EP1756588A1 - Anordnung und verfahren zur verarbeitung von chemischen stoffen, computerprogramm zur steuerung einer solchen anordnung sowie ein entsprechendes computerlesbares speichermedium - Google Patents

Anordnung und verfahren zur verarbeitung von chemischen stoffen, computerprogramm zur steuerung einer solchen anordnung sowie ein entsprechendes computerlesbares speichermedium

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EP1756588A1
EP1756588A1 EP06763471A EP06763471A EP1756588A1 EP 1756588 A1 EP1756588 A1 EP 1756588A1 EP 06763471 A EP06763471 A EP 06763471A EP 06763471 A EP06763471 A EP 06763471A EP 1756588 A1 EP1756588 A1 EP 1756588A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
module
computer program
modules
assemblies
arrangement according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06763471A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
André Hess
Roger Knopp
Thomas Burde
Frank Steinke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eckert and Ziegler Eurotope GmbH
Original Assignee
Eckert and Ziegler Eurotope GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Eckert and Ziegler Eurotope GmbH filed Critical Eckert and Ziegler Eurotope GmbH
Publication of EP1756588A1 publication Critical patent/EP1756588A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
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    • G—PHYSICS
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    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178—Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00326—Analysers with modular structure
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00871—Communications between instruments or with remote terminals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/11—Automated chemical analysis

Definitions

  • the invention relates to an arrangement and a method for processing of chemical substances, a computer program for controlling such an arrangement and a corresponding computer-readable storage medium, which are particularly useful to Synthesemaschine- especially for radiochemicals or
  • Radiopharmaceuticals - adapt flexibly to different process sequences and thus make them usable for research and routine operation.
  • radiopharmaceuticals are a set of procedural chemical
  • such basic operations include extraction, heating / cooling, mixing, diluting, dosing, etc.
  • PET positron emission tomography
  • kits prepared by the manufacturer are partly process steps such as mixing, diluting, cooking, etc. to realize.
  • a short-lived radionuclide produced in the cyclotron is coupled to a biomolecule to be injected into the human body during the PET study.
  • Another feature of existing concepts is that it is either oriented to suitability as a routine aseptic production equipment using fixed disposable sterile materials, which is then not suitable for flexible process development or research operation requirements; or but
  • the device software does not communicate with the control software of the upstream synthesis devices.
  • .0 include the subsequent filling process.
  • automated synthesizers are provided for the production of one of the popular PET tracers such as 18-F-FDG.
  • specialized devices for .5 either
  • the available facilities are dedicated facilities for a particular synthesis.
  • US Patent Application 2004/0028573 A1 describes a device for synthesizing radiopharmaceutical products based on chemical reagents, which are in bottles, the device comprising: various reaction chambers, transfer elements between the bottles and the reaction cartridges and mechanical elements that allow the transfer of chemical components to be monitored and controlled mechanically.
  • the transfer elements are formed as removable elements, which can be removed after use and possibly disposed of.
  • the 10 generally includes a reaction vessel and a block, the block comprising a vessel containment vessel, upper and lower temperature altering elements.
  • the vessel receptacle forms an upper and a lower zone and is so
  • reaction vessel may be received therein so as to define an upper zone space between an outer side of the reaction vessel and an inner wall of the vessel receiving vessel in the upper zone. Likewise, a lower zone space between an outer side of the reaction vessel
  • the upper temperature-changing element is used to change the gas temperature in the upper zone room and the lower temperature-changing element is used to change the gas temperature in said lower zone space.
  • the method contains the
  • $ 5 for the multiple batch production of FDG contains a reagent delivery system, a reaction vessel, a filter arrangement and a system of rules.
  • the combination of these ingredients provides a method capable of producing multiple batches of a radiopharmaceutical with minimal operator intervention and hence minimal exposure to radiation through automatic (self-) cleaning and automatic screening of components such as membrane filters ,
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • HPLC column an HPLC column.
  • the marking component contains a loop and valves which have different orientations (rotary loop
  • the object of the invention is thus to provide an arrangement and a method for processing chemical substances Computer program for controlling such an arrangement as well as to provide a corresponding computer-readable storage medium, which remedy the above-mentioned deficiencies and in particular allow simple and flexible reshaping of laboratory facilities and thereby make it usable for different sequences of method steps.
  • a particular advantage of the arrangement according to the invention for the processing of chemical substances in the laboratory sector comprising assemblies for carrying out process-chemical basic operations.
  • NEN is that the arrangement is flexibly expandable and retrofittable by the modules can be modularly combined according to predetermined sequences of process steps for the processing of chemical substances. It is provided that the modules have a coordinated pitch and / or
  • .5 are preferably executed cuboid, each self-supporting boxes, preferably per box or per module a procedural-chemical operation is realized.
  • a further preferred embodiment provides that the modules are provided with corresponding connecting elements, through
  • modules can be assembled stable solvable. However, assemblies can also be positioned spatially separated. With the help of such corresponding fasteners, the modules can be a self-standing and-bearing system
  • Assemble $ 5 manages without a standard in the art stator wall.
  • These fasteners may be, for example, from the surface of the Assembly housing protruding elements and corresponding recesses or openings act.
  • the protruding elements are designed as handles which facilitate the transport of the assemblies.
  • Grips of a first assembly are received during assembly of the system of corresponding openings of a second assembly.
  • the modules can be plugged together as a modular plug-in system.
  • each module is a process-chemical
  • the modules have their own internal logic, which communicate with each other via the intelligent bus system and with .0 a central control unit (for example, an industrial PC).
  • This internal logic allows, for example, a mutual logon or the management of modules or an evaluation of feedback signals.
  • the chemical substances to be processed may be, for example, radioactive substances, in particular pharmaceuticals and / or diagnostic agents.
  • the arrangement according to the invention can be used particularly advantageously if the processing 5 also comprises the synthesis of chemical substances.
  • radiochemical or radiopharmaceutical syntheses are in many cases carried out automatically.
  • a remotely operated modular device system is a remotely operated modular device system
  • the plant is suitable for carrying out syntheses or other operations in the (batch) batch process, wherein the reactants are supplied initially and then
  • the basic chemical operations can be: 0 • Transport of vessels / syringes,
  • Vessel transport module 15 • Vessel shaker module,
  • Dosing module such as a syringe module
  • units for JO filling can be combined with assemblies for carrying out process-chemical basic operations.
  • the reactor cooling is designed as a liquid-nitrogen-free reactor cooling, wherein preferably a purely electronic cooling taking advantage of the Peltier effect is used.
  • a purely electronic cooling taking advantage of the Peltier effect is used.
  • modules can be combined in a modular manner such that, for the replacement of method steps in the sequence of method steps, modules for carrying out process-chemical basic operations are interchangeable and / or to supplement the sequence of connections.
  • Arrangement according to claim 1 is expandable by adding at least one assembly for performing basic chemical process operations.
  • the arrangement has an intelligent bus system which detects connected modules. It proves to be advantageous if standard connection cables are used, which are only available through different lengths.
  • the assemblies are equipped with their own internal logic; This additionally enables the evaluation of feedback signals.
  • the terminals are formed as coded connection cables, which are connected to a control power strip.
  • predetermined sequence of process steps for the processing of chemical substances can be modular combined and configured accordingly, and the processing of the chemical substances is at least partially controlled by a computer program.
  • configuration and control takes place under one
  • the computer program uses a uniform database in the configuration of the modular combined assemblies.
  • the computer program comprises program modules for control, operation and / or display for modules.
  • Claim 22 is downloaded from an electronic data network such as from the Internet to a data processing device connected to the data network. Additionally or alternatively, computer-readable storage media
  • Claim 22 or parts of a computer program according to claim 22 are stored.
  • the modular device system for synthesis and filling of radiopharmaceuticals and chemicals described here represents a JO integrated system managed under a common software user interface.
  • the user is burdened only with a software that can be controlled intuitively by using graphical symbols.
  • the use of the device system is not limited to the PET $ 5 tracers.
  • the modular device system according to the invention is further distinguished by optionally automated or user-oriented driving style, high user-friendliness and variability. Special mention should be made in particular of the flexibility concept, the subsequent expandability, the creation of an integrated, graphically-oriented and easily recognizable software user interface, as well as a number of technical features such as the intended liquid-nitrogen-free reactor cooling and self-recognizing modules bus system.
  • the present concept assumes a new approach. It includes an integrated device system consisting of synthesis modules and, if appropriate, a filling unit for use, in particular, in the radiopharmaceutical field, which is subject to a common
  • the invention is based on flexibility, expandability, research and routine operation, single use assemblies and individual elements. As a result, the modular arrangement according to the invention differs from previously provided devices
  • Cooling processes are realized in the previously available devices via liquid nitrogen supply lines and then electrically heated counter. Although this allows rapid cooling, but requires handling and regular
  • the present concept provides pure electrical cooling elements, for example Peltier elements, which enable true remote operation in clean room environments.
  • a preferred embodiment of the reactor module according to the invention provides an internal thermocouple for determining the actual temperature in the Reactor liquid. Furthermore, it proves to be advantageous if a camera is integrated in the reactor module for the monitoring state of the reactor vessel. Likewise with advantage in the reactor module, but also in other modules 5 means for measuring selected properties of the reactants used (educts) and / or the compound to be synthesized (product) may be provided, for example, a detector for measuring the radioactivity, or UV or IR spectroscopic measuring cells.
  • Pinch valve technology preferably used motor-driven pinch valves.
  • roller technology proves to be particularly advantageous since this ensures a gentle hose load. This can be done in a
  • pinch valve technology can be pressed about a pivotally mounted roller with a predeterminable pivot angle against a hose, whereby the system can be adapted to variable hose diameter. In this way is an adjustable squeezing force, a
  • Hose holder for different hose diameters possible.
  • the pinch valves are either normally closed or open.
  • the arrangement according to the invention provides the flexible expandability and retrofittability of the modules.
  • An intelligent bus system has been created to which the modular assemblies such as reactors, valves, etc. are connected and recognized by the system itself. It thus eliminates the tedious application
  • the modularity includes all components, in particular, for example, valves and vessel holder assemblies form modular, freely combinable assemblies.
