JPH07318694A - １１ｃ標識メチル化合物の注射製剤の自動合成装置および自動合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 定常的かつ連続的に遠隔操作による全自動で
¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射製剤を得る。 【構成】 ¹¹Ｃ核種原料生成装置で生成される¹¹Ｃ二酸
化炭素から、第一反応フラスコＦ１で¹¹Ｃヨウ化メチル
を生成し、これを酸捕集管１１および乾燥管１２を通し
て無水化した後、第二反応フラスコＦ２で被標識化合物
と反応させて¹¹Ｃ標識メチル化合物を生成し、ついで、
クロマトグラフィー装置１３を通して第三反応フラスコ
Ｆ３へ導入して、¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩
水溶液を生成し、ついでｐＨ調節フラスコＦ４へ導入し
てｐＨおよび溶液の量を調節し、その後、パイロジェン
吸着体器２３および滅菌フィルター器２４を通してバイ
アル等の注射液容器２５に充填している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、放射性医薬品の¹¹Ｃ標
識メチル化合物の注射製剤の自動合成装置および自動合
成方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】医学、薬学、生化学などの分野におい
て、従来より、ポジトロン断層撮影診断法(Ｐositron
Ｅmission Ｔomography; ＰＥＴ)は、生体機能の定量
的生理学的画像を得るためのユニークな手段として汎用
されている。¹¹Ｃ、¹³Ｎ、あるいは¹⁵Ｏ等のポジトロン
放出核種は、殆どあらゆる生物学的に活性なトレーサー
中にそれらの化学的挙動に影響を与えることなく導入で
きるため、ＰＥＴは医学、薬学、生化学などの広範な研
究および臨床応用に有用な技術として用いられている。

【０００３】ＰＥＴにおいて用いられるポジトロン放出
核種のうち、¹¹Ｃによる被標識化合物の標識化は、通
常、¹¹Ｃヨウ化メチルを標識化剤として用いて行われて
いるが、¹¹Ｃの半減期が２０．４分と短いので、該標識
化化合物を必要に応じて、その都度、使用現場で迅速に
合成することが必須となっている。さらに、必要量の薬
液を得るには、通常、比較的高いレベルの放射能を有す
る原料から出発することが必要となる。従って、ＰＥＴ
用放射性医薬品を製造するためには、遮蔽機能を持った
施設の中に設置された合成装置を、遠隔操作により自動
運転できるようにすることが、安全性、信頼性の点から
必須条件となり、しかも、放射性出発原料の量が微量で
あるために、効率的な合成を行えることが前提条件とな
る。

【０００４】この種の放射性物質を含む化合物の製造装
置として、従来、小型携帯用自動合成装置（特開昭５９
−２１６８３０）が提案されている。上記自動合成装置
では、コンピュータ制御による遠隔操作で、放射性標識
原料、試薬および熱媒体を所要の容器およびラインに自
動送給して、放射性物質を含む化合物を自動合成するよ
うにしている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記従
来提案されている装置および、その他の現在提供されて
いる自動合成装置では、実際上、反復して、再現性よく
ＰＥＴ用放射性標識化合物の合成に適用できることが実
証されておらず、かつ、再使用の前に手動での洗浄が必
要となっており、非常に手数がかかると共に、専門のオ
ペレーターを必要とするなど、種々の欠点を有し、実用
化には至っていない。近時、ＰＥＴが研究の範囲を越え
てルーチンの臨床上の手段になりつつある現在、多種類
の標識化合物を臨床応用が可能な形でルーチン的に、反
復して、再現性よく供給できる信頼性のある自動合成装
置への要望が強まっている。

【０００６】本発明者らは、上記した従来の問題を解消
すべく鋭意研究し、ＰＥＴ用の¹¹Ｃ標識放射性医薬品の
うち、¹¹Ｃ核種より¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射用製剤
を製造する自動合成装置において、最終目的物が定常的
に得られるように信頼性を高めると共に、装置の運転の
みならず洗浄作業をも自動化して装置の運転効率を高
め、同時に、装置の維持管理の省力化、簡素化を図る
と、同時に、１台で多様な標識化合物の製造に対応でき
る装置を開発した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記開発した
¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射製剤の自動合成装置を提供
するもので、請求項１で、¹¹Ｃ核種原料を生成する装置
と、上記生成装置から供給される¹¹Ｃ核種より¹¹Ｃヨウ
化メチルを生成する第一反応フラスコと、上記第一反応
フラスコより¹¹Ｃヨウ化メチルが順次導入される酸捕集
管および乾燥管と、上記乾燥管より導入される無水¹¹Ｃ
ヨウ化メチルを被標識化合物と反応させて¹¹Ｃ標識メチ
ル化合物を生成する第二反応フラスコと、上記第二反応
フラスコで得られた¹¹Ｃ標識メチル化合物が導入され、
目的物の単離と精製を行う自動注入・分取高速液体クロ
マトグラフィー装置と、上記クロマトグラフィー装置か
ら導入される¹¹Ｃ標識メチル化合物を含む溶出液を濃縮
して目的化合物を採取した後に等張生理食塩水を供給し
て、¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液を生成
する第三反応フラスコと、上記第三反応フラスコから導
入される¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液の
液量およびｐＨを調節するｐＨ調節用フラスコと、上記
ｐＨ調節用フラスコから導入されるｐＨ調節された¹¹Ｃ
標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液を通過させるパ
イロジェン吸着体および滅菌フィルターと、上記パイロ
ジェン吸着体および滅菌フィルターを通過して得られた
¹¹Ｃ標識メチル化合物を受容する注射液容器と、上記反
応フラスコに供給される試料、溶媒およびｐＨ調節液、
更に搬送用流体、洗浄溶媒、熱媒体の貯溜容器と、上記
反応フラスコを含む各機器、装置および貯溜容器の間に
設けられたフローライン、該フローラインに介設したバ
ルブ、センサーおよびポンプからなる搬送手段と、上記
搬送手段を遠隔操作で動作させて、上記化合物および洗
浄剤を自動搬送するための制御手段とを備えていること
を特徴とする¹¹Ｃ標識化合物の注射製剤の自動合成装置
を提供している。

【０００８】自動合成装置は、大きく分けて、合成シス
テム、制御システムおよびサービスシムテムからなる。
上記制御システム、即ち、制御手段は、コンピュータお
よびインターフェイスを備え、コンピュータはＣＲＴモ
ニターに接続され、インターフェイスは主電源供給部に
接続されている。上記合成システムは、上記第一、第二
及び第三反応フラスコ、クロマトグラフィー装置、ｐＨ
調整フラスコ、滅菌フィルターおよびパイロジェン吸着
体、注射用容器、原料、試薬および溶媒の貯留容器、搬
送手段等を含む。上記サービスシステムは、上記洗浄溶
媒貯留容器を含む洗浄溶媒供給ユニットの他、減圧ユニ
ット、排気−排水ユニット、熱、冷媒体循環ユニット、
窒素、アルゴンガス供給ユニット等より構成される。

【０００９】上記第一、第二、第三の各反応フラスコに
は、上記貯留容器から試薬、溶媒等を定量測定管を通し
て定量し、フローラインを通して供給しており、各フロ
ーラインには上記制御装置で開閉動作されるソレノイド
バルブが設けられている。上記各反応フラスコは、上記
試薬、溶媒等の貯留容器から試薬、溶媒の供給を受け
る。これら反応フラスコの容器本体の外周部に加熱ある
いは／および冷却用のジャケットを取り付け、容器本体
とジャケットの間の空間に上記熱、冷媒体を循環させ或
いはヒータで加熱することにより反応液を加熱、冷却す
ることができるようにしている。また、各フラスコの容
器本体内に内部撹拌子を入れると共に、フラスコを外部
撹拌器の上に設置し、フラスコの容器本体内の反応液を
十分に撹拌することができるようにしている。また、各
フラスコの容器本体内部をフローラインを通じて減圧ユ
ニットに接続し、容器本体内部を減圧下に加熱すること
により反応液を濃縮することができるようにしている。

【００１０】上記¹¹Ｃ核種原料生成装置で生成する¹¹Ｃ
核種原料は¹¹Ｃ二酸化炭素であり、上記第一反応フラス
コは、¹¹Ｃ二酸化炭素、金属水素化物の無水溶媒溶液、
ヨウ化水素酸溶液の供給管、¹¹Ｃヨウ化メチル出口用管
を備え、上記第二反応フラスコは、¹¹Ｃヨウ化メチル、
被標識化合物の溶液、塩基溶液および酸溶液の供給管、
反応生成物出口用管を備え、上記第三反応フラスコは、
クロマトグラフィー溶出液の導入管、バブリング用気体
の導入管兼¹¹Ｃ標識メチル化合物溶液の出口管、排気管
および等張生理食塩水の供給管を備えている。（請求項
２）

【００１１】詳しくは、上記第一反応フラスコは、その
容器本体の上部に、¹¹Ｃ核種原料の導入管と、¹¹Ｃヨウ
化メチルの出口管と、上記貯溜容器より供給されるヨウ
化水素水溶液および生成した¹¹Ｃヨウ化メチル移送用の
アルゴンガスの供給管と、減圧導入管と連通させてお
り、さらに、金属水素化物の無水溶媒溶液添加用のセプ
タム付き側管を有し、かつ、これら複数の管と連通させ
た上部より下端部にむけて漸次小径とし、上記¹¹Ｃ核種
の導入管には容器本体の下端近傍まで達する導入用細管
を嵌合しており、さらに、容器本体の外周を加熱・冷却
用ジャケットで囲み、該ジャケット内の熱媒体を上記制
御手段により遠隔操作で制御する構成としている。

【００１２】さらに、上記第一フラスコの容器本体を、
加熱媒体用内筒と冷却媒体用外筒の２重ジャケットで囲
み、上記加熱媒体用内筒にはシリコンオイル等からなる
加熱媒体を充填していると共にヒータを内蔵し、該ヒー
タを上記制御手段により作動して上記加熱媒体を所要時
に所要温度に加熱している一方、上記冷却媒体用外筒
に、冷却媒体貯溜槽から所要温度に設定した冷却媒体を
上記制御手段により所要時に循環させる構成とし、さら
に、上記２重ジャケットで容器本体が囲まれている第一
反応フラスコをスターラーの上面に載置して、容器本体
内部の撹拌が行える構成としている。

【００１３】上記第一フラスコと、上記第二フラスコと
を接続するフローラインには、上記酸捕集管と乾燥管と
を介設している。上記酸捕集管は酸捕集充填剤を充填し
ていると共に、上記乾燥管は乾燥剤を充填しており、酸
捕集管の出口と乾燥管の入口を管を介して連通し、か
つ、酸捕集管の入口と乾燥管の出口とを６方バルブの異
なるポートに管を介して連通し、さらに、該６方バルブ
の他のポートを上記第一反応フラスコおよび第二反応フ
ラスコと夫々管を介して連通し、上記６方バルブを上記
制御手段により開閉して、上記第一反応フラスコから¹¹
Ｃヨウ化メチルを６方バルブを通して酸捕集管、乾燥管
を通した後に、６方バルブを通して第二反応フラスコへ
と導入する構成としている。（請求項３） 上記酸捕集管に充填する酸捕集剤としてソーダライムま
たは水酸化ナトリウム担持体を用いることが好ましい。
（請求項４） また、上記乾燥管に充填する乾燥剤として五酸化リンま
たはその担持体を用いることが好ましい。（請求項５）

【００１４】上記第二反応フラスコは標識化反応用のフ
ラスコであって、容器本体の上部に、無水¹¹Ｃヨウ化メ
チル導入兼標識反応生成導出用の管と、被標識化合物の
溶液を上記貯溜容器から導入する管と、塩基溶液を上記
貯溜容器から導入する管と、減圧排気管を容器本体の上
部と連通させて形成し、かつ、容器本体の外周をジャケ
ットで囲み、該ジャケット内の熱媒体の温度を上記制御
手段で遠隔制御により制御する構成としている。

【００１５】上記第二反応フラスコにおいて、容器本体
を囲むジャケットは熱媒体循環管と接続し、冷却時には
冷媒をジャケット内に導入する一方、該ジャケット内に
ヒータを内蔵し、加熱時は該ヒータを上記制御手段で作
動して熱媒体を任意の温度に加熱する構成としている。
上記熱媒体の加熱温度は、¹¹Ｃヨウ化メチルの捕集時に
は低く、続く標識反応段階では高く、２段階の温度とな
るように上記制御手段で設定していることが好ましい。

【００１６】さらに、上記第二反応フラスコの容器本体
は、上記複数の管と連通した上部に対して下部を内方へ
小径とし、かつ、その内部に撹拌子を挿入していると共
に、該第二反応フラスコをスターラの上面に載置して、
容器本体内部の撹拌を行える構成としている。

【００１７】上記第二反応フラスコと第三反応フラスコ
との間に、フローラインを介して接続する高速液体クロ
マトグラフィー装置（ＨＰＬＣ）は、クロマトグラフィ
ー用カラム(分取用)、ＨＰＬＣポンプ、溶離液貯溜容
器、六方ロータリーバルブ、吸引シリンジ移送ポンプ、
紫外線吸収検出器、放射性同位元素検出器等を備え、精
製ユニットを構成するもので、上記シリンジポンプを遠
隔操作して、第二反応フラスコの内容物をＨＰＬＣカラ
ムに注入できるようにしている。

【００１８】上記第二反応フラスコから¹¹Ｃ標識メチル
化合物を上記高速液体クロマトグラフィー装置へ注入す
る配管上に、複数の光センサーを所要の間隔をあけて介
設し、複数の光センサーからの検出信号により気泡ある
いは液の白濁による誤動作を防止する構成としている。
（請求項６） 上記光センサーは、光検知部位に減光板を装着したもの
である。

【００１９】上記第三反応フラスコは、濃縮と¹¹Ｃ標識
メチル化合物溶液を調製するためのものであり、その容
器本体の上部に、上記クロマトグラフィーからの溶離液
を導入する管、バブリング用気体の導入兼¹¹Ｃ標識メチ
ル化合物溶液の出口用の管、上記貯溜容器より生理食塩
水を導入する管、および排気管を連通させて形成し、か
つ、該容器本体をジャケットで囲み、該ジャケット内部
に熱媒体を充填すると共にヒータを内蔵し、該ヒータを
上記制御装置で遠隔操作して熱媒体を所要温度に加熱す
る構成としている。

【００２０】上記第三反応フラスコの容器本体は、上記
複数の管と連通させた円筒状の上部と、丸底球形状とし
た下部と、上記上部と下部の境界に内方へ突出させた液
跳ね返り防止用の突起を備えた形状としている。（請求
項８） さらに、上記第三反応フラスコの容器本体では、その上
端中央の管に、バブリング用気体導入兼標識メチル化合
物溶液の出口管を貫通させて、該管の先端を底部近傍に
配置すると共に、該管の先端外周に撹拌子支持板を取り
付け、該撹拌子支持板上に回転自在に撹拌子を載置し、
かつ、上記出口管の下端外周に側孔を形成している一
方、上記ジャケット内部にも撹拌子を収容し、さらに、
該第三反応フラスコをスターラ上に載置して、上記容器
本体内部およびジャケット内部の撹拌子を回転させる構
成としている。（請求項９）

【００２１】上記第一反応フラスコ、第二反応フラスコ
および第三反応フラスコにおいて、容器本体を囲むジャ
ケットは、各容器本体に連通させて形成した管の分岐部
分を囲むようにしている。（請求項１０）

【００２２】上記第三反応フラスコから¹¹Ｃ標識メチル
化合物の等張生理食塩水溶液が導入される上記ｐＨ調節
フラスコは、容器本体の上端中央にｐＨ電極挿入用の開
口を形成していると共に、第三反応フラスコから¹¹Ｃ標
識メチル化合物溶液の等張生理食塩水溶液を導入する管
と、希塩基水溶液を上記貯溜容器より導入する管と、排
気管とを容器の上部に連通させて形成し、さらに、ｐＨ
および液量調節後の¹¹Ｃ標識メチル化合物溶液の等張生
理食塩水溶液の出口管を底部に連通させて形成し、か
つ、容器本体の周壁外面の所要位置に液面センサーを設
置し、該液面センサーからの容器本体の内溶液の容量を
検出する信号により、上記制御装置による遠隔操作で上
記内容液を所定量に調節している。（請求項１１）

【００２３】上記ｐＨ調節フラスコで得られたｐＨ調節
後の¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液が導入
される上記パイロジェン吸着体は、カラム内部にハード
ゲルタイプのパイロジェン吸着体が充填されており、該
パイロジェン吸着体を通過させた後、該カラムの下端出
口にメンブレンフィルターからなる滅菌フィルターを取
り付けたケースを通過させるようにしている。上記ケー
スの出口に注射針を取り付け、該注射針の先端をバイヤ
ル等からなる注射用容器の入口に挿入している。（請求
項１２）

【００２４】上記試料、溶媒、ｐＨ調節液の貯溜容器と
上記各反応フラスコを接続するフローラインには、上記
貯溜容器から反応フラスコへ送液する溶液を定量するた
めに光センサーを用いた定量測定管を取り付け、該定量
測定管からの検出信号により、上記貯溜容器と各反応フ
ラスコとを連通するラインに介設したソレノイドバルブ
を上記制御装置により開閉動作させる構成としている。

【００２５】上記貯溜容器と反応フラスコ等の各機器お
よび装置を接続するフローラインを通して、溶液を搬送
する搬送用流体として、加圧ガスおよび負圧ガスを用
い、加圧ガスとしてＮ₂ガス、アルゴンガス等の不活性
ガスを用いると共に、負圧ガスはバキュームポンプで発
生させている。かつ、上記第二反応フラスコからクロマ
トグラフィーへの送液およびクロマトグラフィーからカ
ラムを通して第三反応フラスコへの送液をシリンジポン
プにより行う構成としている。

【００２６】上記窒素、アルゴンガスは、供給ユニット
から供給しており、該供給ユニットは、窒素ボンベ、ア
ルゴンガスボンベ、レギュレーター、フローメーター等
より構成され、フローラインを通じて各フラスコに窒素
ガス、アルゴンガスを供給している。このように、原
料、試薬および溶媒などの送液を、窒素ガスあるいはア
ルゴンガスをフローラインに導入することにより、効率
的に行うことができる。この方法は、低沸点の化合物を
反応フラスコから別の反応フラスコに移送するのにも適
している。上記バキュームポンプは、ダイヤフラム式ポ
ンプ、油圧回転式真空ポンプ等からなり、該バキューム
ポンプで発生される負圧は、フローラインを通して、任
意のフラスコ内部を減圧にしている。

【００２７】上記フローラインに介設したバルブ、ポン
プおよびセンサーを上記制御手段のコンピュータに接続
して、該コンピュータに予め入力されているプログラム
と上記センサーからの検出信号に応じて、上記バルブお
よびポンプを全自動で遠隔動作する構成としている。上
記制御手段は、自動制御／手動制御切り換えスイッチお
よび、コンピュータのデジタル出入力状態およびアナロ
グ出入力状態を表示するランプとスイッチとを備えて、
装置の作動状況を表示させる構成としている。

