WO2007092981A1 - Synthesebehälter, synthesevorrichtung und syntheseverfahren zur herstellung einer pharmazeutisch aktiven substanz aus einer geeigneten vorläufersubstanz - Google Patents

Synthesebehälter, synthesevorrichtung und syntheseverfahren zur herstellung einer pharmazeutisch aktiven substanz aus einer geeigneten vorläufersubstanz Download PDF

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WO2007092981A1
WO2007092981A1 PCT/AT2007/000075 AT2007000075W WO2007092981A1 WO 2007092981 A1 WO2007092981 A1 WO 2007092981A1 AT 2007000075 W AT2007000075 W AT 2007000075W WO 2007092981 A1 WO2007092981 A1 WO 2007092981A1
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WO
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synthesis
disposable cartridge
precursor substance
radiopharmaceutical
reaction gas
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Application number
PCT/AT2007/000075
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Andreas Krcal
Thomas Zenz
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Medizinische Universitaet Wien
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines

Definitions

  • the invention relates to a synthesis container, a synthesis apparatus and a synthesis method for producing a pharmaceutically active substance (radiodiopharmaceutical) from a suitable precursor substance, which is reacted in the presence of a reagent with the aid of a radioactive reaction gas.
  • radioactively labeled substances For the examination of the brain, eg in case of tumor suspicion and for the accompanying therapy monitoring, several radioactively labeled substances are used in PET (positron emission tomography).
  • the most commonly used drug is the deoxyglucose ( 18 F-FDG) labeled with fluorine.
  • 18 F-FDG deoxyglucose
  • there are limitations to the use of a radiolabeled sugar because, for example, an accurate diagnosis of the nature and extent of the tumor is due to the high level of background accumulation in the brain difficult when using 18 F-FDG.
  • FIG. 1 is the cycle of methionine in the human Organism shown schematically.
  • EP 1 343 533 Bl device for the synthesis of radiopharmaceuticals which consists of a solid module and a removable disposable module.
  • the disposable module comprises a series of containers in which the means necessary for the reaction are predosed. In the solid module reaction spaces are arranged, in which the synthesis proceeds.
  • Mitterhauser et al. (Appl. Rad. Isot., 62, 441-445, 2005) describes a method and a device for producing a radiopharmaceutical which exhibits a technically improved implementation of the publication by Schmitz et al. represents.
  • the KF on Al 2 O 3 must be weighed.
  • the precursor substance is slurried in ethanol and combined with the KF on Al 2 O 3 in order to achieve thorough mixing of the substances. This slurry is then transferred to the actual reaction vessel. Complete transfer of precursors is impossible. The actual synthesis takes place in separate vessels, which is also associated with transfer losses.
  • the preparatory steps are an additional expense in terms of compliance with the GMP (Good Manufacturing Practice) and the required EU standards.
  • the synthesis unit can only be used to produce a single batch. Once the synthesis is complete, the unit must decay (for radiation protection reasons) to allow replacement of the components - but this is a prerequisite for further production.
  • the object of the invention is to avoid the disadvantages of the known devices and methods for the preparation of radiopharmaceuticals and to improve the synthesis of a radiopharmaceutical having a short half-life in such a way that they can also be produced in rapid succession and reliably in medical laboratories.
  • a synthesis space or a synthesis area is arranged, in which the precursor substance is predosed together with a reagent.
  • the precursor substance and the reaction agent can be predosed, for example, in a gas-permeable, porous matrix material which forms the synthesis area or synthesis space in the disposable cartridge.
  • the synthesis space is limited by two filter elements, wherein the precursor substance with the reagent, for example KF on Al 2 O 3 , in solid form or in powder form on one side facing the synthesis space of the filter elements and the other side of the filter element with the radioactive reaction gas acted upon is.
  • the radioactive reaction gas is introduced through the finely distributed pores of the filter element, a gas fluidized bed is formed in the synthesis space in which the precursor substance is rapidly converted.
  • the container in which the starting materials are pre-dosed for the synthesis identical to the actual synthesis room, so that additional transport routes and connecting lines between individual reaction chambers and different storage containers - as for example in EP 1 343 533 Bl - can be omitted.
  • a disposable cartridge having at least first and second ports as described above, wherein a synthesis space in which the precursor substance is premetered together with a reactant is preferably limited by two filter elements in the disposable cartridge, and a synthesis module with a valve-controlled conduit system for the transport of the radioactive reaction gas, an inert gas, the synthesized radiopharmaceutical and gaseous waste products, wherein the synthesis module in one, preferably in a plurality of docking positions, each a docking element and a connecting line are provided, via which the conduit system of the synthesis module the first and the second connection opening of the disposable cartridge is connectable.
  • the present invention thus represents a substantial improvement over known systems.
  • none of the known synthesis devices can several syntheses be carried out one behind the other in such a rapid, risk-free, efficient and loss-free manner.
  • the number of PET examinations can be further increased by the use of the disposable cartridge according to the invention or the synthesis device according to the invention, which leads to a significant shortening of waiting times for the patients.
  • the simplicity of the synthesis unit minimizes errors and increases the life of the system. A more efficient production of, for example, 11 C-methionine in a constant quality, as well as a better care of the patients are thus secured.
  • Synthesis modules can be built for individual productions, but also for several productions in chronological order. This allows for production of multiple batches of eg u C-methionine without additional radiation exposure to the operator.
  • the equipped with two or more disposable cartridges unit remains all the time in the production cell (hot cell) and can be operated from the outside, if according to the invention a control device for the synthesis module is provided, which communicates with the synthesis module via a cable or wirelessly.
  • the synthesis method according to the invention comprises the following steps:
  • Fig. 1 shows the circulation of methionine in the human organism
  • Fig. 2 shows the conversion of L-homocysteine to L-methionine
  • FIG. 3 shows a synthesis container according to the invention as a disposable cartridge in a sectional view
  • FIG. 4 shows a variant of the disposable cartridge according to FIG. 3;
  • FIG. 6 is a schematic sectional view of a variant of the synthesis device according to FIG. 5a;
  • FIG. 8 and FIG. 9 the valve switching and flow diagram of a synthesis device according to the invention with two disposable cartridges and two storage containers according to FIG. 6;
  • Fig. 10 is a flow chart for using only a disposable cartridge and a reservoir; such as
  • FIG. 11 shows a further variant of a synthesis device according to the invention in a three-dimensional view.
