AT503011B1 - Synthesebehälter, synthesevorrichtung und syntheseverfahren zur herstellung einer pharmazeutisch aktiven substanz aus einer geeigneten vorläufersubstanz - Google Patents

Description

2 AT 503 011 B1

Die Erfindung betrifft einen Synthesebehälter, eine Synthesevorrichtung und ein Syntheseverfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Substanz (Radiopharmakons) aus einer geeigneten Vorläufersubstanz, die in Gegenwart eines Reaktionsmittels mit Hilfe eines radioaktiven Reaktionsgases umgesetzt wird. 5 Für die Untersuchung des Gehirns, z.B. bei Tumorverdacht und zum begleitenden Therapiemonitoring, kommen bei der PET (Positronenemissionstomographie) mehrere radioaktiv markierte Substanzen zur Anwendung. Das am häufigsten verwendete Pharmakon stellt die mit Fluor 18 markierte Desoxyglucose (*8F-FDG) dar. Jedoch gibt es bei der Verwendung eines radioaktiv io markierten Zuckers Einschränkungen, da beispielsweise eine genaue Diagnose der Art und des Umfangs des Tumors durch die hohe Hintergrundanreicherung im Gehirn bei der Verwendung von 18F-FDG schwierig ist. Um einen Tumor zu lokalisieren, beziehungsweise um ihn von angrenzendem Gewebe eindeutig abgrenzen zu können, ist der Einsatz einer radioaktiv markierten Aminosäure, wie das mit Kohlenstoff-11 markierte Methionin (11C-L-Methionin; L-[S-methyl-15 11C] methionin) deutlich zu bevorzugen. Durch die Aufnahme und Verteilung der Aminosäure im

Gewebe wird die Proliferation des Tumors angezeigt, da sie im Gegensatz zur Fluordesoxyglu-cose im gesunden Gewebe deutlich weniger metabolisiert wird. In Fig. 1 ist der Kreislauf von Methionin im menschlichen Organismus schematisch dargestellt. 20 Es kann davon ausgegangen werden, dass die Darstellbarkeit von Tumoren bei der PET mit 11C-L-Methionin in manchen Fällen sogar über die Aussage einer Computertomografie zu stellen ist. (Becherer et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 30, 1561-1567, 2003; Ogawa et al., Radiology 186, 45-53, 1993). Die Bereitstellung und der Einsatz von 11C-L-Methionin sind daher für diagnostische Anwendungen wie PET in der Nuklearmedizin von größter Bedeutung. 25

Eine gute Versorgung mit 11C-L-Methionin ist daher im Bereich der modernen Nuklearmedizin nicht mehr wegzudenken. Die chemischen Prozesse bei der Umsetzung von L- Homocystein zu L-Methionin werden in Fig. 2 dargestellt. 30 In der Publikation von Schmitz et al. (Appl. Rad. Isot. 46, 893-897, 1995) wird erstmalig die 11C-L-Methionin-Synthese mit KF (Kaliumfluorid) auf Al203 (Aluminiumoxid) mit L-Homocystein als Vorläufersubstanz beschrieben. Durch dieses Verfahren wird die Produktabtrennung erleichtert und die präparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography) entfällt. Das beschriebene Synthesemodul beschränkt sich nicht auf die Herstellung von mit Kohlenstoff 11 markierten 35 Radiopharmaka (z.B. Methionin) und ist daher in seinem Aufbau, seiner Größe und Komplexität für eine Routinesynthese im Labor nicht geeignet.

Gleiches gilt für die aus der EP 1 343 533 B1 bekannte Vorrichtung zur Synthese von Radiopharmaka, welche aus einem festen Modul und einem davon abnehmbaren Wegwerfmodul 40 besteht. Das Wegwerfmodul umfasst eine Reihe von Behältern in welchen die für die Reaktion notwendigen Mittel vordosiert sind. Im festen Modul sind Reaktionsräume angeordnet, in welchen die Synthese abläuft.