【００２８】本発明の自動合成装置は、自動洗浄を可能
としており、上記各反応フラスコを含む全ての機器、さ
らに、機器を接続するフローラインに洗浄溶媒を自動送
給している。この洗浄溶媒として、アセトン、メタノー
ル、水を用い、上記洗浄溶媒貯溜タンクからの上記溶媒
を、上記フローラインに介設したバルブを、プログラム
による自動操作で、あるいは必要に応じて遠隔からのス
イッチ操作による手動で、開閉動作で送液して、フロー
ラインおよび各反応フラスコを含む上記各機器の洗浄を
行う構成としている。

【００２９】上記第一および第二反応フラスコの接液面
および接ガス面をシリコン化している。（請求項１３）

【００３０】上記自動合成装置を遮蔽室内に設置すると
共に、該装置のフローラインにマスフローコントローラ
を設置して、装置内の漏れの有無を検出できる構成とし
ている。（請求項１４） さらに、上記¹¹Ｃ核種原料の生成装置と第一反応フラス
コとを連通する配管および、上記クロマトグラフィー装
置と第三反応フラスコとを連通する配管に、放射性同位
元素検出器を介設していると共に、上記注射用容器内の
製剤化液の放射能の量を測定するキュリーメータを設置
している。（請求項７）

【００３１】さらに、本自動合成装置では、排気−排水
ユニットを備え、上記負圧発生用ポンプのダイヤフラム
式ポンプあるいは油圧式真空ポンプ等の使用により生ず
る廃液を廃液貯留容器内に溜め、また、ポンプの排気ガ
スを、冷却されたトラップに捕集し、これらが外部に直
接放出されない構成としている。

【００３２】上記反応フラスコを加熱・冷却する熱冷媒
体は、熱媒体循環ユニットより各反応フラスコに循環さ
せており、例えばフロリナートＦＣ７７(Ｆluorinert
ＦＣ７７)等よりなる熱媒体を用い、該熱媒体の貯留容
器、熱媒体の温度制御用サーモスタット、上記貯溜容器
から熱媒体を各フラスコに供給するためのポンプ等から
上記熱媒体循環ユニットを構成している。

【００３３】さらに、本発明は、¹¹Ｃ標識メチル化合物
の注射製剤の自動合成方法を提供するもので、該方法
は、生成装置で生成される¹¹Ｃ二酸化炭素を、金属水素
化物の無水溶媒が供給されている第一反応フラスコに導
入して、上記¹¹Ｃ二酸化炭素を吸着させると同時に還元
し、ついで、該第一反応フラスコにヨウ化水素酸溶液を
注入して加熱し、¹¹Ｃヨウ化メチルを生成させると同時
に気化させ、ついで、上記ヨウ化メチルを上記第一反応
フラスコより酸捕集管と乾燥管に通過させて、完全に無
水の¹¹Ｃヨウ化メチルとし、ついで、上記無水の¹¹ヨウ
化メチルを第二反応フラスコに導入し、該反応フラスコ
に導入する被標識化合物の溶液と反応させ、¹¹Ｃ標識メ
チル化合物を生成し、ついで、上記¹¹Ｃ標識化合物の溶
液を第二反応フラスコより高速液体クロマトグラフィー
装置に導入した後、該高速液体クロマトグラフィーから
¹¹Ｃ標識化合物を含む溶出液を第三反応フラスコに移送
し、上記第三反応フラスコで加熱すると共に気体のバブ
リングを行い、さらに、減圧して溶媒を除去し、その
後、該第三反応フラスコに等張生理食塩水を供給して、
¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液を調製し、
ついで、上記第三反応フラスコより、上記¹¹Ｃ標識メチ
ル化合物の等張生理食塩水溶液をｐＨ調節用フラスコに
移送し、ｐＨを調節し、さらに、要すれば、等張生理食
塩水を追加して所定の液量とし、ついで、上記ｐＨ調節
用フラスコで得られたｐＨが調節された¹¹Ｃ標識メチル
化合物の等張生理食塩水溶液をパイロジェン吸着体およ
び滅菌フィルターを通過させた後、注射用容器に導入
し、かつ、上記全工程を遠隔操作による自動制御で行っ
ている。（請求項１５）

【００３４】上記¹¹Ｃ標識メチル化合物の自動合成は、
請求項１に記載の自動合成装置を用いて行っている。
（請求項１６） 上記方法で生成される¹¹Ｃ標識メチル化合物は、３−Ｎ
−¹¹Ｃメチルスピペロン、¹¹Ｃラクロプライド、¹¹Ｃメ
チオニンである。（請求項１７）

【００３５】

【作用】請求項１に記載の自動合成装置において、生成
装置で生成される¹¹Ｃ二酸化炭素からなる¹¹Ｃ核種原料
は、第一反応フラスコへ導入される。該第一反応フラス
コにはセムタム付き側管より金属水素化物の無水溶媒溶
液を供給しておき、これに上記¹¹Ｃ二酸化炭素を吸収さ
せると同時に還元し、ついで、貯溜容器からヨウ化水素
酸溶液を注入して加熱し、¹¹Ｃヨウ化メチルを生成さ
せ、同時に気化させる。これを上記酸捕集管と乾燥管に
通過させて、完全に無水の¹¹Ｃヨウ化メチルを得る。こ
の無水の¹¹ヨウ化メチルを第二反応フラスコに導入し
て、被標識化合物、必要であれば塩基を含む溶液と反応
させ、さらに、必要であれば、反応液を第二反応フラス
コ内において、適宜、酸溶液により中和等の処理する。
ついで、上記第二反応フラスコで得られた¹¹Ｃ標識メチ
ル化合物の溶液を高速液体クロマトグラフィー装置に導
入した後、¹¹Ｃ標識メチル化合物を含む溶出液を第三反
応フラスコに移送する。第三反応フラスコで、適宜加熱
すると共に気体を導入してバブリングを行い、さらに、
減圧して溶媒を除去し、目的物を採取する。ついで、該
第三反応フラスコに等張生理食塩水を供給して、¹¹Ｃ標
識メチル化合物の等張生理食塩水溶液を調製する。つい
で、第三反応フラスコより、上記¹¹Ｃ標識メチル化合物
の等張生理食塩水溶液をｐＨ調節用フラスコに移送し、
必要であれば希塩基水溶液を供給して、ｐＨを調節した
後、得られた溶液をパイロジェン吸着体および滅菌フィ
ルターを通過させ、注射液容器に¹¹Ｃ標識メチル化合物
溶液を導き、¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射用製剤を製造
している。

【００３６】本発明の上記請求項１にかかわる自動合成
装置では、３個の反応フラスコを含めて、多様な¹¹Ｃ標
識メチル化合物の製造に必要な全ての機器、装置を備
え、しかも、これらを遠隔操作で自動制御しているた
め、臨床応用が可能な形でルーチンに、反復、再現し
て、¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射製剤を供給することが
出来る。特に、本発明に係る自動合成装置では、装置内
に配置されたセンサーおよびソレノイドバルブ等を全
て、コンピュータに接続し、コンピュータによる自動制
御下に作動させる構成としたため、上記コンピュータに
予めプログラムを入力しておくと、人手を介さずに、簡
単かつ、迅速に、しかも高精度で、¹¹Ｃ標識メチル化合
物の注射製剤を得ることが出来る。

【００３７】特に、上記迅速かつ高精度に、¹¹Ｃ標識メ
チル化合物の注射製剤を得る事が出来ることは、本発明
に係る自動合成装置がＰＥＴで用い得る放射性核種で標
識された化合物の自動合成装置である点において、通常
の自動合成装置とは異なる特徴を有している。即ち、小
型加速器から得られる放射性核種(¹¹Ｃ核種)および、そ
れを含む放射性原料化合物(¹¹Ｃ二酸化炭素)は、ピコモ
ルオーダーの極微量であり、しかも、超短半減期のもの
であるので、必要量の目的化合物を得るにはすべての操
作をなるべく短時間内に、しかも、高精度で確実にロス
なく行わなければならない。この特殊な要求を本発明の
自動合成装置は、請求項１あるいは請求項２から請求項
１３に記載の構成とすることにより、満たすことを可能
としている。

【００３８】具体的には、第一、第二、第三反応フラス
コ、ｐＨ調節用フラスコの容器本体に、複数の管を突設
しているため、所要の溶液を迅速にフラスコに導入ある
いはフラスコから導出することが出来る。また、上記各
フラスコの容器本体の形状を改良しているため、容器本
体内での反応が迅速に行えると共に微量の溶液の容器へ
の付着を減少させている。かつ、反応時に容器本体に突
設した管からの反応液が出るのを防止している。例え
ば、第三反応フラスコにおいて、液跳ね返りを防止用突
起を設けているため、気体によるバブリング時に液が管
から出るのが防止できる。（請求項８の作用）

【００３９】さらに、上記第一、第二、第三反応フラス
コの容器本体をジャケットで囲み、その内部に熱媒体を
導入し、あるいは、内部にヒータを内蔵して、容器本体
および容器本体内部の溶液を加熱、冷却する構成として
いるため、反応時に迅速に所要の温度に設定でき、反応
フラスコ内での滞留時間の短縮を図ることができる。

【００４０】さらに、第二および第三反応フラスコで
は、その容器本体内部および／あるいは容器本体に撹拌
手段を設けているため、反応フラスコ内部の溶液の反
応、溶媒溜去を迅速かつ均一に行わせることができる。
（請求項９の作用）

【００４１】さらに、第一および第二反応フラスコの接
液面および接液ガス面はシリコン化しているため、溶液
の付着を防止できる。（請求項１３の作用） かつ、溶液の送給をアルゴンガス、Ｎ₂ガス等の加圧ガ
スでおこなっているため、送液時における溶液のチュー
ブあるいは機器への付着量を減少できる。

【００４２】一方、自動合成される注射製剤が、反復性
よく再現され、かつ、高品質に保持される機能は、下記
の構成により達成される。第一反応フラスコから第二反
応フラスコの間に介設した酸捕集管および乾燥管を通過
させているため、¹¹Ｃヨウ化メチルを完全に無水化する
ことができる。（請求項３、４、５の作用） 第二反応フラスコから高速液体クロマトグラフィー装置
へのフローラインに複数の光センサーを介設しているた
め、¹¹Ｃ標識メチル化合物の溶液が高速液体クロマトグ
ラフィーに送給される時に、上記溶液中に含まれる気泡
や反応液の白濁によるセンサーの誤作動を防止できる。
（請求項６の作用） ｐＨ調節用フラスコでｐＨ調節された¹¹Ｃ標識メチル化
合物の等張生理食塩水溶液をパイロジェン吸着体および
滅菌フィルターに通過させているため、注射液容器に導
入される注射製剤が高品質に保持される。（請求項１２
の作用） さらに、試料、溶媒等の貯溜容器から反応フラスコへ送
給する溶液を定量測定管で定量すると共に、ｐＨ調節用
フラスコには液面センサーを設置し、これら、測定管あ
るいはセンサーからの検出信号で、バルブを開閉してい
るため、所定量の送液が確実に行える。

【００４３】また、本発明の自動合成装置は、放射性物
質を含む化合物の注射製剤を製造する点に特徴を有し、
装置内部に設置した放射性同位元素検出器およびキュリ
ーメータにより確実に放射能の発生および放射能の量を
測定できる。（請求項７の作用） さらに、マスフローコントローラを設置し、装置内流体
の漏れがないことを確かめているため、装置の正常な動
作が保証される。（請求項１４の作用）

【００４４】また、本自動合成装置では、上記放射性物
質の自動合成装置である点より、また、装置の効率の良
い利用のために、洗浄を自動化している点に特徴を有す
る。即ち、洗浄溶媒として、アセトン、メタノール、水
等を各部へ自動送給しているため、人手を介さずに、迅
速に洗浄することができる。さらに、各反応フラスコか
ら突出した管の分岐部をジャケットと囲んでいるため、
該管の分岐部を乾燥させて、該分岐部に溜まりやすい水
溶液を完全に乾燥除去することができる。（請求項１０
の作用）

【００４５】

【実施例】以下、本発明に係わる¹¹Ｃ標識メチル化合物
の注射製剤の自動合成装置を図面に示す実施例により詳
細に説明する。図１（Ａ）（Ｂ）は自動合成装置部の正
面図および背面図であって、該装置は放射性物質の漏れ
を防ぐため、遮蔽壁Ａの内部に設置しており、遮蔽壁Ａ
の外部に設置した制御部Ｂと自動合成装置内に設けてい
るソレノイドバルブＶ等の制御機器とを制御回線で接続
している。

【００４６】上記自動合成装置部は、洗浄ユニットＣ、
貯溜ユニットＤ、¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅ、反応ユニッ
トＦ、冷媒（熱媒体）ユニットＧ等を備え、図２および
図３に示す構成からなる。尚、上記¹¹Ｃ核種原料生成装
置Ｅは図１には図示されておらず、図１の自動合成装置
部に、¹¹Ｃ核種原料導入部８０を通して導入している。

【００４７】図２、図３おいて、２重細線が上記遮蔽壁
Ａを示す。尚、図２および図３は装置全体を２分割して
示しており、※１−※１〜※６−※６とが連続される。
上記洗浄ユニットＣには、洗浄溶媒となるアセトンタン
クＣ１、メタノールタンクＣ２、水タンクＣ３を備えて
いる。さらに、該装置には、搬送用のＮ₂ガスボンベＣ
４、アルゴガスボンベＣ５、Ｎ₂／Ｃ０₂タンクＣ６を設
置している。上記洗浄溶媒用のタンクＣ１〜Ｃ３は、図
２、図３に示すように、ソレノイドバルブＶ３，Ｖ３
４、Ｖ３５を介設した配管Ｌ１に接続する一方、上記搬
送用ガスボンベＣ４、Ｃ５はソレノイドバルブＶ２を介
設した配管Ｌ２に接続し、これら配管Ｌ１、Ｌ２を反応
ユニットＦに接続している。

【００４８】上記¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅは、小型加速
器１、ターゲットチャンバー２、Ｃ０₂トラップ３を備
え、図１に示す自動合成装置部とは別の厚いコンクリー
ト壁で遮蔽された別室に格納されており、生成した¹¹Ｃ
核種原料を配管を介して上記 ¹¹Ｃ核種原料導入部８０に
導入している。反応ユニットＦは、第一反応フラスコＦ
１、第二反応フラスコＦ２、第三反応フラスコＦ３、ｐ
Ｈ調節用フラスコＦ４を備えている。貯溜ユニットＤは
上記各反応フラスコに送られる反応試薬の溶液、反応基
質の溶液をいれたパイレックスガラス製の貯溜容器Ｒ１
〜Ｒ６を備えている。貯溜容器Ｒ１は配管Ｌ３を介して
第一反応フラスコＦ１に、貯溜容器Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４は
夫々配管Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６を介して第二反応フラスコＦ
２に、貯溜容器Ｒ５は配管Ｌ７を介して第三反応フラス
コＦ３に、貯溜容器Ｒ６は配管Ｌ８を介してｐＨ調節用
フラスコＦ４に接続している。

【００４９】上記第一反応フラスコＦ１と第二反応フラ
スコＦ２は配管Ｌ２０、２１を介して接続されており、
上記配管Ｌ２０に６方ロータリーバルブ１０を介設し、
該６方ロータリーバルブ１０に酸捕集管１１と乾燥管１
２を取り付けている。さらに、第二反応フラスコＦ２は
上記配管Ｌ２１、Ｌ２２を介して高速液体クロマトグラ
フィー装置（ＨＰＬＣ）１３と接続している。上記高速
液体クロマトグラフィー装置（以下、ＨＰＬＣ装置と称
す）１３は、６方ロータリーバルブ１４、溶離液貯溜容
器１６、ＨＰＬＣポンプ１７、吸引移送用のシリンジポ
ンプ１８、クロマトグラフィー用カラム（以下、ＨＰＬ
Ｃカラムと称す）１９、紫外線吸収検出器２０、放射性
同位元素検出器２１、エアーフィルター３１を備えてい
る。

【００５０】上記ＨＰＬＣ装置１３は、配管Ｌ２３を介
して第三反応フラスコＦ３と接続し、該第三反応フラス
コＦ３は配管Ｌ２４を介してｐＨ調節フラスコＦ４と接
続している。該ｐＨ調節フラスコＦ４は配管Ｌ２５を介
して、パイロジェン吸着器２３と接続し、該パイロジェ
ン吸着体器２３は滅菌フィルター器２４を介してバイア
ル等からなる注射液容器２５と接続している。

【００５１】さらに、上記冷却ユニットＧは第一反応フ
ラスコＦ１と第二反応フラスコＦ２へ冷却媒体を循環供
給するため、図１に示すように、コールドバス５、クー
ラー７、クーラー制御ボックス９およびクーラーポンプ
６３（図２に示す）を備えている。さらに、自動合成装
置部は、各配管および上記反応フラスコに減圧を供給す
るための減圧ユニットＨ等を備えている。

【００５２】上記した配管および以下に記載する配管は
全てテフロンチューブ管を用いており、また、第一およ
び第二反応フラスコＦ１、Ｆ２の接液面および接ガス面
をシリコン化して、液およびガスの付着を低減し、収率
を高めている。また、これら配管に介設するバルブは全
てソレノイドバルブからなり、図２、図３中、ソレノイ
ドバルブＶ１〜Ｖ６３において、●側のポートは常閉を
示し、▲の頂点側のポートは共通、無印は常開を示す。
以下、ソレノイドバルブはバルブと略す。

【００５３】以下に上記各部の構成を詳細に説明する
と、まず、貯溜容器Ｒ１〜Ｒ５と反応フラスコＦ１〜Ｆ
３を接続する配管Ｌ３〜Ｌ７には、夫々貯溜容器Ｒ１〜
Ｒ５の下端出口部にバルブＶ１１，Ｖ１２，Ｖ１３，Ｖ
１４，Ｖ１８を設け、これらのバルブと光センサーＰＳ
１、ＰＳ２、ＰＳ３、ＰＳ４、ＰＳ８とで定量管を構成
し、かつ、貯溜容器Ｒ１〜Ｒ５をバイパスしてＶ１１、
Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、Ｖ１８に接続するバイパス配
管Ｌ９〜Ｌ１３を設け、貯溜容器Ｒ１〜Ｒ５の溶液をそ
れぞれ所定の容量を計量して反応フラスコへ圧送するよ
うにしている。上記貯溜容器Ｒ１〜Ｒ６の溶液はアルゴ
ンガスにより圧送するようにしており、よって、上記ア
ルゴンガスタンクＣ５に接続した配管Ｌ２にマスフロー
コントローラＭＦ１を介して配管Ｌ１５を接続し、該配
管Ｌ１５を上記各貯溜容器Ｒ１〜Ｒ６にバルブＶ２２、
Ｖ２４、Ｖ２６、Ｖ２８、Ｖ３８、Ｖ１９を介して接続
すると共に、上記バイパス配管Ｌ９〜Ｌ１３とバルブＶ
１０、Ｖ２３、Ｖ２５、Ｖ２７、Ｖ４３を介して接続し
ている。