  • the synthesis container 1 shown in FIGS. 3 and 4 for the production of a radiopharmaceutical having a short half-life from a precursor substance acted upon by a radioactive reaction gas is designed as a disposable cartridge, for example made of plastic or glass, with at least a first 2 and a second connection opening 3 , wherein by two filter elements 4, 5 in the disposable cartridge 1, a synthesis space 6 is limited, in which the precursor substance 7 is predosed together with a reagent 8.
  • the reactant 8 for example, potassium fluoride (KF) on alumina (Al 2 O 3 ), together with the precursor substance 7 in solid form (crystalline) or in powder form on a side facing the synthesis space 6 of one of the filter elements 4, wherein the other Side of the filter element 4 can be acted upon with the radioactive reaction gas.
  • the filter elements 4, 5 prevent the carryover of the solids and separate the generated radiopharmaceutical, for example 11 C-methionine from the precursor substance (L-homocysteine) or the unreacted reactants by filtration.
  • the finished product no longer has to be purified by preparative HPLC, but can simply be filtered.
  • connection openings 2, 3 can be designed as luer connections (FIG. 3 or FIG. 4 below) or as puncturable septa 9.
  • the filter elements 4, 5 are preferably made of a glass frit or a sintered body.
  • radiopharmaceutical Depending on which radiopharmaceutical is to be produced, different disposable cartridges can be used.
  • the reacting with xl C-methyl iodide or methyl triflate precursor 11 C-L-homocysteine is pre-dosed together with KF / Al 2 O 3.
  • FIG. 5 a shows a synthesis device according to the invention for producing a radiopharmaceutical in which a disposable cartridge 1 is placed on a synthesis module 10.
  • the synthesis module 10 is internally equipped with a valve-controlled conduit system (see details in FIG. 6) for transporting an inert gas 21 of the radioactive reaction gas 22, the synthesized radiopharmaceutical 23, and gaseous waste products 24, with the synthesis module 10 in at least one (as in FIG 5b), but preferably in a plurality of docking positions (see FIG. 5a or FIG. 6), in each case a docking element 11 and a connecting line 12 are provided, via which the conduit system of the synthesis module 10 with the first and second port 2, 3 of the disposable cartridge 1 can be connected.
  • the Luer connection 2 of the disposable cartridge 1 is plugged onto a corresponding connection (male / female) on the docking element 11 of the synthesis module 10, so that the disposable cartridge 1 is fastened in a vertical position to the synthesis module 10 and only the connection line 12 to the connection - opening 3 of the cartridge 1 plugged or must be inserted through the septum 9.
  • a docking element 13 for a storage container 14 may be provided with a solvent, for example ethanol, which is connected via a connecting line 15 to the line system of the synthesis module 10.
  • a solvent for example ethanol
  • a needle valve 16 which serves to provide inert gas with different pressure levels for the individual process steps available.
  • the synthesis device has a control device 17, which communicates with the synthesis module 10 via a multi-pole cable 18 or wirelessly.
  • the control device 17 can also be connected to the synthesis module 10 via a radio device.
  • the synthesis module 10 has in two docking positions in each case a docking element 11 for a disposable cartridge 1 and a docking element 13 for a reservoir 14 for a predosed solvent.
  • the line system 19 with the connections for the inert gas 21 (for example He or N 2 ) and the radioactive reaction gas 22, and the outlets for the synthesized radiopharmaceutical 23 and the gaseous waste products 24 can be seen, which controlled by solenoid valves Vl to V7 becomes. It would also be possible to supply the solvent by means of a metering pump, whereby the reservoir 14 could be omitted.
  • the external control device 17 can have four switches S 1 to S 4 in order to switch the valves of the line system or to select one of the two disposable cartridges 1 for the synthesis. It is always possible to intervene in the course of the reaction via the switches S1 to S4.
  • the system can also be fully automated.
  • the control of the process can be controlled by a microprocessor (PLC).
  • PLC microprocessor
  • the sequence of the synthesis looks like this, for example:
  • the cartridge (s) is / are attached to the synthesis module 10 and ethanol is filled into the additionally mounted storage vessels.
  • the preparation of the synthesis is started by a single tactual pressure on the control device 17.
  • the submitted ethanol is then pressed into the cartridge 1.
  • a second key press introduction of the radioactive reaction gas
  • the actual manufacturing process including filtration, sterile filtration and final formulation
  • a cartridge filled with a suitable absorbent may be attached to the gaseous waste outlet.
  • a gaseous contamination is excluded.
  • the solvent required for the reaction can be added via an externally attached storage vessel which provides the corresponding solvent in the volume necessary for the synthesis.
  • the synthesis module 10 consists of a box of easily decontaminatable material in which the electrically switchable valves Vl to V7 are located.
  • the compact design makes it easy to move to the production site, and the simple design guarantees a long service life without the occurrence of technical problems.
  • the valves used are for example 3-way valves which are switched with 12V. All liquids and gases are transported within the module via 1/16 "lines.
  • the synthesis of the radiopharmaceutical takes place in the synthesis space 6 of the disposable cartridge 10.
  • the cartridge is either filled by hand with ethanol and attached to the docking member 11 of the synthesis module 10, or initially infected without solvent and automatically filled from the reservoir 14 with ethanol.
  • the slurried in ethanol substances (L-homocysteine, KF and AI 2 O 3 ) are flooded in the stand-by mode from the bottom up with helium. This prevents laying of the glass frit 4 and allows optimal mixing of the substances required for the synthesis.
  • the actual reaction starts when the gaseous C-methyl iodide is introduced through the pores of the glass frit 4. This is done by flipping two switches of the control unit 17.
  • the L-homocysteine present reacts in the presence of KF to u CL-Methionine After completion of the transfer of the 11 C-methyl iodide the reaction is complete.
  • a helium stream is applied from above through the glass frit 5 , whereby the mixture is filtered over the frit Filtration is the KF on AI 2 O 3 and the unreacted L-homocysteine deposited and filtered off only the ethanol-soluble n CL-methionine.
  • the ethanolic solution is pressed via a sterile filter into a vessel 20 filled with physiological saline solution (see FIGS. 7a to 7d), this serves for the final formulation of the product ready for application.
  • the disposable cartridge 1 is equipped with a supply container 14 for a predosed solvent and can be placed together thereon on the docking element 11 of the synthesis module 10.
