EP2593218A2 - Vorrichtung zur synthese radioaktiv markierter verbindungen - Google Patents

Vorrichtung zur synthese radioaktiv markierter verbindungen

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EP2593218A2
EP2593218A2 EP11801964.5A EP11801964A EP2593218A2 EP 2593218 A2 EP2593218 A2 EP 2593218A2 EP 11801964 A EP11801964 A EP 11801964A EP 2593218 A2 EP2593218 A2 EP 2593218A2
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EP
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cartridge
reaction product
reaction vessel
reaction
solid support
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11801964.5A
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Inventor
Marco Müller
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ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH
Original Assignee
ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH
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Publication date
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a device for the synthesis of radioactively labeled compounds and to a use of this device.
  • radiotracers In medical diagnostics, short-lived, radiolabelled compounds, so-called radiotracers, are increasingly used whose physiological and biochemical properties enable a non-invasive tomographic detection of metabolic processes in the human body. Using the modern tomographic method of positron emission tomography (PET), these radiotracers can be used to quantify metabolic processes and to record the biodistribution of the radiodiagnostic from the outside. The tomographic acquisition of radiotracers, such.
  • PET positron emission tomography
  • B. 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose ([ 18 F] -FDG) allows early diagnosis of tumors that differ significantly in terms of glucose metabolism of normal tissue.
  • the development of new radiotracers based on pharmacologically interesting compounds has opened up new possibilities for the non-invasive diagnosis of different clinical pictures in recent years.
  • PET positron emission tomography
  • [ 18 F] fluoride as a radioactive probe, as it in the form of the F-18-labeled sugar derivative ([ 18 F] -FDG) makes the exact localization of tumors down to the millimeter range using PET visible and a precise localization the tumor expansion allows.
  • the [18 F] fluoride produced in the cyclotron is separated by ion exchange on an anion exchange cartridge from the target water, whereby as phases usually a mixture of Kryptofix ® (K2.2.2) and potassium carbonate sentransferreagenz in water / acetonitrile is used.
  • the phase-transfer catalysts activated [ 18 F] fluoride with the corresponding starting material (also referred to as precursor compound or precursor) in an organic solvent, eg. As acetonitrile, reacted (label). All chemical-physical processes take place in synthesis modules, which, due to a large number of reaction steps (eg ion exchange, distillation, drying, reaction) are equipped with relatively complex control systems.
  • DE 697 32 599 T2 discloses a device for the automated synthesis of radiolabeled compounds, which is said to be particularly suitable for the synthesis of 2- [ 18 F] fluoro-2-deoxy-D-glucose.
  • the device can be realized as a so-called disposable equipment set, which is integrated into a synthesis module.
  • the reaction vessel, a first cartridge and a second cartridge are connected to each other via lines.
  • the cartridges are filled with carrier material for the separation of hydrophilic or lipohilic components of the precursor compound.
  • the precursor compound is adsorbed on a C18 cartridge to allow deprotection by basic or acid hydrolysis.
  • hydrochloric acid or sodium hydroxide solution is passed through the cartridge, and held by the shut-off by means of a valve for a longer residence time on the cartridge, for complete hydrolysis.
  • the cartridge may be of the type C18, C18 ec, C8, C4, tC18, diol, phenyl, NH 2 , among others.
  • the cartridge may contain between 50 mg and 10 g of solid carrier, with 200 to 800 mg being preferred.
  • a C18 cartridge of the Sep-Pak Short Body type is used for the hydrolysis, which contains 400 mg of solid carrier.
  • the reaction of the precursor compound takes place in a reaction vessel at a temperature of 105.degree.
  • the reaction vessel is not made of plastic, but of glass.
  • a radiochemical yield of about 60% With the device shown in the example of DE 697 32 599 T2 can be achieved in the synthesis of [ 18 F] -FDG a radiochemical yield of about 60%.
  • an initial activity of 150 GBq approximately 50 patient doses of 300 MBq can thus be obtained.
  • a dose is understood to mean the amount of [ 18 F] -FDG that must be administered to a patient for a PET examination.