  • FIG. 2 Assembly variant in front view, Fig. 2 illustrating the structure of a modular
  • FIG. 3 shows an illustration of the structure of a modular synthesis device system in an exploded view
  • FIG. 4 illustrating the structure of a modular
  • Fig. 5 illustrates the structure of a modular JO syringe module-based device system for preparing Tc-99m MIBI
  • Fig. 6 illustrates the structure of a modular one
  • FIG. 1-3 An exemplary modular device system-as shown symbolically in FIG. 1-3-consists, inter alia, of the following individual modules:
  • Reactor module 1 5 cartridge module 2 (chromatography, extraction or
  • Valve module in embodiment pinch valve 5 10 valve module in embodiment 3/2 way valve 6 or 6a,
  • Vacuum / pressure system here vacuum pump 9 with valves.
  • FIG. 4 shows the structure of a modular synthesizer system for the production of, for example, 18 F-FDG (2-deoxy-2-fluoro-D-glucose), wherein the HPLC 160 depicted therein represents an optional additional embodiment which is used only in other syntheses or in the art Rebuilding process parameters is needed.
  • FIG. 5 illustrates the structure of a modular syringe module-based device system for the preparation of, for example, Tc-99m-MIBI. Any combination of the individual modules is possible.
  • the vascular transport module 180 is used for transport and
  • the vascular transport module also includes a detector for checking the dosed activity.
  • the syringe module 181 - here executed as a double syringe module - the liquids are taken from a vessel and added to another. The volumes to be dosed are freely selectable.
  • the dual syringe module has brackets for holding two syringes. For each syringe type is
  • This dual-syringe module has 4 linear axes, so that individually the pistons of the syringes and the syringes can be moved vertically.
  • the vessel shaker module 182 has a rotatable gripper for mixing the solution.
  • the reaction vial can be gripped, rotated at a variable angle (up to 180 °) and with variable speed and set down again on the vessel transport axis.
  • the heating module 183 has an integrated heating device for heating the solution up to 100 ° C.
  • Figure 6 illustrates the construction of a modular synthesizer system for making 68 Ga-DOTA conjugated peptides.
  • the system consists of a module for holding vessels 190, three different valve modules (tap bank 191, solenoid valve 192, single tap 193), a reactor module 194 and a peristaltic pump. The operation is explained in Example 5.
  • FIG. 7 shows an exemplary user interface of the hardware configuration present in FIG.
  • the system enables both sterile operation using sterilized disposable components (especially suitable for routine production) and a flexible one Research or multiple operation using reusable modules.
  • the basis is a freely configurable, graphically oriented user interface.
  • Modules or assemblies include:
  • Valve module 2-W / 3-W solenoid valves 6, crimping technology
  • Vascular module 4 for placing / holding vials, e.g. for starting materials
  • JO • Vessel module in active version with interfaces for connection of external sensors and devices
  • Distribution module for distribution / consolidation of hose lines, partly combined with valves or realized by means of multi-way valves
  • Reactor module 1 includes reactor vessel, heating / cooling, stirrer, activity measurement, observation camera • Cartridge Module 2: for placing / holding filter, chromatography or extraction cartridges or cartridges, separation columns, sometimes combined with valves or vials
  • Vacuum / pressure system the solution transport through the lines is realized by vacuum or overpressure
  • Dosing module 10 for dosing fluid volumes, consisting of one or more elements moved by means of linear actuators
  • Disposable modules can optionally be mounted on the base modules
  • the software is used for:
  • Standard reactions e.g., F18-FDG
  • F18-FDG Standard reactions
  • the software has the following specific features:
  • the software is simple and clear and tailored as a technology package to the target group.
  • the software contains the components required for configuration, programming and operation.
  • control sequence can be carried out with function blocks (function blocks) or as text (table or script language).
  • the display modules have suitable dynamic visualization properties.
  • a macro recorder allows the creation of individual sections of the control sequence (eg emptying, cleaning ). By simply clicking on the blocks / assemblies, a dialog window is opened, which contains the Poll process required parameters. After confirmation, the process step is then inserted directly into the program sequence as a graphic symbol.
  • the macros are reusable and can be used during the
  • the software allows easy system reconfiguration and reprogramming of the control flow and user interface if there are changes in the process and / or .0 adding / removing modules.
  • a system for synthesizing the PET tracer 18 F-FDG may, for example, four modules 111, 112, 113, 114 for holding
  • valve modules 121, 122, 123, 124, 125, 126 (each with three valves), a reactor module 130 and a module 140 for vacuum generation (vacuum pump with cold trap 150 and filter) are assembled.
  • the transport of the media can either be done with sterile disposable parts or it
  • the four modules 111, 112, 113, 114 for holding vessels or cartridges are each provided with a valve module 121, 122, 123, 124, 125 and 126 for controlling the media flow to a
  • the first functional unit 111, 121 with two vessels and a cartridge effects a separation of the 18 coming from the cyclotron fluoride from the water and a transfer to the reactor in an aprotic solvent.
  • the second functional unit 112, 122 contains three vessels for adding the
  • Reactor module 130 all reaction steps such as azeotropic distillation, nucleophilic substitution and removal of the protective groups are performed. Via a valve module 125, the crude product from the reactor optionally via an HPLC separation process
  • the HPLC separation process is in the routine
  • the fourth functional unit 114, 124 contains three vessels for adding the required solutions for purification, elution from the cartridge and dilution of the product.
  • the transport of solutions is accomplished by applying over or under pressure at defined points of the system by means of vacuum module 140 and controlled by a valve module 126. 5 All reaction steps as well as the purification and separation of
  • Reaction residues are carried out fully automatically and a product ready for filling is obtained.
  • a system for preparing Zevalin® from the Zevalin® kit consists of a module for holding vessels, two valve modules (tap bank), a dosing module, a reactor module and a vacuum generation module (vacuum pump with filter).
  • connection of the individual parts for the transport of media is effected by means of hoses which, by means of quick connectors, either on needles which pierce the vessel lids with septa or directly e.g. to be connected to taps, valves.
  • hoses which, by means of quick connectors, either on needles which pierce the vessel lids with septa or directly e.g. to be connected to taps, valves.
  • a system for preparing Tc-99m MIBI from the Tc-99m MIBI $ 5 kit consists of a vessel holding module, a valve module (tap bank), a reactor module, and a module for Vacuum generation (vacuum pump with filter).
  • the connection of the individual parts to the media transport via hoses by means of quick connector either on needles, which pierce into the vessel lid with septa or directly as to taps,
  • valves are connected. These are all sterile disposable parts that are disposed of after the reaction.
  • the Tc-99m MIBI vial from the kit is introduced into the reactor block and radioactive solution is added.
  • the transport and mixing of the solutions is done by applying negative pressure in the
  • reaction vessel accomplished by the module for vacuum generation.
  • the reactor is heated to carry out the synthesis and cooled to room temperature after the end of the reaction.
  • the temperature profile is controlled by the controlling computer via the described software.
  • .0 Kit consists of a vessel transport module for mounting
  • the dosage is determined by the
  • the reaction vial moves to the vessel shaker module, where it is picked up and shaken with the gripper. After shaking, the heater of the heating module moves under the still gripped container and the
  • a system for producing 68 Ga-DOTA conjugated peptides consists of a module for holding vessels 190, three different valve modules (tap bank 191, solenoid valve 192, single tap 193), a reactor module 194 and a peristaltic pump.
  • the peristaltic pump delivers the radioactive 68 gallium solution from a generator into the valve module (solenoid valve 192). This controls the addition of the 68 gallium solution to the reactor 194.
  • the reaction of the gallium solution with the submitted reactants to the product takes place by heating.
  • the crude product is transported via the valve module (solenoid valve 192) to the valve module (single tap 193).
  • the media transport (except 68 gallium solution) takes place via externally applied pressure.
  • the pressure conditions in the system are controlled via the valve module (Hahnbank 191).
  • the system has a sterile filter integrity test and a fully automatic cleaning procedure for all permanent components in contact with media.
  • valve module in the embodiment of the valve bank
  • valve module in embodiment 3/2 way valve, in addition laterally mounted vessel holder

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Abstract

Hierfür wird eine Anordnung zur Verarbeitung von chemischen Stoffen im Laborbereich vorgeschlagen, wobei die Anordnung Baugruppen zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen umfasst. Die Baugruppen sind dabei entsprechend vorgebbarer Abfolgen von Verfahrenschritten zur Verarbeitung chemischer Stoffe modular kombinierbar und weisen ein aufeinander abgestimmtes Rastermass auf. Es ist weiter vorgesehen, dass die Baugruppen als stapelbare, selbsttragende Boxen ausgeführt sind.

Description

Anordnung und Verfahren zur Verarbeitung von chemischen Stoffen, Computerprogramm zur Steuerung einer solchen Anordnung sowie ein entsprechendes computerlesbares Speichermedium
5 Die Erfindung betrifft eine Anordnung und ein Verfahren zur Verarbeitung von chemischen Stoffen, ein Computerprogramm zur Steuerung einer solchen Anordnung sowie ein entsprechendes computerlesbares Speichermedium, welch einsbesondere einsetzbar sind, um Synthesegeräte- insbesondere für Radiochemikalien oder
10 Radiopharmaka - flexibel an verschiedene Verfahrensabläufe anzupassen und so für den Forschungs- und den Routinebetrieb nutzbar zu machen.
Bei der Synthese von Radiochemikalien und insbesondere von
15 Radiopharmaka werden eine Reihe von verfahrens-chemischen
Schritten angewendet, die im Allgemeinen als Grundoperationen („unit Operations") bezeichnet werden. Solche Grundoperationen sind z.B. die Extraktion, Erwärmung/Abkühlung, Mischen, Verdünnen, Dosieren usw..
.0 Idealerweise lassen sich fast sämtliche chemische Synthesen und physikalische Prozessschritte in derartige Grundoperationen aufgliedern. Währendessen man im Technikumsmassstab und bei großtechnischen Anlagen die Grundoperationen in Form von grosstechnischen Komponenten wiederfinden kann, hat dieser Ansatz im
.5 Labormassstab und insbesondere im Bereich der Radiopharmaka bislang kaum Einzug gehalten. Bei den Radiopharmaka sind es die sogenannten PET-Tracer (PET = Positronenemissiontomographie) , bei denen zum Teil umfangreiche verfahrenschemische Prozessschritte bis zur Erlangung des Endproduktes zu absolvieren sind. Aber
JO auch für die Anwendung und Applikation von herstellerseitig vorbereiteten Kits sind zum Teil Prozessschritte wie Mischen, Verdünnen, Kochen usw. zu realisieren.