Weiters wird in der Publikation Mitterhauser et al. (Appl. Rad. Isot. 62, 441-445, 2005) ein Ver-45 fahren und eine Vorrichtung zur Herstellung eines Radiopharmakons beschrieben, welche eine technisch verbesserte Umsetzung der Publikation von Schmitz et al. darstellt. Um eine Synthese durchführen zu können sind jedoch mehrere Vorbereitungsschritte notwendig. Das KF auf Al203 muss abgewogen werden. Die Vorläufersubstanz wird in Ethanol aufgeschlemmt und mit dem KF auf Al203 zusammengeführt, um eine Durchmischung der Substanzen zu erreichen, so Diese Aufschlemmung wird dann in das eigentliche Reaktionsgefäß verbracht. Ein vollständiger Transfer von Vorläufersubstanzen ist unmöglich. Die eigentliche Synthese erfolgt in separaten Gefäßen, was ebenfalls mit Transferverlusten verbunden ist. Die Vorbereitungsschritte sind im Hinblick auf die Einhaltung der GMP (Good Manufactoring Practice) und den geforderten EU-Standards ein zusätzlicher Aufwand. Die Syntheseeinheit kann nur zur Herstellung einer einzel-55 nen Charge herangezogen werden. Ist die Synthese abgeschlossen so muss die Einheit (aus 3 AT 503 011 B1

Strahlenschutzgründen) abklingen, um ein Austauschen der Komponenten zu ermöglichen-dies ist allerdings Voraussetzung für eine weitere Produktion.

Aus der DE 198 09 960 A1 ist ein Verfahren zur Herstellung von [150]Butanol und eine Vorrich-5 tung zur Durchführung des Verfahrens bekannt, bei welcher in einem speziellen rotierbaren Trägerelement einzelne Säulen mit einem Adsorptionsmittel (beispielsweise Al203) vorgesehen sind, welche Säulen nach einer Befeuchtung mit Wasser mit 50 bis 250 pl Tri-n-Butylboran (TBB) beaufschlagt werden. Erst durch die Beaufschlagung mit TBB sind die Säulen für die anschließende Reaktion mit radioaktiv markiertem Sauerstoff präpariert. Nachdem die Reaktion io mit [150]02 in der Säule erfolgt ist, wird das Herstellungsverfahren durch Zufuhr von Wasser fortgesetzt. Die verbrauchten Säulen können aus dem drehbaren Trägerelement entnommen und rasch durch frische Säulen ersetzt werden. Ein wesentlicher Nachteil besteht darin, dass die Säulen vor der eigentlichen Reaktion mit dem radioaktiven Gas erst mit einer Vorläufersubstanz (TBB) beaufschlagt werden müssen. 15

Bei vielen bekannten Vorrichtungen zur Herstellung von Radiopharmaka kommen keine Einmalartikel zum Einsatz, daher muss zwischen den einzelnen Chargen aufwendig gereinigt und getrocknet werden um den Ansprüchen der Produktsicherheit gerecht zu werden. 20 Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile der bekannten Vorrichtungen und Verfahren zur Herstellung von Radiopharmaka zu vermeiden und die Synthese eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit derart zu verbessern, dass diese auch in rascher Abfolge und zuverlässig in medizinischen Labors hergestellt werden können. 25 Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass in der Wegwerfkartusche durch zwei Filterelemente ein Syntheseraum begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz gemeinsam mit einem Reaktionsmittel vordosiert ist.

Erfindungsgemäß liegt die Vorläufersubstanz mit dem Reaktionsmittel, beispielsweise KF auf 30 Al203, in fester Form oder pulverförmig auf einer dem Syntheseraum zugewandten Seite eines der Filterelemente vor, wobei die andere Seite des Filterelementes mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist. Bei der Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases durch die fein verteilten Poren des Filterelements bildet sich im Syntheseraum ein Gaswirbelbett, in welchem die Vorläufersubstanz rasch umgesetzt wird. Bei der Erfindung ist der Behälter, in welchem die 35 Ausgangsprodukte für die Synthese vordosiert sind, mit dem eigentlichen Syntheseraum identisch, sodass zusätzliche Transportwege und Anschlussleitungen zwischen einzelnen Reaktionsräumen und unterschiedlichen Vorratsbehältern - wie beispielsweise bei der EP 1 343 533 B1 - entfallen können. 40 Eine erfindungsgemäße Synthesevorrichtung für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz ist gekennzeichnet durch - eine oben beschriebene Wegwerfkartusche mit zumindest einer ersten und einer zweiten 45 Anschlussöffnung, wobei durch zwei Filterelemente in der Wegwerfkartusche ein Syntheseraum begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz gemeinsam mit einem Reaktionsmittel vordosiert ist, und - ein Synthesemodul mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem für den Transport des radioaktiven Reaktionsgases, eines Inertgases, des synthetisierten Radiopharmakons und so gasförmiger Abfallprodukte, wobei am Synthesemodul in einer, bevorzugt in mehreren Andockpositionen, jeweils ein Andockelement und eine Anschlussleitung vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem des Synthesemoduls mit der ersten und der zweiten Anschlussöffnung der Wegwerfkartusche verbindbar ist. 55 Bei der erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung müssen somit nur zwei Anschlüsse zwischen 4 AT 503 011 B1 dem Wegwerfmodul und dem Synthesemodul hergestellt werden, wobei bevorzugt zwei oder auch mehrere Andockpositionen für Wegwerfkartuschen am Synthesemodul vorgesehen sind, sodass rasch hintereinander mehrere Synthesen durchgeführt werden können. 5 Die vorliegende Erfindung stellt somit eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Systemen dar. In keinem der bekannten Synthesevorrichtungen können mehrere Synthesen hintereinander so schnell, risikofrei, effizient und verlustfrei durchgeführt werden.

