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国立大学法人大阪大学
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aryl compound labeled with a radionuclide and a flow electrolysis device suitable for the production method.
  • Alpha-ray nuclear medicine therapy is a treatment in which a drug labeled with an alpha-ray emitting nuclide is administered to a cancer patient, the drug accumulates in the cancer tissue, and the cancer is irradiated with alpha-rays from within the body to kill the cancer. It is the law.
  • Alpha rays have high energy and have a high ability to kill cancer cells, while their range is short, just a few human cells, so they do not invade surrounding organs or normal cells. Therefore, if ⁇ -ray-emitting nuclides can be selectively accumulated in cancer cells, only cancer cells can be killed, making it a new cancer treatment method that is expected to be highly effective and safe.
  • Zofigo radiopharmaceutical standards
  • CRPC castration-resistant prostate cancer
  • a drug in which 225 Ac is attached to a molecular targeted drug that targets 225 Ac has been attracting a lot of attention because it has shown extremely remarkable anticancer effects in clinical trials.
  • 211 At is one of the ⁇ -ray emitting nuclides.
  • the pharmacokinetics of 211 At in a patient's body can be analyzed by SPECT imaging. From the viewpoint of drug production, since 211 At is a halogen, it can be directly bonded to carbon atoms of many organic compounds. Therefore, 211 At has the advantage that it can be introduced into various low-molecular drugs as well as high-molecular drugs.
  • Patent Document 1 As a method for introducing and labeling 211 At into an organic compound, for example, a method using a boronophenyl group-containing compound as a starting material and substituting a boronic acid group with 211 At in the presence of KI to give a 211 At labeled compound (borono phenyl group-containing compound) is used. method) is known (Patent Document 1). This method was developed by the applicant of the present application, and is characterized in that 211 At labeling is possible for any compound having a boronophenyl group, and that it has a wide range of applicability. On the other hand, there was a restriction that the starting materials were limited to those having a boronic acid group.
  • the applicant has developed a 211 At labeling method (mercury method) for ⁇ -methyl-L-tyrosine (AMT), a cancer-accumulating molecule, by applying the known mercury method. (CancerSci. 2021, 112, 1132.) Although this method shows a good labeling rate, it has the problem that it is not a method suitable for drug development.
  • an object of the present invention is to provide a novel method for labeling radionuclides such as 211 At with high radiochemical yield under simpler and more stable conditions.
  • the present inventors conducted extensive studies to solve the above problems, and found that by using an electrolytic oxidation reaction, electrons are transferred via electrodes without using highly toxic reactants such as oxidizing agents. It was discovered that the halogen substituent on the aryl group can be specifically substituted with a radionuclide such as 211 At, and the present invention was completed.
  • the starting material is a compound in which the halogen on the aryl group is iodine
  • the chemical stability of the starting material and synthetic intermediate is higher than in the Borono method, so this method can be applied to a wider range of compounds. It can be said.
  • the present invention relates to a method for producing an aryl compound labeled with a radionuclide such as 211 At, and more specifically, ⁇ 1> A method for producing an aryl compound labeled with a radionuclide, the step of applying a voltage to a solution A containing a radionuclide and electrolytically oxidizing the radionuclide; containing the solution A and a halogenated aryl group.
  • a radionuclide such as 211 At
  • ⁇ 1> A method for producing an aryl compound labeled with a radionuclide, the step of applying a voltage to a solution A containing a radionuclide and electrolytically oxidizing the radionuclide; containing the solution A and a halogenated aryl group.
  • a manufacturing method comprising a step of mixing a solution B containing a compound S, thereby replacing a halogen atom on an aryl group of the compound S with the radionuclide; ⁇ 2> The manufacturing method according to ⁇ 1> above, wherein each of the steps is performed while causing solution A and/or solution B to flow through the channel at an arbitrary flow rate; ⁇ 3> The manufacturing method according to ⁇ 1> above, wherein each of the steps is performed without flowing solution A and solution B; ⁇ 4> The manufacturing method according to ⁇ 2> or ⁇ 3> above, wherein the voltage application is performed in an electrolytic cell installed in a flow path; ⁇ 5> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4> above, wherein the radiochemical purity of the aryl compound labeled with the radionuclide is 80.9% or more; ⁇ 6> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4> above, wherein the radiochemical yield of the aryl compound labeled
  • ⁇ 12> The production method according to ⁇ 11> above, wherein the concentration of the anion is in the range of 0.01M to 0.3M; ⁇ 13> Any of the above ⁇ 1> to ⁇ 12>, wherein the radionuclide is selected from the group consisting of 211 At, 210 At, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 76 Br, and 18 F.
  • the manufacturing method according to (1); ⁇ 14> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 13> above, wherein the radionuclide is 211 At and the halogen is an iodine atom; ⁇ 15>
  • ⁇ 16> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 15> above, wherein the compound S is an amino acid derivative, a peptide, or a protein; ⁇ 17>
  • the present invention relates to an electrolytic device suitable for the above manufacturing method, and more specifically, ⁇ 20> A flow electrolyzer for use in the manufacturing method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 19> above, comprising a plurality of injection ports for injecting a solution, and a flow electrolysis device extending from the injection port. , a plurality of channels through which the solution can flow, a mixing point where the plurality of channels merge, a discharge channel extending downstream from the mixing point, and a discharge channel connected to the discharge channel.
  • an electrolytic cell provided between an outlet, any one of the plurality of injection ports and the mixing point; a voltage application device connected to the electrolytic cell;
  • a flow electrolyzer comprising a liquid feeding pump for feeding liquid;
  • ⁇ 22> A stopped flow electrolyzer for use in the production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 19>above; and ⁇ 23> A sample injection part for adding a solution containing a radionuclide.
  • the present invention provides the stopped flow electrolyzer according to item ⁇ 22> above, further comprising:
  • a wide range of compounds having a halogenated aryl group can be radiolabeled with excellent radiochemical yields under stable conditions without using highly toxic reagents such as oxidizing agents. can.
  • the method of the present invention is not limited to the case where the reaction is carried out in a solution stored in a bulk reaction vessel like the conventional electrolytic oxidation reaction, but can be carried out while the reaction solution is flowing by using a flow electrolyzer. It is also possible to automate the reaction process.
  • the advantage of using a flow electrolyzer is that it is easy to increase the surface area of the electrode, but even with non-flow electrolyzers (for example, stopped flow electrolyzers), it is difficult to increase the surface area of the electrode required for the electrolytic oxidation process. There is no problem if you secure it.
  • FIG. 1 is a potential-pH diagram of astatine electrolysis and a diagram in which the positions of the applied voltage and pH in this study are shown by dotted circular frames.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the configuration of the flow electrolyzer used in Example 1.
  • FIG. 3 is a flow diagram showing the first experimental protocol used in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the radiochemical purity of the obtained labeled compound and the applied voltage.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the radiochemical yield of the obtained labeled compound and the applied voltage.
  • FIG. 6 is an HPLC diagram comparing the obtained labeled compound and the standard sample.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between the remaining proportion of N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine and NaI concentration.
  • alkyl or alkyl group may be any aliphatic hydrocarbon group consisting of linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group is not particularly limited ; ).
  • the alkyl group may have one or more arbitrary substituents.
  • C 1-8 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, Includes n-heptyl, n-octyl, etc.
  • substituents examples include an alkoxy group, a halogen atom (which may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an amino group, a mono- or di-substituted amino group, a substituted silyl group, or Examples include, but are not limited to, acyl.
  • an alkyl group has two or more substituents, they may be the same or different. The same applies to the alkyl moieties of other substituents containing alkyl moieties (eg, alkoxy groups, arylalkyl groups, etc.).
  • alkylene is a divalent group consisting of a linear or branched saturated hydrocarbon, such as methylene, 1-methylmethylene, 1,1-dimethylmethylene, ethylene, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-diethylethylene, 1,2-diethylethylene, 1-ethyl-2-methylethylene, trimethylene, 1 -Methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1 -diethyltrimethylene, 1,2-diethyltrimethylene, 2,2-diethyltrimethylene, 2-ethyl-2-methyltrimethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 1,1- Examples include dimethyltetramethylene, 1,2-d
  • aryl or aryl group may be a monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the ring constituent atoms include heteroatoms (e.g., oxygen atom, nitrogen atom, or sulfur atoms, etc.). In this case, it may also be referred to as a “heteroaryl” or “heteroaromatic.” Whether aryl is a single ring or a fused ring, it can be bonded at all possible positions. In this specification, the aryl group may have one or more arbitrary substituents on its ring.
  • substituents examples include, but are not limited to, an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono- or di-substituted amino group, a substituted silyl group, or an acyl group.
  • aryl group has two or more substituents, they may be the same or different. The same applies to the aryl moiety of other substituents (eg, aryloxy group, arylalkyl group, etc.) containing an aryl moiety.
