WO2012041305A2 - Vorrichtung und verfahren zur herstellung radiochemischer verbindungen - Google Patents

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    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the invention relates to a device for producing radiochemical compounds, in particular radiochemical medicaments, to a method for producing the radiochemical compounds, to a use of the device and to a kit which can be used in the device.
  • radiolabeled compounds so-called radiotracers
  • these radiotracers can be used to quantify metabolic processes and to record the bio-distribution of the radiodiagnostic from the outside.
  • PET positron emission tomography
  • radiotracers which can be used for positron emission tomography, due to the pharmacokinetics only a few radionuclides into consideration.
  • carbon 11 with a half-life of 20 min and fluorine-18 with a half-life of 110 min has hitherto been preferred.
  • These radioactive nuclides are produced by means of a particle accelerator (cyclotron), which generates the desired radioactive nuclides by bombarding protons or deuterons on specially developed targets.
  • the target for the production of [ 18 F] fluoride is 18 0-enriched water (H 2 18 0, ⁇ -18-water), which has a relatively high price due to its rather complicated distillative production from natural water.
  • the [ 18 F] fluoride produced in the cyclotron is separated from the target water by ion exchange, whereby on the one hand losses of ⁇ -18-water occur and on the other hand the water can be contaminated by contact with the ion exchanger with organic substances.
  • ion exchange ion exchanger
  • acetonitrile reacted (label). All chemical-physical Processes take place in synthesis modules, which, due to a large number of reaction steps (eg ion exchange, distillation, drying, reaction) are equipped with relatively complex control systems.
  • WO 03/078358 A2 discloses a miniaturized device for producing radiolabelled compounds.
  • the device has a reaction chip with an area of 1 cm 2 and has inlet openings for the supply of reactants and outlet openings for discharging the reaction mixture or its components.
  • a further connection can be provided for introducing, for example, a deprotection means.
  • the inlet ports, outlet ports, and other ports are interconnected via a system of microchannels formed in the device.
  • An analysis chip can be connected to the reaction chip, which has two additional connections for the supply or removal of electrolyte buffer solutions in addition to an inlet opening, which is in connection with the outlet opening of the reaction chip, and an outlet opening. From the analysis chip, the reaction mixture finally passes into a separating device in which the desired radiotracer is then obtained.
  • the individual chips can also be realized in a single device, wherein a plurality of microchannels is provided in the individual device.
  • US 2005/0232387 A1 discloses a system for synthesizing a radiochemical compound in a microfluidic environment.
  • the system comprises a microreactor having a plurality of inlet ports, an outlet port, and a microchannel connecting the inlet ports and the outlet port. Via the inlet openings, the precursor and a solution containing the radioactive isotope are supplied. The two substances come into contact with one another in the microchannel, so that during the passage of the two substances through the microchannel, both substances react with one another to obtain the radiochemical compound. At the outlet then the radiochemical compound leaves the microreactor.
  • the reaction in micro-channels is associated with a variety of difficulties.
  • the microfluidics in the channels requires a careful coordination of the fluidics of the components, which usually can only be accomplished with a high outlay on the periphery (eg pumps, valves, heating and cooling units). It becomes even more complicated when different microreactors have to be used for different radiotracers.
  • the cleaning of the microchannels is associated with a high cost. This prevents various radiotracers from being made within a short time with the same microchip.
  • the number of reaction stages that can be performed in the known microreactors is limited. Each stage requires at least one inlet that requires a microchannel that communicates with the channel in which the precursor flows. In general, other outlets are required to remove the waste products.
  • the object of the invention is to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • a device for producing radiochemical compounds in particular radiochemical medicaments such as radiotracers, is proposed. ben, which avoids the long reaction times and elaborate purification procedures required in conventional synthesis equipment, and offers high radiochemical yields and high flexibility in the production of different radiotracers.
  • a method for producing radiochemical compounds by means of the device and uses of the device are to be specified.
  • an apparatus for producing radiochemical compounds which comprises at least one reaction module, a dosing module, and a storage module, wherein
  • the reaction module has at least one reaction vessel with a closable opening, through which the substances required for the preparation of a given radiochemical compound, are introduced into the reaction vessel, and over which the prepared radiochemical compound is removed from the reaction vessel;
  • the dosing module has at least one pipetting head, which is movable relative to the supply module and the reaction module and in the x, y and z directions and has at least one dosing unit, and
  • the storage module at least one reservoir for one of the substances that are required for the preparation of the respective radiochemical compound is formed.
  • a washing station for the dosage units is also provided.
  • the device is preferably controlled by means of a control unit, which is expediently formed in the dosing module and can be controlled by software.
  • the device may comprise a purification module for separating the prepared radiochemical compound from the reaction mixture.
  • the cleaning module can include cartridges customary in radiochemistry, in particular chromatographic columns, and / or other cleaning agents, for example high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the cartridges and / or other cleaning agents required to separate the prepared radiochemical compound from the reaction mixture can also be integrated into the storage module.
  • the device may comprise a dispensing module in which the radiochemical compound purified in the cleaning module is mixed with an aqueous solution for injection, e.g. B. isotonic sodium chloride solution is added to obtain ready-to-use preparations.
  • the dispensing module may comprise a plurality of vials into which the purified radiochemical compound may be filled at a predetermined dose.
  • each of the reaction vessels of the reaction module has an internal volume of from 1 ⁇ to 20,000 ⁇ , more preferably from 1 ⁇ to 5,000 ⁇ , even more preferably from 1 ⁇ to 2,500 ⁇ , and most preferably from 1,000 ⁇ to 2,000 ⁇ .
  • the reaction vessel may be a vial.
  • Each reaction module has at least one reaction vessel, preferably 1 to 50 reaction vessels, more preferably 1 to 10 reaction vessels.
  • Each reaction vessel has an opening through which the substances necessary for the preparation of the respective radiochemical compound can be introduced into the reaction vessel and from which the prepared radiochemical compound can be removed from the reaction vessel. Moreover, gases can also be introduced and / or discharged via the opening. Finally, the opening can also be used to produce overpressure or vacuum (vacuum) in the reaction vessel.
  • radiochemical compounds can be prepared in parallel with only one device according to the invention. Even if only one reaction module is provided, it is possible to switch quickly from the production of a radiochemical compound to the production of another radiochemical compound. This requires only replacement or purification of the reaction vessel (or reaction vessels) and the dosage units. Furthermore, in contrast to the prior art, difficult-to-access radiochemical compounds can also be synthesized rapidly since only the selection of another flowchart in the control unit has to be called up and executed. This is due to the fact that it is only necessary to install additional reaction vessels and / or cleaning modules. This is particularly advantageous in radiochemical compounds that can only be obtained via multi-step reactions.
  • the prior art synthesizers are virtually limited to two stages and require elaborate designs when more than three stages are required.
  • the device according to the invention is for this for example, particularly suitable for the nucleophilic preparation of 18 F-DOPA (6- [ 18 F] fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine), which is known to require a three-step reaction.
  • a reaction module preferably comprises a plurality of reaction vessels when the preparation of a given radiochemical compound requires a multi-step process.
  • Several reaction modules are preferably provided when different radiochemical compounds are to be prepared in succession or in parallel by means of the device according to the invention.
  • the device according to the invention avoids the difficulties associated with the microfluidics of known miniaturized synthesis devices for radiochemical compounds. This is due in particular to the flexible control of the pipetting heads in the uptake and release of educts and solvents, while the uptake and release of starting materials and solvents in micro fluidic systems always depends strictly linearly on a flow chart.
  • the device according to the invention is dimensioned such that it can be used in a "standard hot cell.”
  • a “standard hot cell” is understood to mean a space which is delimited against its surroundings by means of shielding walls.
  • the shielding walls are typically made of a material that is impermeable to gamma radiation, for example lead plates.
  • the device can be used in a hot cell whose interior has dimensions of 1 mx lm x Im or less.
  • a further advantage of the device according to the invention is that the preparation of one or more radiochemical compounds can be carried out without the intervention of an operator.
  • substances required for the production of a given radiochemical compound are combined in kits.
  • Each kit can be a supply module of the device according to the invention.
  • the necessary for the preparation of a given radiochemical compound are preferably not provided in the kits but in a separate storage module.
  • kits can be prefabricated so that the device according to the invention only has to be equipped with the kits in order to produce the prescribed radiochemical compound.
  • the assembly of the device according to the invention with the components of a kit can be made on the basis of assembly plans, different assembly plans are provided for different radiochemical compounds, for example assembly plan 1 for a first tracer, tracer A, assembly plan 2 for a second tracer, tracer B, assembly plan for a third tracer, tracer C, etc.
  • the assembly plan is communicated to the user of the device according to the invention together with the kit.
  • the kit may also comprise a carrier plate, for example a microtiter plate.
  • the support plate has reservoirs in which the substances are located. It is then only necessary to position the carrier plate at a predetermined location of the storage module.
  • the support plate is also referred to as a kit plate.
  • the kits can be disposable kits.
  • the kit may contain, in addition to substances required for the preparation of a given radiochemical compound, also the cartridges and / or other required cleaning elements required for the separation of the prepared radiochemical compound from the reaction mixture. The user can insert these cartridges and / or cleaning elements into the cleaning module.
  • the assembly of the cleaning module with the cartridges and / or cleaning elements can then be carried out according to the specifications of the assembly plan, ie the assembly plan includes not only the places where the required substances are positioned in the storage module, but also the places where the cartridges and / or cleaning elements are positioned in the cleaning module.
  • the supply module and the cleaning module of the device according to the invention are thus integrated into the kit. If the user of the device according to the invention wants to produce a specific radiochemical compound, for example Tracer A, one or more kits are made available to him containing the required substances and the cartridges and / or cleaning agents required for this purpose. The user then populates the device according to the invention with the kit on the required substances, cartridges and, if provided, further cleaning agents are provided.
  • the preparation of several radiochemical compounds can be carried out in parallel and / or in succession. If the production of several radiochemical compounds take place in parallel, several reaction modules are required.
  • the reaction module preferably has a heating and / or cooling device.
  • the heating and / or cooling device is expediently arranged below the bottom of the reaction vessel or forms a jacket around the reaction vessel. It is also possible to use a microwave to heat up the reaction vessel.
  • the reaction vessel preferably has a closure, wherein the opening of the reaction vessel is opened when a substance which is required for the preparation of the respective radiochemical compound is introduced into the reaction vessel or the reaction mixture or a part thereof is removed from the reaction vessel. leads, and the opening is closed by means of the closure after completion of the supply or discharge of the substance.
  • the reaction vessel is usually closed and the dosing module is available for further tasks during this time.
  • the closure of an opening of a reaction vessel is preferably gas-tight.
  • the opening can conveniently be opened and closed automatically. This too can be done via the control unit.
  • the reaction vessel is mounted in the reaction module so that it can be vibrated by means of a dosage unit which is introduced into the reaction vessel. In this way, thorough mixing of the reaction mixture in the reaction vessel can be achieved.
  • the reaction vessel may be mounted on a movable support member, so that the reaction vessel can be set in a shaking motion.
  • the carrier element is formed in the reaction module and may contain the heating and / or cooling device.
  • an ultrasonic mixer or a magnetic stirrer can be arranged in the reaction module. Each pipetting head is movable relative to the supply module and the reaction module, wherein storage and reaction modules are suitably fixed.
  • Each pipetting head of the dosing module is movable in the x, y and z directions.
  • the movement of the pipetting head is controlled by a control module, which is expediently arranged in the dosing module and can be controlled by software.
  • the software can be used to specify when the pipetting head performs which movement.
  • the software determines which volumes of the substances required for the production of the radiochemical compound are taken up and delivered by the dosage units of the respective pipette head. If the dosing module has two pipetting heads, then these pipetting heads are preferably movable independently of one another.
  • the advantage of two pipetting heads is that a substance which has been passed through the cleaning module, with a dosage unit, which carries the second pipetting head, can be directly absorbed and processed, whereby an additional reservoir is spared.
  • a dosage unit is understood here to mean a device which has an internal volume into which a predetermined amount of a required substance or of the reaction mixture can be taken up, in which the absorbed amount of the required substance or of the reaction mixture can be transported, and from which the excluded quantity of required substance or the reaction mixture can be delivered.
  • the uptake and release of the substance or of the reaction mixture from the dosage unit is controlled by the control unit.
  • valves or actuators may be provided on the dosage unit, which can be controlled by means of motors, pumps, vacuum or a compressed gas such as compressed air.
  • the necessary means for controlling the valves and actuators may be part of the dosage unit.
  • a dosage unit preferably has a dosing tip. As dosing tip active tips, z.
  • piezoelectrically operated microspheres for dosing pico to nanoliter quanta or passive steel or polymer tips for dosing micro-milliliter quanta can be used.
  • Dosing units for liquids with active and passive dosing tip allow the reproducible and repetitive addressing of single quanta with a volume of 20 picoliters ⁇ 10%, with no upper limits.
  • a metering unit may comprise a fluidically closed circuit of at least one reservoir for system fluids such as deionized water, at least one pump, at least one valve and at least one metering tip.
  • the pump and the valve may be commonly connected to a system as with syringe pumps. Alternatively, however, other pump-valve Arrangements may be provided.
  • the fluidically closed circuit can be realized by means of lines, for example by means of a hose.
  • a dosing module may have different dosage units, in particular dosing units with different structure, which are adapted to the given transport task.
  • Dosing units with dosing tips can be used for receiving, transporting and dispensing liquids.