Die Zahl der PET- Untersuchungen kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Weg-io werfkartusche bzw. der erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung noch gesteigert werden, was zu einer deutlichen Verkürzung der Wartezeiten für die Patienten führt. Die Einfachheit der Syntheseeinheit minimiert die Fehler und erhöht die Lebensdauer des Systems. Eine effizientere Produktion von z.B. 11C-Methionin in konstanter Qualität, sowie eine bessere Versorgung der Patienten werden damit gesichert. 15

Die gesamte Synthesereaktion findet in einer Wegwerfkartusche statt, in welcher sich alle für die Synthese wichtigen Einzelkomponenten befinden. Ein Abwägen vor Ort entfällt daher und es kommt zu keinerlei Transferverlusten. Es können Synthesemodule für Einzelproduktionen, aber auch für mehrere Produktionen in zeitlicher Abfolge gebaut werden. Dies ermöglicht eine 20 Produktion von mehreren Chargen von z.B. 11C-Methionin ohne zusätzliche Strahlenbelastung für das bedienende Personal. Die dafür mit zwei oder mehreren Wegwerfkartuschen bestückte Einheit verbleibt die ganze Zeit in der Produktionszelle (heiße Zelle) und kann von außen bedient werden, wenn erfindungsgemäß eine Steuereinrichtung für das Synthesemodul vorgesehen ist, die mit dem Synthesemodul über ein Kabel oder drahtlos in Verbindung steht. 25

Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren weist folgende Schritte auf: - Einsetzen einer Wegwerfkartusche in zumindest eine Andockposition eines Synthesemoduls, wobei in der Wegwerfkartusche zwischen ersten und zweiten Filterelementen die Vor- 30 läufersubstanz und das Reaktionsmittel vordosiert sind; - Einbringen eines Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche; - Einleiten des radioaktiven Reaktionsgases über das erste Filterelement, wobei die Vorläufersubstanz mit Hilfe des Reaktionsmittels in ein Radiopharmakon umgesetzt wird; - Abpressen des Radiopharmakons durch Einleiten eines Inertgases durch das zweite Filter- 35 element.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand von zum Teil schematischen Zeichnungen näher erläutert, wobei als Beispiel die Herstellung des Radiopharmakons 11C-L-Methionin, das aus der Vorläufersubstanz L-Homocystein durch Begasung mit 11C-Methyljodid entsteht, angeführt wird, 40 ohne die Erfindung auf diese als Beispiel angeführte Synthese einzuschränken.

Es zeigen: Fig. 1 den Kreislauf von Methionin im menschlichen Organismus, Fig. 2 die Umsetzung von L- Homocystein zu L-Methionin, Fig. 3 einen erfindungsgemäßen Synthesebehälter als Wegwerfkartusche in einer Schnittdarstellung, Fig. 4 eine Ausführungsvariante der Weg-45 werfkartusche gemäß Fig. 3, die Fig. 5a und 5b Varianten einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung jeweils in dreidimensionaler Ansicht, Fig. 6 eine schematisierte Schnittdarstellung einer Variante der Synthesevorrichtung gemäß Fig. 5a, die Fig. 7a bis 7d das Ablaufschema bei einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen, Fig. 8 und Fig. 9 das Ventilschalt- sowie Ablaufschema einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung mit zwei so Wegwerfkartuschen und zwei Vorratsbehältern gemäß Fig. 6, Fig. 10 das Ablaufschema für die Verwendung nur einer Wegwerfkartusche und einem Vorratsbehälter, sowie Fig. 11 eine weitere Variante einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung in einer dreidimensionalen Ansicht.