  • arylalkyl represents an alkyl substituted with the above aryl.
  • Arylalkyl may have one or more arbitrary substituents. Examples of the substituent include, but are not limited to, an alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono- or di-substituted amino group, a substituted silyl group, or an acyl group. When the acyl group has two or more substituents, they may be the same or different. Typical examples include arylalkylbenzyl and p-methoxybenzyl.
  • substituents when a certain functional group is defined as "optionally substituted", the type of substituent, the substitution position, and the number of substituents are not particularly limited, and two or more When substituents are present, they may be the same or different.
  • substituents include, but are not limited to, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a sulfo group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, and an oxo group.
  • substituents may be present in these substituents. Examples of such groups include, but are not limited to, halogenated alkyl groups.
  • substituents can form a ring structure with another substituent, and when such substituents are bonded together, those skilled in the art will understand the specific substitution, for example to hydrogen. It can be understood that a bond of Therefore, when it is stated that certain substituents together form a ring structure, those skilled in the art will understand that the ring structure can and is easily formed by a common chemical reaction. All such ring structures and the processes for their formation are within the purview of those skilled in the art. Further, the heterocyclic structure may have any substituent on the ring.
  • ring system means a heterocycle or a carbocycle when formed by a combination of two substituents, and such ring is saturated, unsaturated, or aromatic. be able to. Thus, it is meant to include cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, and heteroaryl as defined above.
  • the production method of the present invention is a method for producing an aryl compound labeled with a radionuclide, and is characterized by including the following steps. a) applying a voltage to a solution A containing a radionuclide to electrolytically oxidize the radionuclide; and b) mixing the solution A and a solution B containing a compound S having a halogenated aryl group; , a step of substituting the halogen atom on the aryl group of the compound S with the radionuclide.
  • step a) the radionuclide is made into a highly electrophilic chemical species through an electrolytic oxidation reaction, and in step b), this is brought into contact with the substrate compound S, resulting in electrophilic substitution with the halogen atom on the aryl group.
  • step b) labeling with a radionuclide is performed.
  • Such an electrophilic substitution reaction selectively causes a substitution reaction with the halogen atom on the aryl group without reacting with other atoms in the compound S such as the hydrogen atom on the aryl group. Therefore, the production method of the present invention provides the advantage that a desired position can be labeled with a radionuclide by halogenating the aryl group in the desired compound by any synthetic method including known methods.
  • the radionuclides contained in solution A are not particularly limited as long as they can be subjected to electrolytic oxidation reaction, but typically include 211 At, 210 At, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 76 Br, and 18F .
  • a nuclide with a short half-life.
  • the radionuclide is preferably 211 At (astatine-211).
  • radionuclides can be prepared using techniques known in the art.
  • 211 At can be obtained from bismuth (Bi) using an accelerator (cyclotron). More specifically, bismuth is irradiated with helium particles accelerated to 28 MeV in a cyclotron, 211 At is generated by a nuclear reaction of 209 Bi ( ⁇ , 2n) 211 At, and the collected 211 At is dissolved in water or an organic solvent. The obtained 211At stock solution can be used.
  • 210 At can be obtained by irradiating bismuth with helium particles accelerated to 29 MeV or higher in a cyclotron, generating 210 At through a nuclear reaction of 209 Bi( ⁇ ,3n) 210 At, and then performing the same operations as above.
  • Stock solutions can be prepared.
  • 123 I is also available as an aqueous Na 123 I solution.
  • 124 I can be produced by irradiating tellurium with proton particles accelerated with a cyclotron and causing a nuclear reaction of 124 Te(p,n) 124 I.
  • 125 I is available as an aqueous Na 125 I solution.
  • 131 I is available as an aqueous Na 131 I solution.
  • 18 F can be produced using, for example, a synthesis method using 18 F-F 2 gas ( 18 F + method).
  • 76 Br can be similarly adjusted using known methods.
  • the solvent constituting solution A is not particularly limited, and water, an organic solvent, or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • organic solvents include amides (e.g. dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylacetamide, formamide), alcohols (e.g. methanol, ethanol), ethers (e.g. dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran), nitrites (e.g.
  • dioxane diethyl ether, tetrahydrofuran
  • acetonitrile butyronitrile
  • amines eg, ethylenediamine, pyridine
  • ketones eg, methyl ethyl ketone
  • chloroform and the like
  • the solvent is water
  • ie solution A is an aqueous solution.
  • the pH of solution A can be set arbitrarily.
  • the pH is preferably 0 to 5, more preferably 2 to 4.
  • the pH is preferably 2.0 ⁇ 2.0, more preferably 2.0 ⁇ 0.5, more preferably 2.0 ⁇ 0.4, more preferably 2.0 ⁇ 0.3, and more preferably can be 2.0 ⁇ 0.2, more preferably 2.0 ⁇ 0.1.
  • These are active species estimated by quantum chemical calculations when salts and acids act on the chemical species At + , AtO + , and AtO(OH) that are predicted to be generated from the At potential-pH ratio shown in Figure 1. This is because it is considered preferable for providing certain AtOI 2 ⁇ , AtOICl ⁇ , and AtO(OH)I ⁇ . However, it can also be carried out at any pH outside this range depending on the type of radionuclide, etc.
  • the concentration of radionuclides in solution A is not particularly limited, but is preferably 10 -16 to 10 -5 M, more preferably 10 -11 to 10 -5 M per 1 Bq to 1,000 GBq of radionuclides. It is. Particularly when the radionuclide is 211 At, on the other hand, if the concentration of the radionuclide is too low, the reaction efficiency will decrease, so it is preferably 10 -9 to 10 -5 M.
  • solution A desirably contains at least one anion selected from the group consisting of iodide ions, bromide ions, chloride ions, and fluoride ions.
  • the presence of these anions increases the electrolytic oxidation efficiency and elution rate of radionuclides, and can provide active species AtOI 2- , AtOICl - , and AtO(OH)I - estimated by quantum chemical calculations.
  • at least one halide salt selected from the group consisting of iodide salts, bromide salts, chloride salts, and fluoride salts can be added to solution A.
  • these halide salts are alkali metal salts.
  • the concentration of these anions in solution A can preferably range from 0.01 to 0.3M, more preferably from 0.01 to 0.15M.
  • solution A can include an electrolyte such as NaCl, and an acid such as HCl, HBr, HI, HF, etc. Due to their presence, the electrolytic oxidation efficiency and elution rate of radionuclides can be increased, and active species AtOI 2 ⁇ , AtOICl ⁇ , and AtO(OH)I ⁇ estimated by quantum chemical calculations can be provided.
  • electrolyte such as NaCl
  • an acid such as HCl, HBr, HI, HF, etc. Due to their presence, the electrolytic oxidation efficiency and elution rate of radionuclides can be increased, and active species AtOI 2 ⁇ , AtOICl ⁇ , and AtO(OH)I ⁇ estimated by quantum chemical calculations can be provided.
  • solution A can be adjusted by adding a solution containing a radionuclide from the sample injection part to the flow path in the middle of the flow path in which a solution containing only electrolyte flows. is also possible.
  • the voltage application in step a) can be performed by inserting electrodes into the electrolytic cell and applying a voltage between the electrodes from the outside.
  • the electrolytic cell is connected to a channel through which solution A flows, and voltage can be applied to the electrolytic cell installed in the channel.
  • the electrode may be similar to those used in general electrochemical reactions, and for example, carbon electrodes, platinum electrodes, silver electrodes, copper electrodes, etc. can be used as electrodes. Further, it is preferable to use a carbon electrode for the anode and a platinum electrode for the cathode. As the carbon electrode, it is preferable to use a porous carbon electrode with a large surface area.
  • the electrolytic cell a commercially available electrolytic cell or the like can be used.
  • the electrolysis method may be either a constant current method or a constant voltage method, but a constant voltage method is preferable. When using a constant voltage method, it is preferable to use a commercially available potentiostat.
  • the magnitude of the applied charge can be preferably 800 to 1000 mV (vs. Ag/AgCl), more preferably 850 to 950 mV (vs. Ag/AgCl). However, it can also be changed as appropriate depending on the type of radionuclide used.
  • the voltage application time is not particularly limited, but is preferably 1 to 120 minutes, more preferably 5 to 30 minutes.
  • the compound S having a halogenated aryl group contained in the solution B used in step b) is not particularly limited as long as it has a halogenated aryl group as a partial structure.
  • the halogen on the aryl group can be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom which is not a radioactive isotope, but is preferably an iodine atom.
  • the radionuclide is 211 At, and the halogen is preferably an iodine atom.
  • the aryl group in compound S is preferably a C 6-14 aryl group which may have a substituent.
  • Examples of the "C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • the aryl group is more preferably a phenyl group having a substituent, and even more preferably a residue derived from an amino acid having a phenyl group or a residue derived from a peptide having a phenyl group.