  • the inclusion of the predetermined amount of the required substance or the reaction mixture in the internal volume, the closure of the amount in the internal volume for transport, and the delivery of the amount of the internal volume are controlled by syringe pumps.
  • the pipetting head can carry a dosing unit, which can remove a powdery substance from the supply module, transport it to the reaction module and introduce it via the opening into a reaction vessel of the reaction module.
  • the pipetting head carries a dosage unit, which removes a pulverulent substance from the storage module, transports it to the reaction module and introduces it via the opening into a reaction vessel of the reaction module, and at least one further dosage unit which consists of the Supply module remove a liquid substance, transport to the reaction module and can introduce tion module via the opening in a reaction vessel of the reaction.
  • the dosing unit which can remove a liquid substance from the storage module, transport it to the reaction module and introduce it via the opening into a reaction vessel of the reaction module can also be used to receive from the reaction vessel the reaction mixture or a part thereof, to transport and to a given place.
  • liquid or “liquid substance” is also intended here to include solutions and dispersions of substances in a solvent. He should also include the reaction mixture.
  • a metering unit should have a first channel for supplying a gas such as nitrogen into the reaction vessel and a second channel for removing gaseous reaction products from the reaction vessel.
  • the first channel can simultaneously serve for receiving, transporting and delivering a required substance or the reaction mixture or a part thereof.
  • the first channel is designed so that it penetrates deeper into the reaction vessel than the second channel. Dosage units are referred to the number of channels as single-lumen, educatelumige, dreilumige, etc. dosage units.
  • a three-lumen dosage unit may include a first channel for receiving, transporting, and delivering a substance needed for the synthesis of the radiochemical compound, a second channel for delivering a gas to a reaction vessel, and a third channel for removing gaseous reaction products from the reaction vessel exhibit.
  • a vacuum may be applied to the third channel.
  • the dosage units By means of the dosage units, liquids and solids can be precisely metered.
  • the dosage units preferably have an internal volume of 10 to 5000 ⁇ , more preferably 50 to 1000 ⁇ .
  • the device according to the invention allows the use of solids for the preparation of predetermined radiochemical compounds, in other words, the required substances can be present as solids.
  • This relates in particular to precursor compounds and catalysts.
  • Solids are preferably used when prolonged storage for malfunction, eg. B. leads to decomposition of the substance.
  • the solids dosage according to the invention allows the dosage of a few ⁇ g mass quanta.
  • metering units adapted to this purpose are provided, which are also referred to hereinafter as solids pipettes. be referred to.
  • the advantage of a solid pipette is the combination of relatively exact dosage and above all easier storage of the substance in a stable dry state.
  • the supply module of a kit with a stock of solids is fundamentally different from a supply of liquids.
  • the solids may be added to a solvent in the dosage unit immediately prior to their use if the substances need to be in solution for the preparation of the radiochemical compound.
  • the use of solids in the dosage units and kits avoids problems due to the inadequate stability of solutions of these solids. This increases the durability of the kits.
  • the device according to the invention enables the use of pulverulent catalysts. This significantly increases the number of radiochemical compounds which can be prepared by means of the device according to the invention.
  • a dosage unit may be provided which can apply liquids to one end of a cleaning cartridge, push through the cleaning cartridge, and resume at the other end of the cleaning cartridge.
  • such a dosing unit has a first channel with an opening which can be brought into contact with the inlet of the cleaning cartridge, so that a liquid can be introduced from the first channel into the cleaning cartridge.
  • the dosage unit further includes a second channel having an opening in contact with the exit of the cleaning cartridge when the opening of the first channel is in contact with the entrance of the cleaning cartridge.
  • one or more storage modules are stored in a microplate stacker. This is particularly advantageous if the storage modules are each in the form of kits comprising kit plates.
  • the microplate stacker may have means for controlling temperature and / or humidity and / or C0 2 concentration.
  • a stacker is a rack in which several kits are stacked with all substances and cleaning cartridges.
  • the microplate stacker and / or a storage module have a transport device, eg. As a gripper or a conveyor belt, which removes the necessary for the preparation of a given radiochemical connection kit from the frame and turns off at a predetermined location within the device according to the invention. Thereafter, the dosing units have access to the substances of the kit.
  • Each kit suitably the kit plate, can have an individual address, which is realized, for example, in the form of a transponder chip or a bar code, whereby a confusion of kits can be ruled out.
  • kits for the synthesis of different or the same radiochemical substances, which can represent a considerable time saving. Any movement of the kit plate from the stacker to the synthesis station and back is via the control unit of the same.
  • the dosage units transport the predetermined amounts of the required substances at a given time from the reservoirs of the storage module into the reaction vessel. If a plurality of metering units are provided, it is also predetermined which of the metering units receives what required substance at which time and transfers it to the reaction vessel.
  • the specifications are stored by means of software in the control unit, which then controls the pipetting head via the robotics.
  • a dosage unit can be used to increase the reactivity or to remove a part of it from the reaction vessel and to transport to a predetermined location, for example, the inlet of the cleaning module, for example an HPLC.
  • the reaction mixture is usually removed from the reaction vessel after reaction of the required substances and contains the desired radiochemical compound, which is then purified in the cleaning module. After completion of the cleaning, the purified radiochemical compound can be transferred to a filling cell.
  • the filling cell is preferably a component of the device according to the invention.
  • radiochemical compound is intended to include all organic or inorganic compounds which have a radioisotope,
  • radiochemical compound includes radiochemicals and diagnostics, more preferably radiotracers, radiopharmaceuticals and radioligands.
  • Preferred radioisotopes are 68 Ga, 90 Y, 99 Tc, 11 64 Cu, Lu 177 , n C, 18 F, 124 I, 13 N and
  • Preferred 18 F-labeled radiotracer are 2-deoxy-2- [ 18 F] fluoro-D-glucose ([ 18 F] - FDG), 6- [ 18 F] fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine ([ 18 F ] -FDOPA), 6- [ 18 F] fluoro-L-meta-tyrosine ([ 18 F] -FMT), [ 18 F] fluorocholine, [ 18 F] fluoroethylcholine, 9- [4- [ 18 F] fluoro 3- (hydroxymethyl) butyl] guanine ([ 18 F] FHBG), 9 - [(3- [ 18 F] fluoro-1-hydroxy-2-propoxy) methyl] guanine ([ 18 F] -FHPG), 3- (2 '- [ 18 F] fluoroethyl) spiperone ([ 18 F] -FESP), 3 * -deoxy-3 * - [ 18 F] fluorothymidine (
  • a method for producing radiochemical compounds is further provided by means of the device according to the invention, wherein by means of dosage units, the substances required for the preparation of the respective radiochemical compound are introduced into a reaction vessel of the reaction module and wherein the dosage units via a pipetting head in the x-, y-direction or in the x-, y- and z-direction are movable.
  • substances required for the preparation of the respective radiochemical compound are introduced successively into the reaction vessel of the reaction module.
  • a plurality of dosage units can be used, wherein the same dosage unit can be used for the introduction of multiple substances.
  • the dosage unit should be rinsed after the introduction of a first substance and the inclusion of a second substance in a washing station.
  • the produced radiochemical compound can advantageously also be removed from the reaction vessel by means of a dosage unit.
  • This dosage unit may be one of the dosage units already used for the introduction of a substance into the reaction vessel. Preferably, this dosage unit was previously rinsed in the wash station. After removal from the reaction vessel, the radiochemical compound produced can be transferred by means of the dosing unit to a purification module.
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • step (a) the solution of the radioactive isotope is expediently an aqueous solution.
  • the precursor compound is preferably introduced into the reaction vessel as a solid or dissolved in an organic solvent.
  • the precursor compound can be mixed with an organic solvent immediately before it is introduced into the reaction vessel or can already be provided in dissolved form. If a kit with a kit plate is used, the solution may already be present in the kit, or a solvent may be transferred by means of a dosing unit into the solid material vial on the kit plate in which the undissolved precursor compound is present.
  • the device according to the invention is particularly suitable for the production of radiotracers, radiopharmaceuticals and radioligands.
  • Precursor compounds are also referred to as precursors.
  • precursor compound or “precursor” includes organic or inorganic compounds that react with a radioisotope to yield a radiochemical compound. Examples of precursor compounds are amino acids, nucleosides, nucleotides, proteins, sugars and derivatives of these compounds.
  • the precursor compound often contains protecting groups to protect functional groups that are not intended to react with the radioactive isotope.
  • the protecting groups are preferably separated from the reaction product obtained in step (c).
  • the term "radiotracer" in the present invention an artificial, radioactively labeled endogenous or exogenous substance understood after Contribution to the living body participates in the metabolism and allows a variety of studies or facilitated.
  • radioligand in the present invention is understood to mean a radionuclide-labeled substance which can bind as a ligand to a target protein, for example to a receptor.
  • a kit is also provided, the
  • the kit may comprise other ingredients, in particular the ingredients described above in connection with the kit.
  • Fig. 1 is a schematic representation of an embodiment of the device according to the invention
  • Figure 2a is a schematic sectional view of the reaction module and a metering unit with three channels, the pipette tip is inserted into the reaction vessel.
  • Figure 2b is a schematic sectional view of the reaction module and a dosage unit whose pipetting tip is inserted into the reaction vessel.
  • Fig. 2c is a schematic sectional view of the reaction module with closed reactor during a reaction.
  • Fig. 3 is a schematic representation of the embodiment of the device according to the invention shown in Fig. 1, which is a hot cell used.
  • the synthesis device 1 shown schematically in FIG. 1 has a reaction module 2 with two reaction vessels 3. Each reaction vessel 3 is arranged within a housing 4, which is open at the top. In the housing 4, a cooling and / or heating device 5 is arranged (see Fig. 2a). As shown in FIG. 3, the synthesizer 1 may be arranged in a hot cell 24.
  • the reaction vessel 3 is a substantially cylindrical container which has an opening 6 at its top through which substances can be introduced into the reaction vessel 3 and removed from the reaction vessel 3.
  • the opening 6 of the reaction vessel 3 is closed with a closure 7, when no substances are supplied to the reaction vessel 3 or taken from this.
  • the device 1 furthermore has a dosing module 8.
  • the dosing module 8 comprises a pipetting head 9, which by means of a robotics, which part of the dosing module 8, are relatively and channel-selectively movable in the z-axis to the reaction vessel.
  • the pipetting head 9 is movable as a whole in the x, y axes, with the x and y axes in the plane of the paper, while the z axis is perpendicular to the plane of the paper runs.
  • the movement of the pipetting head 9 is controlled by software.
  • the robotics are controlled via a control module (not shown).
  • the pipetting head 9 carries four dosage units 10a, 10b, 10c and 12. Of course, the number of dosage units smaller or larger than four, as long as at least one dosage unit is provided.
  • a dosage unit 10 is a device that can receive, transport and release a substance.
  • the pipetting head 3 carries the following dosage units: three dosing tips 11 and a powder pipette 12. Each of the dosing tips 11 is connected to a syringe pump disposed in the dosing module 8.
  • the powder pipette 12 is connected to a vacuum-compressed air unit disposed in the dosing module 8.
  • At least one of the metering syringes 11 (for example metering syringe 11b of the dosage unit 10b) has two channels for receiving, transporting and delivering a substance which is required for the synthesis of the radiochemical compound and for supplying a gas into the reaction module and a third channel for the removal of gaseous reaction products.
  • vacuum may be applied to the third channel.
  • acetonitrile (ACN) or an Acetnotril solution can be fed, transported and removed via the first channel.
  • nitrogen can be supplied via the second channel.
  • the apparatus 1 further comprises a storage module 13 containing a reservoir 14 for the substances needed for the synthesis of the desired radiochemical compound.
  • a storage container 15 for receiving a powdery substance (for example Mannose triflate as shown in Example 2) and on the other hand a storage module 16 for receiving liquids.
  • the storage module 16 may comprise a plurality of reservoirs 17 for receiving different liquids. The number of reservoirs 17 should be equal to or greater than the number of liquid substances needed for the synthesis of the radiochemical compound.
  • a storage module 16 with six reservoirs 17 is shown.
  • Fig. 1 shows a washing station 18, which may be formed separately from the storage module 13. The washing station has reservoirs 18 which contain cleaning substances for the dosage units 10.
  • Example 2 The mode of operation of the device shown in FIG. 1 is described in the following Example 2 with reference to the production of [ 18 F] -FDG.
  • anhydrous 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethanesulfonyl-beta-D-mannopyranose also referred to as mannose triflate or TATM
  • TATM mannose triflate
  • Fluorination of the precursor is accomplished by introducing 18 F by nucleophilic substitution to give 2- [ 18 F] fluoro-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucose in acetonitrile under a nitrogen atmosphere.
  • the protecting groups are removed by basic hydrolysis.
  • the basic hydrolysis is typically carried out with sodium hydroxide at temperatures of 80 ° C.
  • citrate buffer solution consisting of: 25.2 mg di-sodium hydrogen citrate-1, 5-hydrate, 144.4 mg trisodium citrate 2-hydrate, 86.9 mg sodium chloride, 2.9 ml water for injections; 0.1 ml hydrochloric acid (2 M), reservoir 14f of storage module 13, (8) 0.9% NaCl solution, reservoir 17c of storage module 16
  • Stock module 13 and stock module 16 are each prefabricated kits. Both kits include a kit plate. Supply module 13 further comprises a QMA cartridge for separating the enriched water from the [ 18 F] fluoride. Stock module 16 includes substances needed in the majority of methods for making radiochemical compounds, while stock module 13 includes the substances needed specifically for the preparation of the given radiochemical compound. The aqueous [ 18 F] fluoride solution is housed in a separate storage module.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the first dosing syringe 11a to the reservoir 19.