Gerätetechnisch sind jedoch fast ausschließlich Komplettgeräte zur Absolvierung eines bestimmten Synthesepfades, also nur eines
$5 festgelegten Satzes von Verfahrensschritten, anzutreffen. Bekannte Synthesegeräte beispielsweise dienen zur automatisierten und ferngesteuerten Herstellung von chemischen Stoffen, wie beispielsweise von radioaktiven Diagnostika und Pharmaka. Insbesondere finden sie Anwendung bei der Synthese von PET-Tracern
5 wie z.B. F18-FDG. Dabei wird ein im Zyklotron produziertes, kurzlebiges Radionuklid an ein Biomolekül gekoppelt, um dann bei der PET-Untersuchung in den menschlichen Körper injiziert zu werden. Mittels PET-Untersuchungen können hochauflösende Rückschlüsse über den Stoffwechsel von z.B. Tumorzellen gewonnen
10 werden. Der Methode wird zunehmende Bedeutung in der Krebs-Früherkennung, aber auch in der Wirksamkeitsprüfung von Krebstherapien zugesprochen. Wenn PET mit CT (= Computertomographie) gekoppelt wird, sind die hochaufgelösten Stoffwechselinformationen sogleich mit den anatomischen Informationen verknüpft, welches
15 zu herausragenden tumordiagnostischen Möglichkeiten führt.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der PET-Nuklide (F-18: 110 Minuten, C-Il: 20 Minuten) müssen in unmittelbarer Nähe der Zyklotrone chemische Radiolaboratorien errichtet werden, in denen
.0 die weiteren Syntheseschritte ablaufen. Die Zeit ist dabei derart knapp bemessen, dass z.B. Qualitätsprüfungen am hergestellten Produkt ablaufen, während das Produkt schon auf dem Wege zum Patienten ist. Ein weiterer Aspekt für die Notwendigkeit der Automatisierung ist die erhebliche Strahlungsemission der Nuklide,
.5 die einen Handbetrieb unmöglich machen.
Gegenwärtig sind am Markt lediglich hochspezialisierte Geräte anzutreffen, quasi pro PET-Tracer ein spezielles Synthesegerät, die es dem Anwender nicht erlauben, Änderungen und Erweiterungen vorzunehmen oder gar auf andere Reaktionsspfade umzustellen.
JO Ein weiteres Merkmal bestehender Konzepte ist es, dass entweder auf die Eignung als aseptisches Routineproduktionsgerät unter Verwendung festgelegter steriler Einwegmaterialien orientiert wird, welches dann nicht für flexible Anforderungen der Prozessentwicklung oder des Forschungsbetriebes geeignet ist; oder aber
$5 dass umgekehrt ein aseptischer Routinebetrieb bei einigen Geräten mit durchflossenen Mehrwegkomponenten behördlich nicht genehmigungsfähig ist, oder aber mit erheblichem Aufwand für die Reinigungsvalidierung verbunden ist. Systeme, welche dem Anwender beide Anforderungen erfüllen, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt.
Auf dem Gebiet der radioaktiven Stoffe sind ferner Lösungen zur
5 automatischen und halbautomatischen Abfüllung der Radiopharmaka erforderlich. Dabei ist insbesondere auf die unterschiedlichen Anforderungen im EU und US-Markt zu achten. Gegenwärtig gibt es vereinzelte Lösungen, die jedoch nicht dem Anspruch eines integrierten Konzepts genügen. In einem anderen Falle ist das angebo-
10 tene Abfüllsystem für den pharmazeutischen Grossbetrieb konzipiert und geht dabei an den Interessen und Kostenbudgets der kleineren und mittleren PET-Laboratorien klar vorbei . Hinzu kommt, dass die Gerätesoftware nicht mit der Steuerungssoftware der vorgelagerten Synthesegeräte kommuniziert.
15
Der Stand der Technik auf dem Gebiet der (radio) pharmazeutischen Synthese- und Abfüllgeräte ist somit dadurch charakterisiert, dass es zwar Automatisierungslösungen für spezifische Synthesegeräte gibt, nicht jedoch für integrierte Lösungen, welche auch
.0 den sich anschließenden Abfüllprozess beinhalten.
So werden beispielsweise automatisierte Synthesegeräte für die Herstellung eines der gängigen PET-Tracer wie 18-F-FDG bereitgestellt. Unter anderem werden spezialisierte Geräte für .5 entweder
• Routine-FDG 18F Synthesen oder
• DOPA 18F Synthesen oder
• Nucleophile F-18 Synthesen oder
• Electrophile F-18 Synthesen oder
JO • [11C] Methyl-Iodid und Methylierungen angeboten.
Im allgemeinen handelt es sich bei den verfügbaren Anlagen um für eine bestimmte Synthese zweckbestimmte Anlagen.
Die Nachteile der bisher vorhandener Lösungen liegen unter $5 anderem in folgendem:
• existierende Konzepte sind gebunden an vorgegebene Synthesen, • multifunktionelle Syntheseführung sind nicht oder nur sehr bedingt möglich,
• Modifikationsmöglichkeiten von Software und Anlage durch den Anwender sind mangelhaft und extrem zeitaufwändig.
5 Die existierenden Softwarelösungen orientieren sich dementsprechend an der vorliegenden gerätetechnischen Hardware und dienen zu Steuerung dieser - und nur dieser. Erweiterungsoptionen, nachträglicher freier Umprogrammierungskomfort oder gar die Nutzung der vorhandenen Basis zur pharmazeutischen, GMP-konfor-
10 men Synthese von völlig neuen Radiotracern sind nicht bekannt (GMP = Good Manufactoring Practice) .
Hinsichtlich der nächsten Prozessschritte Sterilfiltration, Abfüllung, Messung, Labelling und Verpackung sind keine Gerätesysteme als kompatibel ausgeführt oder gar als durch dieselbe 15 Software steuerbar vorgesehen.
Durch diese Situation sind derzeit die Anwender von PET-Synthe- segeräten bedingt durch das eingeschränkte Angebot an Lösungen am Markt quasi dazu gezwungen, sich für jeden PET-Tracer zu hohen Kosten ein spezialisiertes Synthesegerät zu beschaffen,
.0 die sie dann auch nur für die Routineproduktion einsetzen können und nicht oder nur schwer anderen Anwendungen zuführen können. Andere Gerätesysteme sind dagegen nur schwer bei den Aufsichtsbehörden für den Sterilbetrieb durchsetzbar. Da etliche Anwender nicht über hinreichend liquide Mittel verfügen, um sich
.5 mit einem derartigen Gerätepark einzudecken, trifft man oftmals vor Ort individuelle gerätetechnische Unikate an, bei denen der hochausgebildete Radiopharmazeut seine kostbare Zeit mit dem nicht vorgesehenen Zwangsumbau bestehender alter Anlagen verbringt oder mit anderen improvisierten manuellen Lösungen
JO sich zu behelfen versucht.
Es gibt verschiedene Vorschläge, die sich mit Teilaspekten dieses Problems beschäftigen. So wird in der US-Patentanmeldung 2004/0028573 Al ein Gerät zur Synthese von radiopharmazeutischen Produkten beschrieben, die auf chemischen Reagenzien basieren, $5 die sich in Flaschen befinden, wobei das Gerät folgendes umfasst: verschiedene Reaktionskammern, Übertragungselemente zwischen den Flaschen und den Reaktionskartimern sowie mechanische Elemente, die es ermöglichen, die Übertragung der chemischen Bestandteile zu überwachen und mechanisch zu regeln. Um die Kontaminierung einer Synthese durch eine vorangehende zu 5 vermeiden, wird in dieser Druckschrift vorgeschlagen, die Übertragungselemente als abnehmbare Elemente auszubilden, die nach Gebrauch entfernt und ggf. entsorgt werden können.
Die Internationale Patentanmeldung WO 01/85735 A2 offenbart eine Vorrichtung für die Verarbeitung von Radionukliden, die
10 allgemein einen Reaktionsgefäß und einen Block enthält, wobei der Block einen Gefäßaufnahmebehälter, ein oberes und ein unteres Temperatur-veränderndes Element umfasst. Um möglichst schnelle Temperaturänderungen durchführen zu können, bildet der Gefäßaufnahmebehälter eine obere und eine untere Zone und ist so
15 gestaltet, dass das Reaktionsgefäß derart darin aufgenommen werden kann, dass ein oberer Zonenraum zwischen einer Außenseite des Reaktionsgefäßes und einer Innenwand des Gefäßaufnahmebehälters in der oberen Zone festgelegt wird. Ebenso wird ein unterer Zonenraum zwischen einer Außenseite des Reaktionsgefäßes
.0 und einer Innenwand des Gefäßaufnahmebehälters in der unteren Zone festgelegt. Das obere Temperatur-verändernde Element dient der Änderung der Gastemperatur im oberen Zonenraum und das untere Temperatur-verändernde Element dient der Änderung der Gastemperatur im genannten unteren Zonenraum. Es werden
.5 spezielle Reaktoraufnahmen beschrieben, die mit einer Zwei- Zonentemperierung mit Heißluft bzw. Kaltluft ausgestattet sind.
Die US-Patentanmeldung 2004/0022696 Al stellt eine Methode zur Herstellung mehrerer Chargen eines Radioarzneimittels, wie z.B. FDG (FDG = Fluor-Deoxyglukose) , vor. Die Methode enthält die
JO Schritte: Übertragen der geeigneten Flüssigkeiten zu einer Herstellungsvorrichtung, Verarbeiten der Flüssigkeiten, um das Radioarzneimittel herzustellen, Liefern des Radioarzneimittels zu einem Behälter, automatisches Reinigen der Vorrichtung und Wiederholen der vorherigen Schritte, sofern gewünscht. Die Vor-
$5 richtung für die mehrfacher Chargen-Herstellung von FDG enthält ein Reagenzlieferungssystem, ein Reaktionsgefäß, eine Filter- anordnung und ein Regelsystem. Die Kombination dieser Bestandteile stellt eine Methode bereit, die in der Lage ist, durch die automatische (Selbst-) Reinigung und eine automatische Überprüfung von Komponenten, wie beispielsweise Membranfilter, meh- 5 rere Chargen eines Radioarzneimittels mit minimalem Bedienereingriff und folglich und minimaler Strahlenbelastung herzustellen .
In der Internationalen Patentanmeldung WO 03/064678 A2 wird ein System zum radioaktiven Markieren von Verbindungen mit einem
10 Markierungsbauteil offenbart, das mit einem Bauteil zur Abgabe von Lösungsmitteln, einer HPLC-Pumpe (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) und einer HPLC-Säule verbunden ist. Das Markierungsbauteil enthält eine Schleife und Ventile, die verschiedene Orientierungen aufweisen (rotatorische Schleifen-
15 ventile) , um verschiedene Flußwege des Lösungsmittels, Mittels zur radioaktiven Markierung und Inertgases durch das System bereitzustellen.