Der in den Fig. 3 und 4 dargestellte Synthesebehälter 1 für die Herstellung eines Radiopharma-55 kons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten 5 AT 503 011 B1

Vorläufersubstanz, ist als Wegwerfkartusche beispielsweise aus Kunststoff oder Glas, mit zumindest einer ersten 2 und einer zweiten Anschlussöffnung 3 ausgeführt, wobei durch zwei Filterelemente 4, 5 in der Wegwerfkartusche 1 ein Syntheseraum 6 begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz 7 gemeinsam mit einem Reaktionsmittel 8 vordosiert ist. Das Reaktionsmittel 5 8, beispielsweise Kaliumfluorid (KF) auf Aluminiumoxid (Al203), liegt gemeinsam mit der Vorläu fersubstanz 7 in fester Form (kristallin) oder pulverförmig auf einer dem Syntheseraum 6 zugewandten Seite eines der Filterelemente 4 vor, wobei die andere Seite des Filterelementes 4 mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist. Die Filterelemente 4, 5 verhindern die Verschleppung der Feststoffe und trennen das erzeugte Radiopharmakon, z.B. 11C-Methionin von io der Vorläufersubstanz (L-Homocystein) bzw. den nicht benötigten Reaktionsmitteln durch Filtration ab. Das fertige Produkt muss nicht mehr durch eine präparative HPLC gereinigt werden, sondern kann einfach filtriert werden.

Eine oder beide Anschlussöffnungen 2, 3 können als Luer-Anschlüsse (Fig. 3, bzw. Fig. 4 un-15 ten) oder als durchstechbare Septen 9 ausgeführt sein. Die Filterelemente 4, 5 bestehen bevorzugt aus einer Glasfritte oder einem Sinterkörper.

Je nach dem, welches Radiopharmakon hergestellt werden soll, können unterschiedliche Wegwerfkartuschen eingesetzt werden. Zur Herstellung des Radiopharmakons 11C-L-Methionin ist in 20 der Wegwerfkartusche die mit 11C-Methyljodid oder11 C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz L-Homocystein gemeinsam mit KF/Al203 vordosiert.

Fig. 5a zeigt eine erfindungsgemäße Synthesevorrichtung zur Herstellung eines Radiopharmakons bei welcher eine Wegwerfkartusche 1 auf ein Synthesemodul 10 aufgesetzt ist. Das Syn-25 thesemodul 10 ist in seinem Inneren mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem (siehe Details in Fig. 6) für den Transport eines Inertgases 21 des radioaktiven Reaktionsgases 22, des synthetisierten Radiopharmakons 23 und gasförmiger Abfallprodukte 24 ausgestattet, wobei am Synthesemodul 10 in zumindest einer (wie in Fig. 5b dargestellt), bevorzugt jedoch in mehreren Andockpositionen (siehe Fig. 5a, bzw. Fig. 6), jeweils ein Andockelement 11 und eine An-30 Schlussleitung 12 vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem des Synthesemoduls 10 mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung 2, 3 der Wegwerfkartusche 1 verbunden werden kann. Beispielsweise wird der Luer-Anschluss 2 der Wegwerfkartusche 1 auf einen entsprechenden Anschluss (Male/Female) am Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 aufgesteckt, sodass die Wegwerfkartusche 1 in senkrechter Stellung am Synthesemodul 10 befestigt ist und 35 nur noch die Anschlussleitung 12 auf die Anschlussöffnung 3 der Kartusche 1 aufgesteckt bzw. durch das Septum 9 eingestochen werden muss.

Bevorzugt kann in jeder Andockposition des Synthesemoduls 10 ein Andockelement 13 für einen Vorratsbehälter 14 mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, vorgesehen sein, 40 welcher über eine Anschlussleitung 15 mit dem Leitungssystem des Synthesemoduls 10 in Verbindung steht. Dadurch kann das Einbringen des Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche ebenfalls automatisiert und der Synthesevorgang vereinfacht werden.

Weiters ist ein Nadelventil 16 dargestellt, welches dazu dient Inertgas mit unterschiedlichen 45 Druckniveaus für die einzelnen Verfahrensschritte zur Verfügung zu stellen.