  • l, 2 ml of [ 18 F] fluoride are taken up by the dosing syringe 11a.
  • the pipetting head 9 moves the syringe I Ia, containing the [18 F] fluoride, then to the supply module 13, which is present as a kit, with the QMA cartridge and outputs the [18 F] fluoride on the QMA cartridge.
  • the continuous aqueous solution is taken up with a metering syringe 11c of the dosage unit 10b and discharged again in the storage container 21.
  • the eluent solution from stock module 13 (kit) is taken up with the metering syringe 11a and added to the QMA cartridge.
  • the continuous eluent solution with the [ 18 F] fluoride becomes received by the second metering syringe I Ib of the second dosage unit 10b and filled in the reaction vessel 3.
  • Dosage syringe 1b is a three-lumen dosing syringe with a first inner channel 21 for supplying nitrogen, a second inner channel for the addition of Acetonitrile for azeotropic drying and a third inner channel for vacuum extraction.
  • the channel for vacuum extraction 23 is used to remove the nitrogen supplied and any waste products.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the powder pipette 12 from its starting position to the powdered substance reservoir 15.
  • the powder pipette 12 receives by means of a vacuum-compressed air unit 20 mg of mannose triflate from the reservoir 15.
  • the pipetting head 9 then moves the powder pipette 12 containing the mannose triflate to an empty vial 22 placed on the storage module 13 (kit).
  • the discharge of the mannose is released by means of the vacuum-compressed air unit. Triflats into the empty vial 22 causes.
  • the metering module 8 moves the pipetting head 9 with the first metering syringe 11a to the second reservoir 14 in the storage module 13.
  • the pipetting head 9 moves the dosing syringe 11a containing the precursor solution to the reaction vessel 3.
  • the closure 7 is removed from the opening 6 of the reaction vessel 3, with the penetrating dossier tip opening 6 hermetically seals.
  • the closure 7 When introducing the metering syringe 1 la in the reaction vessel 3, the closure 7 is removed from the opening 6 of the reaction vessel 3, wherein the penetrating dossier tip closes the opening 6 airtight.
  • the delivery of the precursor solution into the reaction vessel 3 is effected by means of the syringe pump.
  • the temperature of the reaction mixture located in the reaction vessel 3 is raised to 100 ° C.
  • the metering syringe 11a is then removed from the reaction vessel 3, the opening 6 of the reaction vessel being closed by the closure 7.
  • the dosing module 8 then moves the pipetting head 9 with the dosing syringe 1 la to the washing station 18, the dosing syringe 11a being washed with acetone.
  • the dosing 8 moves the pipetting head 9 with the first metering syringe I Ia to the second storage vessel 14 in the storage module 13.
  • the pipetting head 9 then moves the dosing syringe with the ethanol to the reaction vessel 3.
  • the closure 7 is opened from the opening 6 of the reaction vessel 3, wherein the penetrating Dossierspitze closes the opening 6 airtight.
  • the delivery of the ethanol into the reaction vessel 3 is effected by means of the syringe pump.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the dosing syringe 11a to the washing station 18, the dosing syringe 11a being washed with acetone.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the first dosing syringe 11a to the second storage vessel 14 in the supply module 13 (kit).
  • the syringe pump 500 ⁇ 2N sodium hydroxide are taken up by the metering syringe I Ia.
  • the pipetting head 9 moves the dosing syringe l la.l containing the sodium hydroxide solution, then the reaction vessel 3.
  • the closure 7 is removed from the opening 6 of the reaction vessel 3, wherein the penetrating Dossierspitze the opening 6 closes airtight.
  • the delivery of the sodium hydroxide solution into the reaction vessel 3 is effected by means of the syringe pump.
  • the temperature of the reaction mixture in the reaction vessel 3 is raised to 80 ° C.
  • the metering syringe 11a is then removed from the reaction vessel 3, the opening 6 of the reaction vessel being closed by the closure 7.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the dosing syringe 11a to the washing station 18, the dosing syringe 11a being washed with acetone.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the first dosing syringe 11a to the third supply container in the storage module 13.
  • the pipetting head 9 moves the dosing syringe 11a containing the hydrochloric acid, then to the reaction vessel 3.
  • the dossier tip is introduced into the reaction vessel 3 as soon as the temperature is reached by means of the cooling and heating direction 5 of the reaction mixture located there has reached room temperature.
  • the closure 7 When inserting the metering syringe 1 la into the reaction vessel 3, the closure 7 is removed from the opening 6 of the reaction vessel 3, the penetrating pipetting tip sealing the opening 6 airtight. After the penetration of the pipetting tip of the metering syringe 11a, the delivery of the hydrochloric acid into the reaction vessel 3 is effected by means of the syringe pump. The dosing syringe 11a is then removed from the reaction vessel 3, the opening 6 of the reaction vessel being closed by the closure 7. Then the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the dosing syringe 11a to the washing station 18, the dosing syringe 11a being seen with acetone.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the first dosing syringe 11a to the reservoir 17a in the reservoir 16.
  • the pipetting head 9 moves the dosing syringe 11a, which contains the water, then to the reaction vessel 3.
  • the dossier tip is introduced into the reaction vessel 3.
  • the closure 7 is removed from the opening 6 of the reaction vessel 3, wherein the penetrating dossier tip closes the opening 6 airtight.
  • the dosing module 8 moves the pipetting head 9 with the dosing syringe 11a for cleaning (cartridge) to the kit 13 and presses the entire aqueous solution with the radiotracer 18F-FDG over the cartridge.
  • the continuous aqueous solution is taken up with a second dossier tip 11c of the dosage unit 10b and transported to the end vial 20 with attached sterile filter.
  • the aqueous solution is filled through the sterile filter into the end vial 20.
  • the end vial 20 already contains a citrate Buffer solution, which was filled during the hydrolysis of Radiotracers of the free Dossierspitze I Ia on the sterile filter.
  • Example 3 corresponds to Example 2, except that an additional step, step 8, is provided for the distribution of patient doses.
  • the isotonic saline solution (0.9%) is removed from the reservoir 17c and distributed to several vials with attached sterile filter, in position 23 on the device 1.
  • the individual patient doses can then be removed from the end vial 20 with the dosing module 8 and distributed to the individual isotonic saline solutions by means of the dossier tip 11a.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung radiochemischer Verbindungen. Dabei ist vorgesehen, dass die Vorrichtung zumindest ein Reaktionsmodul, ein Dosierungsmodul und ein Vorratsmodul umfasst, wobei das Reaktionsmodul zumindest ein Reaktionsgefäß mit einer verschließbaren Öffnung aufweist, über die Substanzen, die für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischer Verbindungen erforderlich sind, in das Reaktionsgefäß des Reaktionsmodul eingeführt werden können und über die die hergestellte radiochemische Verbindung aus dem Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls entnommen werden kann; das Dosierungsmodul zumindest einen Pipettierkopf aufweist, der relativ zu dem Vorratsmodul und dem Reaktionsmodul und in x-, y- und z-Richtung beweglich ist und zumindest eine Dosierungseinheit aufweist, und in dem Vorratsmodul zumindest ein Reservoir für eine der Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung, erforderlich sind, ausgebildet ist.

Description

Beschreibung
Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung radiochemischer Verbindungen Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung radiochemischer Verbindungen, insbesondere von radiochemischen Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der radiochemischen Verbindungen, eine Verwendung der Vorrichtung sowie ein Kit, das in der Vorrichtung verwendet werden kann. In der medizinischen Diagnostik werden zunehmend kurzlebige, radioaktiv markierte Verbindungen, sogenannte Radiotracer, eingesetzt, deren physiologische und biochemische Eigenschaften eine nicht-invasive tomographische Erfassung von Stoffwechselprozessen im menschlichen Körper ermöglichen. Durch die Anwendung des modernen tomographischen Verfahrens der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können mithilfe dieser Radiotracer Stoffwechselprozesse quantifiziert und die Bio Verteilung des Radiodiagnostikums von außen her erfasst werden. Die tomographische Erfassung von Radiotracern, wie z. B. 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose ([18F]-FDG), ermöglicht eine frühzeitige Diagnose von Tumoren, die sich hinsichtlich des Glukosestoffwechsels von Normalgewebe signifikant unterscheiden. Durch die Entwicklung neuer Radiotracer auf der Basis pharmakologisch interessanter Verbindungen haben sich in den letzten Jahren neue Möglichkeiten der nicht invasiven Diagnostik verschiedener Krankheitsbilder eröffnet.
Der weltweite Anteil der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) am Gesamtmarkt der Diagnose mittels bildgebender Verfahren ist in den letzten Jahren explosionsartig gestiegen. Den größten Anteil hierbei hat das [18F]Fluorid als radioaktive Sonde, da es in Form des F-18 markierten Zuckerderivates ([18F]-FDG) die genaue Lokalisation von Tumoren bis in den Millimeterbereich mittels PET sichtbar macht und eine genaue Lokalisation der Tumorausdehnung ermöglicht. Aber nicht nur das [18F]-FDG, welches häufig als das„Arbeitspferd" der Nuklearmedizin bezeichnet wird, sondern auch weitere fluorierte Tracer, z. B. für die Diagnose neurologischer und kardiologischer Erkrankungen, haben zunehmend Bedeutung. Leider sind diese Tracer nur we- nigen hochspezialisierten Kliniken mit einer eigenen Radiochemieabteilung zugänglich. Dies liegt zum einen an den kurzen Halbwertszeiten der 18F-markierten Tracer, zum anderen an dem relativ großen Platzbedarf für die klassische Herstellung der Radiotracer. Bisher benötigt man für die Herstellung eines einzigen PET-Tracers einen mit Bleiplatten abgeschirmten Arbeitsplatz (sogenannte Hotcell oder Heißzelle), dessen Platzbedarf inklusive Abfüllung etwa 2 x 3 m beträgt. Hierdurch werden Gesamtkosten von mehr als 100.000 Euro verursacht. Aufgrund der Größe der herkömmlichen Module sind mehrstufige Synthesen in den sogenannten "Hotcells" kaum zu realisieren, was dazu führt, dass viele bekannte und aussichtsreiche Radiotracer erst gar nicht in die klinische Anwendung kommen. Weitere limitierende Faktoren sind die oft langen Reaktionszeiten und aufwendigen Reinigungsprozeduren bei den herkömmlichen Syntheseapparaturen.
Für die Markierung von Radiotracern, die für die Positronen-Emissions-Tomographie genutzt werden können, kommen aufgrund der Pharmakokinetik nur wenige Radionuklide in Betracht. Aus Gründen der isotopen Markierung wurde bisher vor allem Kohlenstoff- 11 mit einer Halbwertszeit von 20 min und Fluor- 18 mit einer Halbwertszeit von 110 min bevorzugt. Die Herstellung dieser radioaktiven Nuklide erfolgt mit Hilfe eines Teilchenbeschleunigers (Zyklotron), welcher durch den Beschuss von Protonen oder Deuteronen auf speziell entwickelte Targets die gewünschten radioaktiven Nuklide erzeugt. Als Target für die Herstellung von [18F]Fluorid dient 180-angereichertes Wasser (H2 180, Ο-18-Wasser), das durch seine recht aufwendige destillative Herstellung aus natürlichem Wasser einen relativ hohen Preis hat. Im Allgemeinen wird das im Zyklotron hergestellte [18F]Fluorid durch Ionenaustausch vom Targetwasser abgetrennt, wobei zum einen Verluste an Ο-18-Wasser auftreten und zum anderen das Wasser durch den Kontakt mit dem Ionentauscher mit organischen Stoffen kontaminiert werden kann. Nach einer azeoptropen Destillation wird im nachfolgenden Syntheseschritt das mittels Phasentransferkatalysatoren aktivierte [18F]Fluorid mit dem entsprechenden Edukt (Präkursor) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, umgesetzt (Markierung). Alle chemisch-physikalischen Prozesse finden in Synthesemodulen statt, die, bedingt durch eine Vielzahl an Reaktionsschritten (z. B. Ionenaustausch, Destillation, Trocknung, Reaktion) mit relativ komplexen Steuersystemen ausgestattet sind. Neuere Entwicklungen sind vor allem auf die Miniaturisierung und somit auf die Verwendung von Mikrochips ausgerichtet. Eine Alternative zur Abtrennung von trägerfreiem [18F]Fluorid vom Targetwasser und dessen radiochemischer Umsetzung sind elektrochemische Durchflusszellen. Die Abtrennung des als Anion vorliegenden Radionuklids wird durch Elektrofixierung in einer Durchflusszelle mit permanenter Elektrodenanordnung unter Aufrechterhaltung eines elektrischen Feldes erreicht. Nachfolgend kann durch Umpolung und gegebenenfalls einer Zwischenspülung eine Desorption des Radionuklids erfolgen. Hierdurch werden aufwendige Destillationsbzw. Trocknungsschritte vermieden, so dass [18F]Fluorid nach anodischer Fixierung durch simple Waschung mit einem aprotischen Lösungsmittel in eine chemisch reak- tive Form überführt werden kann. Davon ausgehend erfolgt die trägerarme 18F- Markierung zum gewünschten Radiotracer.