【００５４】上記貯溜容器から反応フラスコへの溶液の
供給は、例えば、貯溜容器Ｒ１から第一反応フラスコＦ
１への送液では、まず、第一反応フラスコＦ１に接続し
た配管Ｌ２０に介設したバルブＶ１５を開いて第一反応
フラスコＦ１を開口し、次いで、バルブＶ１１とＶ２２
とを開け、貯溜容器Ｒ１内の液を配管Ｌ３を通して流下
させる。光センサーＰＳ１から液の検出信号が出ると、
バルブＶ１１、Ｖ２２を閉じ、バルブＶ２２の上流側の
バルブＶ１０を開け、Ｖ１０を通してアルゴンボンベＣ
５から圧送されるアルゴンガスを貯溜容器のバイパス配
管Ｌ９を通してバルブＶ１１に送り、光センサーＰＳ１
と貯溜容器Ｒ１の間の配管Ｌ３内に計り取られた量の液
を第一反応フラスコＦ１に圧送する。また、貯溜貯槽Ｒ
２から第二反応フラスコＦ２への送液も、同様にして、
第二反応フラスコＦ２に接続した配管Ｌ１７に介設した
バルブＶ２９を開として第二反応フラスコＦ２の出口を
開け、貯溜容器Ｒ２からの液を、バルブＶ１２とＶ２４
を光センサーＰＳ２が液を検出するまで開けることによ
り秤量し、次いで、バルブＶ２３を開けて計った所定量
の溶液を第二反応フラスコＦ２に導入する。同じ操作を
繰り返すことにより、所望の量の溶液を注加できる。

【００５５】貯溜容器Ｒ６から配管Ｌ８を通してｐＨ調
節用フラスコＦ４へ送給する溶液は、後述する如く、ｐ
Ｈ調節用フラスコＦ４の外周壁に取り付けた液面センサ
ー２９で検出し、所要量に達すると、貯溜容器Ｒ６の両
端出口に設置したバルブＶ１９を閉じて、制御してい
る。

【００５６】上記第一反応フラスコＦ１は、図４から図
６に示す構造で、パイレックスガラス製の容器本体１０
０を加熱用の内部ジャケット１０１で内部熱媒体充填用
空間１０２をあけて囲むと共に、該内部ジャケット１０
１を外部熱媒体充填用空間１０３をあけて冷却用の外部
ジャケット１０４で囲んでいる。容器本体１００は図示
のように細長い形状で、膨らんだ上部１０５より下端に
向けて漸次縮小する下部１０６を備え、上部１０５より
５本の管１０７〜１１１を放射状に突出させている。

【００５７】内部ジャケット１０１は、容器本体１００
と上記管１０７〜１１１の分岐部分を囲んでおり、その
上面に熱媒体導入口１１２を備え、該導入口１１２より
内部熱媒体充填用空間１０２にシリコンオイルからなる
熱媒体１１３を充填している。また、該空間１０２の内
部のシリコンオイル中にニクロム線からなるヒータ１１
４を収容し、該ヒータ１１４と接続したタングステン・
ターミナル１１５を導管１１６内を通して外部ジャケッ
ト１０４より取り出し、電源（図示せず）と接続してい
る。上記ヒータ１１４は所要時にオンして、シリコンオ
イルが一定の設定温度になるように加熱している。上記
外部ジャケット１０４には熱媒体取入管１１８と取出管
１１７を突設し、外部熱媒体充填用空間１０３に、冷媒
循環ユニットＧから配管Ｌ１９を通して、熱媒体を循環
させている。該熱媒体は、冷却した冷媒のフルオリナー
ト[Ｆluorinert]ＦＣ７７からなる。

【００５８】上記容器本体１００から分岐した５本の管
１０７〜１１１の内、管１０７は貯溜容器Ｒ１からの上
記配管Ｌ３と接続し、ヨウ化水素水溶液を導入してい
る。管１０８は６方バルブ１０と接続する配管Ｌ２０と
接続し、該管１０８を¹¹Ｃヨウ化メチルの出口管として
いる。管１０９は容器本体１００の中心部に設けてお
り、上記¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅからの配管Ｌ２６と接
続し、¹¹Ｃ二酸化炭素および¹¹Ｃヨウ化メチル移送用の
アルゴンガスの導入管としている。即ち、配管Ｌ２６に
接続した細管１２０を管１０９を貫通させて、容器本体
１００の一段と小型化した下部１０６を通して底部近傍
まで導入している。上記第一反応フラスコＦ１と生成装
置Ｅとを接続する配管Ｌ２６には放射性同位元素検出管
（ＲＩＤ）６を介設すると共に、バルブＶ９、Ｖ９ａを
介設している。上記バルブＶ９には配管Ｌ２７、バルブ
Ｖ５を介して配管Ｌ１５を接続している。

【００５９】さらに、管１１０には、減圧ユニットＨの
バキュームポンプ８と接続する配管Ｌ２８を取り付け、
減圧導入管としている。上記配管Ｌ２８とバキュームポ
ンプ８との間にはバルブＶ４０、Ｖ２９、Ｖ３０、Ｖ３
１、Ｖ４２、Ｖ３２、Ｖ３３、Ｖ３６、Ｖ６１を介設し
ており、バルブＶ６１、Ｖ３３を開くことにより、容器
本体１００の内部に負圧を導入して減圧できるようにし
ている。さらに、配管Ｌ２８のバルブＶ４０の下流に、
エアーフィルタ３２を介してソーダライム充填したトラ
ップ３３を設置している。最後の管１１１はセプタムの
ついた管であり、該管１１１より容器本体１００に金属
水素化合物の無水溶媒溶液をセプタムを通して導入し、
導入後は、管１１１をセプタムで閉鎖している。

【００６０】上記第一反応フラスコＦ１は、その外部ジ
ャケット１０４をスターラ１１９上に載置し、外部ジャ
ケット１０４の内部および内部ジャケット１０１の内部
の熱媒体、および容器本体１００の内部溶液を撹拌でき
るようにしている。

【００６１】第一反応フラスコＦ１においては、まず、
そのセプタム管１１１から金属水素化物を容器本体１０
０に注入しておき、管１０９を通して、小型加速器１の
ターゲットからヘリウムガスと共に導出された¹¹Ｃ二酸
化炭素を上記金属水素化物の溶液中に捕集し、これを還
元して¹¹Ｃメタノールを得、次いで、管１０７から導入
するヨウ化水素酸を反応させてヨウ化メチルを製造する
反応がなされる。

【００６２】上記第一反応フラスコＦ１内で、¹¹Ｃ二酸
化炭素の捕集効率を高めるために、¹¹Ｃ二酸化炭素の含
有気体を導入する前に、金属水素化物の溶液を冷却して
おくことが好ましく、そのため、外部ジャケット１０４
の内部に冷却用熱媒体を循環させておくことが好まし
く、また、その際、容器本体１００の内部を乾燥状態に
保つためバルブＶ５を開けてアルゴンガスタンクＣ５か
ら乾燥アルゴンを導入し、フラッシュすることが好まし
い。

【００６３】上記第一反応フラスコＦ１の¹¹Ｃ二酸化炭
素の導入用配管Ｌ２６に設置した放射性同位元素検出器
６が放射能を検出したら、バルブＶ９、Ｖ９aを開け、
第一反応フラスコＦ１へ導出する。其の際、放射能を帯
びたガスが少しでも漏れるのを防ぐために、第一反応フ
ラスコＦ１の容器本体１００を、減圧管１１０、バルブ
Ｖ４０を介してソーダライムを充填したトラップ３３に
向けて開いている。上記放射性同位元素検出器６を監視
し、放射能のピークの間、ガスを集めることにより¹¹Ｃ
二酸化炭素を第一反応フラスコＦ１に捕集する。捕集終
了後、第一反応フラスコＦ１のヒーター１１４のスイッ
チを入れ、バルブＶ３３を開けて容器本体１００の内部
を減圧し、減圧下に所定温度に所定時間加熱して溶媒を
留去している。

【００６４】次いで、冷却媒体循環ユニットＧの冷却ポ
ンプのスイッチを入れて外部ジャケット１０４の内部の
冷却媒体充填用空間１０３に冷却媒体を導入して冷却す
る。ついで、バルブＶ１５とＶ２９を開けたのち、バル
ブＶ１１とＶ２２を開け、貯溜容器Ｒ１よりヨウ化水素
酸水溶液を光センサーＰＳ１が入になって検出するまで
採取し、次いでバルブＶ１０を開け、計り取った量を第
一反応フラスコＦ１に注ぎ込む。その後、再びヒーター
１１４のスイッチを入れ、加熱することにより反応させ
て¹¹Ｃヨウ化メチルを製造する。其の際、必要であれ
ば、新たなヨウ化水素酸水溶液を再度添加し反応を繰り
返してもよい。次いで、生成した¹¹Ｃヨウ化メチルを、
バルブＶ５を開けることにより、アルゴンガスにより管
１０８を通して酸捕集管１１、乾燥管１２へと移送して
いる。

【００６５】上記酸捕集管１１及び乾燥管１２は、図７
に分解して示す構成からなり、配管Ｌ２０に介設した６
方バルブ１０のポート１０ａと１０ｂに夫々一端１１
ａ、１２ａを接続すると共に、他端１１ｂ、１２ｂは連
通管４０で接続している。酸捕集管１１には例えばソー
ダライムや水酸化ナトリウム担持体などの固形の酸捕集
剤を充填している。一方、乾燥管１２には五酸化リンや
五酸化リン担持体などの乾燥剤を充填している。かつ、
酸捕集管１１の入口部および出口部、乾燥管１２の入口
部及び出口部には脱脂綿を充填するか、図のように、グ
ラスフィルター４１を取り付けてもよい。

【００６６】上記酸捕集管１１には、配管Ｌ２０より６
方ロータリーバルブ１０のポート１０ｃに流入した¹¹Ｃ
ヨウ化メチル含有アルゴンガスが、バルブ１０内の通路
１０ｄ、ポート１０ａを経て導入され、連通管４０をへ
て乾燥管１２を通り、バルブ１０のポート１０ｂより、
通路１０ｅ、ポート１０ｆを通り、配管Ｌ２０、バルブ
Ｖ１５、配管Ｌ２１をへて第二反応フラスコＦ２に導入
している。其の際、上記酸捕集管１１、乾燥管１２内
で、¹¹Ｃヨウ化メチル含有アルゴンガス中の酸(ヨウ化
水素ガス)と水を完全に除くことができる。よって、含
水溶媒中での標識化反応ばかりでなく、無水溶媒中での
標識化反応をも本装置を用いて行うことが可能となる。

【００６７】上記６方ロータリーバルブ１０には、図２
に示すように、上記酸捕集管１１および乾燥管１２の接
続ポートと対向したポート１０ｇと１０ｈに、他の一対
の酸捕集管１１’と乾燥管１２’を連通して、一方を使
用した後に、他方を使用することにより、連続運転を可
能としている。

【００６８】上記第二反応フラスコＦ２は、図８、図９
に示す構造で、パイレックスガラス製の容器本体２００
をジャケット２０１で熱媒体充填用空間２０２をあけて
囲んでいる。容器本体２００は図示のように細長い形状
で、上部２０５が下部２０６に段状に大径化しており、
かつ、小径の下部２０６の底部は円錐形状としている。
上部２０５より５本の管２０７〜２１１を放射状に突出
させている。

【００６９】上記ジャケット２０１は、容器本体２００
と上記管２０７〜２１１の分岐部分を囲んでおり、その
上面に撹拌子導入口２１２を備えている。また、下部に
熱媒体取入管２１３を、上部に熱媒体取出管２１４を突
設しており、熱媒体充填空間２０２に冷媒ユニットＧよ
り熱媒体（フルオリナートＦ７７）を循環させることが
できるようにしている。上記熱媒体充填空間２０２には
上記撹拌子導入口２１２から入れた撹拌子２１５を収容
していると共に、ニクロム線からなるヒータ２１６を収
容し、該ヒータ２１６と接続したタングステン・ターミ
ナル２１７を導管内を通してジャケット２０１より取り
出し、スイッチを介して電源（図示せず）と接続してい
る。上記ヒータ２１６は所要時にオンして、冷媒を加熱
することにより、内容物を任意に設定した温度に加熱し
ている。また、第一反応フラスコＦ１と同様にジャケッ
ト２０１をスターラ２２０上に載置して、上記撹拌子２
１５を撹拌させるようにしている。

【００７０】上記容器本体２００から分岐した５本の管
２０７〜２１１の内、管２０７、２０８、２０９は配管
Ｌ４、Ｌ５，Ｌ６を介して貯溜容器Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に
夫々接続し、被標識化合物の溶液および塩基溶液等を容
器本体２００に導入している。中央の管２１０は配管Ｌ
２１と接続しており、該配管Ｌ２１の先端に細管２２１
を取り付け、該細管２２１を容器本体２００の底部近傍
まで延在させている。配管Ｌ２１および細管２２１を通
して、無水¹¹Ｃヨウ化メチルを導入すると共に、容器本
体２００の内部で生成された¹¹Ｃ標識メチル化合物を含
む反応生成物の溶液を導出している。残りの配管２１１
は配管Ｌ１７を介して、上記バキュームポンプ８と接続
する配管Ｌ２８に接続し、減圧導入管としている。

【００７１】上記配管Ｌ２１には光センサーＰＳ７を介
設すると共に、該配管Ｌ２１と高速液体クロマトグラフ
ィー装置１３の６方ロータリバルブ１４を接続する配管
Ｌ２２には、図３に示すように、所要の間隔をあけて２
個の光センサーＰＳ５とＰＳ６を介設している。

【００７２】上記第二反応フラスコＦ２では、まず、貯
溜容器から被標識化合物の溶液を容器本体２００に導入
し、これを冷却し、¹¹Ｃヨウ化メチルを導入して、被標
識化合物で捕集した後に、加温して、標識反応を行わ
せ、次いで、酸水溶液を添加して反応生成物の水性溶液
を得、高速液体クロマトグラフィー装置１３へ供給して
いる。

【００７３】詳しくは、まず、貯溜容器Ｒ２から、被標
識化合物の溶液を、バルブＶ２４、Ｖ１２を開け、光セ
ンサーＰＳ２を用いて計量し、バルブＶ２３を開けて、
第二反応フラスコＦ２に送る。¹¹Ｃヨウ化メチルの捕集
効率を高めるために、¹¹Ｃヨウ化メチルを移送前に、熱
媒体取入管２１３と接続した配管Ｌ３５のバルブ６２を
開いて短時間冷却媒体をジャケット２０１の内部に導入
して、被標識化合物を冷却する。次いで、バルブＶ５、
Ｖ１５、Ｖ２９を開けることにより、¹¹Ｃヨウ化メチル
含有アルゴンガスを導入する。所定時間後、バルブＶ１
５を閉じ、貯溜容器Ｒ３から上記と同様にして、バルブ
Ｖ１３とＶ２６を光センサーＰＳ３がオンになるまで開
け、次いで、バルブＶ２５を開けて、塩基溶液を容器本
体２００に入れる。ついで、バルブＶ２９を閉じること
により容器本体２００を密閉し、適宜、ヒータ２１６を
オンして反応温度に加熱する。また、この時、次工程の
ための準備として、ＨＰＬＣポンプの運転を開始してお
くのがよい。

【００７４】上記した貯溜容器Ｒ１〜Ｒ４から第一およ
び第二反応フラスコＦ１、Ｆ２への送液、後述する貯溜
容器Ｒ５から第三反応フラスコＦ３への送液では、１０
０〜２００μlの容量の液体を正確かつ確実に送る必要
がある。また、上記第二反応フラスコＦ２から高速液体
クロマトグラフィー装置１３への標識反応生成物の溶液
の送液では、溶液中の気泡や白濁を液切れと誤って判断
することがないようにする必要がある。そのため、ま
ず、光センサーＰＳ１〜ＰＳ８として、前記した信頼性
の高い図１０および図１１に示す構成の光センサーを用
いている。

【００７５】上記光センサーＰＳ１〜ＰＳ８は、黒い塩
化ビニルからなる減光板３０を設け、該減光板３０に透
明のテフロンチューブからなる配管Ｌを貫通させる貫通
孔３０ａを形成している。該減光板３０には貫通孔３０
ａと直交させて測光孔３０ｂを設け、配管Ｌが正確に光
路の中心を横切るように設定した。該減光板３０は、表
示ランプ３１を設けた通常の光センサー本体３２の比較
的幅の広い(約５mm)くぼみとなっている測光部３２ａに
密嵌して嵌め込んで固定している。上記光センサーＰＳ
では、配管Ｌに液が通過して、測光部３０ｂで液の通過
を検出した時、オン信号を出力するものであり、該セン
サーは直流２４Ｖで作動させることができ、必要な電気
回路も簡単になっている。上記光センサーＰＳ１〜ＰＳ
４、ＰＳ８では、液体を検知すると、信号が直接コンピ
ュータに送られる。同時に、その信号はリレーを働か
せ、貯溜容器Ｒ１〜Ｒ５の底にあるソレノイドバルブの
電気を切る。こうすることにより再現性の良い送液を達
成することができた。また、洗浄工程に入った際には、
前記の２４Ｖの電源を切るリレー操作により光センサー
の作動スイッチを切っておくこともできる。

【００７６】上記配管Ｌ２１およびＬ２２に介設する光
センサーＰＳ５〜ＰＳ７も、該光センサーの検出信号で
バルブの切り替えを行うものであるが、特に、光センサ
ーＰＳ５とＰＳ６とを所定の短い間隔をあけて設置して
いる点に特徴を有する。即ち、本装置では、光センサー
からの信号によりバルブを切り替える手法を用いている
が、この方式は、第二反応フラスコＦ２からＨＰＬＣの
注入ループへの送液において、送液する溶液が白濁して
いたり、気泡が存在していると、光センサーが流路内の
気泡や濁りを液切れと誤って判断し、バルブの誤動作を
生じる問題がある。この問題を上記したように複数(実
施例では２個)の光センサーＰＳ５とＰＳ６を短い間隔
で設置する方法で解決している。

【００７７】即ち、両方の光センサーＰＳ５とＰＳ６と
の両方が液を感知するか、感知しなくなることをもって
送液の完了を検知している。この方法の採用により、気
泡を液切れと誤って判断する事態はほとんど避けること
ができ、装置の運転の安定性を著しく高めることができ
た。また、本方法により、反応液が多少濁っている場合
にも、光センサーを用いて配管内の液の有無を正確に判
断することができ、反応液が２相になるような場合にも
本発明の装置を用いることができる。尚、本実施例で
は、２個の光センサーＰＳ５とＰＳ６を所定間隔で並設
しているが、３個並設してもよい場合もあり、光センサ
ーの個数は限定されない。