  • the manipulation effort in the synthesis is further reduced, since the reservoir 14 with the solvent can first be plugged together with the disposable cartridge 1 and after attaching to the docking member 11 only the connection line 12 must be connected to the cartridge 1.
  • the reservoir 14 may also be integrated in the disposable cartridge 1.
  • Example 1 Functioning on the basis of a synthesis module for two Weqwerfkartusch 1 and 1 '(without reservoir for a solvent)
  • valves Vl to V5 by means of four toggle switches (Sl, S2, S3 and S4) are controlled.
  • the valves Vl, V2 and V3 each assigned a separate switch, V4 and V5 are operated together with a switch. They are always operated simultaneously because they have the task to switch the connecting lines between the disposable cartridges 1 and 1 '.
  • FIGS. 8 and 9 show the valve circuit diagram and the flow chart of a synthesis device according to the invention with two disposable cartridges 1, 1 'and two storage containers 14 according to the embodiment variant shown in FIG.
  • the switch S4 simultaneously actuates the valves V4 to V7, so that in each case one of the two disposable cartridges 1, 1 'and the associated solvent reservoir can be selected for the synthesis.
  • the further synthesis takes place substantially in accordance with FIGS. 7a to 7d.
  • [ 11 C] CO x was generated via the nuclear reaction 14 N (p, ⁇ ) 11 C, with 16.5 MeV proton irradiation, in a GE PETtrace cyclotron.
  • the [ 11 C] COx in a GE methyl iodide Microlab® (GE, Medical Systems) is converted into [ 11 C] methyl iodide.
  • the synthesis was carried out in two minutes and the reaction was carried out at room temperature.
  • the amount of precursor substance L-homocysteine (ABX, Radeberg, Germany) used was 1 mg
  • that of the KF on Al 2 O 3 (Sigma Aldrich) was 20 mg. 1 ml of ethanol (Riedel Haen) Ph. Eu. used.
  • the starting activities were in the range of 45 - 50 GBq ([ 11 C] CO x ). From this, around 10 GBq u of CL-methionine could be generated. This amount is sufficient to examine three patients in a row using PET.
  • the radiochemical purity was always over 95%, with unreacted u C-methyl iodide as the only impurity.
  • the precursor substance should be mentioned, the limit of 2 mg can not be achieved, since amounts up to 2 mg are used.
  • the racemic purity is ensured by the use of L-homocysteine.
  • the "CL-methionine can not only be generated from the methyl iodide, it can also be assumed that n C-methyl triflate. In addition, not only n CL-methionine can be produced with the device according to the invention. Any reaction with 1: L C-methyl iodide or "C-methyl triflate (or the like) can be carried out in the unit.”
  • the synthesis module 10 can therefore be used for several syntheses, examples of which are the synthesis of n C-flumazenil from desmethylflumazenil ⁇ -Metomidate from desmethylmetomitat and "C-verapamil from desmethylverapamil.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz. Die Erfindung ist gekennzeichnet durch eine Wegwerfkartusche (1) mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung (2, 3), wobei beispielsweise durch zwei Filterelemente (4, 5) in der Wegwerfkartusche (1) ein Syntheseraum (6) begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz (7) gemeinsam mit einem Reaktionsmittel (8) vordosiert ist. Die Erfindung betrifft weiters ein Synthesemodul (10) mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem (19) für den Transport des radioaktiven Reaktionsgases, eines Inertgases, des synthetisierten Radiopharmakons und gasförmiger Abfallprodukte, wobei am Synthesemodul (10) in einer, bevorzugt in mehreren Andockpositionen, jeweils ein Andockelement (11) und eine Anschlussleitung (12) vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem (19) des Synthesemoduls (10) mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung (2, 3) der Wegwerfkartusche (1) verbindbar ist.

Description

Synthesebehälter, Synthesevorrichtung und Syntheseverfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Substanz aus einer geeigneten Vorläufersubstanz
Die Erfindung betrifft einen Synthesebehälter, eine Synthesevorrichtung und ein Syntheseverfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Substanz (Ra- diopharmakons) aus einer geeigneten Vorläufersubstanz, die in Gegenwart eines Reaktionsmittels mit Hilfe eines radioaktiven Reaktionsgases umgesetzt wird.
Für die Untersuchung des Gehirns, z.B. bei Tumorverdacht und zum begleitenden Therapiemonitoring, kommen bei der PET (Positronenemissionstomographie) mehrere radioaktiv markierte Substanzen zur Anwendung. Das am häufigsten verwendete Pharmakon stellt die mit Fluor 18 markierte Desoxyglucose (18F- FDG) dar. Jedoch gibt es bei der Verwendung eines radioaktiv markierten Zuckers Einschränkungen, da beispielsweise eine genaue Diagnose der Art und des Umfangs des Tumors durch die hohe Hintergrundanreicherung im Gehirn bei der Verwendung von 18F-FDG schwierig ist. Um einen Tumor zu lokalisieren, beziehungsweise um ihn von angrenzendem Gewebe eindeutig abgrenzen zu können, ist der Einsatz einer radioaktiv markierten Aminosäure, wie das mit Kohlen- stoff-11 markierte Methionin ("C-L-Methionin; L-[S-methyl-1:LC] methionin) deutlich zu bevorzugen. Durch die Aufnahme und Verteilung der Aminosäure im Gewebe wird die Proliferation des Tumors angezeigt, da sie im Gegensatz zur Fluordesoxyglucose im gesunden Gewebe deutlich weniger metabolisiert wird. In Fig. 1 ist der Kreislauf von Methionin im menschlichen Organismus schematisch dargestellt.
Es kann davon ausgegangen werden, dass die Darstellbarkeit von Tumoren bei der PET mit nC-L-Methionin in manchen Fällen sogar über die Aussage einer Computertomografie zu stellen ist. (Becherer et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Ima- ging, 30, 1561-1567, 2003; Ogawa et al., Radiology 186, 45-53, 1993) Die Bereitstellung und der Einsatz von uC-L-Methionin sind daher für diagnostische Anwendungen wie PET in der Nuklearmedizin von größter Bedeutung.
Eine gute Versorgung mit nC-L-Methionin ist daher im Bereich der modernen Nuklearmedizin nicht mehr wegzudenken. Die chemischen Prozesse bei der Umsetzung von L- Homocystein zu L-Methionin werden in Fig. 2 dargestellt.