Aus WO 03/078358 A2 ist eine miniaturisierte Vorrichtung zur Herstellung von radiomarkierten Verbindungen bekannt. Die Vorrichtung weist einen Reaktionschip mit einer Fläche von 1 cm2 auf und besitzt Einlassöffnungen für die Zuführung von Reak- tanten und Auslassöffnungen zur Abführung des Reaktionsgemisches oder seiner Komponenten. Ein weiterer Anschluss kann zur Einführung beispielweise eines Ent- schützungsmittels vorgesehen sein. Die Einlassöffnungen, Auslassöffnungen und weiteren Anschlüsse sind über ein System von Mikrokanälen miteinander verbunden, die in der Vorrichtung ausgebildet sind. An den Reaktionschip kann ein Analysechip angeschlossen werden, der neben einer Einlassöffnung, die in Verbindung mit der Auslassöffnung des Reaktionchips steht, und einer Auslassöffnung zwei weitere Anschlüsse für die Zuführung bzw. Abführung von Elektrolytpufferlösungen aufweist. Aus dem Analysechip gelangt das Reaktionsgemisch schließlich in eine Trennvorrich- tung, in der dann der gewünschte Radiotracer erhalten wird. Die einzelnen Chips können auch in einer einzelnen Vorrichtung realisiert werden, wobei in der einzelnen Vorrichtung eine Vielzahl von Mikrokanälen vorgesehen ist.
US 2005/0232387 AI offenbart ein System zum Synthetisieren einer radiochemischen Verbindung in einer mikrofluidischen Umgebung. Das System umfasst einen Mikroreaktor mit mehreren Einlassöffnungen, einer Auslassöffnung und einem Mikrokanal, der die Einlassöffnungen und die Auslassöffnung miteinander verbindet. Über die Einlassöffnungen werden der Präkursor und eine Lösung, die das radioaktive Isotop enthält, zugeführt. Die beiden Substanzen gelangen in dem Mikrokanal mitei- nander in Kontakt, so dass während des Durchflusses der beiden Substanzen durch den Mikrokanal beide Substanzen unter Erhalt der radiochemischen Verbindung miteinander reagieren. An der Auslassöffnung verlässt dann die radiochemische Verbindung den Mikroreaktor. Die Reaktionsführung in Mikrokanälen ist jedoch mit einer Vielzahl von Schwierigkeiten verbunden. Zum einen erfordert die Mikrofluidik in den Kanälen eine sorgfältige Abstimmung der Fluidik der Komponenten, welche meist nur mit einem hohen Aufwand an Peripherie (z. B. Pumpen, Ventile, Heiz- und Kühlaggregate) zu bewerkstelligen ist. Noch komplizierter wird es, wenn dann für verschiedene Radiotracer ver- schiedene Mikroreaktoren verwendet werden müssen. Zum anderen ist die Reinigung der Mikrokanäle mit einem hohen Aufwand verbunden. Dies verhindert, dass verschiedene Radiotracer innerhalb kurzer Zeit mit demselben Mikrochip hergestellt werden können. Schließlich ist die Anzahl der Reaktionsstufen, die in den bekannten Mikroreaktoren durchgeführt werden können, begrenzt. Jede Stufe erfordert zumin- dest einen Einlass, der einen Mikrokanal benötigt, der in Verbindung mit dem Kanal steht, in dem der Präkursor fließt. In der Regel sind auch weitere Auslässe erforderlich, um die Abprodukte abzuführen.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere eine Vorrichtung zur Herstellung radiochemischer Verbindungen, insbesondere von radiochemischen Arzneimitteln wie Radiotracern, angege- ben werden, die lange Reaktionszeiten und aufwendige Reinigungsprozeduren, die bei den herkömmlichen Syntheseapparaturen erforderlich sind, vermeidet und hohe radiochemische Ausbeuten und hohe Flexibilität in Bezug auf die Herstellung unterschiedlicher Radiotracer bietet. Ferner sollen ein Verfahren zur Herstellung radiochemischer Verbindungen mittels der Vorrichtung sowie Verwendungen der Vorrichtung angegeben werden.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 10, 15 und 16 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 9 und 11 bis 14.
Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Herstellung radiochemischer Verbindungen vorgesehen, die zumindest ein Reaktionsmodul, ein Dosierungsmodul, und ein Vorratsmodul umfasst, wobei
- das Reaktionsmodul zumindest ein Reaktionsgefäß mit einer verschließbaren Öffnung aufweist, über die die Substanzen, die für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung, erforderlich sind, in das Reaktionsgefäß eingeführt werden, und über die die hergestellte radiochemische Verbindung aus dem Reaktionsgefäß entnommen wird;
- das Dosierungsmodul zumindest einen Pipettierkopf aufweist, der relativ zu dem Vorratsmodul und dem Reaktionsmodul und in x-, y- und z-Richtung beweglich ist und zumindest eine Dosierungseinheit aufweist, und
- in dem Vorratsmodul zumindest ein Reservoir für eine der Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich sind, ausgebildet ist. Vorzugsweise ist ferner eine Waschstation für die Dosierungseinheiten vorgesehen. Die Vorrichtung wird bevorzugt mittels einer Steuereinheit gesteuert, die zweckmäßigerweise in dem Dosiermodul ausgebildet ist und mit einer Software gesteuert werden kann. Ferner kann die Vorrichtung ein Reinigungsmodul zur Abtrennung der hergestellten radiochemischen Verbindung aus dem Reaktionsgemisch umfassen. Das Reinigungsmodul kann in der Radiochemie übliche Kartuschen, insbesondere chromatographische Säulen, und/oder andere Reinigungsmittel, beispielsweise eine Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie (HPLC), umfassen. Alternativ oder zusätzlich können die zur Abtrennung der hergestellten radiochemischen Verbindung aus dem Reaktionsgemisch erforderlichen Kartuschen und/oder anderen Reinigungsmittel auch in das Vorratsmodul integriert sein. Letzteres ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn das Vorratsmodul als Kit bereitgestellt wird. Ebenso kann die Vorrichtung ein Dispensiermodul aufweisen, in dem die in dem Reinigungsmodul gereinigte radiochemische Verbindung mit einer wässerigen Injektionslösung, z. B. isotonische Natriumchloridlösung, versetzt wird, um nutzungsfertige Präparate zu erhalten. Das Dispensiermodul kann mehrere Vials, umfassen, in die die gereinigte radiochemische Verbindung in einer jeweils vorgegebenen Dosis eingefüllt werden kann. Die erfindungsgemäße Vorrichtung erlaubt somit die Herstellung und Dosierung einer radiochemischen Verbindung, wodurch der bisher erforderliche Einsatz einer gesonderten Synthesevorrichtung und einer gesonderten Dosierungsvorrichtung vermieden wird. In Anbetracht der Kosten bekannter Dosierungsvorrichtungen stellt dies einen weiteren erheblichen Vorteil der Erfindung dar.
Eine Substanz, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich ist, wird im Folgenden auch als„erforderliche Substanz" bezeichnet. Der Begriff„erforderliche Substanz" umfasst die Ausgangsstoffe, die zur Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung benötigt werden, beispielsweise eine Vorläuferverbindung. Er kann auch die dazu benötigten Katalysatoren und Reinigungssubstanzen, wie Lösungsmittel, umfassen. Vorzugsweise hat jedes der Reaktionsgefäße des Reaktionsmoduls ein Innenvolumen von 1 μΐ bis 20.000 μΐ, stärker bevorzugt von 1 μΐ bis 5.000 μΐ, noch stärker bevorzugt von 1 μΐ bis 2500 μΐ und am stärksten bevorzugt von 1000 μΐ bis 2000 μΐ. Das Reakti- onsgefäß kann ein Vial sein. Jedes Reaktionsmodul weist zumindest ein Reaktionsgefäß, bevorzugt 1 bis 50 Reaktionsgefäße, besonders bevorzugt 1 bis 10 Reaktionsgefäße auf.
Jedes Reaktionsgefäß weist eine Öffnung auf, über die die Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung, erforderlich sind, in das Reaktionsgefäß eingeführt werden können, und über die die hergestellte radiochemische Verbindung aus dem Reaktionsgefäß entnommen werden kann. Überdies können über die Öffnung auch Gase eingeleitet und/oder abgeleitet werden. Schließlich kann die Öffnung auch genutzt werden, um Überdruck oder Unterdruck (Vakuum) in dem Re- aktionsgefäß herzustellen.
Sind mehrere Reaktionsmodule vorgesehen, können mehrere radiochemische Verbindungen parallel mit nur einer erfindungsgemäßen Vorrichtung hergestellt werden. Selbst wenn nur ein Reaktionsmodul vorgesehen ist, kann schnell von der Herstellung einer radiochemischen Verbindung auf die Herstellung einer anderen radiochemischen Verbindung umgestellt werden. Dazu ist nur ein Austausch oder die Reinigung des Reaktionsgefäßes (oder der Reaktionsgefäße) und der Dosierungseinheiten erforderlich. Ferner können im Gegensatz zum Stand der Technik auch schwerzugängliche radiochemische Verbindungen rasch synthetisiert werden, da dazu lediglich die Aus- wähl eines anderen Ablaufschemas in der Steuereinheit aufgerufen und ausgeführt werden muss. Dies ist darauf zurückzuführen, dass es dazu nur erforderlich ist, zusätzliche Reaktionsgefäße und/oder Reinigungsmodule einzubauen. Dies ist besonders vorteilhaft bei radiochemischen Verbindungen, die nur über mehrstufige Reaktionen erhalten werden können. Die Synthesevorrichtungen nach dem Stand der Technik sind praktisch auf zwei Stufen beschränkt und erfordern aufwendige Gestaltungen, wenn mehr als drei Stufen erforderlich sind. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist dafür beispielsweise besonders für die nukleophile Herstellung von 18F-DOPA (6- [18F]Fluor-L-3,4-dihydroxyphenylalanin) geeignet, das bekanntlich eine dreistufige Reaktion erfordert. Ein Reaktionsmodul umfasst vorzugsweise mehrere Reaktionsgefäße, wenn die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung ein mehrstufiges Verfahren erfordert. Mehrere Reaktionsmodule sind vorzugsweise vorgesehen, wenn unterschiedliche radiochemische Verbindungen nacheinander oder parallel mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung hergestellt werden sollen.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung vermeidet die Schwierigkeiten, die mit der Mikro- fluidik bekannter miniaturisierter Synthesevorrichtungen für radiochemische Verbindungen verbunden sind. Dies ist insbesondere auf die flexible Steuerung der Pipettier- köpfe bei der Aufnahme und Abgabe von Edukten und Lösungsmitteln zurückzufüh- ren, während die Aufnahme und Abgabe von Edukten und Lösungsmitteln in mikro- fluidischen Systemen immer streng linear von einem Fließschema abhängt. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist so dimensioniert, dass sie in einer„Standard-Heißzelle" eingesetzt werden kann. Unter einer„Standard-Heißzelle" wird ein Raum verstanden, der mittels Abschirmwänden gegen seine Umgebung abgrenzt ist. Die Abschirmwän- de bestehen typischerweise aus einem Material, das für Gamma-Strahlung undurchlässig ist, beispielsweise aus Bleiplatten. Beispielsweise kann die Vorrichtung in einer Heißzelle eingesetzt werden, deren Innenraum Abmessungen von 1 m x lm x Im oder weniger aufweist. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, dass die Herstellung einer oder mehrerer radiochemischer Verbindungen ohne den Eingriff eines Operators vorgenommen werden kann. Dazu werden für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung erforderliche Substanzen in Kits zusammenge- fasst. Jedes Kit kann dabei ein Vorratsmodul der erfindungsgemäßen Vorrichtung sein. Die für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung erfor- derlichen Substanzen, die ein Radioisotop enthalten, werden vorzugsweise nicht in den Kits, sondern in einem gesonderten Vorratsmodul bereitgestellt.
Diese Kits können vorkonfektioniert sein, so dass die erfindungsgemäße Vorrichtung nur noch mit den Kits bestückt werden muss, um die vorgegebenen radiochemische Verbindung herzustellen. Die Bestückung der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit den Bestandteilen eines Kits kann anhand von Bestückungsplänen vorgenommen werden, wobei für unterschiedliche radiochemische Verbindungen unterschiedliche Bestückungspläne vorgesehen sind, beispielsweise Bestückungsplan 1 für einen ersten Tracer, Tracer A, Bestückungsplan 2 für einen zweiten Tracer, Tracer B, Bestückungsplan 3 für einen dritten Tracer, Tracer C, usw. Der Bestückungsplan wird dem Nutzer der erfindungsgemäßen Vorrichtung gemeinsam mit dem Kit übermittelt.