Weiters weist die Synthesevorrichtung eine Steuereinrichtung 17 auf, die mit dem Synthesemodul 10 über ein mehrpoliges Kabel 18 oder drahtlos in Verbindung steht. Die separate Steuereinrichtung 17, mit welcher die Ventile des Leitungssystems während des Syntheseablaufs so betätigt werden, ermöglicht es die Apparatur in einer geschlossenen heißen Zelle (mit Blei abgeschirmter Produktionsort) zu verwahren um die Einhaltung des Strahlenschutzes gewährleisten zu können. Die Steuereinrichtung 17 kann auch über eine Funkeinrichtung mit dem Synthesemodul 10 in Verbindung stehen. 55 In der Ausführungsvariante gemäß Fig. 6 weist das Synthesemodul 10 in zwei Andockpositio- 6 AT 503 011 B1 nen jeweils ein Andockelement 11 für eine Wegwerfkartusche 1 und ein Andockelement 13 für einen Vorratsbehälter 14 für ein vordosiertes Lösungsmittel auf. In dieser Darstellung ist auch das Leitungssystem 19 mit den Anschlüssen für das Inertgas 21 (beispielsweise He oder N2) und das radioaktive Reaktionsgas 22, sowie den Auslässen für das synthetisierte Radiophar-5 makon 23 und die gasförmigen Abfallsprodukte 24 erkennbar, welches über Magnetventile V1 bis V7 gesteuert wird. Es wäre auch möglich das Lösungsmittel mit Hilfe einer Dosierpumpe zuzuführen, wodurch die Vorratsbehälter 14 entfallen könnten.

Bei einem Synthesemodul 10 für zwei Wegwerfkartuschen 1 (siehe Fig. 5a) kann beispielsweise io die externe Steuereinrichtung 17 vier Schalter S1 bis S4 aufweisen, um die Ventile des Leitungssystems zu schalten, bzw. um eine der beiden Wegwerfkartuschen 1 für die Synthese auszuwählen. Es ist jederzeit möglich über die Schalter S1 bis S4 in den Reaktionsablauf einzugreifen. 15 Um die Synthese zu vereinfachen kann das System auch vollautomatisiert werden. Die Steuerung des Prozesses kann über einen Mikroprozessor (SPS) geregelt werden. Der Ablauf der Synthese sieht dann beispielsweise folgendermaßen aus:

Es wird/werden die Kartusche/n am Synthesemodul 10 angebracht und Ethanol in die dafür 20 zusätzlich angebrachten Vorratsgefäße gefüllt. Die Vorbereitung der Synthese wird über einen einzigen Tastedruck auf Steuereinrichtung 17 gestartet. Das vorgelegte Ethanol wird dann in die Kartusche 1 gedrückt. Mit einem zweiten Tastendruck (Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases) wird der eigentliche Herstellungsprozess (inklusive Filtration, Sterilfiltration und Endformulierung) gestartet und läuft vollautomatisch ab. 25

Um die nicht umgesetzten radioaktiven Reaktionsgase zu absorbieren kann an den Ausgang für den gasförmigen Abfall eine mit geeigneten Absorptionsmittel befüllte Kartusche angebracht werden. Somit wird eine gasförmige Kontamination ausgeschlossen. 30 Das für die Reaktion benötigte Lösungsmittel kann über ein extern anzubringendes Vorratsgefäß, welches das entsprechende Lösungsmittel im für die Synthese notwendigen Volumen zur Verfügung stellt, zugesetzt werden.

Das Synthesemodul 10 besteht aus einer Box aus leicht dekontaminierbarem Material in der 35 sich die elektrisch schaltbaren Ventile V1 bis V7 befinden. Der kompakte Aufbau erleichtert die Verbringung an den Produktionsort, und der einfache Aufbau garantiert eine lange Nutzungsdauer ohne das Auftreten von technischen Problemen. Die zum Einsatz kommenden Ventile sind beispielsweise 3-Wege Ventile welche mit 12V geschalten werden. Alle Flüssigkeiten und Gase werden innerhalb des Moduls über 1/16" Leitungen transportiert. 40

Die Synthese des Radiopharmakons findet im Syntheseraum 6 der Wegwerfkartusche 10 statt. Zu Beginn wird die Kartusche entweder per Hand mit Ethanol befüllt und am Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 angebracht, oder zunächst ohne Lösungsmittel angesteckt und automatisch aus dem Vorratsbehälter 14 mit Ethanol befüllt. 45