In der Publikation von Schmitz et al. (Appl. Rad. Isot. 46, 893-897, 1995) wird erstmalig die uC-L-Methionin-Synthese mit KF (Kaliumfluorid) auf AI2O3 (Aluminiumoxid) mit L-Homocystein als Vorläufersubstanz beschrieben. Durch dieses Verfahren wird die Produktabtrennung erleichtert und die präparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography) entfällt. Das beschriebene Synthesemodul beschränkt sich nicht auf die Herstellung von mit Kohlenstoff 11 markierten Ra- diopharmaka (z.B. Methionin) und ist daher in seinem Aufbau, seiner Größe und Komplexität für eine Routinesynthese im Labor nicht geeignet.
Gleiches gilt für die aus der EP 1 343 533 Bl bekannte Vorrichtung zur Synthese von Radiopharmaka, welche aus einem festen Modul und einem davon abnehmbaren Wegwerfmodul besteht. Das Wegwerfmodul umfasst eine Reihe von Behältern in welchen die für die Reaktion notwendigen Mittel vordosiert sind. Im festen Modul sind Reaktionsräume angeordnet, in welchen die Synthese abläuft.
Weiters wird in der Publikation Mitterhauser et al. (Appl. Rad. Isot. 62, 441-445, 2005) ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung eines Radiopharma- kons beschrieben, welche eine technisch verbesserte Umsetzung der Publikation von Schmitz et al. darstellt. Um eine Synthese durchführen zu können sind jedoch mehrere Vorbereitungsschritte notwendig. Das KF auf AI2O3 muss abgewogen werden. Die Vorläufersubstanz wird in Ethanol aufgeschlemmt und mit dem KF auf AI2O3 zusammengeführt, um eine Durchmischung der Substanzen zu erreichen. Diese Aufschlemmung wird dann in das eigentliche Reaktionsgefäß verbracht. Ein vollständiger Transfer von Vorläufersubstanzen ist unmöglich. Die eigentliche Synthese erfolgt in separaten Gefäßen, was ebenfalls mit Transferverlusten verbunden ist. Die Vorbereitungsschritte sind im Hinblick auf die Einhaltung der GMP (Good Manufactoring Practice) und den geforderten EU-Standards ein zusätzlicher Aufwand. Die Syntheseeinheit kann nur zur Herstellung einer einzelnen Charge herangezogen werden. Ist die Synthese abgeschlossen so muss die Einheit (aus Strahlenschutzgründen) abklingen, um ein Austauschen der Komponenten zu ermöglichen- dies ist allerdings Vorraussetzung für eine weitere Produktion.
Aus der DE 198 09 960 Al ist ein Verfahren zur Herstellung von [15O]Butanol und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens bekannt, bei welcher in einem speziellen rotierbaren Trägerelement einzelne Säulen mit einem Adsorptionsmittel (beispielsweise AI2O3) vorgesehen sind, welche Säulen nach einer Befeuchtung mit Wasser mit 50 bis 250 μl Tri-n-Butylboran (TBB) beaufschlagt werden. Erst durch die Beaufschlagung mit TBB sind die Säulen für die anschließende Reaktion mit radioaktiv markiertem Sauerstoff präpariert. Nachdem die Reaktion mit [15O]O2 in der Säule erfolgt ist, wird das Herstellungsverfahren durch Zufuhr von Wasser fortgesetzt. Die verbrauchten Säulen können aus dem drehbaren Trägerelement entnommen und rasch durch frische Säulen ersetzt werden. Ein wesentlicher Nachteil besteht darin, dass die Säulen vor der eigentlichen Reak- tion mit dem radioaktiven Gas erst mit einer Vorläufersubstanz (TBB) beaufschlagt werden müssen.
Bei vielen bekannten Vorrichtungen zur Herstellung von Radiopharmaka kommen keine Einmalartikel zum Einsatz, daher muss zwischen den einzelnen Chargen aufwendig gereinigt und getrocknet werden um den Ansprüchen der Produktsicherheit gerecht zu werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile der bekannten Vorrichtungen und Verfahren zur Herstellung von Radiopharmaka zu vermeiden und die Synthese eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit derart zu verbessern, dass diese auch in rascher Abfolge und zuverlässig in medizinischen Labors hergestellt werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass in der Wegwerfkartusche ein Syntheseraum oder ein Synthesebereich angeordnet ist, in welchem die Vorläufersubstanz gemeinsam mit einem Reaktionsmittel vordosiert ist.
Die Vorläufersubstanz und das Reaktionsmittel können beispielsweise in einem gasdurchlässigen, porösen Matrixmaterial vordosiert sein, das den Synthesebereich bzw. Syntheseraum in der Wegwerf kartusche bildet.
Bevorzugt wird der Syntheseraum durch zwei Filterelemente begrenzt, wobei die Vorläufersubstanz mit dem Reaktionsmittel, beispielsweise KF auf AI2O3, in fester Form oder pulverförmig auf einer dem Syntheseraum zugewandten Seite eines der Filterelemente vorliegt und die andere Seite des Filterelementes mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist. Bei der Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases durch die fein verteilten Poren des Filterelements bildet sich im Syntheseraum ein Gaswirbelbett, in welchem die Vorläufersubstanz rasch umgesetzt wird. Bei der Erfindung ist der Behälter, in welchem die Ausgangsprodukte für die Synthese vordosiert sind, mit dem eigentlichen Syntheseraum identisch, sodass zusätzliche Transportwege und Anschlussleitungen zwischen einzelnen Reaktionsräumen und unterschiedlichen Vorratsbehältern - wie beispielsweise bei der EP 1 343 533 Bl - entfallen können.
Eine erfindungsgemäße Synthesevorrichtung für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz ist gekennzeichnet durch
eine oben beschriebene Wegwerfkartusche mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung, wobei bevorzugt durch zwei Filterelemente in der Wegwerfkartusche ein Syntheseraum begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz gemeinsam mit einem Reaktionsmittel vordosiert ist, und ein Synthesemodul mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem für den Transport des radioaktiven Reaktionsgases, eines Inertgases, des synthetisierten Radiopharmakons und gasförmiger Abfallprodukte, wobei am Synthesemodul in einer, bevorzugt in mehreren Andockpositionen, jeweils ein Andockelement und eine Anschlussleitung vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem des Synthesemoduls mit der ersten und der zweiten Anschlussöffnung der Wegwerfkartusche verbindbar ist.