  • the object of the invention is to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • a device for the synthesis of radioactively labeled compounds, in particular for the synthesis of [ 18 F] -FDG, which enables the production of a higher number of doses, based on the amount of radioactive isotope, is made possible. Furthermore, a use of this device should be specified.
  • an apparatus for the synthesis of radioactively labeled compounds comprising
  • reaction vessel for reacting a precursor compound having protecting groups with a radioactive isotope to obtain a first reaction product; a first cartridge for hydrolysis of protecting groups of the first reaction product to obtain a second reaction product; and a second cartridge for purifying the second reaction product, wherein the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are connected to each other via conduits and wherein the first cartridge 801 to 1200 mg of a solid support and / or that the reaction vessel is a reaction vessel of ei - A temperature-resistant plastic, wherein the plastic has a temperature resistance of at least 120 ° C.
  • the first cartridge contains 810 to 1000 mg of the solid carrier, more preferably 815 to 900 mg of the solid carrier, most preferably 820 mg of the solid carrier.
  • the reaction vessel is preferably a reaction vessel of a fluoride-free plastic to avoid exchange reactions between the fluoride of the plastic and the radioactive isotope.
  • the temperature-resistant plastic is a cycloolefm copolymer. Particularly suitable are cycloolefm copolymers having a heat distortion temperature (measured according to ISO 75-1, -2 HDT / B 0.45 MPa) of 120 ° C and more, in particular of 150 ° C and more.
  • a particularly suitable cycloolefin copolymer for example, Topas ®, especially Topas ® 6015S-04, the TOPAS Advanced Polymers GmbH, Frankfurt / Main, DE. It has surprisingly been found that in a cycloolefm copolymer reaction vessel the penetration of [ 18 F] fluoride ions into the material of the reaction vessel is prevented and that fact is a cause of the considerable yield loss in the use of the prior art glass reaction vessels.
  • the device according to the invention which comprises a first cartridge with an increased proportion of solid support and a reaction vessel of a temperature-resistant plastic and otherwise unchanged from DE 697 32 599 T2
  • a yield of at least 70% In the prior art, a yield of only 60% could be achieved. This represents an increase in the doses to be achieved by about 17%.
  • the first and second cartridges contain the same type of solid support.
  • Suitable solid carriers are, for example, support of type C18, C18 ec, C8, C4, tC18, NH2, diol, polystyrene divinylbenzene or phenyl.
  • the solid support is preferably C18.
  • the device is preferably automated.
  • the device should include valves for controlling the flow of starting materials and reaction products as well as auxiliaries and process gases.
  • An example of a process gas is nitrogen (N 2 ).
  • auxiliaries are solvents such as water or acetonitrile. protective agents for deprotecting the precursor compound and fluid detergents.
  • the required starting materials, the auxiliaries and the process gas are known to the person skilled in the art.
  • the reaction vessel, the first cartridge, the second cartridge and the conduits interconnecting the reaction vessel, the first cartridge and the second cartridge are components of a disposable element.
  • This disposable element can be used in a stationary element and used there for the unique synthesis of the radiolabeled compound.
  • the amount of solid support in the first cartridge is twice or more the amount of solid support in the second cartridge.
  • the use of the device according to the invention for the preparation of 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose is also provided.
  • a process for the preparation of synthesizing radiolabeled compounds by the apparatus of the present invention comprising the steps of: (a) substituting the precursor compound with a radioactive isotope in the reaction vessel at a temperature of 100 ° C or higher to obtain a first reaction product;
  • step (a) is carried out at a temperature of 120.degree. C. or higher, particularly preferably at 125.degree.
  • Fig. 1 is a schematic representation of a disposable element comprising components of the device according to the invention
  • Figure 2 is a graph showing a comparison of radiochemical yields in the preparation of prior art 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose and according to the present invention.
  • Example 1 Construction of an embodiment of the device according to the invention
  • the embodiment of the device according to the invention shown in FIG. 1 comprises three tap banks G, H, I each having five control valves, wherein the tap banks G and H are connected to a hose and the tap banks H and I pass through the first cartridge, ie a long compared to the prior art C18 cartridge with increased amount of solid support material are connected.
  • the reaction vessel is connected via hoses on the control valve 6 and 15 with the tap banks.