Die in Ethanol aufgeschlämmten Stoffe (L-Homocystein, KF und Al203) werden im Stand-By-Betrieb von unten aufsteigend mit Helium durchflutet. Dies verhindert ein Verlegen der Glasfritte 4 und ermöglicht eine optimale Durchmischung der für die Synthese benötigten Stoffe. Die eigentliche Reaktion beginnt, wenn das gasförmige 11C-Methyljodid durch die Poren der Glas-50 fritte 4 eingeleitet wird. Dies erfolgt durch das Umlegen zweier Schalter der Steuereinheit 17. Durch das Einleiten des gasförmigen 11C-Methyljodids reagiert das vorgelegte L-Homocystein unter Beisein von KF zu 11C-L-Methionin. Nach erfolgtem Transfer des ~1C-Methyljodids ist die Reaktion abgeschlossen. Um das in Ethanol gelöste 11C-L-Methionin aus der Kartusche 1 zu bekommen, wird von oben über die Glasfritte 5 ein Heliumstrom angelegt, womit die Mischung 55 über die Fritte filtriert wird. Bei dieser Filtration wird das KF auf Al203 und das nicht umgesetzte 7 AT 503 011 B1 L-Homocystein abgeschieden und nur das in Ethanol lösliche 11C-L-Methionin abfiltriert. Die ethanolische Lösung wird über einen Sterilfilter in ein mit physiologischer Kochsalzlösung befüll-tes Gefäß 20 (siehe Fig. 7a bis 7d) gedrückt, dies dient der Endformulierung des für die Applikation fertigen Produktes. 5

Gemäß einer weiteren - in Fig. 11 dargestellten - Ausführungsvariante der Erfindung ist vorgesehen, dass die Wegwerfkartusche 1 mit einem Vorratsbehälter 14 für ein vordosiertes Lösungsmittel ausgestattet ist und mit diesem gemeinsam auf das Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 aufsetzbar ist. Durch diese Variante wird der Manipulationsaufwand bei der Syn-io these weiter verringert, da der Vorratsbehälter 14 mit dem Lösungsmittel zunächst mit der Wegwerfkartusche 1 zusammengesteckt werden kann und nach dem Aufstecken auf das Andockelement 11 nur noch die Anschlussleitung 12 mit der Kartusche 1 verbunden werden muss. Der Vorratsbehälter 14 kann auch in der Wegwerfkartusche 1 integriert sein. 15 Beispiel 1: Funktionsweise anhand eines Synthesemoduls für zwei Wegwerfkartuschen 1 und 1' (ohne Vorratsbehälter für ein Lösungsmittel)

Hierbei werden fünf Magnetventile (V1 bis V5) mittels vier Kippschalter (S1, S2, S3 und S4) angesteuert. Dabei ist den Ventilen V1, V2 und V3 jeweils ein eigener Schalter zugeordnet, V4 20 und V5 werden mit einem Schalter gemeinsam bedient. Sie werden immer gleichzeitig betätigt, da sie die Aufgabe haben, die Anschlussleitungen zwischen den Wegwerfkartuschen 1 und 1’ umzuschalten.

In der Grundstellung sind alle Schalter geöffnet (Stellung 0), daher sind die Ventile stromlos und 25 nicht geschaltet. Die Ventilstellungen sind mit A und B gekennzeichnet, wobei die jeweils freigegebenen Leitungen in den Fig. 7a bis 7d strichliert hervorgehoben sind.

Um das fertige Produkt zu erhalten, sind nicht mehr als drei Produktionsschritte notwendig, welche nachfolgend samt Ventil- und Schalterstellungen beschrieben werden. Es wird ange-30 nommen, dass mit Kartusche 1 gearbeitet wird (Schalter S4 = 0 => V4 und V5 = Schaltstellung A).

Grundstellung: 35 40 S1 S2 S3 S4 V1 V2 V3 V4 V5 0 0 0 0 A A B A A Alle Schalter bzw. Ventile sind so geschalten, dass der Weg zwischen Produkt 20 und Abfall offen ist (Fig. 7a).

Schritt 1: 45 S1 S2 S3 S4 V1 V2 V3 V4 V5 1 0 0 0 B A B A A Es wird He/N2 von unten in die Kartusc blasen. Dazu wird mit S1 das Ventil V1 B umgeschaltet (Fig. 7b). he 1 einge-juf Stellung

Schritt 2: 50 55 ΑΤ 503 011 Β1 δ

S1 S2 S3 S4 V1 V2 V3 V4 V5 0 1 0 0 A B B A A Hier wird in die Kartusche 1 von unten Methyljodid eingeblasen. Dazu wird zuerst wieder in die Grundstellung geschaltet und danach mit S2 das Ventil V2 auf Stellung B gebracht (Fig. 7c). Schritt 3: S1 S2 S3 S4 V1 V2 V3 V4 V5 0 0 1 0 A A A A A