Bei der erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung müssen somit nur zwei Anschlüsse zwischen dem Wegwerfmodul und dem Synthesemodul hergestellt werden, wobei bevorzugt zwei oder auch mehrere Andockpositionen für Wegwerfkartuschen am Synthesemodul vorgesehen sind, sodass rasch hintereinander mehrere Synthesen durchgeführt werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Systemen dar. In keinem der bekannten Synthesevorrichtungen können mehrere Synthesen hintereinander so schnell, risikofrei, effizient und verlustfrei durchgeführt werden.
Die Zahl der PET- Untersuchungen kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wegwerfkartusche bzw. der erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung noch gesteigert werden, was zu einer deutlichen Verkürzung der Wartezeiten für die Patienten führt. Die Einfachheit der Syntheseeinheit minimiert die Fehler und erhöht die Lebensdauer des Systems. Eine effizientere Produktion von z.B. 11C- Methionin in konstanter Qualität, sowie eine bessere Versorgung der Patienten werden damit gesichert.
Die gesamte Synthesereaktion findet in einer Wegwerfkartusche statt, in welcher sich alle für die Synthese wichtigen Einzelkomponenten befinden. Ein Abwägen vor Ort entfällt daher und es kommt zu keinerlei Transferverlusten. Es können Synthesemodule für Einzelproduktionen, aber auch für mehrere Produktionen in zeitlicher Abfolge gebaut werden. Dies ermöglicht eine Produktion von mehreren Chargen von z.B. uC-Methionin ohne zusätzliche Strahlenbelastung für das bedienende Personal. Die dafür mit zwei oder mehreren Wegwerfkartuschen bestückte Einheit verbleibt die ganze Zeit in der Produktionszelle (heiße Zelle) und kann von außen bedient werden, wenn erfindungsgemäß eine Steuereinrichtung für das Synthesemodul vorgesehen ist, die mit dem Synthesemodul über ein Kabel oder drahtlos in Verbindung steht.
Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren weist folgende Schritte auf:
Einsetzen einer Wegwerfkartusche in zumindest eine Andockposition eines Synthesemoduls, wobei die Vorläufersubstanz und das Reaktionsmittel in einem Syntheseraum der Wegwerfkartusche zwischen ersten und zweiten Filterelementen vordosiert sind;
Einbringen eines Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche;
Einleiten des radioaktiven Reaktionsgases über das erste Filterelement, wobei die Vorläufersubstanz mit Hilfe des Reaktionsmittels in ein Radiophar- makon umgesetzt wird;
Abpressen des Radiopharmakons durch Einleiten eines Inertgases durch das zweite Filterelement.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von zum Teil schematischen Zeichnungen näher erläutert, wobei als Beispiel die Herstellung des Radiopharmakons 11C- L-Methionin, das aus der Vorläufersubstanz L-Homocystein durch Begasung mit uC-Methyljodid entsteht, angeführt wird, ohne die Erfindung auf diese als Beispiel angeführte Synthese einzuschränken.
Es zeigen:
Fig. 1 den Kreislauf von Methionin im menschlichen Organismus; Fig. 2 die Umsetzung von L- Homocystein zu L-Methionin;
Fig. 3 einen erfindungsgemäßen Synthesebehälter als Wegwerfkartusche in einer Schnittdarstellung;
Fig. 4 eine Ausführungsvariante der Wegwerfkartusche gemäß Fig. 3;
Fig. 5a und 5b Varianten einer erfmdungsgemäßen Synthesevorrichtung jeweils in dreidimensionaler Ansicht;
Fig. 6 eine schematisierte Schnittdarstellung einer Variante der Synthesevorrichtung gemäß Fig. 5a;
Fig. 7a bis 7d das Ablaufschema bei einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen;
Fig. 8 und Fig. 9 das Ventilschalt- sowie Ablaufschema einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen und zwei Vorratsbehältern gemäß Fig. 6;
Fig. 10 das Ablaufschema für die Verwendung nur einer Wegwerfkartusche und einem Vorratsbehälter; sowie
Fig. 11 eine weitere Variante einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung in einer dreidimensionalen Ansicht. Der in den Fig. 3 und Fig. 4 dargestellte Synthesebehälter 1 für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz, ist als Wegwerfkartusche beispielsweise aus Kunststoff oder Glas, mit zumindest einer ersten 2 und einer zweiten Anschlussöffnung 3 ausgeführt, wobei durch zwei Filterelemente 4, 5 in der Wegwerfkartusche 1 ein Syntheseraum 6 begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz 7 gemeinsam mit einem Reaktionsmittel 8 vordosiert ist. Das Reaktionsmittel 8, beispielsweise Kaliumfluorid (KF) auf Aluminiumoxid (AI2O3), liegt gemeinsam mit der Vorläufersubstanz 7 in fester Form (kristallin) oder pul- verförmig auf einer dem Syntheseraum 6 zugewandten Seite eines der Filterelemente 4 vor, wobei die andere Seite des Filterelementes 4 mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist. Die Filterelemente 4, 5 verhindern die Verschleppung der Feststoffe und trennen das erzeugte Radiopharmakon, z.B. 11C- Methionin von der Vorläufersubstanz (L-Homocystein) bzw. den nicht benötigten Reaktionsmitteln durch Filtration ab. Das fertige Produkt muss nicht mehr durch eine präparative HPLC gereinigt werden, sondern kann einfach filtriert werden.
Eine oder beide Anschlussöffnungen 2, 3 können als Luer-Anschlüsse (Fig. 3, bzw. Fig. 4 unten) oder als durchstechbare Septen 9 ausgeführt sein. Die Filterelemente 4, 5 bestehen bevorzugt aus einer Glasfritte oder einem Sinterkörper.
Je nach dem, welches Radiopharmakon hergestellt werden soll, können unterschiedliche Wegwerfkartuschen eingesetzt werden. Zur Herstellung des Radiopharmakons "C-L-Methionin ist in der Wegwerfkartusche die mit xlC-Methyljodid oder 11C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz L-Homocystein gemeinsam mit KF/AI2O3 vordosiert.