  • the second cartridge, a tC18 cleaning cartridge attached to the control valve 12 and linked via a hose with control valve 13.
  • At the control valve 11 is the outlet for the final product, which is passed at the end of an AluminaN cartridge for the removal of excess fluoride.
  • hoses are located on the control valves 1 and 1 for the supply and discharge of gases and liquids.
  • control valves 3 5, 8 and 9 are so-called plastic spikes on which the Storage vessels for the chemicals are attached.
  • a slightly larger sized spike is connected via a hose with control valve 6 and serves to attach a water reservoir for injections.
  • the device according to the invention is inserted into the module (Tracerlab Mx from General
  • Fig. 2 shows the time uncorrected radiochemical yield in the synthesis of [ 18 F] -FDG for the individual cases in a number of nine experiments. In all experiments, the change in the amount of solid support and the additional replacement of the reaction vessel to increase the yield.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen, umfassend: ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung einer Vorläuferverbindung, die Schutzgruppen aufweist, mit einem radioaktiven Isotop unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes; eine erste Kartusche zur Abtrennung von Schutzgruppen von dem ersten Reaktionsprodukt unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und eine zweite Kartusche zur Reinigung des zweiten Reaktionsproduktes, wobei das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind. Dabei ist vorgesehen, dass die erste Kartusche 801 bis 1200 mg eines festen Trägers enthält und/oder dass das Reaktionsgefäß ein Reaktionsgefäß aus einem temperaturbeständigen Kunststoff ist, wobei der Kunststoff eine Temperaturbeständigkeit von mindestens 120 °C aufweist.

Description

Beschreibung
Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen sowie eine Verwendung dieser Vorrichtung.
In der medizinischen Diagnostik werden zunehmend kurzlebige, radioaktiv markierte Verbindungen, sogenannte Radiotracer, eingesetzt, deren physiologische und bioche- mische Eigenschaften eine nicht-invasive tomographische Erfassung von Stoffwechselprozessen im menschlichen Körper ermöglichen. Durch die Anwendung des modernen tomographischen Verfahrens der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können mithilfe dieser Radiotracer Stoffwechselprozesse quantifiziert und die Bioverteilung des Radiodiagnostikums von außen her erfasst werden. Die tomographische Erfassung von Radiotracern, wie z. B. 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose ([18F]-FDG), ermöglicht eine frühzeitige Diagnose von Tumoren, die sich hinsichtlich des Glukosestoffwechsels von Normalgewebe signifikant unterscheiden. Durch die Entwicklung neuer Radiotracer auf der Basis pharmakologisch interessanter Verbindungen haben sich in den letzten Jahren neue Möglichkeiten der nicht invasiven Diagnostik ver- schiedener Krankheitsbilder eröffnet.
Der weltweite Anteil der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) am Gesamtmarkt der Diagnose mittels bildgebender Verfahren ist in den letzten Jahren explosionsartig gestiegen. Den größten Anteil hierbei hat das [18F]Fluorid als radioaktive Sonde, da es in Form des F-18 markierten Zuckerderivates ([18F]-FDG) die genaue Lokalisation von Tumoren bis in den Millimeterbereich mittels PET sichtbar macht und eine genaue Lokalisation der Tumorausdehnung ermöglicht.
Im Allgemeinen wird das im Zyklotron hergestellte [18F]Fluorid durch Ionenaustausch auf einer Anionentauscher-Kartusche vom Targetwasser abgetrennt, wobei als Pha- sentransferreagenz meist ein Gemisch aus Kryptofix® (K2.2.2) und Kaliumkarbonat in Wasser/ Acetonitril zum Einsatz kommt. Nach einer azeoptropen Destillation wird im nachfolgenden Syntheseschritt das mittels Phasentransferkatalysatoren aktivierte [18F]Fluorid mit dem entsprechenden Edukt (auch als Vorläuferverbindung oder Präkursor bezeichnet) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, umgesetzt (Markierung). Alle chemisch-physikalischen Prozesse finden in Synthesemodulen statt, die, bedingt durch eine Vielzahl an Reaktionsschritten (z. B. Ionenaustausch, Destillation, Trocknung, Reaktion) mit relativ komplexen Steuersystemen ausgestattet sind.