Das US-Patent 5,932,178 schlägt ein FDG-Synthesegerät vor, in dem der Syntheseprozess vereinfacht und die Dauer der Synthese
.0 verringert wird, bei einer verbesserten Ausbeute eines synthetisierten Produkts, indem eine Säule verwendet wird, die mit einem Polymer-gestützten Phasenübergangskatalysator-Harz befüllt ist, das durch Befestigen eines Phosphonium-Salzes oder eines Pyridinium-Salzes an einem Polystyren-Harz - anstelle eines
.5 herkömmlichen Markierungsreaktionsgefäßes zur Durchführung einer Markierungsreaktion - erhalten wird, und indem eine Säule verwendet wird, die mit einem Kationenaustauscher-Harz - anstelle eines herkömmlichen Reaktionsgefäßes zur Hydrolyse - befüllt ist.
JO Durch die bisher vorgeschlagenen Lösungen werden zwar Einzelgeräte für spezielle Synthesepfade mit zusätzlichen Features ausgestattet, das Problem jedoch, Geräte für wechselnde Synthesepfade nutzbar zu machen, wird durch diese Vorschläge nicht gelöst .
$5 Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, eine Anordnung und ein Verfahren zur Verarbeitung von chemischen Stoffen, ein Computerprogramm zur Steuerung einer solchen Anordnung sowie ein entsprechendes computerlesbares Speichermedium bereitzustellen, welche die oben genannten Mängel beheben und es insbesondere erlauben, Laboranlagen einfach und flexibel umzugestalten und dadurch für unterschiedliche Abfolgen von Verfahrensschritten nutzbar zu machen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Merkmale in den Ansprüchen 1, 16, 22 und 28 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen 10 der Erfindung sind in den Unteransprüchen enthalten.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Anordnung zur Verarbeitung von chemischen Stoffen im Laborbereich, umfassend Baugruppen zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperatio-
15 nen, besteht darin, dass die Anordnung flexibel erweiterbar und nachrüstbar ist, indem die Baugruppen entsprechend vorgebbarer Abfolgen von Verfahrenschritten zur Verarbeitung chemischer Stoffe modular kombinierbar sind. Es ist dabei vorgesehen, dass die Baugruppen ein aufeinander abgestimmtes Rastermaß und/oder
.0 aufeinander abgestimmte Anschlüsse aufweisen. Unter modularer Kombinierbarkeit wird hierbei verstanden, dass die einzelnen Baugruppen frei miteinander kombinierbar, auch frei positionierbar, sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass die Baugruppen als stapelbare,
.5 vorzugsweise quaderförmige, jeweils selbsttragende Boxen ausgeführt sind, wobei vorzugsweise pro Box bzw. pro Modul eine verfahrens-chemische Grundoperation realisiert ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass die Baugruppen mit korrespondierenden Verbindungselementen versehen sind, durch
JO welche die Baugruppen stabil lösbar zusammengefügt werden können. Es können Baugruppen jedoch auch räumlich voneinander getrennt positioniert werden. Mit Hilfe solcher korrespondierenden Verbindungselementen lassen sich die Baugruppen zu einer selbststehenden und -tragenden Anlage
$5 zusammenfügen, die beispielsweise ohne eine im Stand der Technik übliche Ständerwand auskommt. Bei diesen Verbindungselementen kann es sich beispielsweise um aus der Oberfläche des Baugruppen-Gehäuses hervorspringende Elemente und korrespondierende Vertiefungen oder Öffnungen handeln. In einer speziellen Ausführungsform sind die hervorspringende Elemente als Griffe ausgebildet, die den Transport der Baugruppen er- 5 leichtern. Griffe einer ersten Baugruppe werden dabei beim Zusammenstellen der Anlage von korrespondierenden Öffnungen einer zweiten Baugruppe aufgenommen. Die Baugruppen können so als modulares Stecksystem zusammengesteckt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist 10 vorgesehen, dass jede Baugruppe eine verfahrens-chemische
Grundoperation ausführen kann. Es handelt sich dabei um eigene funktionsfähige Baugruppen, welche über ein intelligentes Bus- System frei miteinander verbindbar sind, d.h. die Reihenfolge, in der die einzelnen zu einer Anlage kombinierten Baugruppen 15 miteinander verbunden werden, ist nicht fest vorgegeben, sondern frei wählbar. Das hat den Vorteil, dass z.B. weniger Leitungen benötigt werden oder eine leichtere Verkabelung ermöglicht wird. Vorzugsweise weisen die Baugruppen eine eigene interne Logik auf, die über das intelligente Bus-System untereinander und mit .0 einer zentralen Steuereinheit (beispielsweise einen Industrie- PC) kommunizieren. Diese interne Logik ermöglicht beispielsweise ein gegenseitiges Anmelden oder die Verwaltung von Baugruppen oder eine Auswertung von Rückmeldesignalen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist .5 vorgesehen, dass in dem Gehäuse einer Baugruppe mindestens ein Motor, Elektronik und/oder Sensorik angeordnet ist. Wieder eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass z.B. die Ventile bei den Hahnbänken außerhalb an den Gehäusen angebracht sind. Als vorteilhaft erweist es sich darüber hinaus, JO wenn die Verbindung von einzelnen Baugruppen über standardisierte Ein-Weg-Verschlauchung erfolgt. Dies hat den z.B. den Vorteil, dass die im pharmazeutischen, aseptischen Betrieb erforderliche Verwendung von sterilisierten Einwegkomponenten ermöglicht wird.
$5 Bei den zu verarbeitenden chemischen Stoffen kann es sich beispielsweise um radioaktive Stoffe, insbesondere um Pharmaka und/oder Diagnostika handeln. Besonders vorteilhaft lässt sich die erfindungsgemäße Anordnung einsetzen, wenn die Verarbeitung 5 auch die Synthese chemischer Stoffe umfaßt.
Aus Strahlenabschirmungsgründen werden radiochemische oder radiopharmazeutische Synthesen in vielen Fällen automatisiert durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist daher ein fernzubedienendes modulares Gerätesystem
10 vorgesehen, welches insbesondere für derartige radiochemische oder radiopharmazeutische Synthesen eingesetzt werden kann. Insbesondere ist die Anlage für die Durchführung von Synthesen oder anderen Operationen im (diskontinuierlichen) Batchverfahren geeignet, wobei die Reaktanden initial zugeführt werden und dann
15 die weitere Stoffzufuhr unterbrochen wird. Grundsätzlich können mit der erfindungsgemäßen Anlage jedoch eine kontinuierliche Operationen durchgeführt werden.
Bei den verfahrens-chemischen Grundoperationen kann es sich beispielsweise um .0 • Transport von Gefässen/Spritzen,
• Filtration,
• Erwärmung/Abkühlung,
• Befüllen, Entleeren und/oder Dosieren,
• Mischen,
.5 • Verdünnen,
• Rühren und/oder Schütteln,
• Extraktion und/oder Ionenaustausch,
• Chromatographie, insbesondere HPLC,
• Detektion von Produkteigenschaften wie Druck, Temperatur, JO Aktivität, Volumen, Brechungsindex, Lichtabsorption etc.,
• Eindampfen,
• Kochen,
• Spülen und Reinigen, und/oder
• Unter- oder Überdruckerzeugung $5 handeln. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Anordnung ist vorgesehen, dass die Anordnung zur Ausführung der Prozessschritte
• Sterilfiltration,
5 • Sterilfilterintegritätsbestimmung,
• Labelling,
• Verpackung oder
• Abfüllung konfigurierbar ist.
10 Von Vorteil erweist es sich dabei, wenn modulare Baugruppen verfügbar sind, welche als
• Ventilmodul,
• Gefässmodul,
• Gefässtransportmodul, 15 • Gefässschüttlermodul,
• Kartuschenmodul (für Extraktion bzw. Chromatographie bzw. Filtration) ,
• Verteilermodul,
• Reaktormodul, .0 • Heizmodul,
• Dosiermodul, wie beispielsweise ein Spritzenmodul,
• HPLC-Einheit,
• Kühlfallenmodul,
• Vakuumsystem bzw. Überdrucksystem, .5 • Abfüllmodul oder
• Analytikgerät ausgebildet sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Anordnung ist vorgesehen, dass Baueinheiten für die JO Abfüllung mit Baugruppen zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen kombinierbar sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Anordnung ist vorgesehen, dass die Reaktorkühlung als Flüssig-Stickstoff-freie Reaktorkühlung ausgebildet ist, wobei vor- $5 zugsweise eine rein elektronische Kühlung unter Ausnutzung des Peltier-Effektes zur Anwendung kommt. Der Verzicht auf die herkömmliche Stickstoffkühlung, die unter Steril- oder Strahlen- Schutzbedingungen nur äußerst aufwändig handhabbar ist, ist besonders für radiopharmazeutischen Anwendungen von großem Vorteil.
5 Als vorteilhaft erweist es sich darüber hinaus, wenn die Baugruppen derart modular kombinierbar sind, daß zur Ersetzung von Verfahrensschritten in der Abfolge von Verfahrensschritten Baugruppen zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen austauschbar sind und/oder zur Ergänzung der Abfolge von Ver-
10 fahrensschritten durch zusätzliche Verfahrensschritte eine
Anordnung nach Anspruch 1 durch Hinzufügen von mindesten einer Baugruppe zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen erweiterbar ist.
15 Um den Konfigurationsaufwand weiter zu reduzieren, ist vorgesehen, dass die Anordnung ein intelligentes Bus-System aufweist, welches angeschlossene Baugruppen erkennt. Als vorteilhaft erweist es sich dabei, wenn Standard Verbindungskabel verwendet werden, die sich nur durch verschiedene Längen unter-
.0 scheiden.
Der Einsatz eines solchen intelligenten Bus-Systems ermöglicht es, Baugruppen wahlfrei in einer Linienanordnung zu verbinden mit dem Vorteil der übersichtlichsten und kürzesten Art der
.5 Verdrahtung, je nach Anordnung der Baugruppen. Verbindungsfehler sind dabei ausgeschlossen. Die Linien können beim Einsatz des intelligenten Bus-Systems an jeder beliebigen Stelle unterbrochen werden, um weitere Baugruppen, unabhängig vom Typ, einzufügen. Außerdem werden weniger Leitungen benötigt und eine
JO leichtere Verkabelung wird ermöglicht. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Baugruppen mit einer eigenen internen Logik ausgestattet; dadurch wird zusätzlich die Auswertung von Rückmeldesignalen ermöglicht.