Das Kit kann ebenso eine Trägerplatte, beispielsweise eine Mikrotiterplatte, umfas- sen. Die Trägerplatte weist Reservoirs auf, in denen sich die Substanzen befinden. Es ist dann lediglich erforderlich, die Trägerplatte an einer vorgegebenen Stelle des Vorratsmoduls zu positionieren. Im Folgenden wird die Trägerplatte auch als Kitplatte bezeichnet. Die Kits können Einweg-Kits sein. Das Kit kann neben Substanzen, die für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung erforderlich sind, auch die Kartuschen und/oder weitere erforderliche Reinigungselemente enthalten, die für die Abtrennung der hergestellten radiochemischen Verbindung aus dem Reaktionsgemisch erforderlich sind. Der Nutzer kann diese Kartuschen und/oder Reinigungselemente in das Reinigungsmodul ein- setzen. Die Bestückung des Reinigungsmoduls mit den Kartuschen und/oder Reinigungselemente kann dann gemäß den Vorgaben des Bestückungsplanes erfolgen, d.h. der Bestückungsplan umfasst nicht nur die Orte, an denen die erforderlichen Substanzen in dem Vorratsmodul positioniert werden, sondern auch die Orte, an denen die Kartuschen und/oder Reinigungselemente in dem Reinigungsmodul positioniert wer- den. In das Kit sind somit das Vorratsmodul und das Reinigungsmodul der erfindungsgemäßen Vorrichtung integriert. Will der Nutzer der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine bestimmte radiochemische Verbindung, beispielsweise Tracer A, herstellen, so werden ihm ein oder mehrere Kits zur Verfügung gestellt, die dazu erforderliche Substanzen und die dazu benötigten Kartuschen und/oder Reinigungsmittel enthält. Der Nutzer bestückt sodann die erfindungsgemäße Vorrichtung mit dem Kit auf dem erforderliche Substanzen, Kartuschen und, sofern vorgesehen, weiteren Reinigungsmittel vorgesehen sind. Anschließend gibt er über die Software eines Steuerungsmoduls (nachstehend beschrieben) der Vorrichtung die Anweisung, dass Tracer A hergestellt werden soll und startet das Herstel- lungsverfahren durch Eingabe der entsprechenden Anweisung. Die Herstellung von Tracer A erfolgt dann vollautomatisch, Eingriffe des Nutzers sind nicht erforderlich. Sollen mehrere radiochemische Substanzen gleichzeitig und/oder parallel hergestellt werden, nimmt der Nutzer ebenfalls die Bestückung mit dem für die jeweilige radiochemische Substanz erforderlichen Kit vor und gibt die erforderlichen Anweisungen über die Software des Steuerungsmoduls ein. Sämtliche radiochemische Substanzen werden dann vollautomatisch hergestellt. Dies ist mit einem erheblichen Zeitgewinn verbunden.
Die Herstellung mehrerer radiochemischer Verbindungen kann parallel und/oder nacheinander erfolgen. Soll die Herstellung mehrerer radiochemischer Verbindungen parallel erfolgen, sind mehrere Reaktionsmodule erforderlich.
Vorzugsweise weist das Reaktionsmodul eine Heiz- und/oder Kühleinrichtung auf. Die Heiz- und/oder Kühleinrichtung ist zweckmäßigerweise unter dem Boden des Re- aktionsgefäßes angeordnet oder bildet einen Mantel um das Reaktionsgefäß. Es kann auch eine Mikrowelle zum Aufheizen des Reaktionsgefäßes eingesetzt werden.
Das Reaktionsgefäß weist bevorzugt einen Verschluss auf, wobei die Öffnung des Reaktionsgefäßes geöffnet wird, wenn eine Substanz, die für die Herstellung der je- weiligen radiochemischen Verbindung erforderlich ist, in das Reaktionsgefäß eingeführt oder das Reaktionsgemisch oder ein Teil davon aus dem Reaktionsgefäß abge- führt wird, und die Öffnung mittels des Verschlusses nach Beendigung der Zuführung oder Abführung der Substanz verschlossen wird. Während der Markierung oder der Hydrolyse der radiochemischen Verbindung ist das Reaktionsgefäß meist geschlossen und das Dosierungsmodul steht für weitere Aufgaben in dieser Zeit zur Verfügung.
Der Verschluss einer Öffnung eines Reaktionsgefäßes ist vorzugsweise gasdicht. Mittels des Vorschlusses kann die Öffnung zweckmäßigerweise automatisch geöffnet und geschlossen werden. Auch dies kann über die Steuereinheit geschehen. Vorzugsweise ist das Reaktionsgefäß in dem Reaktionsmodul so gelagert, dass es mittels einer Dosierungseinheit, die in das Reaktionsgefäß eingeführt ist, in Schwingungen versetzt werden kann. Auf diese Weise kann eine Durchmischung des Reaktionsgemisches in dem Reaktionsgefäß erreicht werden. Alternativ kann zu diesem Zweck das Reaktionsgefäß auf einem beweglichen Trägerelement befestigt sein, so dass das Reaktionsgefäß in eine Schüttelbewegung versetzt werden kann. Das Trägerelement ist in dem Reaktionsmodul ausgebildet und kann die Heiz- und/oder Kühleinrichtung enthalten. Ebenso kann ein Ultraschallmischer oder ein Magnetrührer in dem Reaktionsmodul angeordnet sein. Jeder Pipettierkopf ist relativ zu dem Vorratsmodul und dem Reaktionsmodul beweglich, wobei Vorrats- und Reaktionsmodule zweckmäßigerweise feststehend sind.
Jeder Pipettierkopf des Dosierungsmoduls ist in x-, y- und z-Richtung bewegbar. Die Bewegung des Pipettierkopfs wird über ein Steuermodul gesteuert, das zweckmäßi- gerweise in dem Dosiermodul angeordnet ist und über eine Software gesteuert werden kann. Mittels der Software kann vorgegeben werden, wann der Pipettierkopf welche Bewegung ausführt. Ferner wird über die Software bestimmt, welche Volumina der Substanzen, die für die Herstellung der radiochemischen Verbindung erforderlich sind, von den Dosierungseinheiten des jeweiligen Pippetierkopfes aufgenommen und abgegeben werden. Weist das Dosierungsmodul zwei Pipettierköpfe auf, so sind diese Pipettierköpfe vorzugsweise unabhängig voneinander bewegbar. Der Vorteil von zwei Pipettierköpfe liegt darin, dass eine Substanz, welche durch das Reinigungsmodul geleitet wurde, mit einer Dosierungseinheit, die der zweite Pipettierkopf trägt, direkt aufgenommen und weiterverarbeitet werden kann, wodurch ein zusätzlicher Vorratsbehälter erspart bleibt.
Unter einer Dosierungseinheit wird hier eine Einrichtung verstanden, die ein Innenvolumen aufweist, in das eine vorgegebene Menge einer erforderlichen Substanz oder des Reaktionsgemisches aufgenommen werden kann, in dem die aufgenommene Menge der erforderlichen Substanz oder des Reaktionsgemisches transportiert werden kann und aus dem die ausgenommene Menge der erforderlichen Substanz oder des Reaktionsgemisches abgegeben werden kann. Die Aufnahme und Abgabe der Substanz oder des Reaktionsgemisches von der Dosierungseinheit wird durch die Steuer- einheit gesteuert. Dazu können an der Dosierungseinheit Ventile oder Aktuatoren vorgesehen sein, die mittels Motoren, Pumpen, Vakuum oder eines Druckgases wie Druckluft steuerbar sind. Die erforderlichen Einrichtungen zur Steuerung der Ventile und Aktuatoren können Bestandteil der Dosierungseinheit sein. Zur Abgabe und Aufnahme von Substanzen weist eine Dosierungseinheit vorzugsweise eine Dosierspitze auf. Als Dosierspitze können aktive Spitzen, z. B. piezoelektrisch betriebene Mikro- pipetten für das Dosieren von Piko- bis Nanoliterquanten oder passive Stahl- oder Polymerspitzen für das Dosieren von Mikro- Milliliterquanten eingesetzt werden. Dosierungseinheiten für Flüssigkeiten mit aktiver und passiver Dosierspitze erlauben die reproduzierbare und repetitive Adressierung von Einzelquanten mit einem Volumen von 20 Pikoliter ± 10 %, wobei nach obenhin keine Grenzen bestehen.
In einer Ausführungsform kann eine Dosiereinheit einen fluidisch geschlossenen Kreis aus zumindest einem Reservoir für Systemflüssigkeiten wie deionisiertes Wasser, zumindest einer Pumpe, zumindest einem Ventil und zumindest einer Dosierspit- ze umfassen. Die Pumpe und das Ventil können wie bei Spritzenpumpen üblich zu einem System verbunden sein. Alternativ können aber auch andere Pumpe-Ventil- Anordnungen vorgesehen sein. Der fluidisch geschlossene Kreis kann mittels Leitungen, beispielsweise mittels eines Schlauches, realisiert werden.
Ein Dosierungsmodul kann unterschiedliche Dosierungseinheiten aufweisen, insbe- sondere Dosierungseinheiten mit unterschiedlichem Aufbau, die an die vorgegebene Transportaufgabe angepasst sind.
Zur Aufnahme, dem Transport und der Abgabe von Flüssigkeiten können Dosierungseinheiten mit Dosierspitzen eingesetzt werden. Die Aufnahme der vorgegebenen Menge der erforderlichen Substanz oder des Reaktionsgemisches in das Innenvolumen, der Verschluss der Menge im Innenvolumen zum Transport, und die Abgabe der Menge aus dem Innenvolumen werden über Spritzenpumpen gesteuert.
Zur Aufnahme, dem Transport und der Abgabe von Feststoffen kann der Pipettierkopf eine Dosierungseinheit tragen, die aus dem Vorratsmodul eine pulverförmige Substanz entnehmen, zu dem Reaktionsmodul transportieren und über die Öffnung in ein Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls einführen kann.
In einer Ausführungsform der Erfindung trägt der Pipettierkopf eine Dosierungsein- heit, die aus dem Vorratsmodul eine pulverförmige Substanz eine pulverförmige Substanz entnehmen, zu dem Reaktionsmodul transportieren und über die Öffnung in ein Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls einführen kann, und zumindest eine weitere Dosierungseinheit, die aus dem Vorratsmodul eine flüssige Substanz entnehmen, zu dem Reaktionsmodul transportieren und über die Öffnung in ein Reaktionsgefäß des Reak- tionsmoduls einführen kann. Die Dosierungseinheit, die aus dem Vorratsmodul eine flüssige Substanz entnehmen, zu dem Reaktionsmodul transportieren und über die Öffnung in ein Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls einführen kann, kann ebenso eingesetzt werden, um aus dem Reaktionsgefäß das Reaktionsgemisch oder einen Teil davon aufzunehmen, zu transportieren und an einem vorgegebenen Ort abzugeben. Der Ausdruck„Flüssigkeit" oder„flüssige Substanz" soll hier auch Lösungen und Dispersionen von Substanzen in einem Lösungsmittel umfassen. Er soll ferner das Reaktionsgemisch umfassen. Ferner sollte eine Dosierungseinheit einen ersten Kanal zur Zuführung eines Gases wie Stickstoff in das Reaktionsgefäß und einen zweiten Kanal zur Abfuhr gasförmiger Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgefäß aufweisen. Dabei kann der erste Kanal gleichzeitig zur Aufnahme, dem Transport und zur Abgabe einer erforderlichen Substanz oder des Reaktionsgemisches oder eines Teils davon dienen. Der erste Kanal ist dabei so ausgebildet, dass er tiefer in das Reaktionsgefäß eindringt als der zweite Kanal. Dosierungseinheiten werden nach der Zahl der Kanäle als einlumige, zweilumige, dreilumige usw. Dosierungseinheiten bezeichnet. Eine dreilumige Dosierungseinheit kann beispielsweise einen ersten Kanal zur Aufnahme, zum Transport und zur Abgabe einer Substanz, die für die Synthese der radiochemischen Verbindung benötigt wird, einen zweiten Kanal zur Zuführung eines Gases in ein Reaktionsgefäß und einen dritten Kanal zur Abfuhr gasförmiger Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgefäß aufweisen. Dazu kann an dem dritten Kanal ein Vakuum anliegen.
Mittels der Dosierungseinheiten können Flüssigkeiten und Feststoffe exakt dosiert werden. Die Dosierungseinheiten haben vorzugsweise ein Innenvolumen von 10 bis 5000 μΐ, stärker bevorzugt von 50 bis 1.000 μΐ.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht die Verwendung von Feststoffen zur Herstellung von vorgegebenen radiochemischen Verbindungen, mit anderen Worten, die erforderlichen Substanzen können als Feststoffe vorliegen. Das betrifft insbesondere Vorläuferverbindungen und Katalysatoren. Feststoffe werden bevorzugt dann verwendet, wenn eine längere Lagerung zur Funktionsstörung, z. B. zum Zersetzen der Substanz führt. Die erfindungsgemäße Feststoffdosierung gestattet die Dosierung von wenigen μg-Massequanten. Zur Dosierung von Feststoffen sind an diesen Zweck angepasste Dosierungseinheiten vorgesehen, die im Folgenden auch als Feststoffpi- pette bezeichnet werden. Der Vorteil einer Feststoffpipette ist die Verbindung aus relativ exakter Dosierung und vor allem einfacheren Bevorratung der Substanz im stabilen Trockenzustand. Das Vorratsmodul eines Kits mit Feststoffvorrat ist grundsätzlich anders als ein Vorrat für Flüssigkeiten. Die Feststoffe können in der Dosierungsein- heit unmittelbar vor deren Verwendung mit einem Lösungsmittel versetzt werden, falls die Substanzen für die Herstellung der radiochemischen Verbindung in Lösung vorliegen müssen. Die Verwendung von Feststoffen in den Dosierungseinheiten und den Kits vermeidet Probleme, die auf die unzureichende Stabilität von Lösungen dieser Feststoffe zurückzuführen sind. Damit erhöht sich die Haltbarkeit der Kits. Beson- ders vorteilhaft ist es, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung den Einsatz pulverför- miger Katalysatoren ermöglicht. Dies erweitert die Zahl der radiochemischen Verbindungen, die mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung hergestellt werden können, erheblich. Schließlich kann eine Dosierungseinheit vorgesehen, welche Flüssigkeiten an einem Ende einer Reinigungskartusche aufbringen, durch die Reinigungskartusche durchdrücken und am anderen Ende der Reinigungskartusche wieder aufnehmen kann. Dazu weist eine solche Dosierungseinheit einen ersten Kanal mit einer Öffnung auf, die in Kontakt mit dem Eingang der Reinigungskartusche gebracht werden kann, so dass eine Flüssigkeit aus dem ersten Kanal in die Reinigungskartusche eingebracht werden kann. Die Dosierungseinheit weist ferner einen zweiten Kanal mit einer Öffnung auf, die sich in Kontakt mit dem Aufgang der Reinigungskartusche befindet, wenn sich die Öffnung des ersten Kanals in Kontakt mit dem Eingang der Reinigungskartusche befindet. Mittels Druck, der über den ersten Kanal auf die Flüssigkeit ausgeübt wird, wird die Flüssigkeit in die Reinigungskartusche und durch sie hindurch über den Ausgang der Reinigungskartusche in den zweiten Kanal gepresst. Beim Passieren der Reinigungskartusche wird die Flüssigkeit gereinigt. Die gereinigte Flüssigkeit befindet sich dann in dem zweiten Kanal. Das Vorratsmodul umfasst zweckmäßigerweise Reservoirs für sämtliche erforderliche Substanzen. Jedes Reservoir hat vorzugsweise ein Volumen von 10 bis 20.000 μΐ, stärker bevorzugt von 50 bis 5.000 μΐ. Vorzugsweise weist das Vorratsmodul ein gesondertes Reservoir für eine pulverförmige Substanz auf.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden ein oder mehrere Vorratsmodule in einen Mikroplattenstacker gelagert. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die die Vorratsmodule jeweils als Kits, die Kitplatten umfassen, vorliegen.