【００７８】上記高速液体クロマトグラフィー装置１３
は精製ユニットを構成し、図１２に示すように、６方ロ
ータリーバルブ１４を備え、該６方ロータリーバルブ１
４のポート１４ａと１４ｂの間に注入用ループ１４ｘを
設け、ポート１４ｃを上記配管Ｌ２２に、ポート１４ｄ
を溶離液貯溜容器１６にＨＰＬＣポンプ１７を介して接
続した配管Ｌ３３に、ポート１４ｅをモータ駆動の吸引
シリンジ移送ポンプ１８にバルブＶ６、Ｖ３６、Ｖ４５
を介して接続した配管Ｌ３６に、ポート１４ｆをクロマ
トグラフィー用カラム（ＨＰＬＣカラム）１９、紫外線
吸収検出器２０、放射性同位元素検出器２１に接続した
配管Ｌ２３に接続している。上記配管Ｌ３６にはバルブ
Ｖ４５を介してエアーフィルター３１を接続している。

【００７９】上記高速液体クロマトグラフィー装置１３
では、第二反応フラスコＦ２で所定時間の反応させた
後、加熱を止め、室温に冷却し、酸水溶液を添加された
反応混合物を配管Ｌ２１、Ｌ２２を通して、注入用ルー
プ１４ｘに吸引し、ついで、ＨＰＬＣカラム１９へ注入
し、ＨＰＬＣカラム１９により目的の標識化合物を単離
している。詳しくは、バルブＶ４５とＶ２９を開け、シ
リンジポンプ１８でＨＰＬＣ溶離液を注入用ループ１４
ｘを通じて押し込み、注入用ループ１４ｘと第二反応フ
ラスコＦ２との間の配管Ｌ２２を溶離液で満たす。すな
わち、光センサーＰＳ７が第二反応フラスコＦ２のすぐ
上部で液体を検知した後、さらに所要時間、シリンジポ
ンプ１８の駆動を続け、配管Ｌ２２内を完全にＨＰＬＣ
溶離液で満たしてから、バルブＶ４５を閉じて溶離液の
押し込みを止める。

【００８０】第二反応フラスコＦ２内の反応混合物に対
しては、貯溜容器Ｒ４から希酸水溶液を加えることによ
り中和する。即ち、バルブＶ１４とＶ２８を光センサー
ＰＳ４のスイッチが入るまで開け、次いでＶ２７を開
け、計量された量の酸を第二反応フラスコＦ２に注ぎ込
む。ついで、第二反応フラスコＦ２内の撹拌を止め、バ
ルブＶ４５を開けて第二反応フラスコＦ２中の反応混合
物をシリンジポンプ１８で吸引して光センサーＰＳ６、
ＰＳ５で配管Ｌ２２のテフロンチューブ内に溶液が残っ
ていないことを検知するまで吸引し、注入用ループ１４
ｘに溜め、上記光センサーＰＳ５およびＰＳ６により溶
液がなくなったことを検出すると、６方ロータリーバル
ブ１４を切り替える。

【００８１】上記注入操作においては、いかにＨＰＬＣ
カラム１９への空気の注入を避けつつ、反応液を確実に
自動で注入するかが重要な問題である。本装置では、ま
ず、シリンジポンプ１８を動作して、シリンジポンプ１
８から第二反応フラスコＦ２までの配管の中の空気を溶
離液で置換する。その後、シリンジポンプ１８を吸引に
切り替えて、第二反応フラスコＦ２内の反応液を全量Ｈ
ＰＬＣ注入ループ１４ｘ内へ引き込む。ついで、６方ロ
ータリーバルブ１４をモーター駆動で切り替え、溶離液
とともに反応液をＨＰＬＣカラム１９へ注入する。該カ
ラム１９からの溶出液は紫外線検出器２０および放射線
同位元素検出器２１により監視されている。これら検出
器２０、２１により、目的物を含む溶出液が検出される
と、バルブＶ１６を開動作して、第三反応フラスコＦ３
へと導出して、該溶出液を自動的に第三反応フラスコＦ
３に捕集している。

【００８２】なお、本装置では、図示していないが、キ
ャリブレーション用とＨＰＬＣ流路系、すなわち、ＨＰ
ＬＣカラムを切り替えるための２つの手動の６方ロータ
リーバルブを設置し、５本のＨＰＬＣカラムと１本のバ
イパス管(洗浄工程で使用できる)を連結できるようにし
ている。

【００８３】上記第三反応フラスコＦ３は、図１３、１
４、１５に示す構造で、ガラス製の容器本体３００をジ
ャケット３０１で熱媒体充填用空間３０２をあけて囲ん
でいる。容器本体３００は図示のように細長い円筒状の
上部３０３に、丸底の球形状の下部３０４を備え、上部
３０３と下部３０４の境界部分に内方へ突出させた液跳
ね返り防止用の突起３０５を形成し、液撥ねによる生成
物の損失が最小となるようにしている。即ち、突起３０
５を後述する減圧導入管との連結管３０８より下部に設
けることにより、減圧導入管より液が直接廃液側に失わ
れるのを防いでいる。上部３０３の上端は管挿入用の開
口とし、かつ、上部３０３の外周部より３本の管３０６
〜３０８を放射状に分岐させて突出させ、上記上端開口
に嵌合する管３０９と併せて４本の管と連続させる構成
としている。

【００８４】上記ジャケット３０１は、容器本体３００
と上記管３０６〜３０９の分岐部分を囲んでおり、その
上面に撹拌子導入口３１０と熱媒体充填用空間３０２に
シリコンオイルからなる熱媒体３１１を供給するための
セプタム用開口３１２を設けている。よって、熱媒体充
填用空間３０２にはシリコンオイルからなる熱媒体３１
１が充填されていると共に、撹拌子３１３が収容されて
いる。かつ、ニクロム線からなるヒータ３１４を収容
し、該ヒータ３１４のタングステン・ターミナル３１５
をジャケット３０１の外部へ取り出し、スイッチを介し
て電源（図示せず）と接続している。上記ヒータ３１４
は所要時にオンして、熱媒体を一定温度に加熱してい
る。

【００８５】また、該第三反応フラスコＦ３も他の反応
フラスコと同様にジャケット３０１をマグネテック・ス
ターラ３３０上に載置して、上記撹拌子３１３を撹拌さ
せるようにしている。さらに、上記容器本体３００の上
端開口に嵌合するテフロンチューブ製の管３０９を容器
本体３００の底部まで延在させ、その先端の下端外周部
にテフロン製の円盤からなる撹拌子支持板３３１を固定
し、該撹拌子支持板３３１上に撹拌子３３２を回転自在
に搭載し、上記マグネットスターラ３３０により撹拌子
３３２が上記撹拌子３１３と同様に回転されるようにし
ている。上記管３０９は底面まで延在させているため、
その先端部に切り込み３１８が付けられており、減圧下
に容器本体３００の内容液を次のｐＨ調節用フラスコＦ
３へ輸送する際、管３０９が底面に密着させられること
なく、容器本体３００内の液がスムースに吸引できるよ
うになっている。また、この容器本体３００の先端開口
より挿入する管３０９は、コネクタ３１６を介してネジ
式で固定しているが、該コネクター内の空所は留去中特
に乾きにくいので、ここでテフロンで被覆したテフロン
ディスク(セプタム)３１７を挿入し、これを介して管３
０９を通すことにより、液の付着を最小限に抑えてい
る。

【００８６】上記管３０９は配管Ｌ２４を介してｐＨ調
節用フラスコＦ４と接続している。容器本体３００から
分岐した他の管３０６はＨＰＬＣカラム１９からの溶出
液の導入する配管Ｌ２３と接続し、管３０７は生理食塩
水の貯溜容器Ｒ５からの配管Ｌ７と接続し、管３０８は
バキュームポンプ８と接続する配管Ｌ２７とバルブＶ３
０を介して合流する配管Ｌ３８と接続し、容器本体３０
０を真空引きして減圧するようにしている。上記管３０
６〜３０９は、他のフラスコ同様、容器本体３００から
の分岐部は全てジャケット３０１で囲んでおり、乾燥を
早めると同時に、ＨＰＬＣ溶離液の留去に要する時間を
大幅に短縮することで、目的物の放射化学収率の向上を
図っている。

【００８７】上記第三反応フラスコＦ３は、該フラスコ
において、¹¹Ｃ標識メチル化合物を含有するＨＰＬＣ溶
離液から溶媒を加熱および減圧下に留去し、得られた生
成物を生理食塩水に溶解させて、¹¹Ｃ標識メチル化合物
の生理食塩水溶液を調製する操作を行うものである。即
ち、ＨＰＬＣカラム１９で分離した目的物を含む溶離液
は、第三反応フラスコＦ３において、Ｎ₂ガスタンクＣ
４より窒素を導通してバブリングを行うと共に、熱媒体
をヒータ３１４で加熱して、上記溶離液を加熱すること
により、またさらに、減圧下で加熱するなどの操作によ
り濃縮乾固している。

【００８８】次いで、ヒーター３１４を切ると共に真空
引きを停止した後、生理食塩水を貯溜容器Ｒ５から加え
て残留物を溶かす。即ち、バルブＶ１８とＶ３８を光セ
ンサーＰＳ５が検出するまで開けて計量された量(例:
５mＬ)の生理食塩水を、バルブＶ４３を開けて第三反応
フラスコＦ３の容器本体３００に送り込み、次いで、マ
グネティックスターラー３３０による撹拌とＮ₂ガスの
バブリングにより溶解を促進させる。其の際、真空引き
を短時間行い、Ｎ₂ガスのバブリングをより激しくして
生成物がよく溶けるようにしてもよい。

【００８９】上記pＨ調整フラスコＦ４は図１６および
図１７に示す構造で、容器本体４００は透明なガラス製
で縦長の円筒形状としており、上端近傍が縮径して、上
端開口４０１に連続している。上端開口４０１よりｐＨ
測定器５０に接続したｐＨ測定用電極５１を挿入し、電
極５１をフラスコ本体４００の底部近傍まで延在させて
いる。また、容器本体４００の上端近傍の肩部から４本
の管４０２〜４０５を突設している。

【００９０】管４０２は上記第三フラスコＦ３と配管Ｌ
２４を介して接続し、第三フラスコＦ３で得られた¹¹Ｃ
標識メチル化合物の生理食塩水溶液を、フラスコ本体の
空所４０１へ供給している。管４０３は配管Ｌ４０、バ
ルブＶ３７を介して配管Ｌ７と接続し、貯溜容器Ｒ５よ
り生理食塩水を添加出来るようにしている。管４０４は
配管Ｌ８と接続し、貯溜容器Ｒ６より、バルブＶ１９を
介して中和用溶液をフラスコ本体４０１へ供給してい
る。管４０５は配管Ｌ４１、バルブＶ３１を介して配管
Ｌ２８と接続してバキュームポンプ８と接続している。
さらに、容器本体４００の底面から管４０６を突設し
て、配管Ｌ２５と接続し、バルブＶ２０を介してパイロ
ジェン吸着体２３と接続している。さらに、バルブＶ２
０より分岐配管Ｌ４２、バルブＶ４２を介して配管Ｌ２
８と接続し、バルブＶ３２、３３、６１を介して廃液タ
ンク６２へと連通している。さらに、容器本体４００の
周壁外面には、液面センサー２９を取り付けていると共
に、底部外面にマグネテックスターラ４４０を設置し、
容器本体４００内の溶液を撹拌している。

【００９１】上記ｐＨ調節フラスコＦ４では、まず、バ
ルブＶ４２、Ｖ３３を開け、バキュームポンプ８のスイ
ッチを入れて、容器本体４００内を空にし、バルブＶ
２、Ｖ４３、Ｖ３１、Ｖ１７およびＶ３３を開けて、第
三フラスコＦ３で得られた¹¹Ｃ標識メチル化合物の生理
食塩水溶液を供給している。ついで、中和用の炭酸ナト
リウム溶液を貯溜容器Ｒ６から、バルブＶ１９を開ける
ことにより添加してpＨを７．０±１．０の範囲内に調
整している。次いで、必要であれば、バルブＶ１８とＶ
３８を短時間開け、次にＶ４３とＶ３７を開けることに
より貯溜容器Ｒ５から生理食塩水を少しずつ加え、液面
を液面センサー２９の位置まで供給することにより、容
器本体４００中の最終容積を所定の量に調整している。

【００９２】上記パイロジェン吸着器２３、滅菌フィル
ター器２４、注射液容器（バイヤル）２５は図１８に示
す構成からなる。ｐＨ調節フラスコＦ４と接続した配管
Ｌ２５をパイロジェン吸着体器２３のケース５００の上
端より挿入し、ケース５００内に充填したパイロジェン
吸着体５０１および、その下部に配置したグラスフィル
ター５０２を通して、ケース５００の底面に接続した管
５０３へ注射溶液を取り出している。滅菌フィルター器
２４は、ケース５０４の上端に上記管５０３をに接続
し、該ケース５０４の内部にメンブレンフィルター５０
５を備え、該メンブレンフィルター５０５を通した後、
ケース５０４の下端に接続した注射針５０６に供給して
いる。注射針５０６は注射液容器２５の内部に上端より
挿入されており、かつ、注射液容器２５には別の注射針
５０７を上端より挿入されており、該注射針５０７にメ
ンブレンフィルター５０８を取り付けて、出口からの菌
等の侵入を防止している。

【００９３】上記パイロジェン吸着体器２３、滅菌フィ
ルター器２４および注射液容器２５には、バルブＶ２、
Ｖ２０、Ｖ３７、Ｖ４３およびＶ７を開けることによ
り、ｐＨ調節フラスコＦ４中の液を供給し、パイロジェ
ン吸着体５０１、メンブレンフィルター５０５を通して
濾過した後、注射液容器２５へ捕集している。該注射液
容器２５は、その放射能の量を測るため、キュリーメー
ター６０内に置かれている。

【００９４】本装置では、洗浄ユニットＣとして、上記
したように、洗浄溶媒となるアセトン、メタノール、水
を貯溜しているタンクＣ１、Ｃ２、Ｃ３を備えると共
に、窒素、アルゴンからなる不活性ガスのタンクＣ４、
Ｃ５を備えている。洗浄溶媒を移送するため、および装
置内の乾燥のために、油回転式ポンプのバキュームポン
プ８、ダイヤフラム式バキュームポンプ６１を備え、さ
らに、これらバキュームポンプと装置各部分を繋ぐ上記
各配管Ｌ、ソレノイドバルブＶ、廃液タンク６２および
排気用のエアーフィルター６３〜６４を備えている。本
発明の装置においては、その洗浄を、第二フラスコＦ２
より上流側の装置部分については反応液のＨＰＬＣ注入
直後から行い、一方、第二フラスコＦ２より下流側の装
置部分については最終生成物が捕集された直後から始め
ることができる。

【００９５】すなわち、酸捕集管１１および乾燥管１２
を保持してしいる６方ロータリーバルブ１０を流れがバ
イパスを通って流れるように回し、光センサーＰＳ１を
切り、バルブＶ３３を廃液タンク６２へ開けることによ
り第一フラスコＦ１と貯溜容器Ｒ１とを洗浄し、バルブ
Ｖ３３とＶ５９をダイヤフラムポンプ６１へ、バルブＶ
５、Ｖ１０、Ｖ１１およびＶ２２を流れが反応フラスコ
Ｆ１あるいは貯溜容器Ｒ１に通じるように適宜開ける。
第二反応フラスコＦ２(必要であれば酸捕集管１１およ
び乾燥管１２も同時)は、バルブＶ１５とＶ２９を開
け、洗浄溶媒を第一フラスコＦ１から通すことにより洗
浄できる。次いで、さらに適宜の溶媒(例: アセトンな
ど)を用いて洗浄を繰り返す。第三反応フラスコＦ３と
ｐＨ調節フラスコＦ４は同様にして適宜の溶媒により
(例: メタノールと水など)で、バルブＶ４３、Ｖ３７お
よびＶ１７を流れがそれらに向くように適宜開けること
で洗浄できる。次いで、流れがバルブＶ３０、Ｖ３１、
Ｖ４２を通ってポンプ８、６１に向くように変え、装置
を減圧下に乾燥させる。ＨＰＬＣカラム１９は、残留物
を除去し、不純物の蓄積を防ぐために、溶媒を供給して
洗浄し、次いで、水を供給して洗浄している。

【００９６】遮蔽壁Ａの外部に設置する制御装置Ｂは、
監視用モニターと、プリンタ端末を備えたコンピュータ
により操作員が制御している。制御装置Ｂは図１９のブ
ロック図に示す構成からなり、コンピュータ７０はＩ／
Ｏユニット７１を介して上記自動合成装置内の各ユニッ
トのソレノイドバルブ、リレー、光センサー、液面セン
サーの電器機器と接続し、信号を交信して制御してい
る。詳しくは、合わせて６４個までのソレノイドバルブ
（電磁弁）とリレーとにデジタル信号を出力し、合わせ
て１１個のセンサー（光センサー、液面センサー）から
のデジタル信号を受信している。また、ｐＨメータ、真
空計、マスフローコントローラ、ＵＶ検出器、ＲＩ検出
器（放射性同位元素検出器）、熱電対、第二反応フラス
コの温度計の９個の機器からのアナログ信号を受信し、
かつ第二反応フラスコの温度設定、マスフローコントロ
ーラの設定についてのアナログ信号を出力している。こ
れら出力信号はコンピュータ７０から予め入力されたプ
ログラムに基づいて出力され、また、入力信号をコンピ
ュータ７０に入力している。

【００９７】制御装置Ｂは２４ボルトおよび１２ボルト
の直流電源装置を備え、該電源を上記各ユニットの電器
機器に配線で接続している。また、監視用としてデジタ
ル出力ボードおよびアナログボードを備え、デジタル出
力ボードは光センサー、液面センサーの検出状態を示す
１６個の表示ランプを備えている。アナログボードで
は、各反応フラスコの熱媒体の温度、搬送用のガス圧、
放射能、ｐＨおよびＵＶ検出器の検出状態等を示してい
る。