  • the above-mentioned "residue derived from an amino acid having a phenyl group” refers to a residue derived from an amino acid having a phenyl group (e.g., tyrosine or phenylalanine that may be substituted with a halogen atom, etc.) to one hydrogen on the phenyl group. means a group excluding atoms.
  • Examples of the "substituent" in the aryl group include a group capable of specifically binding to a target molecule.
  • target molecules include antigens, transporters, receptors, enzymes, genes, etc. that are specifically or excessively expressed in cancer cells.
  • Examples of such a “substituent” include a C 1-6 alkyl group substituted with a carboxy group and an amino group (preferably methyl, ethyl); a carboxy group; an amino group; a guanidino group; a group having a tropane skeleton.
  • Fatty acid residues groups obtained by removing any one hydrogen atom from a fatty acid
  • Residues of biologically related substances such as peptides, proteins, antibodies, and nucleic acids (groups obtained by removing any one hydrogen atom from biologically related substances); group); etc.
  • Compound S can preferably be an amino acid derivative, a peptide, or a protein.
  • amino acid derivatives include aromatic amino acids such as tyrosine, phenylalanine, tryptophan, and histidine, and derivatives thereof.
  • aromatic amino acid derivatives include compounds in which the amino group of an aromatic amino acid is replaced with an acetamido group.
  • compound S is a tyrosine derivative.
  • the compound S can also be a compound having a phenol structure, an indole structure, or an aniline structure.
  • the type of protein is not particularly limited, but antibodies and antibody fragments are preferred, and antibodies and antibody fragments that specifically bind to proteins associated with diseases are particularly preferred.
  • the radionuclide By binding a radionuclide to such antibodies or antibody fragments, the radionuclide can be delivered to the site that causes the disease (e.g., tumor tissue), and the radiation emitted by the radionuclide can be used to target the cause of the disease. It can kill cells and tissues that become Examples of antibodies that specifically bind to disease-related proteins include rituximab, which is an anti-CD20 antibody, and trastuzumab, which is an anti-HER2 antibody.
  • Preferred radionuclides to be bound to such antibodies include 211 At, which emits ⁇ rays, and 131 I, which emits ⁇ rays.
  • the antibody fragment may be any fragment that does not lose the binding properties of the antibody. Specific examples of antibody fragments include Fab fragments, F(ab') 2 fragments, scFv (single-chain variable fragments), and the like.
  • the peptide is not particularly limited, it is preferable to use a peptide that shows affinity for disease-related substances (proteins, sugar chains, etc.) and cells.
  • the concentration of compound S in solution B is not particularly limited, but from the viewpoint of reaction efficiency and economic efficiency, it is preferably 0.00001M to 0.5M, more preferably 0.0001M to 1,000GBq of radionuclide. It is 0.2M. If the concentration is low, the reaction efficiency will decrease, and if the concentration is high, isolation and purification will be difficult, so an appropriate concentration range is preferable.
  • compound S is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof:
  • X is a halogen atom
  • Y is a hydrogen atom or 1 to 4 arbitrary substituents
  • L is a direct bond or an optionally substituted C 1 -C 5 alkylene
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group, a C 6 -C 14 aryl or a C 7 -C 16 arylalkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, or an acyl group.
  • At least one Y is a hydroxyl group.
  • a typical example in this case is a compound having a tyrosine skeleton represented by the following formula (II) or a salt thereof.
  • R 3 is preferably an acyl group, more preferably an acetyl group.
  • compound S is N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine.
  • the temperature in each step in the production method of the present invention is not particularly limited, but is preferably 5 to 50°C, more preferably 20 to 40°C.
  • each step of the present invention can be performed while flowing solution A and/or solution B through the channel at an arbitrary flow rate.
  • the voltage application in step a) is performed in an electrolytic cell installed in the flow path.
  • a flow electrolyzer described below.
  • active species predicted to be AtOI 2- , AtOICl - , AtO(OH)I -, etc. are first generated, and then compounds are generated. Since S can be made to act continuously, side reactions such as excessive oxidation and halogenation can be suppressed.
  • Appropriate pH, concentration, voltage, etc. in each of these steps are organically related to realize the reaction in the flow path.
  • a radiolabeled aryl compound can be obtained with a high radiochemical yield of preferably 50% or more, more preferably 55.9% or more, and still more preferably 56.3% or more. Further, the radiolabeled aryl compound can have a radiochemical purity of preferably 71.5% or more, more preferably 80.9% or more, and still more preferably 85% or more. In a preferred embodiment, according to the production method of the present invention, two values of radiochemical purity of 71.5% or more and radiochemical yield of 55.9% or more can be achieved.
  • the obtained radiolabeled aryl compound can be purified using conventional methods such as chromatography, but if solutions A and B are aqueous solutions, the aryl compound can be purified immediately without isolating the aryl compound. It can also be formulated into injections and the like.
  • the radiolabeled aryl compound obtained by the production method of the present invention or the compound S used in solution B can be in the form of a salt.
  • Such salts are not particularly limited, and include, for example, base addition salts, acid addition salts, amino acid salts, and the like.
  • base addition salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts such as tetramethylammonium salts and tetrabutylammonium salts; triethylamine.
  • Salt methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, tris(hydroxymethyl)methylamine salt, lysine salt, arginine salt, N-methyl
  • organic amine salts such as -D-glucamine salt and morpholine salt.
  • acid addition salts include mineral acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, Organic acid salts such as tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid can be mentioned.
  • amino acid salts include glycine salt, aspartate, and glutamate. Further, metal salts such as aluminum salts may be used.
  • radiolabeled aryl compound or compound S when it is an amino acid or a derivative thereof, it can be in the D-form or the L-form, but as a substrate for a transporter, it is preferably in the L-form.
  • these compounds may have one or more asymmetric carbon atoms depending on the type of substituent, and stereoisomers such as optical isomers or diastereoisomers may exist. All stereoisomers in pure form, any mixtures of stereoisomers, racemates, etc. are included within the scope of the present invention.
  • the radiolabeled aryl compound or compound S or a salt thereof may exist as a hydrate or solvate, and all of these substances are included within the scope of the present invention.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited, but examples thereof include ethanol, acetone, and isopropanol.
  • the present invention also targets a flow electrolyzer suitably used in the above manufacturing method.
  • the flow electrolyzer has the following configuration: Multiple inlets for injecting solutions; a plurality of channels extending from the inlet, through which the solution can flow; a mixing point where the plurality of channels meet; a discharge channel extending downstream from the mixing point; a discharge port connected to the discharge flow path; an electrolytic cell provided between any one of the plurality of injection ports and the mixing point; A voltage application device connected to the electrolytic cell; and a liquid feeding pump for feeding the solution at a desired flow rate.
  • the flow electrolyzer of the present invention preferably further includes a sample injection part for adding a solution containing a radionuclide between the injection port and the electrolytic cell.
  • the flow electrolyzer of the present invention has the configuration shown in FIG. 1 used in Example 1, which will be described later.
  • members known in the technical field can be used for each component such as the flow path and the liquid pump.
  • the electrolytic cell and the voltage application device are as already described.
  • the flow rate of the solution in the channel can be, for example, in the range of 0.01 to 0.2 mL/min.
  • the reaction process can be performed not only in a solution stored in a bulk reaction container as in conventional electrolytic oxidation reactions, but also while the reaction solution is flowing, thereby automating the reaction process. is also possible.
  • the above manufacturing method has the advantage that the surface area of the electrode can be easily increased by using a flow electrolyzer, but it is also possible to use a device that does not allow the electrolyte to flow, such as a stopped flow electrolyzer. A device can be used. In that case, the above manufacturing method can be performed by ensuring the surface area of the electrode necessary for the electrolytic oxidation step.
  • N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine was labeled with 211 At using the flow electrolyzer shown in FIG. 2.
  • the route for electrolytically oxidizing 211 At and the supply route for N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine are different, and the electrolytically oxidized 211 At is converted into N-acetyl-3-iodo-L.
  • -It is a device that combines it with tyrosine in the mixed flow path. With this device, no radical reactions occur, and only electrophilic substitution reactions can be observed. The specific conditions and procedures are shown below.
  • the tyrosine solution used was an aqueous solution containing 10mM N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine and 990mM NaCl/10mM HCl.
  • a 990mM NaCl/10mM HCl aqueous solution was used as the electrolyte solution.
  • Figure 4 shows the proportion of N-acetyl-3-astat-L-tyrosine in 211 At eluted from the electrolyzer (radiochemical purity of the target substance in the obtained solution) (specific values are (See below.)
  • the dependence of the radiochemical yield on applied voltage is shown in FIG. 5 (specific values are as described above).
  • the yield was maximum at 900 mV, and the value was 58.8% ( ⁇ 2.5%). That is, a yield of 56.3% to 61.3% was obtained. Further, at 800 mV to 900 mV, a yield of 55.9% to 61.3% was obtained.