Optional kann der Mikroplattenstacker über Einrichtungen zur Regelung der Temperatur und/oder der Luftfeuchte und/oder der C02-Konzentration verfügen. Ein Stacker ist ein Gestell, in welchem mehrere Kits, mit allen Substanzen und Reinigungskartuschen gestapelt vorliegen. Der Mikroplattenstacker und/oder ein Vorratsmodul verfügen über eine Transporteinrichtung, z. B. einen Greifer oder ein Fließband, die das für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindung notwendige Kit aus dem Gestell entnimmt und an einem vorgegeben Ort innerhalb der erfindungsgemäßen Vorrichtung abstellt. Danach haben die Dosiereinheiten Zugang zu den Substanzen des Kits. Jedes Kit, zweckmäßigerweise die Kitplatte, kann über eine individuellen Adresse, verfügen, die beispielsweise in Form eines Transbonder- chips oder eines Barcodes realisiert ist, womit eine Verwechslung von Kits ausgeschlossen werden kann. Auf diese Weise ist es möglich, die Vorrichtung mit einem oder mehreren Kits für die Synthese unterschiedlicher oder gleicher radiochemischer Substanzen zu bestücken, was einen erheblichen Zeitgewinn darstellen kann. Jede Bewegung der Kitplatte aus dem Stacker zur Synthesestation und zurück erfolgt über die Steuereinheit derselben. Die Dosierungseinheiten transportieren die vorgegebenen Mengen der erforderlichen Substanzen zum vorgegebenen Zeitpunkt aus den Reservoirs des Vorratsmoduls in das Reaktionsgefäß. Sind mehrere Dosiereinheiten vorgesehen, so ist ebenfalls vorgegeben, welche der Dosiereinheiten zu welchem Zeitpunkt welche erforderliche Substanz aufnimmt und in das Reaktionsgefäß überführt. Die Vorgaben werden mittels einer Software in der Steuereinheit hinterlegt, die dann den Pipettierkopf über die Robotik steuert. Ebenso kann eine Dosierungseinheit eingesetzt werden, um das Reakti- onsgemisch oder einen Teil davon aus dem Reaktionsgefäß zu entnehmen und zu einem vorgegebenen Ort, beispielsweise dem Einlass des Reinigungsmoduls, beispielsweise einer HPLC, zu transportieren. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Reaktionsgefäß in der Regel nach Umsetzung der erforderlichen Substanzen entnommen und enthält die gewünschte radiochemische Verbindung, die dann in dem Reinigungsmodul gereinigt wird. Nach Abschluss der Reinigung kann die gereinigte radiochemische Verbindung in eine Abfüllzelle überführt werden. Die Abfüllzelle ist vorzugsweise ein Bestandteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Der Begriff „radiochemische Verbindung" soll alle organischen oder anorganischen Verbindungen umfassen, die ein Radioisotop aufweisen. Insbesondere umfasst der Begriff„radiochemische Verbindung" radiochemische Arzneimittel und Diagnostika, besonders bevorzugt Radiotracer, Radiopharmazeutika und Radioliganden. Bevorzugte Radioisotope sind 68Ga, 90Y, 99Tc, 11 64Cu, Lu177, nC, 18F, 124I, 13N und
15 1 1 18 124 18
O, stärker bevorzugt C, F und I und besonders bevorzugt F.
Bevorzugte 18F-markierte Radiotracer sind 2-Deoxy-2-[18F]fluor-D-glucose ([18F]- FDG), 6-[18F]Fluor-L-3,4-dihydroxyphenylalanin ([18F]-FDOPA), 6-[18F]Fluor-L- meta-tyrosin ([18F]-FMT), [18F]Fluorcholin, [18F]Fluorethylcholin, 9-[4-[18F]Fluor-3- (hydroxymethyl)butyl]guanin ([18F]FHBG), 9-[(3-[18F]Fluor-l-hydroxy-2- propoxy)methyl]guanin ([18F]-FHPG), 3-(2'-[18F]Fluorethyl)spiperon ([18F]-FESP), 3*-Deoxy-3*-[18F]fluorthymidin ([18F]-FLT), 4-[18F]Fluor-N-[2-[l-(2-methoxyphenyl)- l-piperazinyl]ethyl]-N-2-pyridinyl-benzamid ([18F]-p-MPPF), 2-(l- {6-[(2-[18F]Fluor- ethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidin)malonnitril ([18F]-FDDNP), 2-[18F]Fluor- α-methyltyrosin, [18F]Fluormisonidazole ([18F]-FMISO) und 5-[18F]Fluor- 2'-deoxyuridin ([18F]-FdUrd).
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung radiochemischer Verbindungen mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorgesehen, wobei mittels Dosierungseinheiten die Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich sind, in ein Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls eingeführt werden und wobei die Dosierungseinheiten über einen Pipettier- kopf in x-, y-Richtung oder in x-, y- und z-Richtung bewegbar sind.
Vorzugsweise werden dabei Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich sind, in das Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls nacheinander eingeführt. Dazu können mehrere Dosierungseinheiten verwendet werden, wobei dieselbe Dosierungseinheit für die Einführung mehrerer Substanzen verwendet werden kann. In diesem Fall sollte die Dosierungseinheit nach der Zuführung einer ersten Substanz und der Aufnahme einer zweiten Substanz in einer Waschstation gespült werden.
Die hergestellte radiochemische Verbindung kann vorteilhafterweise ebenfalls mittels einer Dosierungseinheit aus dem Reaktionsgefäß entnommen werden. Diese Dosierungseinheit kann eine der Dosierungseinheiten sein, die bereits für die Einführung einer Substanz in das Reaktionsgefäß verwendet wurde. Vorzugsweise wurde diese Dosierungseinheit zuvor in der Waschstation gespült. Nach der Entnahme aus dem Reaktionsgefäß kann die hergestellte radiochemische Verbindung mittels der Dosie- rungseinheit zu einem Reinigungsmodul überführt werden.
In einer Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren folgende Schritte:
(a) Einführen einer Lösung eines radioaktiven Isotops in das Reaktionsgefäß;
(b) Trocknung eines radioaktiven Isotops; (c) Einführen einer Vorläuferverbindung der herzustellenden radiochemischen Verbindung in das Reaktionsgefäß; Umsetzen der Vorläuferverbindung mit dem radioaktiven Isotop;
Entnahme der hergestellten radiochemischen Verbindung aus dem Reaktionsg fäß;
(f) Reinigung der hergestellten radiochemischen Verbindung mittels einer oder mehrer Kartuschen und/oder mittels einer HPLC; und (g) Dispersion des hergestellten radiochemischen Verbindung mit einer Puffer- oder NaCl-haltigen Lösung, sowie Abfüllung in gebrauchsfertige Vials.
In Schritt (a) ist die Lösung des radioaktiven Isotops zweckmäßigerweise eine wässe- rige Lösung.
In Schritt (c) wird die Vorläuferverbindung vorzugsweise als Feststoff oder gelöst in einem organischen Lösungsmittel in das Reaktionsgefäß eingeführt. Soll die Vorläuferverbindung als Lösung eingeführt werden, so kann die Vorläuferverbindung unmit- telbar vor dem Einführen in das Reaktionsgefäß mit einem organischen Lösungsmittel versetzt oder bereits in gelöster Form bereitgestellt werden. Wird ein Kit mit einer Kitplatte verwendet, kann die Lösung bereits im Kit vorhanden sein, oder aber ein Lösungsmittel wird mittels einer Dosiereinheit in das auf der Kitplatte befindliche Fest- stoffvial, in der sich die nicht-gelöste Vorläuferverbindung befindet, überführt.
Im Anschluss an Schritt (d) und vor Schritt (e) kann vorgesehen sein, dass eine oder mehrere Schutzgruppen, die die Vorläufergruppe aufwies, von dem in Schritt (d) erhaltenen Reaktionsgemisch abgespalten werden. Das kann beispielsweise durch Hydrolyse geschehen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist insbesondere für die Herstellung von Radiotracern, Radiopharmaka und Radioliganden geeignet.
Vorläuferverbindungen werden auch als Präkursor bezeichnet. Der Begriff„Vorläu- ferverbindung" oder„Präkusor" umfasst organische oder anorganische Verbindungen, die mit einem Radioisotop unter Erhalt einer radiochemischen Verbindung reagieren. Beispiele von Vorläuferverbindungen sind Aminosäuren, Nukleoside, Nukleotide, Proteine, Zucker und Derivate dieser Verbindungen. Spezielle Beispiele sind 1,3,4,6- Tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-beta-D-mannopyranose für die Herstel- lung von [18F]-FDG; N2-(p-Anisyldiphenylmethyl)-9-[(4-p-toluensulfonyloxy)-3-(p- anisyldiphenylmethoxymethyl)butyl]guanin für die Herstellung von [18F]-FHBG; N2- (p-Anisyldiphenylmethyl)-9-[[l-(p-anisyldiphenylmethoxy)-3-(p-toluensulfonyloxy)- 2-propoxy]methyl]guanin für die Herstellung von [18F]-FHPG; 8-[4-(4-Fluorphenyl)- 4,4-(ethylendioxy)butyl]-3-[2'-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyloxyethyl)]-l-phenyl- l,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on für die Herstellung von [18F]-FESP; 5*-0-Boc-2,3*- anhydrothymidin oder N-Boc-5 '-O-dimethoxytrityl-3 '-0-(4-nitrophenylsulfonyl)- thymidin für die Herstellung von [18F]-FLT; N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l- piperazinyl]ethyl]-4-nitro-N-2-pyridinyl-l-benzamid für die Herstellung von [18F]- p-MPPF; 2-(l - {6-[(2-(p-Toluensulfonyloxy)ethyl)(methyl)amino]-2- naphthyl}ethylidin)malonnitril für die Herstellung von [18F]-FDDNP; 1,2- Bis(tosyloxy)ethan und Ν,Ν-Dimethylethanolamin für die Herstellung von [18F]Fluorethylcholin; und Ditosylmethan oder Dibrommethan einerseits und N,N- Dimethylethanolamin andererseits für die Herstellung von [18F]-Fluorcholin. Die Vorläuferverbindung enthält häufig Schutzgruppen zum Schutz funktioneller Gruppen, die nicht mit dem radioaktiven Isotop reagieren sollen. Im Anschluss an Schritt (c) und vor Ausführung von Schritt (d) werden die Schutzgruppen vorzugsweise von dem in Schritt (c) erhalten Reaktionsprodukt abgetrennt. Unter dem Begriff„Radiotracer" wird in der vorliegenden Erfindung eine künstliche, radioaktiv markierte körpereigene oder körperfremde Substanz verstanden, die nach Einbringung in den lebenden Körper am Stoffwechsel teilnimmt und darüber unterschiedlichste Untersuchungen ermöglicht oder erleichtert.
Unter dem Begriff„Radioligand" wird in der vorliegenden Erfindung eine mit einem Radionuklid markierte Substanz verstanden, die als ein Ligand an ein Zielprotein, beispielsweise an einen Rezeptor, binden kann.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Kit vorgesehen, das
(i) eine Trägerplatte mit Reservoirs zur Aufnahme von Subtanzen, die für die Herstellung einer radiochemischen Verbindung erforderlich sind,
(ii) eine oder mehrere Kartuschen für die Reinigung der Substanzen und/oder der radiochemischen Verbindung sowie
(iii) Substanzen, die für die Herstellung einer radiochemischen Verbindung erforderlich sind, umfasst.