Aus DE 697 32 599 T2 ist eine Vorrichtung zur automatisierten Synthese von radio- aktiv markierten Verbindungen bekannt, die insbesondere für die Synthese von 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose geeignet sein soll. Die Vorrichtung kann als sogenannter Einweg- Ausrüstungssatz realisiert werden, welcher in ein Synthesemodul integriert ist. Wobei in diesem Ausrüstsatz das Reaktionsgefäß, eine erste Kartusche und eine zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind. Die Kartu- sehen sind mit Trägermaterial, zur Abtrennung hydrophiler oder lipohiler Bestandteile der Vorkäuferverbindung, befüllt. Auf dem ersten festen Träger wird, nach der Umsetzung der Vorläuferverbindung im Reaktionsgefäß mit dem radioaktiven Isotop, die Vorläuferverbindung auf einer C18-Kartusche adsorbiert, um das Entfernen von Schutzgruppen durch basische oder saure Hydrolyse zu ermöglichen. Hierfür wird Salzsäure oder Natronlauge über die Kartusche geleitet, und durch die Absperrung mittels eines Ventils für eine längere Verweilzeit auf der Kartusche, zur vollständigen Hydrolyse festgehalten. Die Kartusche kann unter anderem vom Typ C18, C18 ec, C8, C4, tC18, Diol, Phenyl, NH2 sein. Die Kartusche kann dabei zwischen 50 mg und 10 g festen Träger enthalten, wobei 200 bis 800 mg bevorzugt sind. Im einzigen Bei- spiel von DE 697 32 599 T2 wird für die Hydrolyse eine C18-Kartusche vom Typ Sep-Pak-Short Body eingesetzt, die 400 mg an festem Träger enthält. Die Umsetzung der Vorläuferverbindung erfolgt in einem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von 105 °C. Aufgrund dieser hohen Reaktionstemperatur ist das Reaktionsgefäß im Gegensatz zu den übrigen Gefäßen, Leitungen und Ventilen nicht aus Kunststoff, son- dem aus Glas gefertigt. Mit der im Beispiel von DE 697 32 599 T2 gezeigten Vorrichtung lässt sich bei der Synthese zu [18F]-FDG eine radiochemische Ausbeute von ca. 60 % erzielen. Damit lassen sich, in Abhängigkeit der jeweiligen Transportwege in die einzelnen Kliniken, bei einer Anfangsaktivität von 150 GBq ungefähr 50 Patientendosen ä 300 MBq er- halten. Unter einer Dosis wird dabei die Menge an [18F]-FDG verstanden, die einem Patienten für eine PET-Untersuchung verabreicht werden muss.
Im Hinblick auf die aparativ hohen Aufwendungen und Materialkosten für die Herstellung des radioaktiven [18F]-FDG ist jedoch wünschenswert, die Zahl an Dosen deutlich zu erhöhen, ohne jedoch den technischen Aufwand und damit wiederum die Kosten zu steigern. Allerdings schienen die Möglichkeiten zur Optimierung der vorbekannten automatisierten Synthese und der dazu benötigten Vorrichtung nach den vielen Jahren praktischer Anwendung erschöpft zu sein. Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen, insbesondere zur Synthese von [18F]-FDG angegeben werden, die die Herstellung einer höheren Zahl von Dosen, bezogen auf die eingesetzte Menge an radioaktivem Isotop, ermöglicht. Ferner soll eine Verwendung dieser Vorrichtung angege- ben werden.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 9 und 10 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 8 und 11.
Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen vorgesehen, umfassend
- ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung einer Vorläuferverbindung, die Schutzgrup- pen aufweist, mit einem radioaktiven Isotop unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes; - eine erste Kartusche zur Hydrolyse von Schutzgruppen von dem ersten Reaktionsprodukt unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und - eine zweite Kartusche zur Reinigung des zweiten Reaktionsproduktes, wobei das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind und wobei die erste Kartusche 801 bis 1200 mg eines festen Trägers enthält und/oder dass das Reaktionsgefäß ein Reaktionsgefäß aus ei- nem temperaturbeständigen Kunststoff ist, wobei der Kunststoff eine Temperaturbeständigkeit von mindestens 120 °C aufweist.