  • the radioactive purity was further improved when the applied voltage was increased, and the yield decreased when the applied voltage exceeded 900 mV.
  • astatine begins to adsorb to the working electrode, increasing the yield, but when the applied voltage exceeds 1000 mV, most of the astatine (80-90%) adsorbs to the working electrode, so the applied voltage It has been found that when the voltage is 1000 mV or higher, most of the astatine is not subjected to the labeling reaction, resulting in a low yield.
  • N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosine may be produced as a by-product from N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine.
  • N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine was flowed through the channel, and electrolysis was performed using NaI solutions of various concentrations.
  • the production of N-acetyl-3-astat-L-tyrosine under each condition was identified with reference to the peak of N-acetyl-3-astat-L-tyrosine as a standard sample. ( Figure 6).
  • the relationship between the proportion of remaining N-acetyl-3-iodo-L-tyrosine and the NaI concentration is shown in FIG.
  • the NaI concentration in the 211 At solution needs to be less than 0.3M, and is preferably around 0.1M. This is the case with the concentration of N-acetyl-3-astat-L-tyrosine in the 211 At solution described in paragraph 0070, and since the allowable NaI concentration changes depending on other conditions, the NaI concentration is always 0. Of course, it does not have to be less than .3M.
  • the halogen in the halogenated aryl group can be replaced with a radionuclide such as 211 At using an electrolytic oxidation reaction.
  • This method not only provides excellent radiochemical yields, but also facilitates the synthesis of compounds because the halogenated aryl group in the starting material is stable under acidic and basic conditions. , storage under low-temperature conditions such as freezing becomes unnecessary. Furthermore, the reactivity can be easily controlled by changing the voltage applied in the electrolytic oxidation reaction, and it is also possible to automate the reaction process using a flow electrolyzer.
  • the present invention is applicable to radiolabeling of various known cancer-accumulating molecules such as AMT, PSMA, and FAPI.

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Abstract

【課題】　より簡便かつ安定な条件下で、２１１Ａｔ等の放射性核種を高い放射化学的収率で標識化するための新規な手法を提供することを課題とする。 【解決手段】　放射性核種で標識されたアリール化合物の製造方法であって、放射性核種を含む溶液Ａに電圧を印加し、前記放射性核種を電解酸化する工程；前記溶液Ａと、ハロゲン化アリール基を有する化合物Ｓを含む溶液Ｂとを混合し、これにより、前記化合物Ｓのアリール基上のハロゲン原子を前記放射性核種で置換する工程を含む、製造方法。

Description

電解酸化反応による放射標識アリール化合物の製造方法
　本発明は、放射性核種で標識されたアリール化合物の製造方法及び当該製造方法に好適なフロー電解装置に関する。
　α線核医学治療は、α線放出核種で標識した薬剤をがん患者に投与して、がん組織に薬剤を集積させ、体内からがんにα線を照射してがんを殺傷する治療法である。α線は高エネルギーであり、がん細胞の殺傷能力が高く、一方で、飛程がヒト細胞数個分と短いため、周辺の臓器や正常細胞への侵襲がない。そのため、α線放出核種をがん細胞選択的に集積できれば、がん細胞のみを殺傷できるので、高い有効性と安全性が期待されるがんの新治療法となる。例えば、α線核医学治療薬としては、ゾーフィゴ〔放射性医薬品基準 塩化ラジウム（２２３Ｒａ）注射液〕が、骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の治療薬として認可されており、さらに腫瘍を標的とする分子標的薬に２２５Ａｃを結合させた薬剤が臨床試験で極めて顕著な抗癌作用を示したことから大きな注目を集めている。
　一方、α線放出核種の一つであるアスタチン－２１１ (２１１Ａｔ) を用いた抗癌治療薬の開発が行われている。２１１ＡｔはＳＰＥＣＴイメージングにより患者体内での薬物動態の解析が可能である。薬剤製造の観点からは、２１１Ａｔはハロゲンであるため、多くの有機化合物の炭素原子などに直接結合させることができる。そのため２１１Ａｔはさまざまな低分子薬剤から高分子薬剤にまで導入可能であるという利点が存在する。
　２１１Ａｔを有機化合物に導入・標識化する手法としては、例えば、ボロノフェニル基含有化合物を出発原料とし、ＫＩ存在下でボロン酸基を２１１Ａｔに置換して、２１１Ａｔ標識化合物を与える方法（ボロノ法）が知られている（特許文献１）。当該方法は、本願出願人より開発されたものであり、ボロノフェニル基を有する化合物であれば２１１Ａｔ標識化が可能であり適応範囲が広いという特徴がある。その一方で、出発物質として、ボロン酸基を有するものに限られるという制約があった。
　また、ボロノ法以外の方法として、出願人は、公知の水銀法を応用して、がん集積分子であるα-メチル-Ｌ-チロシン (ＡＭＴ) に対する２１１Ａｔ標識化法(水銀法)を開発している(CancerSci. 2021, 112, 1132.)。この方法は、良好な標識化率を示すものの、医薬品開発に適した方法ではないという課題があった。
国際公開ＷＯ２０１９／０２７０５９公報
Kaneda-Nakasimaら、CancerSci. 2021, 112, 1132-1140.
　このような背景から、本発明は、より簡便かつ安定な条件下で、２１１Ａｔ等の放射性核種を高い放射化学的収率で標識化するための新規な手法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、電解酸化反応を用いることで、酸化剤などの毒性の高い反応剤を用いることなく、電極を介した電子の受け渡しによって、アリール基上のハロゲン置換基を特異的に２１１Ａｔ等の放射性核種に置換できることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。特に、アリール基上のハロゲンがヨウ素である化合物を出発物質とする場合は、ボロノ法に比して出発物質ならびに合成中間体の化学的安定性が高いため、より広範な化合物へ適用可能な手法といえる。
　すなわち、本発明は、一態様において、２１１Ａｔ等の放射性核種で標識されたアリール化合物の製造方法に関し、より具体的には、
＜１＞放射性核種で標識されたアリール化合物の製造方法であって、放射性核種を含む溶液Ａに電圧を印加し、前記放射性核種を電解酸化する工程；前記溶液Ａと、ハロゲン化アリール基を有する化合物Ｓを含む溶液Ｂとを混合し、これにより、前記化合物Ｓのアリール基上のハロゲン原子を前記放射性核種で置換する工程を含む、製造方法；
＜２＞溶液Ａ及び／又は溶液Ｂを任意の流速で流路中をフローさせながら、前記各工程を行う、上記＜１＞に記載の製造方法；
＜３＞溶液Ａ及び溶液Ｂをフローさせないで、前記各工程を行う、上記＜１＞に記載の製造方法；
＜４＞前記電圧の印加が、流路中に設置された電解槽において行われる、上記＜２＞又は＜３＞に記載の製造方法；