Das Kit kann weitere Bestandteile umfassen, insbesondere die Bestandteile, die vorstehend im Zusammenhang mit dem Kit beschrieben worden sind.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen
Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung; Fig. 2a eine schematische Schnittdarstellung des Reaktionsmoduls und einer Dosierungseinheit mit drei Kanälen, deren Pipettierspitze in das Reaktionsgefäß eingeführt ist;
Fig. 2b eine schematische Schnittdarstellung des Reaktionsmoduls und einer Dosierungseinheit, dessen Pipettierspitze in das Reaktionsgefäß eingeführt ist;
Fig. 2c eine schematische Schnittdarstellung des Reaktionsmoduls mit geschlossenen Reaktor während einer Reaktion; und
Fig. 3 eine schematische Darstellung der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die eine Hotcell eingesetzt ist.
Beispiel 1 :
Die in Fig. 1 schematisch dargestellte, erfindungsgemäße Synthesevorrichtung 1 weist ein Reaktionsmodul 2 mit zwei Reaktionsgefäßen 3 auf. Jedes Reaktionsgefäß 3 ist innerhalb eines Gehäuses 4 angeordnet, das nach oben hin offen ist. In dem Gehäuse 4 ist eine Kühl- und/oder Heizeinrichtung 5 angeordnet (siehe Fig. 2a). Die Synthesevorrichtung 1 kann, wie in Fig. 3 gezeigt ist, in einer Hotcell 24 angeordnet sein.
Das Reaktionsgefäß 3 ist, wie in den Fig. 2a zu erkennen ist, ein im Wesentlichen zylinderförmiger Behälter, der an seiner Oberseite eine Öffnung 6 aufweist, durch die Substanzen in das Reaktionsgefäß 3 eingeführt und aus dem Reaktionsgefäß 3 entnommen werden können. Die Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 ist mit einem Verschluss 7 verschlossen, wenn dem Reaktionsgefäß 3 keine Substanzen zugeführt oder diesem entnommen werden.
Gemäß Fig. 1 weist die Vorrichtung 1 ferner ein Dosierungsmodul 8 auf. Das Dosierungsmodul 8 umfasst einen Pipettierkopf 9, der mittels einer Robotik, welche Teil des Dosierungsmoduls 8 ist, relativ und kanalselektiv in der z- Achse zum Reaktionsgefäß beweglich sind. In der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform ist der Pipettier- kopf 9, der als Ganzes in den x-, y- Achsen beweglich ist, wobei die x- und y- Achse in der Papierebene liegen, während die z-Achse senkrecht zur Papierebene verläuft. Die Bewegung des Pipettierkopfes 9 wird über eine Software gesteuert. Die Robotik wird über ein Steuermodul (nicht gezeigt) gesteuert.
In Fig. 1 trägt der Pipettierkopf 9 vier Dosierungseinheiten 10a, 10b, 10c und 12. Selbstverständlich kann die Anzahl der Dosierungseinheiten kleiner oder größer als vier, solange zumindest eine Dosierungseinheit vorgesehen ist. Bei einer Dosierungseinheit 10 handelt es sich um eine Einrichtung, die eine Substanz aufnehmen, transportieren und wieder abgeben kann. In Fig. 1 trägt der Pipettierkopf 3 folgende Dosierungseinheiten: drei Dosierspitzen 11 und eine Pulverpipette 12. Jede der Dosierspitzen 11 ist mit einer Spritzenpumpe, die in dem Dosierungsmodul 8 angeordnet ist, verbunden. Die Pulverpipette 12 ist mit einer Vakuum-Druckluft-Einheit, die in dem Dosierungsmodul 8 angeordnet ist, verbunden. Mittels der Spritzenpumpe und der Vakuum-Druckluft-Einheit des Dosierungsmoduls 8 wird die Aufnahme und Abgabe einer Substanz durch die Dosierungseinheiten 10 gesteuert. Zumindest eine der Dosierspritzen 11 (beispielsweise Dosierspritze I Ib der Dosierungseinheit 10b) weist zwei Kanäle zur Aufnahme, dem Transport und der Abgabe einer Substanz, die für die Synthese der radiochemischen Verbindung benötigt wird, sowie zur Zuführung eines Gases in das Reaktionsmodul und einen dritten Kanal zur Abfuhr gasförmiger Reaktionsprodukte auf. Dazu kann an dem dritten Kanal Vakuum anliegen. Über den ersten Kanal kann beispielsweise Acetonitril (ACN) oder eine Acetnotril-Lösung zugeführt, transportiert und abgeführt werden. Über den zweiten Kanal kann beispielsweise Stickstoff zugeführt werden.
Die Vorrichtung 1 umfasst ferner ein Vorratsmodul 13, das einen Vorratsbehälter 14 für die Substanzen enthält, die für die Synthese der gewünschten radiochemischen Verbindung benötigt werden. In der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform sind zwei Arten von Vorratsbehältern 14 vorgesehen, zum einen ein Vorratsbehälter 15 zur Aufnahme einer pulverförmigen Substanz (beispielsweise Mannose-Triflat wie in Beispiel 2 gezeigt) und zum anderen ein Vorratsmodul 16 zur Aufnahme von Flüssigkeiten. Das Vorratsmodul 16 kann mehrere Reservoirs 17 zur Aufnahme verschiede- ner Flüssigkeiten umfassen. Die Zahl der Reservoirs 17 sollte der Anzahl der für die Synthese der radiochemischen Verbindung benötigten, flüssigen Substanzen entsprechen oder größer als diese sein. In Fig. 1 ist ein Vorratsmodul 16 mit sechs Reservoirs 17 gezeigt. Fig. 1 zeigt eine Waschstation 18, welche separat von dem Vorratsmodul 13 ausgebildet sein kann. Die Waschstation weist Reservoirs 18 auf, die Reinigungssubstanzen für die Dosierungseinheiten 10 enthalten.
Die Funktionsweise der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung wird im nachstehenden Bei- spiel 2 anhand der Herstellung von [18F]-FDG beschrieben.
Beispiel 2: Synthese von |"18F1-FDG
Im Folgenden wird die Synthese von [18F]-FDG unter Verwendung der in Fig. 1 dar- gestellten Vorrichtung beschrieben.
Grundprinzipien der Herstellung von [ FJ-FDG
Als Präkursor für die Herstellung von [18F]-FDG wird wasserfreies 1,3,4,6-Tetra-O- acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-beta-D-mannopyranose (auch als Mannose-Triflat oder TATM bezeichnet) verwendet. Die Fluorierung des Präkursors wird vorgenommen, indem 18F mittels nukleophiler Substitution unter Erhalt von 2-[18F]Fluor- 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucose in Acetonitril unter Stickstoff- Atmosphäre eingeführt wird. Anschließend werden die Schutzgruppen durch basische Hydrolyse entfernt. Die basische Hydrolyse wird typischerweise mit Natronlauge bei Temperaturen von 80 °C durchgeführt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Salzsäureneutralisiert und schließlich mit Wasser verdünnt. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird mittels Flüssig-Chromatographie, beispielsweise unter Verwendung einer Reinigungskartusche, unter Erhalt von [18F]- FDG gereinigt. Nähere Einzelheiten zur Herstellung von [18F]-FDG sind in Coenen H. H. et al., Recommendation for a practical production of 2-[18F]Fluoro-2-Desoxy-D- Glucose. Appl. Radiat. Isot. (38) 1997, 605-610, beschrieben.
Ausgangsstoffe
Für die Herstellung von [18F]-FDG mittels der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung werden folgende Substanzen als Ausgangsstoffe benötigt. Angegeben sind ferner der Ort der Bereitstellung in der Vorrichtung 1 vor Beginn der Synthese und die Menge, die bereitgestellt wird. Sowohl der Ort als auch die Menge haben nur beispielhaften Charakter. (1) Mannose-Triflat: pulverförmig; Reservoir 1 von Vorratsbehälter 13; 20 mg
(2 [18F]Fluorid: Halbwertszeit 110 min; in wässriger Lösung 1,2 ml, im Reservoir 19 (3) Eluent-Lösung, bestehend aus: 22 mg Kryptofix™ 2.2.2, 7 mg Kaliumkarbonat in 750μ1 Wasser/ Acetonitril (Volumenverhältnis von 1/1); Reservoir 14a von Vorratsmodul 13;
(4) Ethanol, 200 μΐ, zweites Reservoir 14b von Vorratsmodul 13
(5) Natriumhydroxid: 0,2 M wässerige Lösung; Reservoir 14c von Vorratsmodul 13; 200 μΐ
Salzsäure: 0,2 M wässerige Lösung; Reservoir 14d von Vorratsmodul 13; 200 μΐ (5) Wasser, Reservoir 17a von Vorratsmodul 16; 15 ml
(6) Acetonitril, Reservoir 14e von Vorratsmodul 13, 1 ml (7) Citrat-Pufferlösung, bestehend aus: 25,2 mg Di-natrium-hydrogen-citrat-1 ,5- hydrat, 144,4 mg Tri-natrium-citrat-2-hydrat, 86,9 mg Natriumchlorid, 2,9 ml Wasser für Injektionszwecke; 0,1 ml Salzsäure (2 M), Reservoir 14f von Vorratsmodul 13, (8) 0,9%ige NaCl-Lösung, Reservoir 17c von Vorratsmodul 16
Vorratsmodul 13 und Vorratsmodul 16 sind jeweils vorkonfektionierte Kits. Beide Kits umfassen eine Kitplatte. Vorratsmodul 13 umfasst ferner eine QMA-Kartusche zur Abtrennung des angereicherten Wassers vom dem [18F]Fluorid. Vorratsmodul 16 umfasst Substanzen, die bei der Mehrzahl von Verfahren zur Herstellung radiochemischer Verbindungen benötigt werden, während Vorratsmodul 13 die Substanzen, umfasst, die speziell für die Herstellung der vorgegebenen radiochemischen Verbindung benötigt werden. Die wässerige [18F]Fluorid-Lösung ist in einem gesonderten Vorratsmodul untergebracht.
Schritt 1
Das Dosiermodul 8 bewegt den Pipettierkopf 9 mit der ersten Dosierspritze I Ia zum Vorratsbehälter 19. Mittels der Spritzenpumpe werden l,2ml-des [18F]Fluorids von der Dosierspritze I Ia aufgenommen. Der Pipettierkopf 9 bewegt die Dosierspritze I Ia, die das [18F]Fluorid enthält, dann zum Vorratsmodul 13, das als Kit vorliegt, mit der QMA-Kartusche und gibt das [18F]Fluorid auf die QMA-Kartusche. Die durchlaufende wässrige Lösung wird mit einer Dosierspritze 11c der Dosierungseinheit 10b aufgenommen und im Vorratsbehälter 21 wieder abgegeben. Die Eluentlösung vom Vorratsmodul 13 (Kit) wird mit der Dosierspritze I Ia aufgenommen und auf die QMA-Kartusche gegeben. Die durchlaufende Eluentlösung mit dem [18F]Fluorid wird durch die zweite Dosierspritze I Ib der zweiten Dosierungseinheit 10b aufgenommen und in das Reaktionsgefäß 3 gefüllt.
Schritt 2
Im Anschluss an Schritt 1 bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der zweiten Dosierspritze I Ib zum Reaktionsgefäß 3. Dosierspritze I Ib ist eine dreilumi- ge Dosierspritze mit einem ersten inneren Kanal 21 zur Zuführung von Stickstoff, einem zweiten inneren Kanal für die Zugabe von Acetonitril zur azeotropen Trocknung und einem dritten inneren Kanal zur Vakuumabsaugung. Der Kanal zur Vakuumab- saugung 23 dient zur Abführung des zugeführten Stickstoffes und eventueller Abpro- duke. Beim Einführen der Pipettierspitze der Dosierspritze 11.b in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 geöffnet, die eindringende Dossierspitze 11 schließt in diesem Moment die Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 luftdicht. Nach dem Eindringen der Dosierspitze l l .b wird abwechselnd Stickstoff und Acetonitril über Kanal 21 und Kanal 22 in das Reaktionsgefäß 3 eingeführt und dadurch eine azeotrope Trocknung realisiert. Mittels der Kühl- und Heizeinrichtung 5 wird die Temperatur des im Reaktionsgefäß 3 befindlichen Eluentgemi- sches auf 95 °C erhöht. Der zugeführte Stickstoff, das Wasser und das Acetonitril werden aus dem Reaktionsgefäß 3 mittels des unter Vakuum stehenden zweiten Ka- nals 23 der Dosierspritze 1 lb entfernt. Nach Beendigung der Trocknung wird die Dosierspritze 11.b aus dem Reaktionsgefäß 3 entfernt, wobei die Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 von dem Verschluss 7 verschlossen wird.