【００９８】 第一〜第三反応フラスコＦ１〜Ｆ３の温
度制御用に、それぞれ電圧可変整流器の付いた３つの恒
温制御器が用いられている。第一反応フラスコＦ１([¹¹
Ｃ]ヨウ化メチル合成用)と第三反応フラスコＦ３(製剤
用)の温度調節は決められた温度までの加熱を行う単純
な入／切機能のみによる局所制御方式を採っているが、
反応フラスコ２(標識化反応用)の温度は合成反応中にコ
ンピュータから遠隔操作で自由に設定できるようになっ
ている。よって、第二反応フラスコＦ２の温度を[¹¹Ｃ]
ヨウ化メチルの捕集時には低く、続く標識反応段階では
反応を促進させるため昇温することを可能としている。
また、ＨＰＬＣ注入用シリンジポンプ１８のモーターの
制御用スイッチ、各反応フラスコ用のスターラーの制御
ボックスおよびpＨ調節用フラスコＦ４用のpＨメーター
があり、また、ｐＨ調節フラスコＦ４用の液面センサー
制御用ボックスと真空ポンプのモーター制御器、装置の
自動、手動の切り替えスイッチや装置とコンピュータ７
０とをインターフェイスを介して、種々様式に繋ぎ変え
ることができるように接続するためのスクリューレス端
末を備えている。

【００９９】次に、上記自動合成装置における¹¹Ｃ標識
メチル化合物の注射製剤の製造工程を説明する。最終精
製物までの操作は、概略的には、貯溜ユニットＤの貯溜
容器への原料、試薬、溶媒供給→生成装置Ｅでの¹¹Ｃ核
種原料の生成→生成物の反応ユニットＦ（第一反応フラ
スコＦ１→第二反応フラスコＦ２）への供給→生成物の
ＨＰＬＣ装置への供給→濃縮フラスコとなる第三反応フ
ラスコＦ３への供給→pＨ調節フラスコＦ４への供給→
パイロジェン吸着体装置・滅菌フィルター装置への供給
→最終精製物を注射容器への取り出しと進行する。

【０１００】本自動合成装置は、前記の如く、全ユニッ
トに配置されたセンサーおよびソレノイドバルブ等を全
て、コンピュータに接続し、全ユニットをコンピュータ
による自動制御下に作動させる構成としており、コンピ
ュータに入力したプログラムに従って自動的に製造され
る。

【０１０１】製造開始時には、まず、装置の事前点検を
行う。本発明の装置の事前点検では、自動ないしは手動
で、ソレノイドバルブ、６方ロータリバルブの初期位置
および作動の良否、ポンプ等の作動の良否が点検され、
最後に、放射能の漏れ試験により放射能の漏れのないこ
とが確認される。例えば、手動点検の場合、まず、六方
ロータリーバルブの位置を点検し、もし必要なら正しい
初期位置に直す。同様にシリンジポンプの位置を点検す
る。各貯溜容器からの配管上の光センサーが切であるこ
とを確かめる。漏れ試験のためすべての出口を閉め、ア
ルゴンの流路を開とし、マスフローコントローラーの検
出結果をモニターで監視し、もし漏れが検出されれば漏
れの箇所を同じくマスフローコントローラーの読みをみ
ながら点検し、漏れがなくなるまで補修する。

【０１０２】上記事前点検終了後、まず、第１段階とし
て¹¹Ｃヨウ化メチルを得る。¹¹Ｃヨウ化メチルの製造
は、公知の¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅで得られた¹¹Ｃ二酸
化炭素を、第一反応フラスコＦ１に送り、金属水素化物
（リチウム、アルミニウム、ヒドリド等）により還元
し、得られた金属メチラートをヨウ化水素酸水溶液と反
応させ、¹¹Ｃヨウ化メチルを製造する。ついで、得られ
た¹¹Ｃヨウ化メチルを酸捕集管１１および乾燥管１２で
無水の¹¹Ｃヨウ化メチルとし、第二反応フラスコＦ２に
送る。

【０１０３】次に、第２段階で、得られた¹¹Ｃヨウ化メ
チルを第二反応フラスコＦ２に導き、下記の反応式によ
り¹¹Ｃメチル基を有する目的の¹¹Ｃ標識メチル化合物を
製造する。

【０１０４】Ｒ−Ｘ 式中、Ｒは置換基を有していてもよい有機残基を、Ｘは
水酸基、エノール化し得るカルボニル、アミドおよびイ
ミド性カルボニルあるいは式 ＳＲ' (式中、Ｒ'は水素原子または置換されていてもよい有機
残基を表わす。)で表わされるメルカプト基または置換
メルカプト基、あるいは式 ＮＲ'Ｒ" (式中、Ｒ'およびＲ"はそれぞれ水素原子、置換されて
いてもよい有機残基またはＮＲ'Ｒ"が一緒になって含窒
素複素環基またはアミドおよびイミド性窒素原子を表わ
す。]で表わされるメチル化可能な被標識原料化合物と
要すれば塩基の存在下に反応させることにより、式 Ｒ−Ｘ−[¹¹Ｃ]ＣＨ₃ (式中、記号は上記と同意義を表わす。) あるいは式 Ｒ−Ｘ⁺−[¹¹Ｃ]ＣＨ₃Ｙ^- (式中、Ｒは上記と同意義を、Ｘ⁺は上記と同意義である
Ｘ中の硫黄原子または窒素原子がスルホニウム基または
アンモニウム基に変換された基を表わし、Ｙ^-はそれら
のオニウム基の対陰イオンを表わす。)で表わされる[¹¹
Ｃ]メチル基を有する目的の¹¹Ｃ標識メチル化合物を製
造する。

【０１０５】Ｒ−Ｘは表わされる被標識化合物として
は、ヨウ化メチルでメチル化し得る化合物であれば特に
制限はなく、例えば脂肪族ないし芳香族の水酸基置換体
(例:アルコール、フェノール類)、同メルカプトないし
置換メルカプト基置換体(例:メルカプタン、スルフィ
ド、ジスルフィド類)同１級ないし３級アミノ基置換体
(例: アミン類)、アミドないしイミド基を有する脂肪
族、芳香族ないし複素環基などが挙げられる。

【０１０６】¹¹Ｃヨウ化メチルによるメチル化反応は溶
媒中で行うことが好ましい。用い得る溶媒としては、例
えばケトン類(例: アセトン等)、エーテル類(例: テト
ラヒドロフラン等)、芳香族炭化水素(例: トルエン
等)、ハロゲン化芳香族炭化水素(例: ジクロロベンゼン
等)または極性の非プロトン性溶媒(例: ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
等)が挙げられる。また、本発明の装置を用いて、¹¹Ｃ
ヨウ化メチルによるメチル化反応により製造できる化合
物の具体例としては、例えば、３−Ｎ−[¹¹Ｃ]メチルス
ピペロン、Ｌ−[Ｎ−メチル−１１Ｃ]テプレニル、[Ｎ
−メチル−¹¹Ｃ]フルマゼニル(Ｒo１５−１７８８)、m
−[Ｎ−メチル−¹¹Ｃ]ヒドロキシエフェドリン、[Ｎ−
メチル−¹¹Ｃ]ＭＱＮＢ、Ｓ−[Ｎ−メチル−¹¹Ｃ]ノミ
フェンシン、[Ｎ−メチル−¹¹Ｃ]Ｓch２３３９０、[Ｎ
−メチル−¹¹Ｃ]ＰＫ１１１９５、[Ｎ−メチル−¹¹Ｃ]
スコポラミン、[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ラクロブライド、
[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ヨードスルピライド、[Ｏ−メチル
−¹¹Ｃ]エチクロプライド、[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ＩＢＺ
Ｍ、[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ヨードプライド、[Ｏ−メチル
−¹¹Ｃ]エピデプライド、[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]イオキシ
プライド、[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ＮＣＱ１１５、[３−[¹¹
Ｃ]メトキシベンゾジアゼピン類(例: ３−[¹¹Ｃ]オキサ
ゼパム、３−[¹¹Ｃ]ロラゼパム、３−[¹¹Ｃ]フェマゼパ
ムなど)、[¹¹Ｃ]プラゾシン、[¹¹Ｃ](−)およぴ(＋)コ
カイン、[Ｓ−メチル−¹¹Ｃ]メチオニン、などが挙げら
れる。

【０１０７】反応温度は被標識化合物の種類にもよる
が、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃、より
好ましくは２０〜８０℃の範囲から選ぶことができる。
反応時間は２０分以下、好ましくは１５分以下の範囲か
ら選択するのがよい。反応を塩基の存在下に行う場合、
塩基としては液状であるか、反応溶媒に溶解し得るもの
であれば特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム
水溶液(例: ０．５〜１０規定の水酸化ナトリウム水溶
液、約５規定程度が好ましい)、テトラブチルアンモニ
ウム ヒドロキシド水溶液等が好ましい。塩基の使用量
はメチル化原料に対し、約１０〜２０モル当量用いるの
がよい。

【０１０８】上記第二反応フラスコＦ２で得られた¹¹Ｃ
標識メチル化合物を、第３段階で、ＨＰＬＣ装置１３に
注入して¹¹Ｃ標識メチル化合物を含む溶出液を、濃縮フ
ラスコとして作用する第三反応フラスコＦ３に捕集し、
溶媒を除いて目的物を採取する。ついで、目的物を等張
生理食塩水で溶解し、¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理
食塩水溶液を調整し、その後、ｐＨ調節フラスコＦ４へ
送り、ｐＨ調節および容量調節後、得られた液をパイロ
ジェ吸着体および滅菌フィルターを通したのち、注射液
容器２５に取り出して、注射用製剤を得ている。

【０１０９】上記各工程を以下に詳細に説明する。ま
ず、¹¹Ｃ二酸化炭素を生成する¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅ
は周知の装置であり、¹¹Ｃ核種原料は小型加速器１（住
友重機械(株)製ＨＭ−１８）で加速したプロトンの核反
応、¹⁴Ｎ(p,α)¹¹Ｃにより生成され、得られたピコモル
量の¹¹Ｃはターゲットチャンバー２内で、あるいはＣu
Ｏ触媒上を通すことによって迅速に酸化され、¹¹Ｃ二酸
化炭素となる。得られた¹¹Ｃ二酸化炭素はホットラボの
反応ユニットＦの第一反応フラスコＦ１へ送られ、ここ
において¹¹Ｃ陽電子[ポジトロン]放出核種原料で標識さ
れた注射製剤がコンピュータで制御されて全自動で遠隔
操作により行われる。

【０１１０】第一反応フラスコＦ１内には、予めセプタ
ム管１１１を通して注入しておいた金属水素化物の溶液
中に、上記¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅからヘリウムガスと
共に配管Ｌ２６を通して導入された¹¹Ｃ二酸化炭素を捕
集する。上記金属水素化物で還元して¹¹Ｃメタノールを
得る。其の際、¹¹Ｃ二酸化炭素の捕集効率を高めるため
に、¹¹Ｃ二酸化炭素含有気体を導入する前に、金属水素
化物の溶液を冷却しておくのが好ましく、よって、冷媒
ユニットＧからの冷媒を外部ジャケット１０４の内部に
循環させ、かつ、容器本体１００の内部を乾燥状態に保
つため、バルブＶ５を開けて乾燥アルゴンで容器本体１
００の内部をフラッシュしている。

【０１１１】¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅと第一反応フラス
コＦ１を接続する¹¹Ｃ二酸化炭素の導入管（配管Ｌ２
６）上に設置した放射性同位元素検出器６が放射能を検
出したら、バルブＶ９／Ｖ９aを開け、気流を第一反応
フラスコＦ１に向ける。放射能を帯びたガスが少しでも
漏れるのを防ぐために、第一反応フラスコＦ１の管１１
０と連通する出口側のバルブＶ４０をソーダライムを充
填したトラップ３２へ向けて開けておく。上記の放射性
同位元素検出器６を監視し、放射能のピークの間、ガス
を集めることにより¹¹Ｃ二酸化炭素を捕集する。捕集終
了後、第一反応フラスコＦ１のヒータ１１４のスイッチ
を入れ、バルブＶ３３を開けて減圧下に所定温度に所定
時間加熱して溶媒を留去する。次いで、冷却ポンプのス
イッチを入れて、冷媒を外部ジャケット１０４の内部に
循環させて冷却する。

【０１１２】ついで、バルブＶ１５とＶ２９を開けると
共に、バルブＶ１１とＶ２２を開け、貯溜容器Ｒ１より
ヨウ化水素酸水溶液を光センサーＰＳ１が入になるまで
採取し、次いでバルブＶ１０を開け、計り取った量を第
一反応フラスコＦ１に管１０９より注ぎ込み、再びヒー
タ１１４のスイッチを入れ、加熱することにより反応さ
せて¹¹Ｃヨウ化メチルを製造する。必要であれば、新た
なヨウ化水素酸水溶液を再度添加し反応を繰り返しても
よい。次いで、生成した¹¹Ｃヨウ化メチルを、バルブＶ
５を開けることにより、アルゴンガス気流下に６方バル
ブ１０を通して、酸捕集管１１および乾燥管１２を通し
て第二反応フラスコＦ２に移す。

【０１１３】¹¹Ｃヨウ化メチル含有のアルゴンガスは、
ソーダライムや水酸化ナトリウム担持体などの固形の酸
捕集剤が充填された酸捕集管１１および、五酸化リンや
五酸化リン担持体などの乾燥剤を充填された乾燥管１２
を通過する。このとき、¹¹Ｃヨウ化メチル含有アルゴン
ガス中の酸(ヨウ化水素ガス)と水を完全に除くことがで
きる。かくして、含水溶媒中での標識化反応ばかりでな
く、無水溶媒中での標識化反応も行うことが出来るよう
になった。

【０１１４】第二反応フラスコＦ２では、予め貯溜容器
Ｒ２から、上記と同様にしてバルブＶ２４、Ｖ１２を開
け、光センサーＰＳ２を用いて計量した被標識化合物の
溶液をバルブＶ２３を開けて容器本体２００に配管Ｌ
４、管２０７を通して供給している。さらに、¹¹Ｃヨウ
化メチルの捕集効率を高めるために、¹¹Ｃヨウ化メチル
を移送する前に上記被標識化合物溶液を短時間冷却する
ため、バルブＶ６２を開き、ジャケット２０１の内部に
冷媒を循環させる。

【０１１５】次いで、バルブＶ５、Ｖ１５、Ｖ２９を開
けることにより、配管Ｌ２０より¹¹Ｃヨウ化メチル含有
アルゴンガスを容器本体２００内に導入する。所定時間
後、バルブＶ１５を閉じ、貯溜容器Ｒ３から上記と同様
にして(バルブＶ１３とＶ２６を光センサーＰＳ３がオ
ンになるまで開け、次いでバルブＶ２５を開ける。)管
２０８より容器本体２００内に塩基溶液を加える。つい
で、バルブＶ２９を閉じることにより容器本体２００を
密閉したのち、ヒータ２１６のスチッチをオンして、適
宜の反応温度に加熱する。(温度は温度コントローラー
で設定している)。なお、この時、次工程のための準備
として、ＨＰＬＣポンプ１７の運転を開始しておく。

【０１１６】上記のように、第二反応フラスコＦ２で
は、まず、冷却した被標識化合物の溶液中に¹¹Ｃヨウ化
メチルを捕集し、その後、加温下に標識反応を行わせ、
次いで、同じく加温下に溶媒を留去し、残留物に適宜の
溶媒を注加し反応生成物を溶解させ、室温に冷却したの
ち、¹¹Ｃ標識メチル化合物を次のＨＰＬＣ装置１３へ供
給している。

【０１１７】ＨＰＬＣ装置１３では、注入用ループ１４
ｘを有するＨＰＬＣ装置の六方ロータリーバルブ１４を
充填位置に回し、バルブＶ４５とＶ２９を開け、ＨＰＬ
Ｃ溶離液を注入用ループ１４ｘを通じてシリンジポンプ
１８で押し込み、注入用ループ１４ｘと第二反応フラス
コＦ２との間の配管Ｌ２２を溶離液で満たす。すなわ
ち、光センサーＰＳ７が第二反応フラスコＦ２のすぐ上
部で液体を検知した後、さらに所要時間シリンジポンプ
１８の駆動を続け、配管Ｌ２４内が完全にＨＰＬＣ溶離
液で満されてからバルブＶ４５を閉じて溶離液の押し込
みを止め、第二反応フラスコＦ２内の反応混合物に貯溜
容器Ｒ４から希酸水溶液を加えることにより中和し(バ
ルブＶ１４とＶ２８を光センサーＰＳ４のスイッチが入
るまで開け、次いでバルブＶ２７を開け、計量された量
の酸を第二反応フラスコＦ２に注ぎ込む。)、第二反応
フラスコＦ２内の撹拌を止め、バルブＶ４５を開けて第
二反応フラスコＦ２中の反応混合物をシリンジポンプ１
８で吸引して光センサーＰＳ６が配管Ｌ２４のテフロン
チューブ内に溶液が残っていないことを検知するまで吸
引、注入用ループに充填する。

【０１１８】ついで、ＨＰＬＣ装置１３の６方ロータリ
ーバルブ１４を注入側に回し、同時に第三反応フラスコ
Ｆ３のヒータ３１４のスイッチに入れ、次の留去工程に
備えている。上記注入操作において、いかにＨＰＬＣカ
ラム１９への空気の注入を避けつつ、反応液を確実に自
動で注入するかが大きな問題である。本装置では、前記
のようにシリンジポンプ１８にＨＰＬＣ溶離液を満たし
ておき、まず、シリンジポンプ１８を作動して、シリン
ジポンプ１８から第二反応フラスコＦ２までの配管Ｌ２
４の中の空気を溶離液で置換した後、シリンジポンプ１
８を吸引に切り替えて反応液を全量ＨＰＬＣ注入ループ
１４ｘ内へ引き込む方式を採用し、この操作を自動で行
わせるために、光センサーからの信号によりバルブを切
り替える手法を用いている。

【０１１９】この方式では、第二反応フラスコＦ２から
ＨＰＬＣ注入ループ１４ｘへの送液において、光センサ
ーが流路内の気泡や濁りを液切れと誤って判断すること
によるバルブの誤動作をいかに回避するかが重要であ
る。これを解決するため、配管Ｌ２４上に複数個の光セ
ンサーＰＳ５、ＰＳ６を設置している。即ち、２個の光
センサーＰＳ５、ＰＳ６が共に液を感知するか、感知し
なくなることをもって送液の完了を検知する方法であっ
て、この方法の採用により、気泡を液切れと誤って判断
する事態はほとんど避けることができ、装置の運転の安
定性を著しく高めることができる。また、この方法によ
り、反応液が多少濁っている場合にも光センサーを用い
て配管内の液の有無を正確に判断することができ、反応
液が２相になるような場合にも本発明の装置を用いるこ
とができる。

【０１２０】上記のようにして、反応液を注入ループ１
４ｘ内に充填後、ＨＰＬＣ装置１３の６方ロータリーバ
ルブ１４をモーター駆動で切り替え、溶離液とともに反
応液をＨＰＬＣカラム１９へ注入する。該カラム１９か
らの溶出液は紫外線検出器２０および放射線同位元素検
出器２１により監視されており、目的物を含む溶出液が
検出されると、バルブＶ１６を開き、溶出液は自動的に
第三反応フラスコＦ３に捕集する。