Beim dritten und somit letzten Schritt wird in die 15 Kartusche 1 von oben He/N2 eingeblasen, wodurch das fertige Produkt über einen Filter in das Gefäß 20 austritt. Wie beim Schritt zuvor wird wieder die Grundstellung hergestellt und danach über S3 das

Ventil V3 auf Stellung A umgeschaltet (Fig. 7d). 20 -“---

In den Fig. 8 und 9 wird das Ventilschaltbild sowie das Ablaufschema einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen 1,1' und zwei Vorratsbehältern 14 gemäß der in Fig. 6 dargestellten Ausführungsvariante gezeigt. Der Schalter S4 betätigt gleichzeitig die 25 Ventile V4 bis V7, sodass jeweils eine der beiden Wegwerfkartuschen 1,1' und der zugehörige Lösungsmittel-Vorratsbehälter für die Synthese ausgewählt werden können. Die weitere Synthese erfolgt im Wesentlichen gemäß den Fig. 7a bis 7d.

Die in Fig. 10 dargestellte, einfache Variante mit nur einer Wegwerfkartusche 1 und nur einem 30 Lösungsmittel-Vorratsbehälter 14 kann mit drei Ventilen V1 bis V3 betätigt werden.

Beispiel 2: Durchführung von 11 C-L-Methionin Synthesen ausgehend von Methyljodid Für fünf Testsynthesen wurde [11C]COx über die Kernreaktion 14N(p, a) 11C, mit 16,5 MeV Pro-35 tonenbestrahlung, in einem GE PETtrace Zyklotron erzeugt. Das [11C]COx in einem GE Methyljodid Microlab® (GE, Medical Systems) in das [11C]Methyljodid umgesetzt. Die Synthese wurde in zwei Minuten durchgeführt und die Umsetzung erfolgte bei Raumtemperatur. Die eingesetzte Menge an Vorläufersubstanz L-Homocystein (ABX, Radeberg, Germany) lag bei 1 mg, die des KF auf Al203 (Sigma Aldrich) bei 20 mg. Es wurde pro Synthese 1 ml Ethanol (Riedel- de Haen) 40 Ph. Eu. verwendet.

Die Startaktivitäten lagen im Bereich von 45 - 50 GBq ([11C]COx). Daraus konnten rund 10 GBq 11 C-L-Methionin erzeugt werden. Diese Menge reicht aus um drei Patienten hintereinander mittels PET zu untersuchen. Die radiochemische Reinheit lag immer über 95%, wobei als einzi-45 ge Verunreinigung nicht umgesetztes 11C-Methyljodid auftrat. Als kalte Verunreinigung ist die Vorläufersubstanz zu erwähnen, wobei der Grenzwert von 2 mg nicht erreicht werden kann, da Mengen bis maximal 2 mg zum Einsatz kommen. Die racemische Reinheit ist durch die Verwendung von L-Homocystein gewährleistet. so Beispiel 3: Herstellung anderer mit Kohlenstoff-11 markierter Radiopharmaka und die Verwendung anderer Methylierungsreagenzien

Das 11C-L-Methionin kann nicht nur aus dem Methyljodid erzeugt werden, es kann auch vom 11C-Methyltriflat ausgegangen werden.

Claims (14)