Schritt 3
Das Dosierungsmodul 8 bewegt den Pipettierkopf 9 mit der Pulverpipette 12 von seiner Ausgangsposition zu dem Vorratsbehälter 15 für pulverförmige Substanzen. Die Pulverpipette 12 nimmt mittels einer Vakuum-Druckluft-Einheit 20 mg Mannose- Triflat aus dem Vorratsbehälter 15 auf. Der Pipettierkopf 9 bewegt die Pulverpipette 12, die das Mannose-Triflat enthält, dann zu einem leeren Vial 22, welches auf dem Vorratsmodul 13 (Kit) platziert ist. Nach dem Eindringen der Dossierspitze der Pulverpipette 12 wird mittels der Vakuum-Druckluft-Einheit die Abgabe des Mannose- Triflats in das leere Vial 22 bewirkt. Das Dosiermodul 8 bewegt den Pipettierkopf 9 mit der ersten Dosierspritze I Ia zum zweiten Reservoir 14 im Vorratsmodul 13. Mittels der Spritzenpumpe werden 1000 μΐ Acetonitril von der Dosierspritze I Ia aufgenommen und zum Vial 22 bewegt um die 20 mg Mannose-Triflat zu lösen und die Lösung wieder mit derselben Dossierspritze I Ia aufzunehmen. Anschließend bewegt der Pipettierkopf 9 die Dosierspritze I Ia, die die Präkursor-Lösung enthält, dann zum Reaktionsgefäß 3. Beim Einführen der Dosierspritze in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 von der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 entfernt, wobei die eindringende Dossierspitze die Öffnung 6 luftdicht verschließt. Nach dem Eindringen der Dosierspritze I Ia wird mittels der Spritzenpumpe die Abgabe der Präkursor-Lösung in das Reaktionsgefäß 3 bewirkt. Beim Einführen der Dosierspritze 1 la in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 von der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 entfernt, wobei die eindringende Dossierspitze die Öffnung 6 luftdicht verschließt. Nach dem Eindringen der Dosierspritze I Ia wird mittels der Spritzenpumpe die Abgabe der Prä- kursorlösung in das Reaktionsgefäß 3 bewirkt. Mittels der Kühl- und Heizeinrichtung 5 wird die Temperatur des im Reaktionsgefäß 3 befindlichen Reaktionsgemisches auf 100 °C erhöht. Die Dosierspritze I Ia wird dann aus dem Reaktionsgefäß 3 entfernt, wobei die Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes von dem Verschluss 7 verschlossen wird. Sodann bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der Dosiersprit- ze 1 la zur Waschstation 18, wobei die Dosierspritze I Ia mit Aceton gewaschen wird.
Schritt 4
Nach einer Reaktionszeit von 5 min wird durch das Eindringen der dreilumigen Dosierspritze I Ib in den Verschluss des Reaktionsvials Stickstoff über Kanal 21 in das Reaktionsgefäß für die Verdampfung des Acetonitrils eingeführt. Nach dem vollständigen Abdampfen des Acetonitrils und der Abkühlung des Reaktionsgefäßes auf 50 °C, bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der ersten Dosierspritze I Ia zum zweiten Vorratsgefäß 14 im Vorratsmodul 13. Mittels der Spritzenpumpe werden 200μ1 Ethanol von der Dosierspritze I Ia aufgenommen. Der Pipettierkopf 9 bewegt die Dosierspritze mit dem Ethanol dann zum Reaktionsgefäß 3. Beim Einführen der Pipettierspitze der Dosierspritze I Ia in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 von der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 entfernt, wobei die eindringende Dossierspitze die Öffnung 6 luftdicht verschließt. Nach dem Eindringen der Pipettierspitze der Dosierspritze I Ia wird mittels der Spritzenpumpe die Abgabe des Ethanols in das Reaktionsgefäß 3 bewirkt. Sodann bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der Dosierspritze I Ia zur Waschstation 18, wobei die Dosierspritze I Ia mit Aceton gewaschen wird.
Schritt 5
Im Anschluss bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der ersten Dosierspritze I Ia zum zweiten Vorratsgefäß 14 im Vorratsmodul 13 (Kit). Mittels der Spritzenpumpe werden 500 μΐ 2N Natronlauge von der Dosierspritze I Ia aufgenommen. Der Pipettierkopf 9 bewegt die Dosierspritze l la.l, die die Natronlauge enthält, dann zum Reaktionsgefäß 3. Beim Einführen der Pipettierspitze der Dosierspritze I Ia in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 von der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 entfernt, wobei die eindringende Dossierspitze die Öffnung 6 luftdicht verschließt. Nach dem Eindringen der Pipettierspitze der Dosierspritze I Ia- wird mittels der Spritzenpumpe die Abgabe der Natronlauge in das Reaktionsgefäß 3 bewirkt. Mittels der Kühl- und Heizeinrichtung 5 wird die Temperatur des im Reaktionsgefäß 3 befindlichen Reaktionsgemisches auf 80 °C erhöht. Die Dosierspritze I Ia wird dann aus dem Reaktionsgefäß 3 entfernt, wobei die Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes von dem Verschluss 7 verschlossen wird. Sodann bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der Dosierspritze I Ia zur Waschstation 18, wobei die Dosierspritze I Ia mit Aceton gewaschen wird. Schritt 6
Nach der Hydrolyse mit einer Reaktionszeit von 5 min bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der ersten Dosierspritze I Ia zum dritten -Vorratsbehälter im Vorratsmodul 13. Mittels der Spritzenpumpe werden 500 μΐ 2 N Salzsäure von der Dosierspritze I Ia aufgenommen. Der Pipettierkopf 9 bewegt die Dosierspritze I Ia, die die Salzsäure- enthält, dann zum Reaktionsgefäß 3. Die Dossierspitze wird in das Reaktionsgefäß 3 eingeführt, sobald die Temperatur mittels der Kühl- und Heizein- richtung 5 des dort befindlichen Reaktionsgemisches Raumtemperatur erreicht hat. Beim Einführen der Dosierspritze 1 la in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 von der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 entfernt, wobei die eindringende Pipettier- spitze die Öffnung 6 luftdicht verschließt. Nach dem Eindringen der Pipettierspitze der Dosierspritze I Ia wird mittels der Spritzenpumpe die Abgabe der Salzsäure in das Reaktionsgefäß 3 bewirkt. Die -Dosierspritze I Ia wird dann aus dem Reaktionsgefäß 3 entfernt, wobei die Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes von dem Verschluss 7 verschlossen wird. Sodann bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der Dosierspritze I Ia zur Waschstation 18, wobei die Dosierspritze I Ia mit Aceton gewa- sehen wird.
Schritt 7
Im Anschluss an Schritt 6 bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der ersten Dosierspritze l la zum Vorratsreservoir 17a im Vorratsmodul 16. Mittels der Spritzenpumpe werden 15ml Wasser von der Dosierspritze 11 aufgenommen. Der Pipettierkopf 9 bewegt die Dosierspritze I Ia, die das Wasser enthält, dann zum Reaktionsgefäß 3. Die Dossierspitze wird in das Reaktionsgefäß 3 eingeführt. Beim Einführen der Dosierspritze 1 la in das Reaktionsgefäß 3 wird der Verschluss 7 von der Öffnung 6 des Reaktionsgefäßes 3 entfernt, wobei die eindringende Dossierspitze die Öffnung 6 luftdicht verschließt. Nach dem Eindringen der Dosierspritze I Ia werden mittels der Spritzenpumpe 1 bis 2 ml Wasser in das Reaktionsgefäß gefüllt und sofort wieder zurück in die Spritzenpumpe aufgezogen, so dass die gesamten 15 ml Wasser und das Reaktionsgemisch in einem Reservoir der Spritzenpumpe vermengt werden. Die Dosierspritze I Ia wird dann aus dem Reaktionsgefäß 3 entfernt, wobei die Öff- nung 6 des Reaktionsgefäßes von dem Verschluss 7 verschlossen wird. Sodann bewegt das Dosiermodul 8 den Pipettierkopf 9 mit der Dosierspritze I Ia zur Reinigung (Kartusche) zum Kit 13 und drückt die gesamte wässrige Lösung mit dem Radiotracer 18F-FDG über die Kartusche. Die durchlaufende wässrige Lösung wird mit einer zweiten Dossierspitze 11c der Dosierungseinheit 10b aufgenommen und zum Endvial 20 mit aufgesetztem Sterilfilter transportiert. Die wässrige Lösung wird durch den Sterilfilter in das Endvial 20 gefüllt. Das Endvial 20 enthält bereits eine Citrat- Pufferlösung, welche während der Hydrolyse des Radiotracers von der freien Dossierspitze I Ia über den Sterilfilter eingefüllt wurde.
Beispiel 3
Beispiel 3 entspricht Beispiel 2, außer dass ein zusätzlicher Schritt, Schritt 8, zur Aufteilung von Patientendosen, vorgesehen.
Schritt 8
Nach der Reinigung der Dossierspitze I Ia in der Waschstation wird die isotonische Kochsalzlösung (0,9 %) aus dem Vorratsbehälter 17c entnommen und auf mehrere Vials mit aufgesetztem Sterilfilter, in der Position 23 auf der Vorrichtung 1 , verteilt. Die einzelnen Patientendosen können dann mit dem Dosiermodul 8 aus dem Endvial 20 entnommen werden und mithilfe der Dossierspitze I Ia auf die einzelnen isotonischen Kochsalzlösungen verteilt werden.
Bezugszeichenliste
1 Vorrichtung
2 Reaktionsmodul
3 Reaktionsgefäß
4 Gehäuse
5 Kühl- und/oder Heizeinrichtung
6 Öffnung des Reaktionsgefäßes
7 Verschluss des Reaktionsgefäßes
8 Dosierungsmodul
9 Pipettierkopf
10 Dosierungseinheiten
11 Dosierspritzen
12 Pulverpipette
13 Kit/V orratsmodul
14 Vorratsbehälter für einzusetzende Chemikalien
15 Vorratsbehälter für pulverförmige Substanzen
16 Vorratsmodul für flüssige Substanzen
17 Reservoirs im Vorratsmodul 16
18 Waschstation
19 Fluorid-Reservoir
20 Endvial
21 180-Wasser
22 leeres Vial
23 Vials für Patientendosen
24 Hotcell

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Herstellung radiochemischer Verbindungen, umfassend zumindest ein Reaktionsmodul, ein Dosierungsmodul und ein Vorratsmodul, wobei
- das Reaktionsmodul zumindest ein Reaktionsgefäß mit einer verschließbaren Öffnung aufweist, über die Substanzen, die für die Herstellung einer vorgegebenen radiochemischen Verbindungen erforderlich sind, in das das Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls eingeführt werden können und über die die hergestellte radiochemische Verbindung aus dem Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls entnommen werden kann;
- das Dosierungsmodul zumindest einen Pipettierkopf aufweist, der relativ zu dem Vorratsmodul und dem Reaktionsmodul und in x-, y- und z- Richtung beweglich ist und zumindest eine Dosierungseinheit aufweist, und
- in dem Vorratsmodul zumindest ein Reservoir für eine der Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung, erforderlich sind, ausgebildet ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls ein Innenvolumen von 10 nl bis 20.000 μΐ aufweist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmodul eine Heiz- und/oder Kühleinrichtung und/oder Mikrowelle aufweist.
4. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgefäß einen Verschluss aufweist, wobei die Öffnung geöffnet wird, wenn eine Substanz, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemi- sehen Verbindung erforderlich ist, in das Reaktionsgefäß eingeführt oder das Reaktionsgemisch oder ein Teil davon aus dem Reaktionsgefäß abgeführt wird, und die Öffnung mittels des Verschlusses nach Beendigung der Zuführung oder Abführung der Substanz verschlossen wird.
Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheit die Öffnung verschließt, während die Substanz, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich ist, in das Reaktionsgefäß eingeführt oder das Reaktionsgemisch oder ein Teil davon aus dem Reaktionsgefäß abgeführt wird.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest eine Dosierungseinheit, die aus dem Vorratsmodul eine pul- verförmige Substanz entnimmt, zu dem Reaktionsmodul transportieren und über die Öffnung in das Reaktionsgefäß einführen kann, und/oder zumindest eine weitere Dosierungseinheit, der aus dem Vorratsmodul eine flüssige Substanz entnehmen, zu dem Reaktionsmodul transportieren und über die Öffnung in das Reaktionsgefäß einführen kann, aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Dosierungseinheit zwei oder mehr Kanäle für die Zu- und Abfuhr flüssiger und gasförmiger Substanzen aus einem Reaktionsgefäß aufweisen.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Dosierungseinheit eine dreilumige Dosierungseinheit ist, die einen ersten Kanal zur Aufnahme, zum Transport und zur Abgabe einer Substanz, die für die Synthese der radiochemischen Verbindung benötigt wird, einen zweiten Kanal zur Zuführung eines Gases in ein Reaktionsgefäß und ei- nen dritten Kanal zur Abfuhr gasförmiger Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgefäß aufweist.
9. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner ein Dispensiermodul für die hergestellte radiochemische Verbindung umfasst.
10. Verfahren zur Herstellung radiochemischer Verbindungen mittels einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass mittels Dosierungseinheiten die Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich sind, in ein Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls eingeführt werden, wobei die Dosierungseinheiten über einen Pipet- tierkopf in x-, y-Richtung oder in x-, y- und z-Richtung bewegbar sind.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen, die für die Herstellung der jeweiligen radiochemischen Verbindung erforderlich sind, in das Reaktionsgefäß des Reaktionsmoduls nacheinander eingeführt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte radiochemische Verbindung mittels einer Dosierungseinheit aus dem Reaktionsgefäß entnommen wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte radiochemische Verbindung mittels der Dosierungseinheit zu einem Reinigungsmodul überführt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungseinheiten nach der Aufnahme und Abgabe einer Substanz in einer Wascheinheit gespült werden.
15. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung radiochemischer Verbindungen.
16. Kit, umfassend (i) eine Trägerplatte mit Reservoirs zur Aufnahme von Subtan- zen, die für die Herstellung einer radiochemischen Verbindung erforderlich sind, (ii) eine oder mehrere Kartuschen für die Reinigung der Substanzen und/oder der radiochemischen Verbindung sowie (iii) Substanzen, die für die Herstellung einer radiochemischen Verbindung erforderlich sind.
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