Es hat sich herausgestellt, dass bereits die Erhöhung der Menge an festem Träger auf der ersten Kartusche die Ausbeute einer radioaktiv markierten Verbindung erheblich erhöhen kann. Die Ursache hierfür liegt in der verlustfreien Verteilung des ersten Reaktionsproduktes, d. h der markierten Vorläuferverbindung, auf der ersten Kartusche bei der Überführung aus dem Reaktionsgefäß. Bei zu geringem Anteil an Trägermaterial kann die markierte Vorläuferverbindung nicht ausreichend abgefangen werden. Daher sind Mengen unter 800 mg an festem Trägermaterial unzweckmäßig und es kommt zu Verlusten in der Gesamtausbeute in Bezug auf die Menge des eingesetzten radioaktiven Isotops. Dieses führt wiederum zu einer erheblichen Verminderung der Patientendosen.
Vorzugsweise enthält die erste Kartusche 810 bis 1000 mg des festen Trägers, beson- ders bevorzugt 815 bis 900 mg des festen Trägers, am stärksten bevorzugt 820 mg des festen Trägers.
Weist die erste Kartusche den gleichen Innendurchmesser wie die in der Ausführungsform von DE 697 32 599 T2 beschriebene Kartusche auf, so ist die Kartusche auf- grund der höheren Menge an festem Träger länger. Das Reaktionsgefäß ist vorzugsweise ein Reaktionsgefäß aus einem fluoridfreien Kunststoff, um Austauschreaktionen zwischen dem Fluorid des Kunststoffes und dem radioaktiven Isotop zu vermeiden. Bevorzugt ist der temperaturbeständige Kunststoff ein Cycloolefm-Copolymer. Besonders geeignet sind Cycloolefm-Copolymere mit einer Formbeständigkeitstemperatur (gemessen gemäß ISO 75-1, -2 HDT/B 0,45 MPa) von 120 °C und mehr, insbesondere von 150 °C und mehr. Ein besonders geeignetes Cycloolefm-Copolymer ist beispielsweise Topas®, insbesondere Topas® 6015S-04, der TOPAS Advanced Polymers GmbH, Frankfurt/Main, DE. Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass bei einem Reaktionsgefäß aus Cycloolefm- Copolymer das Eindringen von [18F]-Fluoridionen in das Material des Reaktionsgefäßes verhindert wird und dass diese Tatsache eine Ursache für den beträchtlichen Ausbeuteverlust bei der Verwendung der vorbekannten Reaktionsgefäße aus Glas ist. Mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die eine erste Kartusche mit einem erhöhten Anteil an festem Träger sowie ein Reaktionsgefäß aus einem temperaturbeständigen Kunststoff umfasst und ansonsten gegenüber DE 697 32 599 T2 unverändert ist, lässt sich, bezogen auf die gleiche Menge an eingesetztem radioaktiven Isotop, eine Ausbeute von mindestens 70 % erzielen. Im Stand der Technik ließ sich eine Ausbeute von nur 60 % erzielen. Dies stellt eine Steigerung der zu erzielenden Dosen um ca. 17 % dar.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erste und die zweite Kartusche denselben Typ von festem Träger. Geeignete feste Träger sind beispielsweise Träger vom Typ C18, C18 ec, C8, C4, tC18, NH2, Diol, Phenyl oder Polystyrol- Divinylbenzol. Im Falle von [18F]-FDG ist der feste Träger vorzugweise C18.
Die Vorrichtung ist vorzugsweise automatisiert. Dazu sollte die Vorrichtung Ventile zur Steuerung des Stromes von Ausgangsstoffen und Reaktionsprodukten sowie von Hilfsstoffen und Prozessgasen umfassen. Ein beispielhaftes Prozessgas ist Stickstoff (N2), beispielhafte Hilfsstoffe sind Lösungsmittel wie Wasser oder Acetonitril, Ent- schützungsmittel zur Entfernung der Schutzgruppen von der Vorläuferverbindung sowie fluide Reinigungsmittel. Die erforderlichen Ausgangsstoffe, die Hilfsstoffe und das Prozessgas sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. Die Leitungen, die das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander verbinden, sind beispielsweise Schläuche.