Fig. 5a zeigt eine erfindungsgemäße Synthesevorrichtung zur Herstellung eines Radiopharmakons bei welcher eine Wegwerfkartusche 1 auf ein Synthesemodul 10 aufgesetzt ist. Das Synthesemodul 10 ist in seinem Inneren mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem (siehe Details in Fig. 6) für den Transport eines Inertgases 21 des radioaktiven Reaktionsgases 22, des synthetisierten Radiopharmakons 23 und gasförmiger Abfallprodukte 24 ausgestattet, wobei am Synthesemodul 10 in zumindest einer (wie in Fig. 5b dargestellt), bevorzugt jedoch in mehreren Andockpositionen (siehe Fig. 5a, bzw. Fig. 6), jeweils ein Andockelement 11 und eine Anschlussleitung 12 vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem des Synthesemoduls 10 mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung 2, 3 der Wegwerfkartusche 1 verbunden werden kann. Beispielsweise wird der Luer-Anschluss 2 der Wegwerfkartusche 1 auf einen entsprechenden An- schluss (Male/Female) am Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 aufgesteckt, sodass die Wegwerfkartusche 1 in senkrechter Stellung am Synthesemodul 10 befestigt ist und nur noch die Anschlussleitung 12 auf die Anschluss- öffnung 3 der Kartusche 1 aufgesteckt bzw. durch das Septum 9 eingestochen werden muss.
Bevorzugt kann in jeder Andockposition des Synthesemoduls 10 ein Andockelement 13 für einen Vorratsbehälter 14 mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, vorgesehen sein, welcher über eine Anschlussleitung 15 mit dem Leitungssystem des Synthesemoduls 10 in Verbindung steht. Dadurch kann das Einbringen des Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche ebenfalls automatisiert und der Synthesevorgang vereinfacht werden.
Weiters ist ein Nadelventil 16 dargestellt, welches dazu dient Inertgas mit unterschiedlichen Druckniveaus für die einzelnen Verfahrensschritte zur Verfügung zu stellen.
Weiters weist die Synthesevorrichtung eine Steuereinrichtung 17 auf, die mit dem Synthesemodul 10 über ein mehrpoliges Kabel 18 oder drahtlos in Verbindung steht. Die separate Steuereinrichtung 17, mit welcher die Ventile des Leitungssystems während des Syntheseablaufs betätigt werden, ermöglicht es die Apparatur in einer geschlossenen heißen Zelle (mit Blei abgeschirmter Produktionsort) zu verwahren um die Einhaltung des Strahlenschutzes gewährleisten zu können. Die Steuereinrichtung 17 kann auch über eine Funkeinrichtung mit dem Synthesemodul 10 in Verbindung stehen.
In der Ausführungsvariante gemäß Fig. 6 weist das Synthesemodul 10 in zwei Andockpositionen jeweils ein Andockelement 11 für eine Wegwerfkartusche 1 und ein Andockelement 13 für einen Vorratsbehälter 14 für ein vordosiertes Lösungsmittel auf. In dieser Darstellung ist auch das Leitungssystem 19 mit den Anschlüssen für das Inertgas 21 (beispielsweise He oder N2) und das radioaktive Reaktionsgas 22, sowie den Auslässen für das synthetisierte Radiopharmakon 23 und die gasförmigen Abfallsprodukte 24 erkennbar, welches über Magnetventile Vl bis V7 gesteuert wird. Es wäre auch möglich das Lösungsmittel mit Hilfe einer Dosierpumpe zuzuführen, wodurch die Vorratsbehälter 14 entfallen könnten.
Bei einem Synthesemodul 10 für zwei Wegwerfkartuschen 1 (siehe Fig. 5a) kann beispielsweise die externe Steuereinrichtung 17 vier Schalter Sl bis S4 aufweisen, um die Ventile des Leitungssystems zu schalten, bzw. um eine der beiden Wegwerfkartuschen 1 für die Synthese auszuwählen. Es ist jederzeit möglich über die Schalter Sl bis S4 in den Reaktionsablauf einzugreifen.
Um die Synthese zu vereinfachen kann das System auch vollautomatisiert werden. Die Steuerung des Prozesses kann über einen Mikroprozessor (SPS) geregelt werden. Der Ablauf der Synthese sieht dann beispielsweise folgendermaßen aus: Es wird/werden die Kartusche/n am Synthesemodul 10 angebracht und Ethanol in die dafür zusätzlich angebrachten Vorratsgefäße gefüllt. Die Vorbereitung der Synthese wird über einen einzigen Tastedruck auf Steuereinrichtung 17 gestartet. Das vorgelegte Ethanol wird dann in die Kartusche 1 gedrückt. Mit einem zweiten Tastendruck (Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases) wird der eigentliche Herstellungsprozess (inklusive Filtration, Sterilfiltration und Endformulierung) gestartet und läuft vollautomatisch ab.
Um die nicht umgesetzten radioaktiven Reaktionsgase zu absorbieren kann an den Ausgang für den gasförmigen Abfall eine mit geeigneten Absorptionsmittel befüllte Kartusche angebracht werden. Somit wird eine gasförmige Kontamination ausgeschlossen.
Das für die Reaktion benötigte Lösungsmittel kann über ein extern anzubringendes Vorratsgefäß, welches das entsprechende Lösungsmittel im für die Synthese notwendigen Volumen zur Verfügung stellt, zugesetzt werden.
Das Synthesemodul 10 besteht aus einer Box aus leicht dekontaminierbarem Material in der sich die elektrisch schaltbaren Ventile Vl bis V7 befinden. Der kompakte Aufbau erleichtert die Verbringung an den Produktionsort, und der einfache Aufbau garantiert eine lange Nutzungsdauer ohne das Auftreten von technischen Problemen. Die zum Einsatz kommenden Ventile sind beispielsweise 3-Wege Ventile welche mit 12V geschalten werden. Alle Flüssigkeiten und Gase werden innerhalb des Moduls über 1/16" Leitungen transportiert.
Die Synthese des Radiopharmakons findet im Syntheseraum 6 der Wegwerfkartusche 10 statt. Zu Beginn wird die Kartusche entweder per Hand mit Ethanol befüllt und am Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 angebracht, oder zunächst ohne Lösungsmittel angesteckt und automatisch aus dem Vorratsbehälter 14 mit Ethanol befüllt.