$5 Eine andere Maßnahme zur Reduzierung des Konfigurationsaufwands besteht darin, dass in das Computerprogramm zur Steuerung der erfindungsgemäßen Anordnung vorformatierte, Standardreaktionen steuernde Programm-Module integrierbar sind. In einer anderen Ausführungsform sind die Anschlüsse als codierte Anschlusskabel ausgebildet, die mit einer Steuerungs- Steckdosenleiste verbunden werden.
5 In Abhängigkeit der eingesetzten Stoffe kann es sich für eine schnelle Umrüstung der Anordnung als vorteilhaft erweisen, dass wenigstens ein Teil der Baugruppen mit Einweg-Elementen kombinierbar ist. U.U. sind dadurch aufwendige Reinigungsschritte vermeidbar .
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Ein Verfahren nach der Erfindung zur Verarbeitung von chemischen Stoffen im Laborbereich unter Verwendung von Baugruppen zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen ist dadurch ausgezeichnet, daß die Baugruppen entsprechend einer
15 vorgegebenen Abfolge von Verfahrenschritten zur Verarbeitung chemischer Stoffe modular kombiniert und entsprechend konfiguriert werden, und die Verarbeitung der chemischen Stoffe wenigstens teilweise durch ein Computerprogramm gesteuert wird. Vorteilhafterweise erfolgt Konfiguration und Steuerung unter einer
.0 gemeinsamen Software-Bedienoberfläche.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, dass das Computerprogramm bei der Konfiguration der modular kombinierten Baugruppen eine einheitliche Datenbasis nutzt.
.5 In Fällen von Störungen in Hard- oder Software ist es von Vorteil, wenn gestartete Prozessabläufe manuell zu Ende geführt werden können. Hierfür ist vorgesehen, dass das Computerprogramm einen Modus für die manuelle Steuerung von Prozessabläufen bereitstellt .
JO Zur Steuerung der erfindungsgemäßen Anordnung wird vorteilhafterweise ein Computerprogramm eingesetzt, welches insbesondere für
• die Konfiguration der Baugruppen der Anordnung,
• die Programmierung der Bedienoberfläche, der $5 Prozessschemata und des Steuerungsablaufes,
• die Bedienung der Anordnung, • die Beobachtung der Verarbeitung,
• die Datenspeicherung und/oder -protokollierung und/oder
• die Verwaltung nutzbar ist.
5 Ein besonderer Vorteil ergibt sich, wenn die Datenspeicherung und/oder -protokollierung für Audittrail und Reportausdrucke genutzt wird, denn dadurch wird die GMP-konforme Dokumentation der Prozessabläufe gewährleistet, was insbesondere für die pharmazeutische Prüfchargen- und Routineproduktion entscheidende
10 Bedingung ist.
Des weiteren ist es von Vorteil, wenn das Computerprogramm Programm-Module zur Steuerung, Bedienung und/oder Anzeige für Baugruppen umfaßt .
15 Beim Vertrieb der Erfindung kann es von Vorteil sein, wenn diese Computerprogramme (gegen Gebühr oder unentgeltlich, frei zugänglich oder passwortgeschützt) downloadbar in einem Datenoder Kommunikationsnetz bereitgestellt werden. Die so bereitgestellten Computerprogramme können dann durch ein Verfahren
.0 nutzbar gemacht werden, bei dem ein Computerprogramm nach
Anspruch 22 aus einem elektronischen Datennetz wie beispielsweise aus dem Internet auf eine an das Datennetz angeschlossene Datenverarbeitungseinrichtung heruntergeladen wird. Zusätzlich oder alternativ können computerlesbare Speichermedien
.5 bereitgestellt werden, auf dem ein Computerprogramm nach
Anspruch 22 oder Teile eines Computerprogramms nach Anspruch 22 gespeichert sind.
Das hier beschriebene modulare Gerätesystem zur Synthese und Abfüllung von Radiopharmaka und -Chemikalien stellt ein JO integriertes System dar, das unter einer gemeinsamen Software- Benutzeroberfläche verwaltet wird. Der Anwender wird nur mit einer Software belastet, welche durch Verwendung graphischer Symbole intuitiv gesteuert werden kann.
Der Einsatz des Gerätesystems ist nicht allein auf die PET- $5 Tracer beschränkt. Hinzu kommt der Einsatz im allgemeinen radiopharmazeutischen Bereich sowie im Forschungssektor. Das erfindungsgemäße modulare Gerätesystem zeichnet sich weiter durch wahlweise automatisierte oder benutzerorientierte Fahrweise, hohe Anwenderfreundlichkeit und Variabilität aus. Hervorzuheben sind dabei insbesondere das Flexibilitätskonzept, die 5 nachträgliche Erweiterbarkeit, die Schaffung eines integrierten graphisch-orientierten und leicht erfassbaren Software-User- Interfaces, sowie eine Reihe von technischen Features wie zum Beispiel die vorgesehenen Flüssig-Stickstoff-freie Reaktorkühlung und die selbsterkennenden Baugruppen am Bussystem.
10 Im Vergleich mit bisher bekannten Geräten und Lösungen geht das vorliegende Konzept von einem neuen Ansatz aus . Es beinhaltet ein aus Synthesemodulen und ggf. Abfülleinheit bestehendes integriertes Gerätesystem für den Einsatz insbesondere im radiopharmazeutischen Bereich, das unter einer gemeinsamen
15 Software-Benutzeroberfläche verwaltet wird. Die Erfindung basiert auf Flexibilität, Erweiterungsmöglichkeit, Forschungs- und Routinebetrieb, Single Use Baugruppen und individuellen Elementen. Dadurch unterscheidet sich die erfindungsgemäße modulare Anordnung von bisher bereitgestellten Geräten, bei
.0 welchen es nicht möglich ist, nachträglich weitere Baugruppen, wie Reaktoren u.a. hardwaremäßig und erst recht nicht softwaremäßig nachzurüsten.
Auch die softwaremäßige Ansteuerbarkeit von nachfolgenden Prozessschritten wie Abfüllung etc. ist ein Alleinstellungs-
.5 merkmal des hier vorgestellten Lösungsansatzes .
Kühlprozesse werden bei den bisher verfügbaren Geräten über Flüssig-Stickstoff-Zuleitungen realisiert und anschließend elektrisch gegengeheizt. Dies ermöglicht zwar die schnelle Abkühlung, erfordert jedoch die Handhabung und regelmäßige
JO Nachbefüllung mit Flüssig-Stickstoff innerhalb einer heißen Zelle im aseptischen Reinraumbereich, welches als höchst problematisch anzusehen ist. Das vorliegende Konzept sieht dagegen reine elektrische Kühlelemente, beispielsweise Peltier- Elemente, vor, welche den echten Remote-Betrieb in Reinraum-
$5 Umgebung erst möglich machen. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Reaktormoduls sieht ein internes Thermoelement zur Bestimmung der tatsächlichen Temperatur in der Reaktorflüssigkeit vor. Des weiteren erweist es sich als vorteilhaft, wenn in das Reaktormodul eine Kamera integriert ist für die Überwachung Zustandes des Reaktorgefässes . Ebenso mit Vorteil kann im Reaktormodul, aber auch in anderen Modulen eine 5 Einrichtung zur Messung ausgewählter Eigenschaften der eingesetzten Reaktanden (Edukte) und/oder der zu synthetisierenden Verbindung (Produkt) vorgesehen sein, beispielsweise ein Detektor zur Messung der Radioaktivität, oder UV- oder IR- spektroskopische Messzellen.
10 In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
Quetschventiltechnik, vorzugsweise motorgetriebene Quetschventile eingesetzt. Als besonders vorteilhaft erweist sich dabei der Einsatz von Rollentechnik, da hierdurch eine schonende Schlauchbelastung gewährleistet wird. Dabei kann in einer be-
15 vorzugten Ausführungsform der Quetschventiltechnik etwa eine schwenkbar gelagerte Rolle mit einem vorbestimmbaren Schwenkwinkel gegen eine Schlauchleitung angepresst werden, wodurch das System an variable Schlauchdurchmesser angepasst werden kann. Auf diese Weise ist eine einstellbare Quetschkraft, eine
.0 Begrenzung des maximalen Quetschweges und/oder wechselbare
Schlauchhalter für unterschiedliche Schlauchdurchmesser möglich. Die Quetschventile sind wahlweise stromlos geschlossen oder offen .
.5 Die erfindungsgemäße Anordnung sieht die flexible Erweiterbar- keit und Nachrüstbarkeit der Module vor. Ein intelligentes Bussystem ist geschaffen worden, an das die modularen Baugruppen wie Reaktoren, Ventile usw. angeschlossen werden und vom System selbst erkannt werden. Es entfällt somit die mühselige Anmeldung
JO bzw. hardwarenahe Programmierung hinzugekommener oder veränderter Baugruppen. Dem Software-User-Interface ist stets der aktuelle Umfang der Konfiguration bekannt.
Ein weiterer Aspekt des Flexibilitätskonzeptes führt dazu, dass $5 die Anwendung des Gerätesystems nicht allein auf die PET-Sparte beschränkt ist, sondern vielmehr in sämtlichen radiopharmazeutischen Einrichtungen Anwendung finden kann. Hinzu kommt der Einsatz in Forschungseinrichtungen und Universitäten. Das erfindungsgemäße modulare Gerätesystem zeichnet sich demnach u.a. durch frei auswechselbare und gegeneinander austauschbare Baugruppen aus . Ein besonders vorteilhaftes Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die Baugruppen durch das
5 Rastermaß-Box-Konzept frei positionierbar sind und nicht an anderen Trägerkomponenten, wie beispielsweise an Trägerplattformen, fixiert werden müssen. Die Modularität umfasst sämtliche Komponenten, insbesondere bilden beispielsweise auch Ventile und Gefäßhalterbaugruppen modulare, frei kombinierbare Baugruppen.
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Die Erfindung geht somit weit über den Stand der Technik hinaus . Für die Anwender werden damit bedeutende Zeit- und Kosteneinsparungen möglich.