【０１２１】上記ＨＰＬＣカラム１９で分離した目的物
を含む溶離液は、第三反応フラスコＦ３において、バブ
リング状態で導入する窒素下で、ヒータにより加熱する
ことにより、またさらに、減圧下に加熱するなどの操作
により濃縮乾固される。次いで、ヒータ３１４とバキュ
ームポンプ８を切った後、生理食塩水を貯溜容器Ｒ５か
ら加えて残留物を溶かす。すなわち、バルブＶ１８とＶ
３８を光センサーＰＳ８がつくまで開けて計量された量
(例: ５mＬ)の生理食塩水を、バルブＶ４３を開けて第
三反応フラスコＦ３に送り込む。次いで、マグネティッ
クスターラー３３０による撹拌とＮ₂ガスのバブリング
により溶解を促進させる。バキュームポンプ８を短時間
作動させ、Ｎ₂ガスのバブリングをより激しくして生成
物がよく溶けるようにしてもよい。

【０１２２】ついで、第三反応フラスコＦ３で得られた
¹¹Ｃ標識メチル化合物の生理食塩水溶液をｐＨ調節フラ
スコＦ４に移す。即ち、バルブＶ４２、Ｖ３３を開け、
バキュームポンプ８のスイッチを入れて容器本体４００
の内部を空にし、バルブＶ２、Ｖ４３、Ｖ３１、Ｖ１７
およびＶ３３を開けて、第三反応フラスコＦ３、¹¹Ｃ標
識メチル化合物の生理食塩水溶液を容器本体４００に導
入すると共に、貯溜容器Ｒ６より中和用の炭酸ナトリウ
ム溶液をバルブＶ１９を開けることにより添加して、p
Ｈを７．０±１．０の範囲内に調整する。次いで、必要
であれば、バルブＶ１８とＶ３８を短時間開け、次にバ
ルブＶ４３とＶ３７を開けて、貯溜容器Ｒ５から生理食
塩水を少しずつ加えて液面を液面センサー２９の位置ま
で供給し、ｐＨ調節フラスコＦ４中の最終容積を所定の
量に調整する。

【０１２３】上記ｐＨ調節済みの¹¹Ｃ標識メチル化合物
の生理食塩水溶液をバルブＶ２、Ｖ２０、Ｖ３７、Ｖ４
３およびＶ７を開けることにより、ｐＨ調節フラスコＦ
４よりパイロジェン吸着体器２３を通して濾過し、つい
で、滅菌フィルター器２４を通して滅菌し、注射液容器
２５に捕集する。該注射液容器２５内の注射製剤は、キ
ュリーメーターにより放射能の量が測定される。

【０１２４】

【実験例１】３−Ｎ−[¹¹Ｃ]メチルスピペロンの自動合成 (１)リチウム アルミニウム ヒドリド(ＬＡＨ)上、新た
に蒸留したテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１８mＬに２．
０mＬの１.０Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液(ＡldrichＣhemic
als Ｌtd．製)を加えて０.１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液
を調製した。次いで、装置の貯溜容器に以下のように充
填した。 貯溜容器Ｒ１: 約０．５mＬの５７％ヨウ化水素酸水溶
液 貯溜容器Ｒ２: 約０．５mＬのスピペロンを１,２−ジク
ロロベンゼンとジクロロメタンとの７０:３０v／v混合
液に溶かした溶液(０．８３×１０^-3Ｍ) 貯溜容器Ｒ３: 約０.５mＬのテトラブチルアンモニウム
ヒドロキシドの１０％水溶液 貯溜容器Ｒ４: 約０.５mＬの１Ｍ 塩酸／テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)の５６:４４v／v混合液(０．５６Ｍ) 貯溜容器Ｒ５: 約１０mＬ等張生理食塩水／エタノール
(１００:５v／v) 貯溜容器Ｒ６: 約５mＬの炭酸ナトリウム水溶液(０．１
Ｍ) 次いで、酸捕集管１１にソーダライムを、乾燥管１２に
五酸化リンを充填し、それらの管が付いている六方ロー
タリーバルブ１０を流路がそれらの管を通るように設定
した。アルゴン配管上の乾燥管１２を２〜３gの五酸化
リンで満たし、ＨＰＬＣ装置１３の溶離液をクエン酸ハ
イドロジェンジナトリウム溶液(０．０４Ｍ)とメタノー
ル(５２．５:４７．５v／v)から調製し、減圧下超音波
照射により脱ガスした。３−Ｎ−メチルスピペロンの標
準サンプルを溶離液に溶かし、手動で注入(約５００μ
Ｌ; ５０nmol)し、保持時間が約１０分であることを次
のクロマト条件下で確かめた: カラム、Ｃapcell pak ＳＧ１２０(１５×１５０mm＋
１５０×３０mmプレカラム); 流速９．５mＬ／min; 波
長２５４nm。

【０１２５】(２)装置の状態が合成反応を行うのに適で
あることを自動または手動にて点検した。手動点検の場
合、まず、６方ロータリーバルブ１０、１４の位置を点
検し、必要なら正しい初期位置に直した。同様に、シリ
ンジポンプ１８の位置を点検した。貯溜容器の下流の光
センサーが切であることを確かめた。漏れ試験のためす
べての出口を閉め、アルゴンの流路を開とし、マスフロ
ーコントローラーの読みをモニターし、漏れが検出され
れば漏れの箇所を同じくマスフローコントローラーの読
みを見ながら点検することにより漏れがなくなるまで補
修した。

【０１２６】(３)第一反応フラスコＦ１を−ＬＡＨ／Ｔ
ＨＦ溶液(１００μＬ、１００μmolＬＡＨ)を注入する
前に約−２０℃に冷却し、バルブＶ５を開いて乾燥アル
ゴンでフラッシュした。¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅにおい
て、ターゲットが照射されている間、第一反応フラスコ
Ｆ１を最長４０分まで冷却を続けた。

【０１２７】(４)上記ターゲットチャンバー２の内容物
は低温トラップ内に払い出され、¹¹Ｃ二酸化炭素は、液
体アルゴン中に浸けられたコイル中に捕集される。第一
反応フラスコＦ１への移送の開始は、上記コイルを液体
アルゴンから上げ、ヘリウムガス(２０mＬ／min)でフラ
ッシュし始めた時になる。第一反応フラスコＦ１の入口
配管上に設置した放射性同位元素検出器６が放射能を検
出したら、バルブＶ９／Ｖ９aを開け、気流をＦ１に向
けた。放射能を帯びたガスが少しでも漏れるのを防ぐた
めに、第一反応フラスコＦ１からバルブＶ４０を開いて
ソーダライムを充填したトラップ３３へ向けて開口し
た。２０〜４０分のターゲット照射(Ｎ₂ １４．７kg／c
m²; １５μＡ)について放射能のピークを２〜３．５分
間集めた。¹¹Ｃ二酸化炭素の捕集の間に、スピペロン溶
液を第二反応フラスコＦ２に注入した。すなわち、第二
反応フラスコＦ２の出口をバルブＶ２９を開とすること
により開け、貯溜容器Ｒ２からの液をバルブＶ１２とＶ
２４を光センサーＰＳ２が入(オン)になるまで開けるこ
とにより秤量し、次いで、バルブＶ２３を開け、計った
容量分の溶液を第二反応フラスコＦ２に注ぎ入れた。同
じ操作を３回繰り返し、全量で３００μＬ、１mgを注加
した。

【０１２８】(５)¹¹Ｃ二酸化炭素を第一反応フラスコＦ
１に捕集後、バルブＶ３を開いてＴＨＦを留去し、ヒー
タ１１４のスイッチを入れ、１３０℃に２分間加熱し、
次いで、冷却ポンプのスイッチを入れ、約４５℃に冷却
した。バルブＶ１５とＶ２９を開け、ヨウ化水素酸水溶
液(１５０μＬ)をバルブＶ１１とＶ２２を開けることに
より貯溜容器Ｒ１から光センサーＰＳ１が入になるまで
採取し、次いでバルブＶ１０を開け、計り取った量を第
一反応フラスコＦ１に注ぎ込んだ。直ちに、¹¹Ｃメタノ
ールが生成されてくるので、これをさらに１３０℃に加
熱することによりヨウ化水素酸水溶液と反応させて、¹¹
Ｃヨウ化メチルに変換した。再び、ヨウ化水素酸水溶液
(１５０μＬ)を加えた後、バルブＶ５を開き、生成した
¹¹Ｃヨウ化メチルを１０mＬ／minのアルゴンガス気流下
で酸捕集管１１および乾燥管１２を通して第二反応フラ
スコＦ２に移した。スピペロン溶液中への¹¹Ｃヨウ化メ
チルの捕集効率を高めるために、¹¹Ｃヨウ化メチル移送
前にバルブ６２を開き、外部ジャケット２０２内に冷却
媒体を循環させ、第二反応フラスコＦ２を短時間冷却し
た。ヨウ化メチルの移送を３分間で停止し、次いで、バ
ルブＶ１５を閉じ、テトラブチルアンモニウムヒドロキ
シド１０％水溶液(２００μl)を貯溜容器Ｒ３から第二
反応フラスコＦ２に、バルブＶ１３とＶ２６を光センサ
ーＰＳ３がオンになるまで開け、計量した容積分をバル
ブＶ２５を開け、第二反応フラスコＦ２に注ぎ込んで添
加した。バルブＶ２９を閉じることにより第二反応フラ
スコＦ２を密閉し、反応温度(６５℃)に加熱した。ま
た、この時に、次工程のための準備として、ＨＰＬＣポ
ンプ１７の運転を開始しておいた。

【０１２９】(６)第二反応フラスコＦ２で４分間反応さ
せた後、反応混合物のＨＰＬＣカラムへの注入工程に移
った。即ち、注入用ループ１４ｘを保持した６方ロータ
リーバルブ１４を充填位置に回し、バルブＶ４５とＶ２
９を開け、ＨＰＬＣ溶離液を注入用ループ１４ｘを通じ
てシリンジポンプ１８で押し込み、注入用ループ１４ｘ
と第二反応フラスコＦ２との間の配管Ｌ２１、Ｌ２２を
溶離液で満たした。即ち、光センサーＰＳ７が第二反応
フラスコＦ２のすぐ上部で液体を検知した後、短時間
(３秒)待って配管Ｌ２１、Ｌ２２が完全に満たされるよ
うにした。次いで、バルブＶ４５を閉じることにより溶
離液の押し込みを止め、第二反応フラスコＦ２内の反応
混合物を貯溜容器Ｒ４から希塩酸水溶液(１Ｍ)／ＴＨＦ
(５６:４４v／v)を加えることにより中和した。即ち、
バルブＶ１４とＶ２８を光センサーＰＳ４のスイッチが
入るまで開け、次いでバルブＶ２７を開け、計量された
量(１００μＬ)の酸を第二反応フラスコＦ２に注ぎ込ん
だ。第二反応フラスコＦ２内の撹拌を止め、バルブＶ４
５を開けて、第二反応フラスコＦ２中の反応混合物をシ
リンジポンプ１８で光センサーＰＳ６。ＰＳ５が配管Ｌ
２２内に溶液が残っていないことを検知するまで吸引
し、注入用ループ１４ｘに充填した。ついで、ＨＰＬＣ
装置１３の６方ロータリーバルブ１４を注入側に回し、
同時に第三反応フラスコＦ３のヒーターのスイッチを入
れ、次の留去工程に備えた。

【０１３０】(７)配管Ｌ２３上のＵＶ検出器２０および
放射性同位元素検出器２１を監視して、コンピュータに
検出値を出力し、約１０分後に溶出する３−Ｎ−[¹¹Ｃ]
メチルスピペロンのピークをバルブＶ１６を開けて、第
三反応フラスコＦ３内に集めた。第三反応フラスコＦ３
にバルブＶ２、Ｖ３０、Ｖ４３、Ｖ３７およびＶ１７を
開いて窒素ガスを導入してバブリングし、溶離液の捕集
と留去が同時に始まるようにした。バブリングＶ１６を
閉じて捕集を止め、第三反応フラスコＦ３内で留去を、
バルブＶ３３を開いて、減圧下で継続した。同時に、第
三フラスコＦ３内への配管が空であることを確認し、ま
た生成物が突沸により失われるのを防止するためにバル
ブＶ３９を開け、ＨＰＬＣポンプ１７を停止させた。

【０１３１】(８)第三反応フラスコＦ３中に９分間置き
乾固まで溶媒を除いた後、ヒータ３１４とバキュームポ
ンプ８を切り、生理食塩水を貯溜容器Ｒ５から加えた。
すなわち、バルブＶ１８とＶ３８を光センサーＰＳ８が
つくまで開けて計量された量(５mＬ)の生理食塩水を、
バルブＶ４３を開けて第三反応フラスコＦ３に流し込ん
だ。次いで、生成物を、撹拌とＮ₂ガスのバブリングに
より、生理食塩水中に溶解させた。バキュームポンプ８
を短時間(２秒間)作動させ、Ｎ₂ガスのバブリングをよ
り激しくして生成物がよく溶けるようにした。次いで、
バルブＶ４２、Ｖ３３を開け、バキュームポンプ８のス
イッチを入れてｐＨ調節フラスコＦ４内を空にし、次い
で、バルブＶ２、Ｖ４３、Ｖ３１、Ｖ１７、Ｖ３３を開
き、上記反応生成物の生理食塩水溶液をｐＨ調節フラス
コＦ４に移すと共に、、炭酸ナトリウム溶液(０．１Ｍ)
を貯溜容器Ｒ６から、バルブＶ１９を１秒間ずつ繰り返
し開けることにより添加し、pＨを７．０±１．０の範
囲内に調製した。次いで、ｐＨ調節フラスコＦ４中の最
終容積を生理食塩水をＲ５から加えることにより１０±
１mＬに調製した。これは、液面センサー２９の位置を
設定し、バルブＶ１８とＶ３８を１秒間開け、次いで、
バルブＶ４３とＶ３７を開け、生理食塩水を少しずつｐ
Ｈ調節フラスコＦ４に流し込むことで行った。こうして
得られた生成物の溶液をバルブＶ２、Ｖ２０、Ｖ３７、
Ｖ４３およびＶ７を開けることによりパイロジェン吸着
体器２３、０．２２μmの除菌フィルター器２４を通し
て密栓したバイヤル瓶からなる注射液容器２５中に濾過
した。該バイヤル瓶を、放射能の量を測るため、キュリ
ーメーター内に置いた。

【０１３２】(９)装置の洗浄を、第二反応フラスコＦ２
以前の装置部分については、反応液のＨＰＬＣ注入直後
から、第二反応フラスコＦ２以後の装置部分については
最終生成物が捕集された直後から始めた。酸捕集管１１
および乾燥管１２を保持している６方ロータリーバルブ
１０を流れがバイパスを通って流れるように回し、光セ
ンサーを切り、バルブＶ３を廃液タンク側へ開けること
により第一反応フラスコＦ１と貯溜容器Ｒ１とを洗浄
(水洗)し、バルブＶ３３とＶ５９をダイヤフラムポンプ
６１へ、バルブＶ５、Ｖ１０、Ｖ１１およびＶ２２を流
れが反応フラスコあるいは貯槽に通じるように適宜開け
た。酸捕集管１１および乾燥管１２と第二反応フラスコ
Ｆ２は、バルブＶ１５とＶ２９を開け、洗浄溶媒(水)を
第一反応フラスコＦ１から通すことにより洗浄した。
尚、第二反応フラスコＦ２は貯溜容器管からそれぞれバ
ルブＶ２３、Ｖ２５およびＶ２７を経て洗浄してもよ
い。次いで、さらに適宜の溶媒(例: アセトンなど)を用
いて洗浄を繰り返した。第三反応フラスコＦ３とｐＨ調
節フラスコＦ４は同様にして適宜の溶媒により(例: メ
タノールと水など)で、バルブＶ４３、Ｖ３７およびＶ
１７を流れがこれらフラスコＦ３、Ｆ４に向くように開
けることで洗浄した。次いで、流れがバルブＶ３０、Ｖ
３１、Ｖ４２を通ってバキュームポンプ８に向くように
変え、減圧下に乾燥させた。ＨＰＬＣカラム１９は、残
留物(例: ジクロルベンゼンなど)を除去し、不純物の蓄
積を防ぐために、溶媒(例: 水(約３分間、９．５mＬ／m
in)、９０％メタノール(約１２分間、９．５mＬ／mi
n)、次いで、再び水(約３分間、９．５mＬ／min))で洗
った。

【０１３３】(１０)照射終了時(ＥＯＢ)から注射製剤製
造までの総合成時間は約４０分であった。下記の表１に
上記実施例に従って５回実施し、各実施例で得られた３
−Ｎ−[¹¹Ｃ]メチルスピペロン(ＮＭＳＰ)の量と比活性
を示す。

【０１３４】

【表１】

【０１３５】表１において、 a)ＥＯＳにおけるＮＭＳＰ量 ＨＰＬＣによる分離時のＵＶ吸収ピーク面積から計算し
た値(合成終了時)。 b)ＥＯＦにおけるＮＭＳＰ量 製剤後の生成物のＨＰＬＣの際のＵＶ吸収ピーク面積か
ら計算した値(照射終了から１８時間後)。 c)ＥＯＳにおけるＲＩ量 ＨＰＬＣで分離した生成物をキュリーメーター内に置い
たフラスコ中に集めて測定した放射能の量。 d)ＥＯＦにおけるＲＩ量 ｐＨ調節フラスコＦ４から生成物を直接キュリーメータ
ー内のバイヤル瓶に集め測定した放射能の量。 e)ＥＯＳにおける比活性 ＨＰＬＣ分離後に得られた生成物の比活性。 f)ＥＯＦにおける比活性 得られた無菌製剤の比活性。 g)放射化学収率¹¹ Ｃ二酸化炭素の期待値に基づき計算した崩壊分を補正
した推定放射化学収率。

【０１３６】

【実験例２】ラクロプライドの自動合成 (１)リチウム アルミニウム ヒドリド(ＬＡＨ)上、新た
に蒸留したテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１８mＬに２．
０mＬの１．０Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液(Ａldrich Ｃhe
micals Ｌtd．製)を加えて０．１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ
溶液を調製した。貯溜容器には以下のように充填した。 貯溜容器Ｒ１: 約０．５mＬの５７％ヨウ化水素酸水溶
液 貯溜容器Ｒ２: 約０．５mＬのデスメチルラクロプライ
ドをジメチルスルホキシドに溶かした溶液(７．９７×
１０^-3Ｍ) 貯溜容器Ｒ３: 約０．２mＬの５Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液の１．５％ジメチルスルホキシド溶液 貯溜容器Ｒ４: 約０．２Ｍ塩酸水溶液 貯溜容器Ｒ５: 約１０mＬの等張生理食塩水／エタノー
ル(１００:５v／ｖ） 貯溜容器Ｒ６： 約５mＬの炭酸ナトリウム水溶液(０．
１Ｍ) 次いで、酸捕集管１１にソーダライムを、乾燥管１２に
五酸化リンを充填し、それらの管が付いている６方ロー
タリーバルブ１０を流路がそれらの管を通るように設定
した。アルゴン配管上の乾燥管を２〜３gの五酸化リン
で満たし、アセトニトリルと０．０１Ｍのリン酸(２
４．５:７５．５v／v)とから調製したＨＰＬＣ溶離液を
減圧下超音波照射により脱気した。ラクロプライドの標
準サンプルを溶離液に溶かし、手動で注入(約５００μ
Ｌ: ５０nmol)し、保持時間が約１０分であることを次
のクロマト条件下で確かめた。 カラム、Ｃapcell pak ＳＧ１２０(１５×１５０mm＋
１５×３０mmプレカラム); 流速９．５mＬ／min; 波長
２５４nm。