＜５＞前記放射性核種で標識されたアリール化合物の放射化学純度が８０．９％以上である、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜６＞前記放射性核種で標識されたアリール化合物の放射化学収率が５６．３％以上である、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜７＞前記放射性核種で標識されたアリール化合物の放射化学純度が７１．５％以上、かつ、放射化学収率が５５．９％以上である、上記＜１＞～＜４＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜８＞前記電圧が、８００ｍＶ以上（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）である、上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜９＞前記電圧が、８００～１２００ｍＶ（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）の範囲である、＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１０＞前記電圧が、８００～１０００ｍＶ（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）の範囲である、上記＜１＞～＜７＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１１＞溶液Ａが、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、及びフッ素イオンからなる群から選択される少なくとも１種のアニオンを含む、上記＜１＞～＜１０＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１２＞前記アニオンの濃度が、０．０１Ｍ～０．３Ｍの範囲である、上記＜１１＞に記載の製造方法；
＜１３＞前記放射性核種が、２１１Ａｔ、２１０Ａｔ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、及び１８Ｆよりなる群から選択される、上記＜１＞～＜１２＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１４＞前記放射性核種が２１１Ａｔであり、前記ハロゲンがヨウ素原子である、上記＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の製造方法；
＜１５＞前記化合物Ｓにおけるアリール基が、置換基を有していてもよいＣ６－１４のアリール基である、上記＜１＞～＜１４＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１６＞前記化合物Ｓが、アミノ酸誘導体、ペプチド、又はタンパク質である、上記＜１＞～＜１５＞のいずれか１に記載の製造方法；
＜１７＞前記化合物Ｓが、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である、上記＜１＞～＜１６＞のいずれか１に記載の製造方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｙは、水素原子又は１～４の任意の置換基であり；Ｌは、直接結合、又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ５アルキル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ５のアルキル基、Ｃ６－Ｃ１４のアリール基又はＣ７－Ｃ１６のアリールアルキル基であり；及び、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基、又はアシル基である。）；
＜１８＞少なくとも１つのＹがヒドロキシル基であり、Ｒ３がアシル基である、上記＜１７＞に記載の製造方法；及び
＜１９＞前記タンパク質が、抗体又は抗体断片である、上記＜１８＞に記載の製造方法
を提供するものである。
　別の態様において、本発明は、上記製造方法に好適な電解装置に関し、より具体的には、
＜２０＞上記＜１＞～＜１９＞のいずれか１に記載の製造方法に用いるためのフロー電解装置であって、溶液を注入するための複数の注入口と、前記注入口から延在する、前記溶液が流動可能な複数の流路と、前記複数の流路が合流する混合点と、前記混合点から下流側に延在する排出用流路と、前記排出用流路に連結した排出口と、前記複数の注入口のうちの任意の１つの注入口と前記混合点との間に設けられた電解槽と、前記電解槽に連結した電圧印加装置と、前記溶液を所望の流速で送液するための送液ポンプとを備える、フロー電解装置；
＜２１＞前記注入口と前記電解槽との間に、放射性核種を含む溶液を添加するための試料注入部をさらに有する、上記＜２０＞に記載のフロー電解装置；
＜２２＞上記＜１＞～＜１９＞のいずれか１に記載の製造方法に用いるためのストップド・フロー方式電解装置；及び
＜２３＞放射性核種を含む溶液を添加するための試料注入部をさらに有する、上記＜２２＞に記載のストップド・フロー方式電解装置
を提供するものである。
　本発明によれば、ハロゲン化アリール基を有する広範な化合物について、酸化剤などの毒性の高い反応剤を用いることなく、安定した条件において優れた放射化学的収率で放射標識化を行うことができる。
　また、本発明の方法は、従来の電解酸化反応のようにバルク反応容器内に格納した溶液中で行う場合に限らず、フロー電解装置を用いることで、反応溶液をフローさせながら行うことができ、反応工程を自動化することも可能である。フロー電解装置を用いると電極の表面積を大きくしやすいという利点があるが、フロー電解装置以外であっても（例えば、ストップドフロー方式の電解装置）、電解酸化する工程に必要な電極の表面積を確保すれば問題ない。
図１は、アスタチン電解の電位－ｐＨ図と本研究での印加電圧とｐＨの位置を破線の丸枠で示した図である。 図２は、実施例１で用いたフロー電解装置の構成を示す概略図である。 図３は、実施例１で用いた第１の実験プロトコルを示すフロー図である。 図４は、得られた標識化化合物の放射化学純度と印加電圧の関係を示すグラフである。 図５は、得られた標識化化合物の放射化学収率と印加電圧の関係を示すグラフである。 図６は、得られた標識化化合物と標品を比較したＨＰＬＣ図である。 図７は、N-アセチル-3-ヨード-L-チロシンの残存割合とＮａＩ濃度の関係を示すグラフである。
　以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
１．定義
　本明細書中において、「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。　
　本明細書中において、「アルキル又はアルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる脂肪族炭化水素基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数１～２０個（Ｃ１～２０）、炭素数１～１５個（Ｃ１～１５）、炭素数１～１０個（Ｃ１～１０）である。本明細書において、アルキル基は任意の置換基を1個以上有していてもよい。例えば、Ｃ１～８アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が含まれる。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルコシ基、アリールアルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
　本明細書中において、「アルキレン」とは、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素からなる二価の基であり、例えば、メチレン、１－メチルメチレン、１，１－ジメチルメチレン、エチレン、１－メチルエチレン、１－エチルエチレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、１，１－ジエチルエチレン、１，２－ジエチルエチレン、１－エチル－２－メチルエチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン、１，１－ジメチルトリメチレン、１，２－ジメチルトリメチレン、２，２－ジメチルトリメチレン、１－エチルトリメチレン、２－エチルトリメチレン、１，１－ジエチルトリメチレン、１，２－ジエチルトリメチレン、２，２－ジエチルトリメチレン、２－エチル－２－メチルトリメチレン、テトラメチレン、１－メチルテトラメチレン、２－メチルテトラメチレン、１，１－ジメチルテトラメチレン、１，２－ジメチルテトラメチレン、２，２－ジメチルテトラメチレン、２，２－ジ－ｎ－プロピルトリメチレン等が挙げられる。
　本明細書中において、「アリール又はアリール基」は単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基のいずれであってもよく、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含んでいてもよい。この場合、これを「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶ場合もある。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。本明細書において、アリール基はその環上に任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アリール部分を含む他の置換基（例えばアリールオキシ基やアリールアルキル基など）のアリール部分についても同様である。
　本明細書中において、「アリールアルキル」は、上記アリールで置換されたアルキルを表す。アリールアルキルは、任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アシル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。代表的には、アリールアルキルベンジル、ｐ－メトキシベンジルなどである。
　本明細書中において、ある官能基について「置換されていてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。このような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本明細書中において用いられる「アミド」とは、ＲＮＲ’ＣＯ－（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルアミノカルボニル－）およびＲＣＯＮＲ’－（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルアミノ－）の両方を含む。
　本明細書中において用いられる「エステル」とは、ＲＯＣＯ－（Ｒ＝アルキルの場合、アルコキシカルボニル－）およびＲＣＯＯ－（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルオキシ－）の両方を含む。
　本明細書中において、特定の置換基は、別の置換基と環構造を形成することができ、そのような置換基同士が結合する場合、当業者であれば、特定の置換、例えば水素への結合が形成されることを理解できる。従って、特定の置換基が共に環構造を形成すると記載されている場合、当業者であれば、当該環構造は通常の化学反応によって形成することができ、また容易に生成することを理解できる。かかる環構造およびそれらの形成過程はいずれも、当業者の認識範囲内である。また、当該ヘテロ環構造は、環上に任意の置換基を有していてもよい。