15 Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Figuren der Zeichnungen an Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigt :
Fig. 1 Veranschaulichung des Aufbaus eines modularen .0 Synthesegerätesystems : Einzelmodule und
Zusammenbauvariante in Vorderansicht, Fig. 2 Veranschaulichung des Aufbaus eines modularen
Synthesegerätesystems in perspektivischer Darstellung, Fig. 3 Veranschaulichung des Aufbaus eines modularen .5 Synthesegerätesystems in Explosionsdarstellung,
Fig. 4 Veranschaulichung des Aufbaus eines modularen
Synthesegerätesystems zur Herstellung von 18F-FDG (2- Deoxy-2-Fluoro-D-Glukose) ,
Fig. 5 Veranschaulichung des Aufbaus eines modularen JO spritzenmodulbasierten Gerätesystems zur Präparation von Tc-99m-MIBI, Fig. 6 Veranschaulichung des Aufbaus eines modularen
Synthesegerätesystems zur Herstellung von 68Ga-DOTA konjugierten Peptiden,
$5 Fig. 7 Darstellung einer beispielhafte Benutzeroberfläche mit Wiedergabe der in Figur 1 vorliegenden Hardwarekonfiguration . Ein beispielhaftes modulares Gerätesystem - wie in Fig.1-3 symbolhaft abgebildet - setzt sich unter anderem aus den folgenden Einzelmodulen zusammen:
Reaktormodul 1, 5 Kartuschenmodul 2 (Chromatographie-, Extraktions- bzw.
Filtrationskartuschen) ,
Ventilmodul in Ausführungsform Hahnbank 3,
Gefäßmodul 4 in Ausführungsform Flaschenhalter,
Ventilmodul in Ausführungsform Quetschventil 5, 10 Ventilmodul in Ausführungsform 3/2 Wegeventil 6 bzw. 6a,
Zubehör/Analytikgerät, hier HPLC 7,
Kühlfallenmodul 8,
Vakuum-/Drucksystem, hier Vakuumpumpe 9 mit Ventilen.
15 Figur 4 zeigt den Aufbau eines modularen Synthesegerätesystems zur Herstellung von beispielsweise 18F-FDG (2-Deoxy-2-Fluoro-D- Glukose) , wobei die darin abgebildete HPLC 160 eine optionale Zusatzaussattung darstellt, die nur bei anderen Synthesen bzw. bei Neueinrichtung von Prozessparametern benötigt wird.
>0
Figur 5 stellt den Aufbau eines modularen spritzenmodul- basiertes Gerätesystems zur Präparation von beispielsweise Tc- 99m-MIBI dar. Eine beliebige Kombination der einzelnen Module ist möglich. Das Gefäßtransportmodul 180 dient dem Transport und
.5 der Halterung der Gefäße. Dieses Modul kann mit drei bis fünf Halterungen für unterschiedliche Gefäße ausgestattet werden. Eine Linearachse realisiert die Positionierung an den einzelnen Modulen. Zum Gefäßtransportmodul gehört weiterhin ein Detektor zur Überprüfung der dosierten Aktivität.
JO Mit dem Spritzenmodul 181 -hier als Doppelspritzenmodul ausgeführt- werden die Flüssigkeiten einem Gefäß entnommen und einem anderem zugegeben. Die zu dosierenden Volumina sind frei wählbar. Das Doppelspritzenmodul verfügt über Halterungen zur Aufnahme von zwei Spritzen. Für die jeweilige Spritzenart wird
$5 ein Adapter zur Verfügung gestellt. Dieses Doppelspritzenmodul verfügt über 4 Linearachsen, so dass einzeln die Stempel der Spritzen und die Spritzen vertikal verfahren werden können. Das Gefäßschüttlermodul 182 besitzt einen drehbaren Greifer zur Mischung der Lösung. Das Reaktionsvial kann gegriffen, in variablem Winkel (bis 180°) und mit variabler Geschwindigkeit gedreht und wieder auf der Gefäßtransportachse abgesetzt werden. Das Heizmodul 183 verfügt über eine integrierte Heizvorrichtung zum Erhitzen der Lösung auf bis zu 1000C.
In Fig. 6 ist der Aufbau eines modularen Synthesegerätesystems zur Herstellung von 68Ga-DOTA konjugierten Peptiden veranschaulicht. Das System besteht aus einem Modul zur Halterung von Gefäßen 190, drei verschiedenen Ventilmodulen (Hahnbank 191, Magnetventil 192, Einzelhahn 193), einem Reaktormodul 194 und einer Schlauchpumpe. Die Funktionsweise ist im Beispiel 5 erläutert .
Figur 7 gibt eine beispielhafte Benutzeroberfläche der in Figur 1 vorliegenden Hardwarekonfiguration wieder.
Im Folgenden soll die Erfindung beispielhaft an dem Spezialfall eines aus Synthesemodulen und Abfülleinheit bestehendem modularen Gerätesystems für den Einsatz im radiopharmazeutischen (bzw. radiochemischen) Bereich beschrieben werden, das unter einer gemeinsamen Software-Benutzeroberfläche verwaltet wird. Es umfasst folgende Schwerpunkte:
Flexibilität
• Die verfahrenstechnischen Grundoperationen werden in einzelnen Modulen bzw. Baugruppen realisiert, welche hin- sichtlich ihrer räumlichen Anordnung vom Anwender frei platzierbar sind. Damit können, je nach Aufgabenstellung, unterschiedlichste Konfigurationen realisiert werden. Beispielsweise kann für einen zusätzlichen Syntheseschritt ein weiteres Reaktormodul 1 hinzugefügt werden. In einer beispielhaften Ausführungsform können Reaktoren mit einem Reaktorraum von 0,5 bis 20 ml genutzt werden.
• Das System ermöglicht sowohl einen Steril-Betrieb unter Nutzung von sterilisierten Einwegkomponenten (besonders für die Routineproduktion geeignet) als auch einen flexiblen Forschungs- bzw. Mehrfachbetrieb unter Nutzung mehrfach verwendbarer Baugruppen.
• Die Erweiterung und Nachrüstbarkeit von Baugruppen wie Reaktoren, Ventilen usw. ist möglich, ebenso die
5 Umgruppierung der Baugruppen.
• Die Basis bildet ein frei gestaltbares, graphisch orientiertes Benutzer-Interface.
Grundlegende technische Merkmale der Erfindung sind:
• Die verfahrenstechnischen Baugruppen bzw. Module besitzen
10 ein Standardrastermass, damit sie zu Systemen aneinander und übereinander angeordnet werden können.
• Der für die Reaktorkühlung bisher eingesetzte flüssige Stickstoff wird durch elektrisch steuerbare Kühlelemente ersetzt. Damit wird die Temperaturregelung präziser und es
15 entfällt der Umgang mit Flüssig-Stickstoff in der heißen Zelle.
• Es liegt ein intelligentes Bussystem vor, an das die Baugruppen wie Reaktoren, Ventile usw. angeschlossen werden und vom System selbst erkannt werden. Somit entfällt die
.0 mühselige Anmeldung bzw. hardwarenahe Programmierung hinzugekommener oder veränderter Baugruppen. Dem Software- User-Interface ist stets der aktuelle Umfang der Konfiguration bekannt.
Module bzw. Baugruppen sind u.a.:
.5 • Ventilmodul: 2-W/3-W Magnetventile 6, Quetschtechnik
(Quetschventil 5) oder stellmotorgetriebene Ventile bzw. stellmotorgetriebene Hähne oder Hahnbänke 3
• Gefäßmodul 4 : zur Platzierung/Halterung von Fläschchen, z.B. für Ausgangsstoffe
JO • Gefäßmodul in aktiver Ausführung mit Schnittstellen zum Anschluß von externen Sensoren und Geräten
• Verteilermodul: zur Verteilung/Zusammenführung von Schlauchleitungen, zum Teil kombiniert mit Ventilen oder realisiert durch Mehrwegventile
$5 • Reaktormodul 1: umfasst Reaktorgefäß, Heizung/Kühlung, Rührer, Aktivitätsmessung, Beobachtungskamera • Kartuschenmodul 2: zur Platzierung/Halterung von Filter-, Chromatographie- oder Extraktionspatronen bzw. -kartuschen, Trennsäulen, zum Teil kombiniert mit Ventilen oder Fläschchen
5 • Kühlfallenmodul 8: zur Sicherstellung, dass Lösungsmittel und Aktivität nicht in die Vakuumpumpe 9 gelangen
• Vakuum-/Drucksystem: der Lösungstransport durch die Leitungen wird per Vakuum oder Überdruck realisiert
• Dosiermodul 10: zur Dosierung fluider Volumina, bestehend 10 aus einer oder mehreren mittels linearer Antriebe bewegter
Spritzen bzw. aus Schlauch- oder Kolbenpumpe
• u . dgl .
• Zubehör: (Analytikgeräte wie HPLC 7 etc., oder Übergang zu Abfüllstation, ... )
15 Die Baugruppen haben folgende gemeinsamen Merkmale:
• einheitliches Rastermaß der Module zur flexiblen Anordnung, beispielsweise als stapelbare Rastermaß-Boxen
• verbindbar und ansteuerbar über ein intelligentes Bus- .0 System
• desinfizierbar, geeignet zum aseptischen Betrieb
• auf den Basismodulen sind optional Einweg-Baugruppen aufsteckbar
Software User Interface: >5
Die Software dient zur:
• Konfiguration der Baugruppen des Synthese- und Abfüllsystems,
• Programmierung der Bedienoberfläche/Prozessschema und des JO Steuerungsablaufes
• Bedienung und Beobachtung,
• Datenspeicherung/-protokollierung und
• Verwaltung.
$5 Das User Interface erfüllt folgende allgemeine Anforderungen: • freie graphisch orientierte Programmierbarkeit
• Erweiterungsfähigkeit
• Standardreaktionen (z.B. F18-FDG) können vorformatiert zur Verfügung gestellt werden
5 • neue Reaktionen werden als Updates den Kunden zur Verfügung gestellt
Die Software hat folgende konkreten Merkmale:
• Intuitive grafische Programmierumgebung
10 • Die Software ist einfach und übersichtlich und ist als Technologiepaket auf die Zielgruppe zugeschnitten.
• Die Software enthält die zum Konfigurieren, Programmieren und Bedienen notwendigen Komponenten.
• Einheitliche Datenbasis zur Konfiguration der Software des 15 Systems als Abbild der Hardwarekonfiguration (vgl. Figur 7 in Verbindung mit Figur 1 oder 2); eine Erweiterung der Hardware ist möglich.
• Die Programmierung der Bedienoberfläche / des Prozessschemas des Systems erfolgt mit Funktionsbausteinen
.0 (Funktionsblöcken) , die Programmierung des Steuerungsablaufs kann mit Funktionsbausteinen (Funktionsblöcken) oder als Text (Tabelle oder Scriptsprache) ausgeführt werden.