【０１３７】(２)まず、装置の状態が合成反応を行うの
に適であることを自動または手動にて点検した。該点検
は前記実施例１と同一であるため、説明を省略する。

【０１３８】(３)第一反応フラスコＦ１を−ＬＡＨ／Ｔ
ＨＦ溶液(１００μＬ、１０μmolＬＡＨ)を注入する前
に、約−２０℃に冷却し、バルブＶ５を開き、乾燥アル
ゴンでフラッシュした。

【０１３９】(４)０．００９４７％の二酸化炭素を含有
する窒素ガスタンクＣ４から、¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅ
内において、液体アルゴン中に浸けられたコイルを通じ
上記混合気体を流量２０cm³／分で４分間流し、二酸化
炭素を該コイル中に捕集した。二酸化炭素の捕集の間
に、デスメチルラクロプライド溶液を第二反応フラスコ
Ｆ２に注入した。すなわち、第二反応フラスコＦ２の出
口をバルブＶ２９を開とすることにより開け、貯溜容器
Ｒ２からの液をバルブＶ１２とＶ２４を光センサーＰＳ
２が入(オン)になるまで開けることにより秤量し、次い
でバルブＶ２３を開け、計った容量分の溶液を第二反応
フラスコＦ２に注ぎ入れた。同じ操作を３回繰り返し、
全量で３００μＬ、１mgを注加した。

【０１４０】(５)¹¹Ｃ二酸化炭素を第一反応フラスコＦ
１に捕集後、バルブＶ３３を開いてＴＨＦを留去し、ヒ
ータ１１４のスイッチを入れ、１３０℃に２分間加熱
し、次いで、冷却ポンプのスイッチを入れ、冷却媒体を
外部ジャケット内に循環させ、約４５℃に冷却した。つ
いで、バルブＶ１５とＶ２９を開け、ヨウ化水素酸水溶
液(１５０μＬ)をバルブＶ１１とＶ２２を開けることに
より貯溜容器Ｒ１から光センサーＰＳ１が入になるまで
採取し、次いでバルブＶ１０を開け、計り取った量を第
一反応フラスコＦ１に注ぎ込んだ。直ちに、メタノール
が生成されてくるので、これをさらに１３０℃に加熱す
ることによりヨウ化水素酸水溶液と反応させてヨウ化メ
チルに変換した。再びヨウ化水素酸水溶液(１５０μＬ)
を加えた後、生成したヨウ化メチルを、バルブＶ５を開
いて、１０mＬ／minのアルゴンガス気流下に酸捕集管１
１、乾燥管１２を通して第二反応フラスコＦ２に移し
た。ヨウ化メチルの移送を３分間で停止し、次いで、バ
ルブＶ１５を閉じ、水酸化ナトリウム水溶液のジメチル
スルホキシド溶液を貯溜容器Ｒ３から第二反応フラスコ
Ｆ２に、バルブＶ１３とＶ２６を光センサーＰＳ３がオ
ンになるまで開け、計量した容積分を第二反応フラスコ
Ｆ２に注ぎ込んだ。バルブＶ２９を閉じて、第二反応フ
ラスコＦ２を密閉し、ヒータにより反応温度(８５℃)に
加熱した。また、この時に、次工程のための準備とし
て、ＨＰＬＣポンプの運転を開始しておいた。

【０１４１】(６)第二反応フラスコＦ２内で５分間反応
させた後、反応混合物のＨＰＬＣカラム１９への注入工
程に移った。すなわち、注入用ループ１４ｘを保持した
６方ロータリーバルブ１４を充填位置に回し、バルブＶ
４５とＶ２９を開け、ＨＰＬＣ溶離液を注入用ループ１
４ｘを通じてシリンジポンプ１８で押し込み、注入用ル
ープ１４ｘと第二反応フラスコＦ２との間の配管Ｌ２２
を溶離液で満たした。すなわち、光センサーＰＳ７が第
二反応フラスコＦ２のすぐ上部で液体を検知した後、短
時間(３秒)待って配管Ｌ２２が完全に満たされるように
した。次いで、バルブＶ４５を閉じることにより溶離液
の押し込みを止め、第二反応フラスコＦ２内に貯溜容器
Ｒ４から希塩酸水溶液(０．２Ｍ)を、バルブＶ１４とＶ
２８を光センサーＰＳ４のスイッチが入るまで開け、次
いでバルブＶ２７を開け、計量された量(１００μＬ)の
酸をＦ２に注ぎ込んみ、反応混合物を中和した。第二反
応フラスコＦ２内の撹拌を止めた。ついで、バルブＶ４
５を開けて第二反応フラスコＦ２中の反応混合物をシリ
ンジポンプ１８で光センサーＰＳ６。ＰＳ５が配管Ｌ２
２内に溶液が残っていないことを検知するまで吸引し、
次いで、注入用ループ１４ｘに充填した。ＨＰＬＣの６
方ロータリーバルブ１４を注入側に回し、同時に第三反
応フラスコＦ３のヒータ３１４のスイッチを入れ、次の
留去工程に備えた。

【０１４２】(７)配管Ｌ２３上のＵＶ検出器２０および
放射性同位元素検出器２１を監視し、コンピュータに出
力する一方、約１３分後に溶出するラクロプライドのピ
ークを、バルブＶ１６を開けて、第三反応フラスコＦ３
内に集めた。第三反応フラスコＦ３に、バルブＶ２、Ｖ
３０、Ｖ４３、Ｖ３７およびＶ１７開いて窒素ガスを導
入してバブリングし、溶離液の捕集と留去が同時に始ま
るようにした。ついで、バルブＶ１６を閉じて捕集を止
め、バルブＶ３３を開いて、留去を排気下に継続した。
同時に、第三反応フラスコＦ３内への配管が空であるこ
とを確認し、また、生成物が突沸により失われるのを防
止するためにバルブＶ３９を開け、ＨＰＬＣポンプ１７
を停止させた。

【０１４３】(８)第三反応フラスコＦ３中に９分間置き
乾固まで溶媒を除いた後、ヒータ３１４とバキュームポ
ンプ８を切り、生理食塩水を貯溜容器Ｒ３から加えた。
すなわち、バルブＶ１８とＶ３８を光センサーＰＳ５が
つくまで開けて計量された量(５mＬ)の生理食塩水を、
バルブＶ４３を開けて第三反応フラスコＦ３に流し込ん
だ。次いで、バキュームポンプ８を短時間(２秒間)作動
させ、Ｎ₂ガスのバブリングをより激しくして生成物が
よく溶けるように、生成物を撹拌とＮ₂ガスのバブリン
グにより生理食塩水中に溶解させた。次いで、バルブＶ
４２、Ｖ３３を開け、真空ポンプ８のスイッチを入れて
ｐＨ調節フラスコＦ４内を空にし、次いで、バルブＶ
２、Ｖ４３、Ｖ３１、Ｖ１７、Ｖ３３を開いて、第三反
応フラスコから上記反応生成物の生理食塩水溶液をｐＨ
調節フラスコＦ４に移した。次いで、炭酸ナトリウム溶
液(Ｏ、１Ｍ)を貯溜容器Ｒ６から、バルブＶ１９を１秒
間ずつ繰り返し開けることにより添加し、pＨを７．０
±１．０の範囲内に調製した。その後、ｐＨ調節フラス
コＦ４中の最終容積を生理食塩水を貯溜容器Ｒ５から加
えることにより１０±１mＬに調製した。即ち、液面セ
ンサー２９の位置を設定し、バルブＶ１８とＶ３８を１
秒間開け、次いで、バルブＶ４３とＶ３７を開け、生理
食塩水を少しずつｐＨ調節フラスコＦ４に流し込むこと
で行った。こうして得られた生成物の溶液をバルブＶ
２、Ｖ２０、Ｖ３７、Ｖ４３およびＶ７を開けて、パイ
ロジェン吸着体器２３、滅菌フィルター器２４を通し
て、密栓したバイヤル瓶からなる注射容器２５中に濾過
し、１１mＬの最終薬剤を得た。

【０１４４】収量は１４９nmol、収率は４５％。総合成
時間は約４０分であった。

【０１４５】(９)装置の洗浄は、実施例１と同様に行っ
た。

【０１４６】

【実験例３】[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ラクロプライドの自動合成 (１) リチウム アルミニウム ヒドリド(ＬＡＨ)上新
たに蒸留したテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１８mＬに２.
０mＬの１.０ＭＬＡＨ／ＴＨＦ溶液(ＡldrichＣhemical
s Ｌtd．製)を加えて０.１ＭＬＡＨ／ＴＨＦ溶液を調
製した。次いで、装置の貯溜容器に以下のように充填し
た。 貯溜容器Ｒ１: 約０.５mＬの５７％ヨウ化水素酸水溶液 貯溜容器Ｒ２: 約０.５mＬのデスメチルラクロプライド
をジメチルスルホキシドに溶かした溶液(７.９７×１０
^-3Ｍ) 貯溜容器Ｒ３: 約０.２mＬの５Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液の１.５％ジメチルスルホキシド溶液 貯溜容器Ｒ４: 約５mＬの炭酸ナトリウム水溶液 貯溜容器Ｒ５: 約１０mＬの等張生理食塩水／エタノー
ル(１００:５v／ｖ） 貯溜容器Ｒ６： 約５mＬの炭酸ナトリウム水溶液(０.
１Ｍ) 次いで、酸捕集管１１にソーダライムを、乾燥管１２に
五酸化リンを充填し、それらの管が付いている六方ロー
タリーバルブ１０を流路がそれらの管を通るように設定
した。アルゴン配管上の乾燥管１２を２−３gの五酸化
リンで満たし、ＨＰＬＣ装置１３の溶離液をアセトニト
リルと０.０１Ｍのリン酸(２４.５:７５.５v／v)から調
製し、減圧下超音波照射により脱ガスした。ラクロプラ
イドの標準サンプルを溶離液に溶かし、手動で注入(約
５００μＬ;５０nmol)し、保持時間が約１０分であるこ
とを次のクロマト条件下で確かめた: カラム,Ｃapcell Ｐak ＳＧ１２０(１５×１５０mm＋
１５×３０mmプレカラム);流速９.５mＬ／min; 波長２
５４nm。

【０１４７】(２) 装置の状態が合成反応を行うのに適
であることを自動または手動にて点検した。手動点検の
場合、まず、６方ロータリーバルブ１０,１４の位置を
点検し、もし必要なら正しい初期位置に直した。同様
に、シリンジポンプ１８の位置を点検した。貯溜容器の
下流の光センサーが切であることを確かめた。漏れ試験
のためすべての出口を閉め、アルゴンの流路を開とし、
マスフローコントローラーの読みをモニターし、もし漏
れが検出されれば漏れの箇所を同じくマスフローコント
ローラーの読みを見ながら点検することにより漏れがな
くなるまで補修した。

【０１４８】(３) 第一反応フラスコＦ１(図２)を−Ｌ
ＡＨ／ＴＨＦ溶液(１００μＬ,１０μmolＬＡＨ)を注入
する前に約−２０℃に冷却し、乾燥アルゴンでフラッシ
ュした。¹¹Ｃ核種原料生成装置Ｅにおいて、ターゲット
が照射されている間、第一反応フラスコを最長４０分ま
で冷却を続けた。

【０１４９】(４) 上記ターゲットチャンバー２の内容
物は低温トラップ内にはらい出され、¹¹Ｃ二酸化炭素
は、液体アルゴン中に浸けられたコイル中に捕集され
る。第一反応フラスコＦ１への移送の開始は、上記コイ
ルを液体アルゴンから上げ、ヘリウムガス(２０mＬ／mi
n)でフラッシュし始めた時になる。第一反応フラスコＦ
１の入口配管上に設置した放射性同位元素検出器６が放
射能を検出したら、バルブＶ９／Ｖ９aを開け、気流を
Ｆ１に向けた。放射能を帯びたガスが少しでも漏れるの
を防ぐために、第一反応フラスコＦ１からバルブＶ４０
を開いてソーダライムを充填したトラップへ向けて開口
した。４０分のターゲット照射(Ｎ₂ １４.７kg／cm²;
１５μＡ)について放射能のピークを４分間集めた。¹¹
Ｃ二酸化炭素の捕集の間に、デスメチルラクロプライド
溶液を第二反応フラスコＦ２に注入した。すなわち、第
二反応フラスコＦ２の出口をバルブＶ２９を開とするこ
とにより開け、貯溜容器Ｒ２からの液をバルブＶ１２と
Ｖ２４を光センサーＰＳ２が入(オン)になるまで開ける
ことにより秤量し、次いで、バルブＶ２３を開け、計っ
た容量分の溶液を第二反応フラスコＦ２に注ぎ入れた。
同じ操作を３回繰り返し、全量で３００μＬ,１mgを注
加した。

【０１５０】(５) ¹¹Ｃ酸化炭素を第一反応フラスコＦ
１に捕集後、バルブＶ３を開いてＴＨＦを溜去し、ヒー
ターのスイッチを入れ、１３０℃に２分間加熱し、次い
で、冷却ポンプのスイッチを入れ、約４５℃に冷却し
た。バルブＶ１５とＶ２９を開け、ヨウ化水素酸水溶液
(１５０μＬ)をバルブＶ１１とＶ２２を開けることによ
り貯溜容器Ｒ１から光センサーＰＳ１が入になるまで採
取し、次いでバルブＶ１０を開け、計り取った量を第一
反応フラスコＦ１に注ぎ込んだ。ただちに¹¹Ｃメタノー
ルが生成されてくるので、これをさらに１３０℃に加熱
することによりヨウ化水素酸水溶液と反応させて¹¹Ｃヨ
ウ化メチルに変換した。再びヨウ化水素酸水溶液(１５
μＬ)を加えた後、バルブＶ５を開き、生成した¹¹Ｃヨ
ウ化メチルを１０mＬ／minのアルゴンガス気流下で酸捕
集管１１および乾燥管１２を通して第二反応フラスコＦ
２に移した。ヨウ化メチルの移送を３分間で停止し、次
いで、バルブＶ１５を閉じ、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液の１.５％ジメチルスルホキシド溶液(２００μl)を貯
溜容器Ｒ３から第二反応フラスコＦ２に、バルブＶ１３
とＶ２６を光センサーＰＳ３がオンになるまで開け、計
量した容積分をバルブＶ２５を開け、第二反応フラスコ
Ｆ２に注ぎ込んで添加した。バルブＶ２９を閉じること
により第二反応フラスコＦ２を密閉し、反応温度(８５
℃)に加熱した。また、この時に、次工程のための準備
として、ＨＰＬＣポンプ１７の運転を開始しておいた。

【０１５１】(６) 第二反応フラスコＦ２で４分間反応
させた後、反応混合物のＨＰＬＣカラムへの注入工程に
移った。即ち、注入用ループ１４xを保持した６方ロー
タリーバルブ１４を充填位置に回し、バルブＶ４５とＶ
２９を開け、ＨＰＬＣ溶離液を注入用ループ１４xを通
じてシリンジポンプ１８で押し込み、注入用ループ１４
xと第二反応フラスコＦ２との間の配管Ｌ２１,２２を溶
離液で満たした。即ち、光センサーＰＳ７が第二反応フ
ラスコＦ２のすぐ上部で液体を検知した後、短時間(３
秒)待って配管Ｌ２１,２２が完全に満たされるようにし
た。次いで、バルブＶ４５を閉じることにより溶離液の
押し込みを止め、第二反応フラスコＦ２内の反応混合物
を貯溜容器Ｒ４から希塩酸水溶液(０.２Ｍ)を加えるこ
とにより中和した。即ち、バルブＶ１４とＶ２８を光セ
ンサーＰＳ４のスイッチが入るまで開け、次いでバルブ
Ｖ２７を開け、計量された量(１００μＬ)の酸を第二反
応フラスコＦ２に注ぎ込んだ。第二反応フラスコＦ２内
の攪拌を止め、バルブＶ４５を開けて第二反応フラスコ
Ｆ２中の反応混合物をシリンジポンプ１８で光センサー
ＰＳ６、ＰＳ５が配管Ｌ２２内に溶液が残っていないこ
とを検知するまで吸引し、注入用ループ１４xに充填し
た。次いで、ＨＰＬＣ装置１３の６方ロータリーバルブ
１４を注入側に回し、同時に第三反応フラスコＦ３のヒ
ーターのスイッチを入れ、次の溜去工程に備えた。

【０１５２】(７) 配管Ｌ２３上にＵＶ検出器２０およ
び放射性同位元素検出器２１を監視して、コンピュータ
に検出値を出力し、約１０分後に溶出する[Ｏ−メチル
−¹¹Ｃ]ラクロプライドのピークをバルブＶ１６を開け
て、第三反応フラスコＦ３内に集めた。第三反応フラス
コＦ３にバルブＶ２,Ｖ３０,Ｖ４３,Ｖ３７およびＶ１
７を開いて窒素ガスを導入してバブリングし、溶離液の
捕集と溜去が同時に始まるようにした。バルブ１６を閉
じて捕集を止め、第三反応フラスコＦ３内で、溜去を減
圧下で継続した。同時に、第三反応フラスコＦ３内への
配管が空であることを確認し、また生成物が突沸により
失われるのを防止するためにバルブＶ３９を開け、ＨＰ
ＬＣポンプ１７を停止させた。