　本明細書中において、「環構造」という用語は、二つの置換基の組み合わせによって形成される場合、複素環または炭素環を意味し、そのような環は飽和、不飽和、または芳香族であることができる。従って、上記において定義した、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールを含むものである。
２．本発明の製造方法
　本発明の製造方法は、放射性核種で標識されたアリール化合物を製造する方法であって、以下の工程を含むことを特徴とするものである。
ａ）放射性核種を含む溶液Ａに電圧を印加し、前記放射性核種を電解酸化する工程；及び
ｂ）前記溶液Ａと、ハロゲン化アリール基を有する化合物Ｓを含む溶液Ｂとを混合し、これにより、前記化合物Ｓのアリール基上のハロゲン原子を前記放射性核種で置換する工程。
　工程ａ）において、電解酸化反応により放射性核種を求電子性の高い化学種とし、工程ｂ）において、これを基質である化合物Ｓと接触させることにより、アリール基上のハロゲン原子との求電子置換反応を生じさせることで、放射性核種による標識化を行うものである。そして、かかる求電子置換反応は、アリール基上の水素原子などの化合物Ｓにおける他の原子と反応せずに、アリール基上のハロゲン原子と選択的に置換反応を生じさせる。したがって、本発明の製造方法は、所望の化合物におけるアリール基を公知の手法を含む任意の合成法によってハロゲン化することで、所望の位置に放射性核種を標識化できるという利点が提供される。
　溶液Ａに含まれる放射性核種は、電解酸化反応に供することができるものであれば特に制限されないが、典型的には、２１１Ａｔ、２１０Ａｔ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、及び１８Ｆを挙げることができる。本発明の製造方法によって得られる標識化化合物を治療薬や診断薬等の薬剤として用いる場合には、半減期の短い核種を用いることが好ましい。放射性核種は、好ましくは、２１１Ａｔ（アスタチン－２１１）である。
　これらの放射性核種は、当該技術分野において公知の手法を用いて調整することができる。例えば、２１１Ａｔは、加速器（サイクロトロン）を用いてビスマス（Ｂｉ）から得ることができる。より詳細には、サイクロトロンで２８ＭｅＶに加速したヘリウム粒子をビスマスに照射し、２０９Ｂｉ（α，２ｎ）２１１Ａｔの核反応により２１１Ａｔ生成させ、捕集した２１１Ａｔを水又は有機溶媒に溶解させて得た２１１Ａｔ原液を用いることができる。２１０Ａｔは、サイクロトロンで２９ＭｅＶ以上に加速したヘリウム粒子をビスマスに照射し、２０９Ｂｉ（α，３ｎ）２１０Ａｔの核反応により２１０Ａｔを生成後、上記と同様の操作を行うことにより、２１０Ａｔ原液を調製することができる。
　また、１２３Ｉは、Ｎａ１２３Ｉ水溶液として入手可能である。１２４Ｉは、サイクロトロンで加速したプロトン粒子をテルルに照射し、１２４Ｔｅ（ｐ，ｎ）１２４Ｉの核反応により１２４Ｉを生成することができる。１２５Ｉは、Ｎａ１２５Ｉ水溶液として入手可能である。１３１Ｉは、Ｎａ１３１Ｉ水溶液として入手可能である。
　１８Ｆは、例えば、１８Ｆ-Ｆ２ガスを用いた合成法（１８Ｆ＋法）などを用いて生成することができる。７６Ｂｒも同様に、公知の手法を用いて調整することができる
　溶液Ａを構成する溶媒は、特に限定されず、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒の混合溶媒を使用することができる。有機溶媒としては、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、ホルムアミド）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール）、エーテル類（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル）、アミン類（例えば、エチレンジアミン、ピリジン）、ケトン類（例えば、メチルエチルケトン）、クロロホルムなどを使用することができる。好ましくは、溶媒は水であり、すなわち、溶液Ａは水溶液である。
　溶媒が水を含む場合、溶液ＡのｐＨは任意に設定することができる。特に放射性核種が、２１１Ａｔである場合には、好ましくは、ｐＨは０～５、より好ましくは２～４である。例えば、ｐＨは、好ましくは２．０±２．０、より好ましくは２．０±０．５、より好ましくは２．０±０．４、より好ましくは２．０±０．３、より好ましくは２．０±０．２、より好ましくは２．０±０．１であることができる。これは、図１に示すＡｔの電位－ｐＨのから生成が予測される化学種Ａｔ＋、ＡｔＯ＋、ＡｔＯ（ＯＨ）に塩ならびに酸が作用して、量子化学計算により推測される活性種であるＡｔＯＩ２－、ＡｔＯＩＣｌ－、ＡｔＯ（ＯＨ）Ｉ－を与えるために好ましいと考えられるためである。ただし、放射性核種の種類等の応じてかかる範囲以外の任意のｐＨで実施することもできる。
　溶液Ａ中の放射性核種の濃度は特に限定されないが、好ましくは、放射性核種１Ｂｑ～１，０００ＧＢｑに対して１０－１６～１０－５Ｍであり、より好ましくは、１０－１１～１０－５Ｍである。特に放射性核種が、２１１Ａｔである場合には、他方、放射性核種の濃度が低すぎると反応効率が低下するため、好ましくは、１０－９～１０－５Ｍである。
　好ましい態様において、溶液Ａは、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、及びフッ素イオンからなる群から選択される少なくとも１種のアニオンを含むことが望ましい。これらのアニオンが存在することにより、放射性核種の電解酸化効率や溶出率を高め、量子化学計算により推測される活性種であるＡｔＯＩ２－、ＡｔＯＩＣｌ－、ＡｔＯ（ＯＨ）Ｉ－を与えることができる。これらアニオンを存在させるため、溶液Ａには、ヨウ化物塩、臭化物塩、塩化物塩、及びフッ化物塩からなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン化物塩を添加することができる。好ましくは、これらのハロゲン化物塩は、アルカリ金属塩である。溶液Ａ中におけるこれらアニオンの濃度は、好ましくは０．０１～０．３Ｍの範囲、より好ましくは０．０１～０．１５Ｍの範囲であることができる。
　その他の成分として、溶液Ａは、ＮａＣｌ等の電解質や、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ等の酸を含むことができる。これらを存在することにより、放射性核種の電解酸化効率や溶出率を高め、量子化学計算により推測される活性種であるＡｔＯＩ２－、ＡｔＯＩＣｌ－、ＡｔＯ（ＯＨ）Ｉ－を与えることができる。
　なお、後述するフロー電解装置を用いる場合には、電解質のみを含む溶液が流動する流路の途中で、試料注入部から放射性核種を含む溶液を流路に添加することで溶液Ａを調整することも可能である。
　工程ａ）における電圧の印加は、電解槽に電極を挿入し、電極間に外部から電圧を印加して行うことができる。好ましい態様では、当該電解槽を溶液Ａが流れる流路と連結させたものとし、電圧の印加を流路中に設置された電解槽において行うことができる。電極は、一般的な電気化学的反応において使用されるものと同様のものでよく、例えば、カーボン電極、白金電極、銀電極、銅電極などを電極として使用することができる。また、陽極にはカーボン電極、陰極には白金電極を使用するのが好ましい。カーボン電極としては、表面積の大きい多孔性カーボン電極を使用するのが好ましい。電解槽としては、市販の電気分解用セルなどを用いて行うことができる。
　電解方式は、定電流方式、定電圧方式のいずれでもよいが、定電圧方式が好ましい。定電圧方式とする場合は、市販のポテンシオスタットを使用するのが好ましい。
　印加する電荷の大きさは、好ましくは、８００～１０００ｍＶ（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）、より好ましくは８５０～９５０ｍＶ（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）とすることができる。ただし、用いる放射性核種の種類等に応じて適宜変更することもできる。電圧の印加時間（累計時間）は特に限定されないが、好ましくは、１～１２０分であり、より好ましくは、５～３０分である。
　工程ｂ）で用いられる溶液Ｂに含まれるハロゲン化アリール基を有する化合物Ｓは、部分構造としてハロゲン化されたアリール基を有するものであれば特に制限されない。アリール基上のハロゲンは、放射性同位元素ではないフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であることができるが、好ましくはヨウ素原子である。典型的には、上記放射性核種が２１１Ａｔであり、当該ハロゲンがヨウ素原子であることが好ましい。
　化合物Ｓにおけるアリール基は、好ましくは置換基を有していてもよいＣ６－１４のアリール基である。「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルを挙げることができる。アリール基は、より好ましくは、置換基を有するフェニル基であり、さらに好ましくは、フェニル基を有するアミノ酸由来の残基またはフェニル基を有するペプチド由来の残基である。
　ここで、上記「フェニル基を有するアミノ酸由来の残基」とは、フェニル基を有するアミノ酸（例、ハロゲン原子等で置換されていてもよいチロシン又はフェニルアラニン等）からフェニル基上の１個の水素原子を除いた基を意味する。
　アリール基における「置換基」としては、標的分子に対して特異的に結合可能な基が挙げられる。ここで、標的分子としては、がん細胞に特異的にまたは過剰に発現している抗原、トランスポーター、受容体、酵素、遺伝子等が挙げられる。このような「置換基」としては、例えば、カルボキシ基およびアミノ基で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）；カルボキシ基；アミノ基；グアニジノ基；トロパン骨格を有する基；脂肪酸残基（脂肪酸から任意の１個の水素原子を除いた基）；ペプチド、タンパク、抗体、核酸等の生体関連物質の残基（生体関連物質から任意の１個の水素原子を除いた基）；等が挙げられる。
　化合物Ｓは、好ましくは、アミノ酸誘導体、ペプチド、又はタンパク質であることができる。
　アミノ酸誘導体としては、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンなどの芳香族アミノ酸やその誘導体を挙げることができる。芳香族アミノ酸の誘導体としては、例えば、芳香族アミノ酸のアミノ基をアセトアミド基に置き換えた化合物を挙げることができる。好ましくは、化合物Ｓは、チロシン誘導体である。また、その他、化合物Ｓは、フェノール構造、インドール構造、若しくはアニリン構造を持つ化合物であることもできる。