• Es existieren Bausteine zur Steuerung und Bedienung/ .5 Anzeige für Baugruppen wie Ventile, Pumpen, Reaktoren,
Filter, Rührer, Analytikgeräte ... ; für diese Baugruppen des Systems gibt es jeweils einen Baustein mit Steuerungsfunktionalität und einen Baustein mit Anzeige-/Bedienfunk- tionalität .
JO • Die Anzeigebausteine besitzen geeignete dynamische Visualisierungseigenschaften .
• Die Programmierung des Steuerungsablaufs erfolgt mit einer geeigneten Beschreibungssprache (Schrittkette, Programmablaufplan oder Scriptsprache) .
$5 • Ein Makrorecorder gestattet das Erzeugen von einzelnen Abschnitten des Steuerungsablaufs (z.B. zum Leeren, Reinigen ... ) . Dabei wird durch einfaches Anklicken der Bausteine/ Baugruppen ein Dialogfenster geöffnet, welches die zum Prozessablauf erforderlichen Parameter abfragt. Nach Bestätigung wird dann der Prozessschritt unmittelbar in die Programmschrittfolge als graphisches Symbol eingefügt. Die Makros sind wiederverwendbar und können während der
5 Programmierung des Steuerungsablaufes wiederholt verwendet werden und tragen dazu bei das Steuerungsprogramm für den Anwender übersichtlich zu halten. Wahlweise können Macros oder ausführbare Programme generiert werden. Die Programm- generierung bietet den Vorteil, dass die programmierte
10 Sequenz sofort ausgeführt werden kann.
• Gestartete Prozessabläufe können bei Störungen in Hard- oder Software sicher im manuellen Modus zu Ende geführt werden.
• Störungen, Fehler oder sonstige relevante Ereignisse werden 15 über Meldungsfenster ausgegeben.
• Die Software ist konform mit der Richtlinie U.S. FDA 21 CFR Part 11 zur Regelung der elektronischen Datenverwaltung und der Benutzung elektronischer Unterschriften.
• Die Software gestattet bei Änderungen im Prozess und/oder .0 Hinzufügen/Entfernen von Baugruppen eine einfache Rekonfi- guration des Systems und Umprogrammierung des Steuerungsablaufes und der Bedienoberfläche.
• Jede Änderung an einer Applikation (betrifft Parameter und/oder Programmänderungen) wird gespeichert
.5 (Rückverfolgbarkeit) .
Abfüllmodul :
Merkmale des Abfüllmoduls sind:
• Sicherstellung der Benutzbarkeit über dieselbe Software wie bei den Synthesemodulen und die volle Kompatibilität beider
JO Module,
• Integration von am Markt vorhandenen Teil-Lösungen ist möglich,
• Durch Verwendung entsprechender Adapter können an der Abfüllstation unterschiedlichste Vial-Geometrien und
$5 Spritzen befüllt werden,
• Eignung zum aseptischen Betrieb. Im Folgenden soll die Erfindung beispielhaft anhand von drei typischen Anwendungsbeispielen für den Einsatz im radiopharmazeutischen Bereich beschrieben werden.
5 Beispiel 1 : Modulares Synthesegerätesystem zur Herstellung von 18F-FDG (2-Deoxy-2-Fluoro-D-Glukose) :
Ein System zur Synthese des PET-Tracers 18F-FDG kann beispielsweise aus vier Modulen 111, 112, 113, 114 zur Halterung von
10 Gefäßen oder Kartuschen, sechs Ventilmodulen 121, 122, 123, 124, 125, 126 (mit je drei Ventilen), einem Reaktormodul 130 und einem Modul 140 zur Vakuumerzeugung (Vakuumpumpe mit Kühlfalle 150 und Filter) zusammengestellt werden. Der Transport der Medien kann entweder mit sterilen Einwegteilen geschehen oder es
15 kann ein fester Aufbau zur mehrfachen Verwendung realisiert werden.
Die vier Module 111, 112, 113, 114 zur Halterung von Gefäßen oder Kartuschen werden mit je einem Ventilmodul 121, 122, 123, 124, 125 bzw. 126 zur Steuerung des Medienflusses zu einer
.0 Funktionseinheit gekoppelt. Die erste Funktionseinheit 111, 121 mit zwei Gefäßen und einer Kartusche bewirkt eine Abtrennung des vom Zyklotron kommenden 18Fluorid vom Wasser und eine Überführung zum Reaktor in einem aprotischen Lösungsmittel. Die zweite Funktionseinheit 112, 122 enthält drei Gefäße zur Zugabe der
.5 benötigten Reaktanden und Lösungsmittel zum Reaktor. Im
Reaktormodul 130 werden alle Reaktionsschritte wie azeotrope Destillation, nukleophile Substitution und Abtrennung der Schutzgruppen durchgeführt. Über ein Ventilmodul 125 kann das Rohprodukt vom Reaktor wahlweise über ein HPLC-Trennverfahren
JO zur Reinigung des Produkts in die dritte Funktionseinheit 113, 123 überführt werden. Diese enthält ein Gefäß zum Auffangen der aus der HPLC-Einheit 160 kommenden Lösung, eine Kartusche zur Trennung des Produkts vom HPLC-Lösungsmittel und ein Gefäß für das Endprodukt. Das HPLC-Trennverfahren ist in der Routinepro-
$5 duktion nicht erforderlich, und soll hier nur zur Vervollständigung des Synthesegerätesystems aufgeführt werden. Die vierte Funktionseinheit 114, 124 enthält drei Gefäße zur Zugabe der benötigten Lösungen zur Reinigung, Eluation von der Kartusche und Verdünnung des Produktes . Der Transport von Lösungen wird durch Anlegen von Über- oder Unterdruck an definierten Stellen des Systems mittels Vakuummodul 140 bewerkstelligt und mit einem Ventilmodul 126 gesteuert. 5 Alle Reaktionsschritte sowie die Reinigung und Separation von
Reaktionsrückständen werden vollautomatisch durchgeführt und ein zur Abfüllung fertiges Produkt wird erhalten.
Beispiel 2 : Modulares Synthesegerätesystem zur Präparation von Zevalin®
10
Ein System zur Präparation von Zevalin® aus dem Zevalin®-Kit besteht aus einem Modul zur Halterung von Gefäßen, zwei Ventilmodulen (Hahnbank) , einem Dosiermodul, einem Reaktormodul und einem Modul zur Vakuumerzeugung (Vakuumpumpe mit Filter) . Die
15 Verbindung der einzelnen Teile zum Medientransport geschieht über Schläuche die mittels Schnellverbinder entweder an Nadeln, die in die Gefäßdeckel mit Septen einstechen oder direkt z.B. an Hähne, Ventile angeschlossen werden. Dies sind sämtlich sterile Einwegteile, die nach der Reaktion entsorgt werden. Über die
.0 Messung der Radioaktivität im Reaktormodul wird eine definierte Zugabe von radioaktiver Lösung in das Reaktionsgefäß erreicht. Entsprechende Mengen der inaktiven Reaktanden werden aus den Gefäßen über ein Ventilmodul und das Dosiermodul in das Reaktionsgefäß dosiert. Die benötigten Mengen, die Reihenfolge
.5 und der zeitliche Verlauf der Zugabe werden vom steuernden Computer über die beschriebene Software berechnet und gesteuert. Der Transport und die Durchmischung der Lösungen wird durch Anlegen von Über- oder Unterdruck an definierten Stellen des Systems mittels dem Modul zur Vakuumerzeugung bewerkstelligt und
JO über ein Ventilmodul gesteuert.
Beispiel 3 : Modulares Synthesegerätesystem zur Präparation von Tc-99m-MIBI
Ein System zur Präparation von Tc-99m-MIBI aus dem Tc-99m-MIBI- $5 Kit besteht aus einem Modul zur Halterung von Gefäßen, einem Ventilmodul (Hahnbank) , einem Reaktormodul und einem Modul zur Vakuumerzeugung (Vakuumpumpe mit Filter) . Die Verbindung der einzelnen Teile zum Medientransport geschieht über Schläuche die mittels Schnellverbinder entweder an Nadeln, die in die Gefäßdeckel mit Septen einstechen oder direkt z.B. an Hähne,
5 Ventile angeschlossen werden. Dies sind sämtlich sterile Einwegteile, die nach der Reaktion entsorgt werden. Das Tc-99m-MIBI- Fläschchen aus dem Kit wird in den Reaktorblock eingeführt und radioaktive Lösung zugegeben. Der Transport und die Durchmischung der Lösungen wird durch Anlegen von Unterdruck im
10 Reaktionsgefäß mittels dem Modul zur Vakuumerzeugung bewerkstelligt. Der Reaktor wird zur Durchführung der Synthese geheizt und nach Reaktionsende wieder auf Raumtemperatur gekühlt. Der Temperaturverlauf wird vom steuernden Computer über die beschriebene Software gesteuert.
15
Beispiel 4 : Modulares spritzenmodul-basiertes Gerätesystem zur Präparation von Tc-99m-MIBI
Ein System zur Präparation von Tc-99m-MIBI aus dem Tc-99m-MIBI-
.0 Kit besteht aus einem Gefässtransportmodul für Halterung,
Transport und Aktivitätsmessung von Gefäßen, einem Spritzenmodul, einem Gefässschüttlermodul sowie einem Heizmodul. Als erstes erfolgt das Einlegen und die Fixierung der benötigten Spritzen in das Spritzenmodul. Das Reaktionsvial aus dem Kit und
.5 das Vial mit der Aktivität platziert man in den vorgesehenen Halterungen im Gefäßtransportmodul. Das Aktivitätsvial fährt unter die linke Spritze im Spritzenmodul und die Aktivität wird aus dem Aktivitätsvial aufgezogen. Danach fährt das Reaktionsvial unter die linke Spritze und die Aktivität wird dem
JO Reaktionsvial hinzugegeben. Die Dosierung wird durch den
Detektor überwacht. Anschließend fährt das Reaktionsvial zum Gefäßschüttlermodul, wo es mit dem Greifer aufgenommen und geschüttelt wird. Nach dem Schütteln fährt die Heizvorrichtung des Heizmoduls unter das noch gegriffene Gefäß und das
$5 Reaktionsvial wird in der Heizvorrichtung abgestellt. Nach dem Heizen wird das Reaktionsvial zurück in die Halterung des Gefäßtransportmoduls befördert und nach Abkühlung zur Entnahmeposition transportiert. Beispiel 5 : Modulares Synthesegerätesystem zur Herstellung von 68Ga-DOTA-konjugierten Peptiden
Ein System zur Herstellung von 68Ga-DOTA-konjugierten Peptiden besteht aus einem Modul zur Halterung von Gefäßen 190, drei verschiedenen Ventilmodulen (Hahnbank 191, Magnetventil 192, Einzelhahn 193), einem Reaktormodul 194 und einer Schlauchpumpe. Die Schlauchpumpe fördert die radioaktive 68Gallium-Lösung aus einem Generator in das Ventilmodul (Magnetventil 192) . Dieses steuert die Zugabe der 68Gallium-Lösung in den Reaktor 194. Im Reaktor 194 findet durch Erhitzen die Reaktion der ^Gallium- Lösung mit den vorgelegten Reaktanden zum Produkt statt. Das Rohprodukt wird über das Ventilmodul (Magnetventil 192) zum Ventilmodul (Einzelhahn 193) transportiert. Dort findet mittels einer Adsorptionskartusche 195 und eines Sterilfilters 196 die Reinigung und Sterilfiltration des Produktes statt. Diese Komponenten sowie alle folgenden Schläuche, Hähne und Verbinder sind sterile Einwegteile, die nach der Reaktion entsorgt werden. Das fertige Produkt wird in ein steriles Vorlagengefäß 197 am Modul zur Halterung von Gefäßen überführt.