Die in Ethanol aufgeschlämmten Stoffe (L-Homocystein, KF und AI2O3) werden im Stand-By-Betrieb von unten aufsteigend mit Helium durchflutet. Dies verhindert ein Verlegen der Glasfritte 4 und ermöglicht eine optimale Durchmischung der für die Synthese benötigten Stoffe. Die eigentliche Reaktion beginnt, wenn das gasförmige "C-Methyljodid durch die Poren der Glasfritte 4 eingeleitet wird. Dies erfolgt durch das Umlegen zweier Schalter der Steuereinheit 17. Durch das Einleiten des gasförmigen nC-Methyljodids reagiert das vorgelegte L-Homocystein unter Beisein von KF zu uC-L-Methionin. Nach erfolgtem Transfer des 11C-Me- thyljodids ist die Reaktion abgeschlossen. Um das in Ethanol gelöste uC-L-Methi- onin aus der Kartusche 1 zu bekommen, wird von oben über die Glasfritte 5 ein Heliumstrom angelegt, womit die Mischung über die Fritte filtriert wird. Bei dieser Filtration wird das KF auf AI2O3 und das nicht umgesetzte L-Homocystein abgeschieden und nur das in Ethanol lösliche nC-L-Methionin abfiltriert. Die ethano- lische Lösung wird über einen Sterilfilter in ein mit physiologischer Kochsalzlösung befülltes Gefäß 20 (siehe Fig. 7a bis Fig. 7d) gedrückt, dies dient der Endformulierung des für die Applikation fertigen Produktes.
Gemäß einer weiteren - in Fig. 11 dargestellten - Ausführungsvariante der Erfindung ist vorgesehen, dass die Wegwerfkartusche 1 mit einem Vorratsbehälter 14 für ein vordosiertes Lösungsmittel ausgestattet ist und mit diesem gemeinsam auf das Andockelement 11 des Synthesemoduls 10 aufsetzbar ist. Durch diese Variante wird der Manipulationsaufwand bei der Synthese weiter verringert, da der Vorratsbehälter 14 mit dem Lösungsmittel zunächst mit der Wegwerfkartusche 1 zusammengesteckt werden kann und nach dem Aufstecken auf das Andockelement 11 nur noch die Anschlussleitung 12 mit der Kartusche 1 verbunden werden muss. Der Vorratsbehälter 14 kann auch in der Wegwerfkartusche 1 integriert sein.
Beispiel 1 : Funktionsweise anhand eines Synthesemoduls für zwei Weqwerfkartu- schen 1 und 1' (ohne Vorratsbehälter für ein Lösungsmittel)
Hierbei werden fünf Magnetventile (Vl bis V5) mittels vier Kippschalter (Sl, S2, S3 und S4) angesteuert. Dabei ist den Ventilen Vl, V2 und V3 jeweils ein eigener Schalter zugeordnet, V4 und V5 werden mit einem Schalter gemeinsam bedient. Sie werden immer gleichzeitig betätigt, da sie die Aufgabe haben, die Anschlussleitungen zwischen den Wegwerfkartuschen 1 und 1' umzuschalten.
In der Grundstellung sind alle Schalter geöffnet (Stellung 0), daher sind die Ventile stromlos und nicht geschaltet. Die Ventilstellungen sind mit A und B gekennzeichnet, wobei die jeweils freigegebenen Leitungen in den Fig. 7a bis Fig. 7d strichliert hervorgehoben sind.
Um das fertige Produkt zu erhalten, sind nicht mehr als drei Produktionsschritte notwendig, welche nachfolgend samt Ventil- und Schalterstellungen beschrieben werden. Es wird angenommen, dass mit Kartusche 1 gearbeitet wird (Schalter S4 = 0 => V4 und V5 = Schaltstellung A) Grundstellung:
Figure imgf000012_0001
Schritt 1:
Figure imgf000012_0002
Schritt 2:
Figure imgf000012_0003
Schritt 3:
Figure imgf000012_0004
In den Fig. 8 und Fig. 9 wird das Ventilschaltbild sowie das Ablaufschema einer erfindungsgemäßen Synthesevorrichtung mit zwei Wegwerfkartuschen 1, 1' und zwei Vorratsbehältern 14 gemäß der in Fig. 6 dargestellten Ausführungsvariante gezeigt. Der Schalter S4 betätigt gleichzeitig die Ventile V4 bis V 7, sodass jeweils eine der beiden Wegwerfkartuschen 1, 1' und der zugehörige Lösungsmittel-Vorratsbehälter für die Synthese ausgewählt werden können. Die weitere Synthese erfolgt im Wesentlichen gemäß den Fig. 7a bis Fig. 7d.
Die in Fig. 10 dargestellte, einfache Variante mit nur einer Wegwerf kartusche 1 und nur einem Lösungsmittel-Vorratsbehälter 14 kann mit drei Ventilen Vl bis V3 betätigt werden.
Beispiel 2: Durchführung von ^C-L-Methionin Synthesen ausgehend von Methyljod id
Für fünf Testsynthesen wurde [11C]COx über die Kernreaktion 14N(p, α) 11C, mit 16,5 MeV Protonenbestrahlung, in einem GE PETtrace Zyklotron erzeugt. Das [11C]COx in einem GE Methyljodid Microlab® (GE, Medical Systems) in das [11C] Methyljodid umgesetzt. Die Synthese wurde in zwei Minuten durchgeführt und die Umsetzung erfolgte bei Raumtemperatur. Die eingesetzte Menge an Vorläufersubstanz L-Homocystein (ABX, Radeberg, Germany) lag bei 1 mg, die des KF auf AI2O3 (Sigma Aldrich) bei 20 mg. Es wurde pro Synthese 1 ml Ethanol (Riedel- de Haen) Ph. Eu. verwendet.
Die Startaktivitäten lagen im Bereich von 45 - 50 GBq ([11C]COx). Daraus konnten rund 10 GBq uC-L-Methionin erzeugt werden. Diese Menge reicht aus um drei Patienten hintereinander mittels PET zu untersuchen. Die radiochemische Reinheit lag immer über 95%, wobei als einzige Verunreinigung nicht umgesetztes uC-Methyljodid auftrat. Als kalte Verunreinigung ist die Vorläufersubstanz zu erwähnen, wobei der Grenzwert von 2 mg nicht erreicht werden kann, da Mengen bis maximal 2 mg zum Einsatz kommen. Die racemische Reinheit ist durch die Verwendung von L-Homocystein gewährleistet.