Vorzugsweise sind das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche, die zweite Kartusche und die Leitungen, die das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander verbinden, Bestandteile eines Einwegelementes. Dieses Einwegelement kann in ein stationäres Element eingesetzt und dort zur einmaligen Synthese der radioaktiv markierten Verbindung verwendet werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an festem Träger in der ersten Kartusche das Zweifache oder mehr der Menge an festem Träger in der zweiten Kartusche.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Herstellung von 2-Deoxy-2-[18F]fiuor-D-glucose vorgesehen.
Ferner ist ein Verfahren zur Verfahren zur Herstellung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorgesehen, dass die folgende Schritte umfasst: (a) Unsetzen der Vorläuferverbindung mit einem radioaktiven Isotop in dem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von 100 °C oder höher unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes;
(b) Führen des ersten Reaktionsproduktes zu der ersten Kartusche und Hydrolyse der Schutzgruppen unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und (c) Führen des zweiten Reaktionsproduktes zur zweiten Kartusche und Reinigung des Reaktionsproduktes unter Erhalt der radioaktiv markierten Verbindung.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird Schritt (a) bei einer Tem- peratur von 120 °C oder höher, besonders bevorzugt bei 125 °C durchgeführt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläu- tert. Dabei zeigen
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Einwegelementes, das Bestandteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst; und Fig. 2 eine Diagramm, dass einen Vergleich der radiochemischen Ausbeuten bei der Herstellung von 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose nach dem Stand der Technik und gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
Beispiel 1: Aufbau einer Ausfiihrungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung Die in der Figur 1 gezeigte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst drei Hahnbänke G, H, I mit jeweils fünf Stellventilen, wobei die Hahnbänke G und H mit einem Schlauch verbunden sind und die Hahnbänke H und I durch die erste Kartusche, d. h. eine im Vergleich zum Stand der Technik lange C18-Kartusche mit erhöhter Menge an festem Trägermaterial, verbunden sind. Das Reaktionsgefäß ist über Schläuche am Stellventil 6 und 15 mit den Hahnbänken verbunden. Ferner ist die zweite Kartusche, eine tC18-Reinigungskartusche, am Stellventil 12 befestigt und über einen Schlauch mit Stellventil 13 verknüpft. Am Stellventil 11 befindet sich der Ausgang für das Endprodukt, welches am Ende über eine AluminaN-Kartusche zur Abtrennung überschüssigen Fluorids geleitet wird. Weitere Schläuche befinden sich am Stellventil 1 und 1 zur Zu- und Abführung von Gasen und Flüssigkeiten. An den Stellventilen 3, 5, 8 und 9 befinden sich sogenannte Plastik-Spikes, auf welchen die Vorratsgefäße für die Chemikalien aufgesteckt werden. Ein etwas größer dimensionierter Spike ist über einen Schlauch mit Stellventil 6 verbunden und dient zur Anbringung eines Wasserreservoirs für Injektionszwecke.
Beispiel 2: Synthese von [18F]-FDG mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung
Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird in das Modul (Tracerlab Mx von General
Electric) eingesetzt, und über die Software werden folgende Prozesse gestartet: 1. Elution des radioaktiven Fluorids über einen Anionenaustauscher mittels eines Phasentransferreagenzes (Gemisch aus Kryptofix® (K2.2.2) und Kaliumkarbonat in Wasser/ Acetonitril).
2. Trocknung des mit dem Phasentrans ferreagenz aktivierten Fluorids durch aze- otrope Destillation bei wiederholter Zugabe von Acetonitril.
3. Umsetzung der Vorläuferverbindung Tetra-O-acetyl-mannosetriflat (MT) mit dem aktivierten Fluorid bei einer Temperatur von 125 °C in dem Reaktionsgefäß (Topas-Vial) oder im Glasvial bei einer Temperatur von 105°C.
4. Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser und Elution über die erste Kartusche (C 18 -Kartusche).