Der Medientransport (außer 68Gallium-Lösung) erfolgt über extern angelegten Druck. Die Steuerung der Druckverhältnisse im System erfolgt über das Ventilmodul (Hahnbank 191) . Die Anlage verfügt über einen Sterilfilterintegritätstest und eine vollautomatische Reinigungsprozedur für alle permanenten Komponenten mit Kontakt zu Medien.
Die Erfindung beschränkt sich in ihrer Ausführungsform nicht auf die vorstehend angegebenen bevorzugten Ausführungsbeispiele. Vielmehr ist eine Anzahl von Varianten denkbar, die von der erfindungsgemäßen Anordnung und dem erfindungsgemäßen Verfahren auch bei grundsätzlich anders gearteten Ausführungen Gebrauch machen . Bezugszeichenliste
1 Reaktormodul
2 Kartuschenmodul
3 Ventilmodul in Ausführungsform Hahnbank
5 3a Ventilmodul in Ausführungsform 3 einzelne 3 Wegeventile
4 Gefäßmodul
5 Ventilmodul in Ausführungsform Quetschventil
6 Ventilmodul in Ausführungsform 3/2 Wegeventil
7 Zubehör/Analytikgerät, hier HPLC 10 8 Kühlfallenmodul
9 Vakuum-/Drucksystem, hier Vakuumpumpe mit Ventilen
10 Dosiermodul (Spritzenmodul)
111 Modul zur Halterung von Gefäßen und Kartuschen
112 Modul zur Halterung von Gefäßen und Kartuschen 15 113 Modul zur Halterung von Gefäßen und Kartuschen
114 Modul zur Halterung von Gefäßen und Kartuschen
121 Ventilmodul in Ausführungsform 2 Wege Magnetventil
122 Ventilmodul in Ausführungsform 2 Wege Magnetventil
123 Ventilmodul in Ausführungsform 2 Wege Magnetventil .0 124 Ventilmodul in Ausführungsform Quetschventil
125 Ventilmodul in Ausführungsform Hahnbank
126 Ventilmodul in Ausführungsform Hahnbank
130 Reaktormodul
140 Vakuummodul, Modul zur Vakuumerzeugung
.5 150 Kühlfalle
160 HPLC-Einheit
180 Gefäßtransportmodul inclusive Aktivitätsdetektor
181 Spritzenmodul (hier in Ausführung als Doppelspritzenmodul)
182 Gefäßschüttlermodul JO 183 Heizmodul
190 Modul zur Halterung
191 Ventilmodul in Ausführungsform Hahnbank
192 Ventilmodul in Ausführungsform 3/2 Wegeventil, zusätzlich seitlich angebrachte Gefäßhalterung
$5 193 Ventilmodul in Ausführungsform 3 einzelne 3 Wegeventile, zusätzlich seitlich angebrachte Gefäßhalterung
194 Reaktormodul 195 Adsorptionskartusche
196 Sterilfilter 197 steriles Vorlagengefäß

Claims

Patentansprüche
1. Anordnung zur Verarbeitung von chemischen Stoffen im Laborbereich, umfassend Baugruppen zur Ausführung
5 verfahrens-chemischer Grundoperationen, dadurch gekennzeichnet, daß die Baugruppen entsprechend vorgebbarer Abfolgen von Verfahrenschritten zur Verarbeitung chemischer Stoffe modular kombinierbar sind, wobei die Baugruppen ein
10 aufeinander abgestimmtes Rastermaß aufweisen.
2. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Baugruppen als stapelbare, selbsttragende Boxen 15 ausgeführt sind.
3. Anordnung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den chemischen Stoffen um radioaktive Stoffe .0 handelt.
4. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den chemischen Stoffen um Pharmaka und/oder .5 Diagnostika handelt.
5. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verarbeitung die Synthese chemischer Stoffe umfaßt. $0
6. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
Baueinheiten für die Abfüllung mit Baugruppen zur Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen kombinierbar sind. $5
7. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den verfahrens-chemischer Grundoperationen um
Transport von Gefässen/Spritzen, 5 - Filtration,
Erwärmung/Abkühlung,
Befüllen, Entleeren und/oder Dosieren, Mischen, Verdünnen, 10 - Rühren und/oder Schütteln,
Extraktion und/oder Ionenaustausch, Chromatographie, insbesondere HPLC, Detektion von Produkteigenschaften, Eindampfen, 15 - Kochen,
Spülen und Reinigen, und/oder Unter- oder Überdruckerzeugung handelt .
.0
8. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Anordnung zur Ausführung der Prozessschritte Sterilfiltration,
Sterilfilterintegritätsbestimmung, .5 - Labelling,
Verpackung und/oder Abfüllung konfigurierbar ist.
JO
9. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Baugruppen als
Ventilmodul, Gefässmodul,
$5 - Gefässtransportmodul, GefässSchüttlermodul, Kartuschenmodul, Verteilermodul, Reaktormodul,
Heizmodul,
Dosiermodul, wie beispielsweise ein Spritzenmodul, - HPLC-Einheit, 5 - Kühlfallenmodul,
Vakuumsystem oder Überdrucksystem,
Abfüllmodul oder
Analytikgerät ausgebildet sind. 10
10. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Baugruppen derart modular kombinierbar sind, daß zur Ersetzung von Verfahrensschritten in der Abfolge von
15 Verfahrensschritten Baugruppen zur Ausführung verfahrenschemischer Grundoperationen austauschbar sind und/oder zur Ergänzung der Abfolge von Verfahrensschritten durch zusätzliche Verfahrensschritte eine Anordnung nach Anspruch 1 durch Hinzufügen von mindesten seiner Baugruppe zur
.0 Ausführung verfahrens-chemischer Grundoperationen erweiterbar ist.
11. Anordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
.5 Baugruppen wahlfrei in einer Linienanordnung über ein intelligentes Bus-System verbunden werden.
12. Anordnung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
JO Baugruppen beliebigen Typs an beliebiger Stelle einer Linie in die Anordnung integrierbar sind.
13. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
$5 die Reaktorkühlung als Flüssig-Stickstoff-freie Reaktorkühlung ausgebildet ist.
14. Anordnung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das intelligente Bus-System angeschlossene Baugruppen automatisch erkennt. 5
15. Anordnung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Teil der Baugruppen mit Einweg-Elementen kombinierbar ist. 10
16. Verfahren zur Verarbeitung von chemischen Stoffen im Laborbereich unter Verwendung von Baugruppen zur Ausführung Verfahrens-chemischer Grundoperationen, dadurch gekennzeichnet, daß
15 Baugruppen mit einem aufeinander abgestimmten Rastermaß eingesetzt werden, wobei die Baugruppen entsprechend einer vorgegebenen Abfolge von Verfahrenschritten zur Verarbeitung chemischer Stoffe modular kombiniert und entsprechend konfiguriert werden, und die Verarbeitung der chemischen
.0 Stoffe wenigstens teilweise durch ein Computerprogramm gesteuert wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
.5 Konfiguration und Steuerung unter einer gemeinsamen Software-Bedienoberfläche erfolgt .
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß
JO die Baugruppen im Steril-Betrieb unter Nutzung von sterilisierten Einwegkomponenten und/oder in flexiblem Mehrfachbetrieb unter Nutzung mehrfach verwendbarer Elemente eingesetzt werden.
$5
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerprogramm bei der Konfiguration der modular kombinierten Baugruppen eine einheitliche Datenbasis nutzt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerprogramm einen Modus für die manuelle Steuerung von Prozessabläufen bereitstellt. 5
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß
Baugruppen mit einem Abfüllmodul kombiniert werden und die Befüllung von Vial-Geometrien und/oder Spritzen durch den 10 Einsatz von Adaptern erfolgt.
22. Computerprogramm zur Steuerung einer Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 15.
15 23. Computerprogramm nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerprogramm für die Konfiguration der Baugruppen der Anordnung, die Programmierung der Bedienoberfläche, der Prozess- .0 Schemata und des Steuerungsablaufes, die Bedienung der Anordnung, die Beobachtung der Verarbeitung, die Datenspeicherung und/oder -protokollierung und/ oder
.5 - die Verwaltung nutzbar ist.
24. Computerprogramm nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß
JO das Computerprogramm Programm-Module zur Steuerung, Bedienung und/oder Anzeige für Baugruppen umfaßt.
25. Computerprogramm nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß
$5 in das Computerprogramm vorformatierte, Standardreaktionen steuernde Programm-Module integrierbar sind.
26. Computerprogramm nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerprogramm graphisch programmierbar ist.
27. Computerprogramm nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerprogramm mindestens einen Makrorecorder umfaßt,
28. Computerlesbares Speichermedium, auf dem ein Computerprogramm nach Anspruch 22 oder Teile eines
Computerprogramms nach Anspruch 22 gespeichert sind.
29. Verfahren, bei dem ein Computerprogramm nach Anspruch 22 aus einem elektronischen Datennetz, wie beispielsweise aus dem Internet, auf eine an das Datennetz angeschlossene Datenverarbeitungseinrichtung heruntergeladen wird.
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