Beispiel 3.Herstellung anderer mit Kohlenstoff- 11 markierter Radiopharmaka und die Verwendung anderer Methylierungsreagenzien
Das "C-L-Methionin kann nicht nur aus dem Methyljodid erzeugt werden, es kann auch vom nC-Methyltriflat ausgegangen werden. Außerdem kann nicht nur nC-L-Methionin mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung hergestellt werden. Jegliche Umsetzung mit 1:LC-Methyljodid beziehungsweise "C-Methyltriflat (oder ähnliches) kann in der Einheit durchgeführt werden. Das Synthesemodul 10 kann daher für mehrere Synthesen herangezogen werden. Beispiele hierfür sind die Synthese von nC-Flumazenil aus Desmethylflu- mazenil, ^-Metomidat aus Desmethylmetomitat und "C-Verapamil aus Des- methylverapamil.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Synthesebehälter für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz, wobei der Synthesebehälter als Wegwerfkartusche (1) mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung (2, 3) ausgeführt ist, dadurch gekennzeichnet, dass in der Wegwerfkartusche
(1) ein Syntheseraum (6) angeordnet ist, in welchem die Vorläufersubstanz (7) gemeinsam mit einem Reaktionsmittel (8) vordosiert ist.
2. Synthesebehälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Syntheseraum (6) durch zwei Filterelemente (4, 5) begrenzt ist, dass die Vorläufersubstanz (7) mit dem Reaktionsmittel (8), beispielsweise KF auf AI2O3, in fester Form oder pulverförmig auf einer dem Syntheseraum (6) zugewandten Seite eines der Filterelemente (4) vorliegt, wobei die andere Seite des Filterelementes (4) mit dem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagbar ist.
3. Synthesebehälter nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die den Syntheseraum (6) begrenzenden Filterelemente (4, 5) aus einer Glasfritte oder einem Sinterkörper bestehen.
4. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Anschlussöffnungen (2, 3) der Wegwerfkartusche (1) als Luer-Anschlüsse oder als durch stech bare Septen (9) ausgeführt sind.
5. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wegwerfkartusche (1) mit der ersten Anschlussöffnung
(2) auf ein Andockelement (11) eines Synthesemoduls (10) aufsetzbar ist und die zweite Anschlussöffnung (3) mit einer Anschlussleitung (12) des Synthesemoduls (10) verbindbar ist.
6. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wegwerfkartusche (1) mit einem Vorratsbehälter (14) für ein vordosiertes Lösungsmittel ausgestattet ist und mit diesem gemeinsam auf ein Andockelement (11) eines Synthesemoduls (10) aufsetzbar ist.
7. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons nC-L-Methionin die mit uC-Methyljodid oder uC-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz L- Homocystein in der Wegwerfkartusche (1) vordosiert ist.
8. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons uC-Flumazenil die mit 1:1C-Methyljodid oder 1:LC-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz Desmethylflumazenil in der Wegwerfkartusche (1) vordosiert ist.
9. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons uC-Metomidat die mit xlC-Methyljodid oder 11C-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz Des- methylmetomitat in der Wegwerf kartusche (1) vordosiert ist.
10. Synthesebehälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des Radiopharmakons uC-Verapamil die mit uC-Methyljodid oder uC-Methyltriflat reagierende Vorläufersubstanz Des- methylverapamil in der Wegwerfkartusche (1) vordosiert ist.
11. Synthesevorrichtung für die Herstellung eines Radiopharmakons mit kurzer Halbwertszeit aus einer mit einem radioaktiven Reaktionsgas beaufschlagten Vorläufersubstanz, gekennzeichnet durch
eine Wegwerfkartusche (1) mit zumindest einer ersten und einer zweiten Anschlussöffnung (2, 3), wobei vorzugsweise durch zwei Filterelemente (4, 5) in der Wegwerfkartusche (1) ein Syntheseraum (6) begrenzt ist, in welchem die Vorläufersubstanz (7) gemeinsam mit einem Reaktionsmittel (8) vordosiert ist, sowie
ein Synthesemodul (10) mit einem ventilgesteuerten Leitungssystem (19) für den Transport des radioaktiven Reaktionsgases, eines Inertgases, des synthetisierten Radiopharmakons und gasförmiger Abfallsprodukte, wobei am Synthesemodul (10) in einer, bevorzugt in mehreren Andockpositionen, jeweils ein Andockelement (11) und eine Anschlussleitung (12) vorgesehen sind, über welche das Leitungssystem (19) des Synthesemoduls (10) mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung (2, 3) der Wegwerfkartusche (1) verbindbar ist.
12. Synthesevorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in jeder Andockposition des Synthesemoduls (10) ein Andockelement (13) für einen Vorratsbehälter (14) mit einem Lösungsmittel vorgesehen ist, welcher über eine Anschlussleitung (15) mit dem Leitungssystem (19) des Synthesemoduls (10) in Verbindung steht.
13. Synthesevorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Synthesevorrichtung eine Steuereinrichtung auf- weist, die mit dem Synthesemodul (10) über ein Kabel (18) oder drahtlos in Verbindung steht.
14. Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons aus einer Vorläufersubstanz, die in Gegenwart eines Reaktionsmittels mit Hilfe eines radioaktiven Reaktionsgases umgesetzt wird, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
Einsetzen einer Wegwerfkartusche in zumindest eine Andockposition eines Synthesemoduls, wobei die Vorläufersubstanz und das Reaktionsmittel in einem Syntheseraum der Wegwerfkartusche zwischen einem ersten und einem zweiten Filterelement vordosiert sind;
Einbringen eines Lösungsmittels in die Wegwerfkartusche;
Einleiten des radioaktiven Reaktionsgases über das erste Filterelement, wobei die Vorläufersubstanz mit Hilfe des Reaktionsmittels in ein Radi- opharmakon umgesetzt wird;
Abpressen des Radiopharmakons durch Einleiten eines Inertgases durch das zweite Filterelement.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Einleitung des radioaktiven Reaktionsgases über das erste Filterelement im Syntheseraum ein Gaswirbelbett gebildet wird, in welchem die Vorläufersubstanz rasch umgesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Einbringen des Lösungsmittels in den Syntheseraum Inertgas, vorzugsweise Helium oder Stickstoff, durch das erste Filterelement eingeleitet wird.
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