　タンパク質の種類は、特に限定されないが、抗体や抗体の断片が好ましく、特に疾患に関連するタンパク質に特異的に結合する抗体や抗体の断片が好ましい。このような抗体や抗体の断片に、放射性核種を結合させることにより、疾患の原因となる部位（例えば、腫瘍組織など）に放射性核種を送達することができ、それが発する放射線によって、疾患の原因となる細胞や組織を死滅させることができる。疾患に関連するタンパク質に特異的に結合する抗体としては、抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブ、抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブなどを挙げることができる。このような抗体に結合させる放射性核種としては、α線を発する２１１Ａｔ、β線を発する１３１Ｉなどが好ましい。抗体断片は、抗体の持つ結合性を失っていないものであればどのような断片でもよい。抗体断片の具体例としては、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ‘）２断片、ｓｃＦｖ（ｓｉｎｇｌｅ－ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ）などを挙げることができる。
　ペプチドも特に限定されないが、疾患に関連する物質（タンパク質、糖鎖など）や細胞に対し親和性を示すペプチドを使用するのが好ましい。
　溶液Ｂにおける化合物Ｓの濃度は特に限定されないが、反応効率及び経済効率の点から、放射性核種１Ｂｑ～１，０００ＧＢｑに対して、好ましくは０．００００１Ｍ～０．５Ｍ、より好ましくは０．０００１Ｍ～０．２Ｍである。
濃度が薄いと反応効率が低下し、濃度が濃いと単離精製が困難となるため、適当な濃度範囲がよい。
　好ましい態様において、化合物Ｓは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（Ｉ）中、Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｙは、水素原子又は１～４の任意の置換基であり；Ｌは、直接結合、又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ５アルキル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ５のアルキル基、Ｃ６－Ｃ１４のアリール基又はＣ７－Ｃ１６のアリールアルキル基であり；及び、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基、又はアシル基である。
　好ましくは、少なくとも１つのＹがヒドロキシル基である。この場合の代表例は、以下の式（ＩＩ）に示すチロシン骨格を有する化合物又はその塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式（ＩＩ）中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の定義と同じであり、Ｙ’は、水素原子又は１～４の任意の置換基である。
　式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、Ｒ３は、好ましくはアシル基であり、より好ましくはアセチル基である。
　式（Ｉ）及び（ＩＩ）の代表例として、化合物Ｓは、Ｎ－アセチル－３－ヨード－Ｌ－チロシンである。
　本発明の製造方法における各工程の温度は特に限定されないが、好ましくは、５～５０℃であり、より好ましくは２０～４０℃である。
　好ましい態様において、溶液Ａ及び／又は溶液Ｂを任意の流速で流路中をフローさせながら、本発明の各工程を行うことができる。好ましくは、工程ａ）における電圧の印加が、流路中に設置された電解槽において行われる。この場合、後述のフロー電解装置を用いることが好適である。流路中をフローさせながら工程を行うことで、フローさせない電解酸化反応と異なり、ＡｔＯＩ２－、ＡｔＯＩＣｌ－、ＡｔＯ（ＯＨ）Ｉ－などと予測される活性種をまず発生させ、その次に化合物Ｓに連続的に作用させることができるため、過剰な酸化やハロゲン化などの副反応を抑制できる。これら、各工程における適切なｐＨ、濃度、電圧等が有機的に関連して、流路中による反応が実現する。
　本発明の製造方法では、好ましくは５０％以上、より好ましくは５５．９％以上、さらに好ましくは５６．３％以上の高い放射化学収率で放射標識されたアリール化合物を得ることができる。また、当該放射標識化アリール化合物は、好ましくは７１．５％以上、より好ましくは８０．９％以上、さらに好ましくは８５％以上の放射化学純度を有することができる。好ましい態様では、本発明の製造方法によれば、放射化学純度が７１．５％以上、かつ、放射化学収率が５５．９％以上という２つの値を両立することができる。
　得られた放射標識されたアリール化合物は、クロマグラフィーなどを用いた常法に従って精製することができるが、溶液Ａ及びＢが水溶液である場合には、当該アリール化合物を単離することなく、直ちに注射剤等に製剤化することもできる。
　本発明の製造方法で得られる放射標識されたアリール化合物、又は溶液Ｂに用いられる化合物Ｓは、塩の形態であることができる。そのような塩は、特に限定されないが、例えば、塩基付加塩、酸付加塩、アミノ酸塩などを挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩；トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、モルホリン塩などの有機アミン塩を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸などの有機酸塩を挙げることができる。アミノ酸塩としてはグリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などを例示することができる。また、アルミニウム塩等の金属塩であってもよい。
　また、上記放射標識されたアリール化合物又は化合物Ｓが、アミノ酸又はその誘導体である場合、Ｄ体又はＬ体であることができるが、トランスポーターの基質としては、好ましくはＬ体である。また、これらの化合物は、置換基の種類に応じて１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
　上記放射標識されたアリール化合物若しくは化合物Ｓ又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、イソプロパノールなどの溶媒を例示することができる。
３．フロー電解装置
　別の態様において、本発明は、上記製造方法に好適に用いられるフロー電解装置をも対象とする。当該フロー電解装置は、以下の構成を備える：
　溶液を注入するための複数の注入口；
　前記注入口から延在する、前記溶液が流動可能な複数の流路；
　前記複数の流路が合流する混合点；
　前記混合点から下流側に延在する排出用流路；
　前記排出用流路に連結した排出口；
　前記複数の注入口のうちの任意の１つの注入口と前記混合点との間に設けられた電解槽；
　前記電解槽に連結した電圧印加装置；及び
　前記溶液を所望の流速で送液するための送液ポンプ。
　本発明のフロー電解装置は、好ましくは、前記注入口と前記電解槽との間に、放射性核種を含む溶液を添加するための試料注入部をさらに有する。
　より具体的には、本発明のフロー電解装置は、後述の実施例１で用いている図１に記載の構成を有するものである。ここで、流路や送液ポンプなどの各構成要素は、いずれも当該技術分野において公知の部材を用いることができる。また、電解槽や電圧印加装置については既に説明したとおりである。流路中の溶液の流速は、例えば、０．０１～０．２ｍＬ／ｍｉｎの範囲とすることができる。
　かかるフロー電解装置を用いることにより、従来の電解酸化反応のようにバルク反応容器内に格納した溶液中で行う場合に限らず、反応溶液をフローさせながら行うことができ、反応工程を自動化することも可能となる。
５．ストップドフロー方式の電解装置
　なお、上記製造方法は、フロー電解装置を用いると電極の表面積を大きくしやすいという利点があるが、電解液をフローさせない方式の装置、例えば、ストップドフロー方式の電解装置を用いることができる。その場合、電解酸化する工程に必要な電極の表面積を確保することで、上記製造方法を行うことができる。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．電解酸化反応を利用した２１１Ａｔ標識化 
　図２に示すフロー電解装置を用いて、N-アセチル-3-ヨード-L-チロシンへの２１１Ａｔ標識化を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　図２の装置を用いることで、２１１Ａｔを電解酸化する経路とN-アセチル-3-ヨード-L-チロシンの供給経路が異なり、電解酸化された２１１ＡｔがN-アセチル-3-ヨード-L-チロシンと混流路内で合される装置となっている。本装置ではラジカル反応は起こらず、求電子置換反応のみを観測できる。具体的な条件及び手順を以下に示す。
＜溶液条件＞
　２１１Ａｔ溶液は、９９０ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＨＣｌ／ＮａＩ([ＮａＩ]＝１００ｍＭ又は９００ｍＭ)の条件に調製し、化学種を安定させるために３０分以上経ってから用いた。チロシン溶液は、１０ｍＭ N-アセチル-3-ヨード-L-チロシン、及び９９０ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＨＣｌを含む水溶液を用いた。電解質溶液として９９０ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＨＣｌ水溶液を用いた。
＜第１の実験プロトコル（フロー型）＞
　図３に示す手順で実験を行った。２つのシリンジポンプからそれぞれ流速５０μＬ/ｍｉｎで電解質溶液とチロシン溶液を流した。２０分間のコンディショニングを行った後に０～１０００ ｍＶ（ｖｓ Ａｇ/ＡｇＣｌ）の電圧を印加し、インジェクターで２１１Ａｔ溶液を２０μＬインジェクトし電気分解を行った。溶出液は２５分間サンプリングした。この溶出液のうち５０μＬをＨＰＬＣによって分析した。検出器としてＵＶ吸光分析装置、ＮａＩシンチレーションカウンターを用いて溶液の溶離挙動を調べ、ラジオクロマトグラム、またその際のＵＶクロマトグラムを得た。溶離液としてＭｅＯＨ：１００ｍＭ、 酢酸緩衝液＝０．５０： ０．２５ｍＬ/ｍｉｎを用いて分析した。
　また、２１１Ａｔの装置からの溶出率を調べるため、電解装置にインジェクトした２１１Ａｔ溶液と同量の２１１Ａｔ溶液（２０ μＬ）、電解装置から溶出した２１１Ａｔ溶液、使用した電極の３サンプルを捕集し、Ｇｅ半導体検出器で放射能を測定した。さらに、ＨＰＬＣのカラムから溶出しているかを調べるために、ＨＰＬＣから溶出した溶液を２０分間サンプリングし、Ｇｅ半導体検出器で放射能を測定した。
　電解酸化した２１１Ａｔ溶液とチロシン溶液を混合した後の溶出液を分析した結果、２１１Ａｔ標識化された生成物（N-アセチル-3-アスタト-L-チロシン）が得られた。放射化学純度は、５８．８％（±２．５％）であった。