5. Hydrolyse der Acetylschutzgruppen auf der ersten Kartusche mit 2 molarer Natronlauge.
6. Elution der Zielverbindung über die zweite Kartusche (tC-18 Reinigungskartusche).
7. Zugabe einer Pufferlösung und Elution der Zielverbindung [18F]-FDG zum Endvial über einen Sterilfilter und einer AluminaN-Kartusche zur Abtrennung überschüssigen 18F-Fluorids .
Abgesehen davon entspricht die Verfahrensweise der in DE 697 32 599 T2 beschriebenen Verfahrensweise. Es wurden mehrere vergleichende Versuche zur Synthese von [18F]-FDG durchgeführt, wobei der Ausrüstsatz (Kassette) folgende Veränderungen gegenüber dem Original in DE 697 32 5999T2 aufweist:
1. keine Veränderung gegenüber DE 697 32 599 T2.
2. erste C 18-Kartusche mit 820 mg Trägermaterial
3. erste Cl 8-Kartusche mit 820 mg Trägermaterial und Reaktionsgefäß aus Topas 6015S-04
Fig. 2 zeigt die zeitlich unkorrigierte radiochemische Ausbeute bei der Synthese von [18F]-FDG für die einzelnen Fälle bei einer Anzahl von neun Versuchen. In allen Versuchen führen die Veränderung der Menge an festem Träger sowie der zusätzliche Austausch des Reaktionsgefäßes zu einer Steigerung der Ausbeute.
Bezugszeichenliste
A erfindungsgemäße Vorrichtung
B Reaktionsgefäß
C erste Kartusche
D zweite Kartusche
E Leitungen
F AluminaN -Kartusche
G erste Hahnbank
H zweite Hahnbank
I dritte Hahnbank
J Endvial

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen, umfassend
- ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung einer Vorläuferverbindung, die Schutzgruppen aufweist, mit einem radioaktiven Isotop unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes;
- eine erste Kartusche zur Hydrolyse von Schutzgruppen von dem ersten Reaktionsprodukt unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und
- eine zweite Kartusche zur Reinigung des zweiten Reaktionsproduktes, wobei das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander über Leitungen verbunden sind,
dadurch gekennzeichnet,
dass die erste Kartusche 801 bis 1200 mg eines festen Trägers enthält und/oder dass das Reaktionsgefäß ein Reaktionsgefäß aus einem temperaturbeständigen Kunststoff ist, wobei der Kunststoff eine Temperaturbeständigkeit von mindestens 120 °C aufweist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass die erste Kartusche 810 bis 1000 mg eines festen Trägers enthält.
3. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die erste Kartusche 815 bis 900 mg eines festen Trägers enthält.
4. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass der temperaturbeständige Kunststoff ein Cycloolefm-Copolymers ist.
5. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung automatisiert ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche, die zweite Kartusche und die Leitungen, die das Reaktionsgefäß, die erste Kartusche und die zweite Kartusche miteinander verbinden, Bestandteile eines Einwegelementes sind.
7. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung ferner Ventile zur Steuerung des Stromes von Ausgangsstoffen und Reaktionsprodukten sowie von Hilfsstoffen und Prozessgasen um- fasst.
8. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Menge an festem Träger in der ersten Kartusche das Zweifache oder mehr der Menge an festem Träger in der zweiten Kartusche beträgt.
9. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose.
10. Verfahren zur Herstellung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen mittels ner Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass es folgende Schritte umfasst: (a) Umsetzen der Vorläuferverbindung mit einem radioaktiven Isotop in dem Reaktionsgefäß bei einer Temperatur von 100 °C oder höher unter Erhalt eines ersten Reaktionsproduktes;
(b) Führen des ersten Reaktionsproduktes zu der ersten Kartusche und Hydrolyse der Schutzgruppen unter Erhalt eines zweiten Reaktionsproduktes; und
(c) Führen des zweiten Reaktionsproduktes zur zweiten Kartusche und Reinigung des Reaktionsproduktes unter Erhalt der radioaktiv markierten Verbindung.
11. Verfahren nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet,
dass Schritt (a) bei einer Temperatur von 120 °C oder höher durchgeführt wird.
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