1. 9 AT 503 011 B1 Außerdem kann nicht nur 1 2 3C-L-Methionin mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung hergestellt werden. Jegliche Umsetzung mit 3C-Methyljodid beziehungsweise 3 C-Methyltriflat (oder ähnliches) kann in der Einheit durchgeführt werden. Das Synthesemodul 10 kann daher für mehrere Synthesen herangezogen werden. Beispiele hierfür sind die Synthese von 3C-Flumazenil aus 5 Desmethylflumazenil, 3C-Metomidat aus Desmethylmetomitat und 3C-Verapamil aus Desmethylverapamil. Patentansprüche: 10 1. Synthesebehälter für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz, wobei der Synthesebehälter als Wegwerfkartusche (1) mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung (2, 3) ausgeführt ist, dadurch gekennzeichnet, dass durch zwei Filter- 15 elemente (4, 5) in der Wegwerfkartusche (1) ein Syntheseraum begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz (7) gemeinsam mit einem Reaktionsmittel (8) vordosiert ist.
2. 2. Synthesebehälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorläufersubstanz (7) mit dem Reaktionsmittel (8), beispielsweise KF auf Al203, in fester Form oder pulver- 20 förmig auf einer dem Syntheseraum (6) zugewandten Seite eines der Filterelemente (4) vorliegt, wobei die andere Seite des Filterelementes (4) mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist.
3. 3. Synthesebehälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die den Synthe- 25 seraum (6) begrenzenden Filterelemente (4, 5) aus einer Glasfritte oder einem Sinterkörper bestehen.
4. 4. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Anschlussöffnungen (2, 3) der Wegwerfkartusche (1) als Luer-Anschlüsse oder als durch- 30 stechbare Septen (9) ausgeführt sind.
5. 5. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wegwerfkartusche (1) mit der ersten Anschlussöffnung (2) auf ein Andockelement (11) eines Synthesemoduls (10) aufsetzbar ist und die zweite Anschlussöffnung (3) mit einer An- 35 Schlussleitung (12) des Synthesemoduls (10) verbindbar ist.
6. 6. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wegwerfkartusche (1) mit einem Vorratsbehälter (14) für ein vordosiertes Lösungsmittel ausgestattet ist und mit diesem gemeinsam auf ein Andockelement (11) eines Synthese- 40 moduls (10) aufsetzbar ist.
7. 7. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons 3C-L-Methionin die mit 1O-Methyljodid oder 3C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz L-Homocystein in der Wegwerfkartusche (1) 45 vordosiert ist.
8. 8. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons 3C-Flumazenil die mit 1O-Methyljodid oder 3C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz Desmethylflumazenil in der Wegwerfkartusche so (1) vordosiert ist. 1 Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur 2 Herstellung des Radiopharmakons 1 C-Metomidat die mit 3C-Methyljodid oder 3C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz Desmethylmetomitat in der Wegwerfkartusche 3 55 (1) vordosiert ist. 10 AT 503 011 B1
9. 10. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons 11C-Verapamil die mit 11C-Methyljodid oder 11C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz Desmethylverapamil in der Wegwerfkartusche (1) vordosiert ist. 5
10. 11. Synthesevorrichtung für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz, gekennzeichnet durch - eine Wegwerfkartusche (1) mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöff- io nung (2, 3), wobei durch zwei Filterelemente (4, 5) in der Wegwerfkartusche (1) ein Syntheseraum (6) begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz (7) gemeinsam mit einem Reaktionsmittel (8) vordosiert ist, sowie - ein Synthesemodul (10) mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem (19) für den Transport des radioaktiven Reaktionsgases, eines Inertgases, des synthetisierten Radi- 15 opharmakons und gasförmiger Abfallsprodukte, wobei am Synthesemodul (10) in einer, bevorzugt in mehreren Andockpositionen, jeweils ein Andockelement (11) und eine Anschlussleitung (12) vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem (19) des Synthesemoduls (10) mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung (2, 3) der Wegwerfkartusche (1) verbindbar ist. 20
11. 12. Synthesevorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in jeder Andockposition des Synthesemoduls (10) ein Andockelement (13) für einen Vorratsbehälter (14) mit einem Lösungsmittel vorgesehen ist, welcher über eine Anschlussleitung (15) mit dem Leitungssystem (19) des Synthesemoduls (10) in Verbindung steht. 25
12. 13. Synthesevorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Synthesevorrichtung eine Steuereinrichtung aufweist, die mit dem Synthesemodul (10) über ein Kabel (18) oder drahtlos in Verbindung steht.
13. 14. Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons aus einer Vorläufersubstanz, die in Gegenwart eines Reaktionsmittels mit Hilfe eines radioaktiven Reaktionsgases umgesetzt wird, gekennzeichnet durch folgende Schritte: - Einsetzen einer Wegwerfkartusche in zumindest eine Andockposition eines Synthesemoduls, wobei in der Wegwerfkartusche zwischen einem ersten und einem zweiten Fil- 35 terelement die Vorläufersubstanz und das Reaktionsmittel vordosiert wird; - Einbringen eines Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche; - Einleiten des radioaktiven Reaktionsgases über das erste Filterelement, wobei die Vorläufersubstanz mit Hilfe des Reaktionsmittels in ein Radiopharmakon umgesetzt wird; - Abpressen des Radiopharmakons durch Einleiten eines Inertgases durch das zweite Fil- 40 terelement.
14. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Einbringen des Lösungsmittels in den Syntheseraum Inertgas, vorzugsweise Helium oder Stickstoff, durch das erste Filterelement eingeleitet wird. 45 Hiezu 7 Blatt Zeichnungen 50 55