　ここで、収率に対する電解酸化における印加電圧の依存性を検討した。電解装置から溶出した２１１Ａｔの中でのN-アセチル-3-アスタト-L-チロシンの割合(得られた溶液中の目的物の放射化学純度)を図４に示す（具体的な数値は、下記のとおりである。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　この結果、２１１Ａｔ標識化のためには８００ｍＶを超える電圧の印加が好ましいことが分かった。１０００ｍＶでは８９．１±８．２％という高い純度が得られた。すなわち、８０．９％～９７．３％という純度が得られた。また、８００ｍＶ～９００ｍＶでは、７１．５％～８５．５％ という純度が得られた。一方、５００ｍＶでは標識は進行せず、７００ｍＶでは２１％という値となった。これは電解酸化によって生成した２１１Ａｔ酸化化学種がヨウ素と交換反応を起こしているものと考えられる。８００ｍＶを超える電圧では、純度は増加傾向ではあったが誤差範囲内で一致した。この結果より８００ｍＶ程度に化学種の境界があり、それ以降では放射化学純度が一定になったことが示唆された。このような印加電圧と放射化学純度との関係は、以下のようなメカニズムとして説明できる。すなわち、およそ８００ｍＶ以上の印加電圧を加えることでアスタチンの電解酸化が起こり、標識反応を起こしやすい化学種へと変化するため、それ以上の印加電圧においては電解標識反応が十分進み、高い放射化学純度が得られるものであり、さらに印加電圧を上げても高い放射化学純度は維持されると合理的に予測される。したがって、純度の観点からは、印加電圧は８００ｍＶ以上であればよく、特に上限は無い。実在する印加装置では、１２００ｍＶ、１４００ｍＶ、１６００ｍＶ、１８００ｍＶ、２０００ｍＶの電圧を印加可能である。更に高い電圧を印加しても純度との関係で問題はない。
　また、放射化学収率の印加電圧依存性を図５に示す（具体的な数値は、上記のとおりである。）。その結果、収率が最大になったのは９００ｍＶであり、その値は５８．８％（±２．５％）であった。すなわち、５６.３％～６１.３％という収率が得られた。また、８００ｍＶ～９００ｍＶでは、５５．９％～６１．３％ という収率が得られた。図３のとおり印加電圧を大きくすると放射性純度は更に向上したことと対照的に異なり、収率については、９００ｍＶを超えると収率が減少した。これにより、一定範囲の印加電圧においては放射化学純度も収率もバランス良いこと、印加電圧が一定以上となると、放射性純度は更に向上するが、印加電圧の増加に伴い電極への２１１Ａｔの吸着が増加するため、収率が減少することを見出した。このような印加電圧と放射化学収率との関係は、以下のようなメカニズムとして説明できる。すなわち、８００ｍＶ以上の印加電圧においてアスタチンは作用電極に吸着し始めるため収率が上がるが、印加電圧が１０００ｍＶを超えるとアスタチンの大部分（８０～９０％）が作用電極に吸着するため、印加電圧が１０００ｍＶ以上では大部分のアスタチンが標識反応に供されず、収率が低くなることを見出した。
　次に、２１１Ａｔ溶液中に添加されるＮａＩ濃度の検討を行った。これは、N-アセチル-3-ヨード-L-チロシンからN-アセチル-3,5-ジヨード-L-チロシンの副生する可能性があることを考慮したものである。具体的には、流路内にN-アセチル-3-ヨード-L-チロシンを流し、様々な濃度のＮａＩ溶液を用いて電気分解を行った。標準試料（標品）としてN-アセチル-3-アスタト-L-チロシンのピークを参照に、各条件におけるN-アセチル-3-アスタト-L-チロシンの生成を同定した。（図６）。その際、残存したN-アセチル-3-ヨード-L-チロシンの割合とＮａＩ濃度の関係を図７に示す。その結果、２１１Ａｔ溶液中のＮａＩ濃度としては、０．３Ｍ未満とする必要があり、０．１Ｍ付近が好ましいことが分かった。これは、段落００７０記載の２１１Ａｔ溶液中のN-アセチル-3-アスタト-L-チロシンの濃度の場合であり、その他の諸条件により、許容されるＮａＩ濃度が変わるから、常にＮａＩ濃度が０．３Ｍ未満である必要があるわけではないことは当然である。
＜第２の実験プロトコル（ストップドフロー型）＞
　図３に示す手順とは異なり、電解質をフローさせずに、ストップドフローで実験を行った。具体的には、電解槽に電圧を印加して２１１At溶液と電解質溶液を電解槽に導入した後、フローをストップして電解酸化する。任意の時間後に再びフローし、基質と混合して標識を行う。
　ストップドフロー型であっても上記と同様の条件下で適当な純度及び収率を実現できるか確認した。電解装置から溶出した２１１Ａｔの中でのN-アセチル-3-アスタト-L-チロシンの割合(得られた溶液中の目的物の放射化学純度)は、下記のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　以上の結果は、本発明の製造方法によれば、電解酸化反応を用いてハロゲン化アリール基におけるハロゲンを２１１Ａｔ等の放射性核種で置換できることを実証するものである。
　当該手法によれば、優れた放射化学的収率が得られるだけでなく、出発物質におけるハロゲン化アリール基が酸や塩基性条件などに安定であるため、化合物の合成が容易になるだけでなく、冷凍などの低温条件での保管が不用になる。また、電解酸化反応において付加する電圧を変化させることで反応性を容易に制御することができ、フロー電解装置を用いて反応工程を自動化することも可能となる。本発明は、ＡＭＴやＰＳＭＡ、ＦＡＰＩなどの様々な既知がん集積分子の放射標識化に応用可能である。

Claims (23)

  1. 　放射性核種で標識されたアリール化合物の製造方法であって、
    　放射性核種を含む溶液Ａに電圧を印加し、前記放射性核種を電解酸化する工程；
    　前記溶液Ａと、ハロゲン化アリール基を有する化合物Ｓを含む溶液Ｂとを混合し、これにより、前記化合物Ｓのアリール基上のハロゲン原子を前記放射性核種で置換する工程
    を含む、製造方法。
  2. 　溶液Ａ及び／又は溶液Ｂを任意の流速で流路中をフローさせながら、前記各工程を行う、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　溶液Ａ及び溶液Ｂをフローさせないで、前記各工程を行う、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　前記電圧の印加が、流路中に設置された電解槽において行われる、請求項２又は３に記載の製造方法。
  5. 　前記放射性核種で標識されたアリール化合物の放射化学純度が８０．９％以上である、請求項１～４のいずれか１に記載の製造方法。
  6. 　前記放射性核種で標識されたアリール化合物の放射化学収率が５６．３％以上である、請求項１～４のいずれか１に記載の製造方法。
  7. 　前記放射性核種で標識されたアリール化合物の放射化学純度が７１．５％以上、かつ、放射化学収率が５５．９％以上である、請求項１～４のいずれか１に記載の製造方法。
  8. 　前記電圧が、８００ｍＶ以上（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）である、請求項１～７のいずれか１に記載の製造方法。
  9. 　前記電圧が、８００～１２００ｍＶ（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）の範囲である、請求項１～７のいずれか１に記載の製造方法。
  10. 　前記電圧が、８００～１０００ｍＶ（ｖｓ　Ａｇ／ＡｇＣｌ）の範囲である、請求項１～７のいずれか１に記載の製造方法。
  11. 　溶液Ａが、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、及びフッ素イオンからなる群から選択される少なくとも１種のアニオンを含む、請求項１～１０のいずれか１に記載の製造方法。
  12. 　前記アニオンの濃度が、０．０１Ｍ～０．３Ｍの範囲である、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 　前記放射性核種が、２１１Ａｔ、２１０Ａｔ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、及び１８Ｆよりなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１に記載の製造方法。
  14. 　前記放射性核種が２１１Ａｔであり、前記ハロゲンがヨウ素原子である、請求項１～１３のいずれかに記載の製造方法。
  15. 　前記化合物Ｓにおけるアリール基が、置換基を有していてもよいＣ６－１４のアリール基である、請求項１～１４のいずれか１に記載の製造方法。
  16. 　前記化合物Ｓが、アミノ酸誘導体、ペプチド、又はタンパク質である、請求項１～１５のいずれか１に記載の製造方法。
  17. 　前記化合物Ｓが、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である、請求項１～１６のいずれか１に記載の製造方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子であり；Ｙは、水素原子又は１～４の任意の置換基であり；Ｌは、直接結合、又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ５アルキル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ５のアルキル基、Ｃ６－Ｃ１４のアリール基又はＣ７－Ｃ１６のアリールアルキル基であり；及び、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－Ｃ３のアルキル基、又はアシル基である。）。
  18. 　少なくとも１つのＹがヒドロキシル基であり、Ｒ３がアシル基である、請求項１７に記載の製造方法。
  19. 　前記タンパク質が、抗体又は抗体断片である、請求項１８に記載の製造方法。
  20. 　請求項１～１９のいずれか１に記載の製造方法に用いるためのフロー電解装置であって、
    　溶液を注入するための複数の注入口と、
    　前記注入口から延在する、前記溶液が流動可能な複数の流路と、
    　前記複数の流路が合流する混合点と、
    　前記混合点から下流側に延在する排出用流路と、
    　前記排出用流路に連結した排出口と、
    　前記複数の注入口のうちの任意の１つの注入口と前記混合点との間に設けられた電解槽と、
    　前記電解槽に連結した電圧印加装置と、
    　前記溶液を所望の流速で送液するための送液ポンプと
    　を備える、フロー電解装置。
  21. 　前記注入口と前記電解槽との間に、放射性核種を含む溶液を添加するための試料注入部をさらに有する、請求項２０に記載のフロー電解装置。
  22. 　請求項１～１９のいずれか１に記載の製造方法に用いるためのストップド・フロー方式電解装置。
  23. 　放射性核種を含む溶液を添加するための試料注入部をさらに有する、請求項２２に記載のストップド・フロー方式電解装置。
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