【０１５３】(８) 第三反応フラスコＦ３中に９分間置
き乾固まで溶媒を除いた後、ヒーター３１４とバキュー
ムポンプを切り、生理食塩水を貯溜容器Ｒ５から加え
た。すなわち、バルブＶ１８とＶ３８を光センサーＰＳ
８がつくまで開けて計量された量(５mＬ)の生理食塩水
を、バルブＶ４３を開けて第三反応フラスコＦ３に流し
込んだ。次いで、生成物を、攪拌とＮ₂ガスのバブリン
グにより生理食塩水中に溶解させた。バキュームポンプ
８を短時間(２秒間)作動させ、Ｎ₂ガスのバブリングを
より激しくして生成物がよく溶けるようにした。次い
で、バルブＶ４２,Ｖ３３を開け、バキュームポンプ８
のスイッチを入れてpＨ調節フラスコＦ４内を空にし、
次いで、バルブＶ２、Ｖ４３、Ｖ３１、Ｖ−１７、Ｖ−
３３を開き、上記反応生成物の生理食塩水溶液をpＨ調
節フラスコＦ４に移すと共に、炭酸ナトリウム溶液(０.
１Ｍ)を貯溜容器Ｒ６から、バルブＶ１９を１秒間ずつ
繰り返し開けることにより添加し、pＨを７.０±１.０
の範囲内に調整した。次いで、pＨ調節フラスコＦ４中
の最終容積を生理食塩水をＲ５から加えることにより１
０±１mＬに調整した。これは、液面センサー２９の位
置を設定し、バルブＶ１８とＶ３８を１秒間開け、次い
で、バルブＶ４３とＶ３７を開け、生理食塩水を少しず
つpＨ調節フラスコＦ４に流し込むことで行った。こう
して得られた生成物の溶液をバルブＶ２,Ｖ２０,Ｖ３
７,Ｖ４３およびＶ７を開けることによりパイロジェン
吸着体器２３、０.２２μmの除菌フィルター器２４を通
して密栓したバイヤル瓶からなる注射液容器２５中に濾
過した。該バイヤル瓶を、放射能の量を測るため、キュ
リーメーター内に置いた。

【０１５４】(９) 装置の洗浄を、第二反応フラスコＦ
２以前の装置部分については反応液のＨＰＬＣ注入直後
から、第二反応フラスコＦ２以後の装置部分については
最終生成物が捕集された直後から始めた。酸捕集管１１
及び乾燥管１２を保持している６方ロータリーバルブ１
０を流れがバイパスを通って流れるように回し、光セン
サーを切り、バルブＶ３を廃液タンクへ開けることによ
り第一反応フラスコＦ１と貯溜容器Ｒ１とを洗浄(水洗)
し、バルブＶ３３とＶ５９をダイヤフラムポンプ６１
へ、バルブＶ５,Ｖ１０,Ｖ１１およびＶ２２を流れが反
応フラスコあるいは貯槽に通じるように適宜開けた。酸
捕集管１１及び乾燥管１２と第二反応フラスコＦ２は、
バルブＶ１５とＶ２９を開け、洗浄溶媒(水)を第一反応
フラスコＦ１から通すことにより洗浄した。尚、第二反
応フラスコＦ２は貯溜容器管からそれぞれバルブＶ２
３,Ｖ２５およびＶ２７を経て洗浄してもよい。次い
で、さらに適宜の溶媒(例: アセトンなど)を用いて洗浄
を繰り返した。第三反応フラスコＦ３とpＨ調節フラス
コＦ４は同様にして適宜の溶媒により(例: メタノール
と水など)で、バルブＶ４３、Ｖ３７およびＶ１７を流
れがこれらフラスコＦ３、Ｆ４に向くように開けること
で洗浄した。次いで、流れがバルブＶ３０、Ｖ３１、Ｖ
４２を通ってバキュームポンプ８に向くように変え、減
圧下に乾燥させた。ＨＰＬＣカラム１９は、残留物(例:
アセトニトリルなど)を除去し、不純物の蓄積を防ぐた
めに、溶媒(例: 水(約３分間、９.５mＬ／min)、９０％
メタノール(約１２分間、９.５mＬ／min)、ついで再び
水(約３分間、９.５mＬ／min))で洗った。

【０１５５】(１０) 照射終了時(ＥＯＢ)から注射製剤
製造の総合成時間は約４０分であった。表２に、得られ
た[Ｏ−メチル−¹¹Ｃ]ラクロプライド(ＲＡＣ)の量と比
活性を示す。本実験例３は３回行っており、表２に第１
回から第３回の結果を示す。

【０１５６】

【表２】

【０１５７】表２において、 a) ＥＯＳにおけるＲＡＣ量 ＨＰＬＣによる分離時のＵＶ吸収ピーク面積から計算し
た値(合成終了時)。 b) ＥＯＳにおけるＲＩ量 ＨＰＬＣで分離した生成物を放射性同位元素検出器の検
出ピーク面積から計算した値(合成終了時)。 c) ＥＯＦにおけるＲＩ量 pＨ調節フラスコＦ４から生成物を直接キュリーメータ
ー内のバイヤル瓶に集め測定した放射能の量 d) ＥＯＳにおける比活性 ＨＰＬＣ分離後に得られた生成物の比活性 e) 放射化学収率¹¹ Ｃ二酸化炭素の取り高に基づき計算した崩壊分を補正
した放射化学収率

【０１５８】

【発明の効果】以上の説明より明らかなように、本発明
の請求項１から請求項１４に係わる¹¹Ｃ標識メチル化合
物の注射製剤の自動合成装置によれば下記に列挙する効
果が得られる。 （一）まず、請求項１に記載の装置により、請求項１５
に記載の¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射製剤を遠隔操作に
より全自動で合成することが出来る。特に、コンピュー
タに入力したプログラムに従って全自動で合成している
ため、被標識原料の反応性に応じて、反応条件に関する
プログラムの設定値を変更するだけで、多種類の¹¹標識
メチル化合物の注射製剤が臨床応用が可能な形でルーチ
ンに、反復して再現性よく供給することが出来る。ま
た、自動合成であり、人手による操作を介さないため、
短時間で合成することができ、¹¹Ｃ核種原料が超短半減
期のものである場合には、ロスなく効率よく合成するこ
とが出来る。さらに、本装置では、合成後に、装置の洗
浄を自動で行うことができ、大幅な労力の削減が可能と
なる。この洗浄工程の自動化により、洗浄を合成工程の
終了直後から開始できるため、装置を連続的、反復運転
が可能となり、装置の生産性を高めることが出来る。

【０１５９】特に、第一反応フラスコから第二反応フラ
スコには、６方ロータリーバルブを介して乾燥管と酸捕
集管とを介設して、第一反応フラスコで生成した¹¹Ｃヨ
ウ化メチルを通過させているため、過剰の酸および水の
痕跡量も除去され、完全に無水化することが出来る。し
かも、６方ロータリーバルブを介設しているため、第一
反応フラスコのヨウ化メチルの出口から酸捕集管および
乾燥管への流路を自動切り替えすることができ、これに
より、¹¹Ｃヨウ化メチルの製造部分を自動操作で他の部
分と切り離すことが可能となる。よって、¹¹Ｃヨウ化メ
チルの製造工程が終了した直後から、この部分の洗浄を
開始することができ、装置の連続運転が保証される。
（請求項３、４、５の効果）

【０１６０】また、第二反応フラスコからクロマトグラ
フィー装置へ注入する配管上に、複数の光センサーを所
要の間隔をあけて介設し、複数の光センサーからの検出
信号により気泡あるいは液の白濁による誤動作を防止す
る構成としているため、気泡を液切れと判断することを
確実に回避できると共に、反応液が多少濁っていても光
センサーを用いて液の存在不存在を正確に判断でき、本
装置の信頼性、安定性を著しく高めることが出来る。
（請求項６の効果）

【０１６１】また、所要箇所に放射性同位元素検出器を
介設していると共に、注射液容器内の製剤化液の放射能
の量を測定するキュリーメータを設置しているため、確
実かつ迅速にに放射能の発生および放射量を測定でき、
装置の信頼性、安全性が高められる。（請求項７の効
果） さらに、フローライン（配管）の所要箇所にマスフロー
コントローラを設置して、使用前には必ずラインにヘリ
ウム等を流してラインの漏れを検出しているため、合成
工程における各液体、ガスの搬送を確実に行うことがで
き、装置の信頼性が高い。（請求項１４の効果）

【０１６２】また、本装置では、第三反応フラスコの容
器本体において、液跳ね返り防止用の突起を備えて、排
気側へ液が流出するのを防止すると共に、第一反応フラ
スコおよび第二反応フラスコの接液面および接ガス面は
シリコン化して、液の付着を防止しているため、微量の
反応生成液の損失を低減して、安定的に収率よく製造す
ることが出来る。（請求項８、１２の効果）

【０１６３】また、第三反応フラスコでは、スターラ上
にジャケットを介して載置し、ジャケット内の撹拌子お
よび容器本体の内部の撹拌子の両方を撹拌できるように
しているため、容器本体内部の液を均一に効率よく撹拌
し、迅速に乾固させることが出来る。（請求項９の効
果） さらに、第一反応フラスコ、第二反応フラスコおよび第
三反応フラスコにおいて、容器本体を囲むジャケット
で、各容器本体に連通させて形成した管の分岐部分を囲
むようにしているため、ジャケット内部に導入され加熱
される媒体により、管の分岐部分が乾燥でき、この分岐
部分に溜まりやすい水溶液を完全に除去することが出来
る。（請求項１０の効果）

【０１６４】また、ｐＨ調節フラスコは、容器本体の周
壁外面の所要位置に液面センサーを設置し、該液面セン
サーからの容器本体の内容液の容量を検出する信号によ
り、上記制御装置による遠隔操作で、生理食塩水を供給
して、フラスコ内の内容液を所定量に調節し、この所定
量のｐＨ調節後の¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩
水溶液がパイロジェン吸着体および、滅菌フィルターを
通して、注射液容器へと導入されるため、注射液容器に
は、所定量で、かつ、パイロジェンおよび菌が除去され
た注射製剤を導入することが出来る。（請求項１１、１
２の効果）

【０１６５】本装置では、さらに、洗浄と点検を全体自
動で行えるようにして、定常的かつ連続的な運転を保証
している。本装置のように複雑な装置においては、洗浄
と点検に時間がかかると共に、運転者から隔離された場
所で行う必要があるが、本装置は洗浄および点検も全自
動で行えうことができ、よって、洗浄および点検時間の
短縮化が図り、定常的かつ連続的な運転が可能となって
いる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 （Ａ）は本発明装置の正面図、（Ｂ）は背面
図である。

【図２】 本発明装置の構成の一半側を示す図面であ
る。

【図３】 本発明装置の構成の他半側を示す図面であ
る。

【図４】 第一反応フラスコを右側から見た断面図であ
る。

【図５】 第一反応フラスコを左側から見た断面図であ
る。

【図６】 第一反応フラスコの平面図である。

【図７】 酸捕集管および乾燥管の６方ロータリーバル
ブへの取付状態を示す図面である。

【図８】 第二反応フラスコの断面図である。

【図９】 第二反応フラスコの平面図である。

【図１０】 光センサーの構造と電源への接続状態を示
す図面である。

【図１１】 光センサーの遮蔽板の斜視図である。

【図１２】 クロマトグラフィー装置部分の拡大図であ
る。

【図１３】 第三反応フラスコを右側から見た断面図で
ある。

【図１４】 第三反応フラスコを左側から見た断面図で
ある。

【図１５】 第三反応フラスコの平面図である。

【図１６】 ｐＨ調節フラスコの側面図である。

【図１７】 ｐＨ調節フラスコの平面図である。

【図１８】 パイロジェン吸着体、滅菌フィルターと注
射容器の取付状態を示す正面図である。

【図１９】 制御部のブロック図である。

【符号の説明】

Ｃ 洗浄ユニット Ｄ 貯溜ユニット Ｅ ¹¹Ｃ核種原料生成ユニット Ｆ 反応ユニット Ｇ 冷媒循環ユニット Ｆ１ 第一反応フラスコ Ｆ２ 第二反応フラスコ Ｆ３ 第三反応フラスコ Ｆ４ ｐＨ調節フラスコ Ｒ１〜Ｒ６ 貯溜容器 Ｃ１〜Ｃ６ タンク ＰＳ１〜ＰＳ８ 光センサー ＭＦ１、ＭＦ２ マスフローコントローラ Ｖ１〜Ｖ６４ ソレノイドバルブ １ 小型加速器 ８ バキュームポンプ １０、１４ ６方ロータリバルブ １１ 酸捕集管 １２ 乾燥管 １３ クロマトグラフィー装置 １９ ＨＰＬＣカラム ２０ 紫外線吸収検出器 ６、２１ 放射性元素検出器 ２３ パイロジェン吸着器 ２４ 滅菌フィルター器 ２５ 注射液容器 １００、２００、３００、４００ フラスコの容器本体 １１９、２２０、３３０、４４０ スターラー

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ¹¹Ｃ核種原料を生成する装置と、 上記生成装置から供給される¹¹Ｃ核種原料より¹¹Ｃヨウ
   化メチルを生成する第一反応フラスコと、 上記第一反応フラスコより¹¹Ｃヨウ化メチルが順次導入
   される酸捕集管および乾燥管と、 上記乾燥管より導入される無水¹¹Ｃヨウ化メチルを被標
   識化合物と反応させて¹¹Ｃ標識メチル化合物を生成する
   第二反応フラスコと、 上記第二反応フラスコで得られた¹¹Ｃ標識メチル化合物
   が導入され、目的物の単離と精製を行う自動注入・分取
   高速液体クロマトグラフィー装置と、 上記クロマトグラフィー装置から導入される¹¹Ｃ標識メ
   チル化合物を含む溶出液を濃縮して目的化合物を採取し
   た後に等張生理食塩水を供給して、¹¹Ｃ標識メチル化合
   物の等張生理食塩水溶液を生成する第三反応フラスコ
   と、 上記第三反応フラスコから導入される¹¹Ｃ標識メチル化
   合物の等張生理食塩水溶液の液量およびｐＨを調節する
   ｐＨ調節用フラスコと、 上記ｐＨ調節用フラスコから導入されるｐＨが調節され
   た¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液を通過さ
   せるパイロジェン吸着体および滅菌フィルターと、 上記パイロジェン吸着体および滅菌フィルターを通過し
   て得られた¹¹Ｃ標識メチル化合物を受容する注射液容器
   と、 上記各反応フラスコに供給される試料、溶媒およびｐＨ
   調節液の貯溜容器、更に搬送用流体、洗浄溶媒、熱媒体
   の貯溜タンクと、 上記反応フラスコを含む各機器、装置および貯溜容器の
   間に設けられたフローライン、該フローラインに介設し
   たバルブ、センサーおよびポンプからなる搬送手段と、 上記搬送手段を遠隔操作で動作させて、上記化合物およ
   び洗浄剤を自動搬送するための制御手段とを備えている
   ことを特徴とする¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射製剤の自
   動合成装置。
2. 【請求項２】 上記¹¹Ｃ核種原料生成装置で生成する¹¹
   Ｃ核種原料は¹¹Ｃ二酸化炭素であり、 上記第一反応フラスコは、¹¹Ｃ二酸化炭素、金属水素化
   物の無水溶媒溶液、ヨウ化水素酸溶液の供給管、¹¹Ｃヨ
   ウ化メチル出口用管を備え、 上記第二反応フラスコは、¹¹Ｃヨウ化メチル、被標識化
   合物の溶液、塩基溶液および酸溶液の供給管、¹¹Ｃ標識
   メチル化合物の出口用管を備え、 上記第三反応フラスコは、クロマトグラフィー溶出液の
   導入管、バブリング用気体の導入管兼¹¹Ｃ標識メチル化
   合物溶液の出口管、排気管および等張生理食塩水の供給
   管を備えている請求項１に記載の自動合成装置。
3. 【請求項３】 上記酸捕集管は酸捕集充填剤を充填して
   いると共に、上記乾燥管は乾燥剤を充填しており、酸捕
   集管の出口と乾燥管の入口を管を介して連通し、かつ、
   酸捕集管の入口と乾燥管の出口とを６方ロータリーバル
   ブの異なるポートに管を介して連通し、さらに、該６方
   ロータリーバルブの他のポートを上記第一反応フラスコ
   および第二反応フラスコと夫々管を介して連通し、上記
   ６方ロータリーバルブを上記制御手段により開閉して、
   上記第一反応フラスコから¹¹Ｃヨウ化メチルを６方ロー
   タリーバルブを通して酸捕集管、乾燥管を通した後に、
   ６方ロータリーバルブを通して第二反応フラスコへと導
   入する構成としている請求項１に記載の自動合成装置。
4. 【請求項４】 上記酸捕集管に充填する酸捕集剤として
   ソーダライムまたは水酸化ナトリウム担持体を用いてい
   る前記請求項のいずれか１項に記載の自動合成装置。
5. 【請求項５】 上記乾燥管に充填する乾燥剤として五酸
   化リンまたはその担持体を用いている前記請求項のいず
   れか１項に記載の自動合成装置。
6. 【請求項６】 上記第二反応フラスコから¹¹Ｃ標識メチ
   ル化合物を上記高速液体クロマトグラフィー装置へ注入
   する配管上に、複数の光センサーを所要の間隔をあけて
   介設し、複数の光センサーからの検出信号により気泡あ
   るいは液の白濁による誤動作を防止する構成としている
   前記請求項のいずれか１項に記載の自動合成装置。
7. 【請求項７】 上記¹¹Ｃ核種原料の生成装置と第一反応
   フラスコとを連通する配管および、上記クロマトグラフ
   ィー装置と第三反応フラスコとを連通する配管に、放射
   性同位元素検出器を介設していると共に、上記注射液容
   器内の製剤化液の放射能の量を測定するキュリーメータ
   を設置している前記請求項のいずれか１項に記載の自動
   合成装置。
8. 【請求項８】 上記第三反応フラスコの容器本体は、上
   記複数の管と連通させた円筒状の上部と、丸底球形状と
   した下部と、上記上部と下部の境界に内方へ突出させた
   液跳ね返り防止用の突起を備えた形状としている前記請
   求項のいずれか１項に記載の自動合成装置。
9. 【請求項９】 上記第三反応フラスコの容器本体は、そ
   の上端中央の管に、バブリング用気体導入兼標識メチル
   化合物溶液の出口管に貫通させて、該管の先端を底部近
   傍に配置すると共に、該管の先端外周に撹拌子支持板を
   取り付け、該撹拌子支持板上に回転自在に撹拌子を載置
   し、かつ、上記出口管の下端外周に側孔を形成している
   一方、 上記ジャケット内部にも撹拌子を収容し、さらに、該第
   三反応フラスコをスターラー上に載置して、上記容器本
   体内部およびジャケット内部の撹拌子を回転させる構成
   としている前記請求項のいずれか１項に記載の自動合成
   装置。
10. 【請求項１０】 上記第一反応フラスコ、第二反応フラ
    スコおよび第三反応フラスコにおいて、容器本体を囲む
    ジャケットは、各容器本体に連通させて形成した管の分
    岐部分を囲むようにしている前記請求項のいずれか１項
    に記載の自動合成装置。
11. 【請求項１１】 上記ｐＨ調節フラスコは、容器本体の
    上端中央にｐＨ電極挿入用の開口を形成していると共
    に、第三反応フラスコから¹¹Ｃ標識メチル化合物溶液の
    等張生理食塩水溶液を導入する管と、希塩基水溶液を上
    記貯溜容器より導入する管と、排気管とを容器の上部に
    連通させて形成し、さらに、ｐＨ調節後の¹¹Ｃ標識メチ
    ル化合物溶液の等張生理食塩水溶液の出口管を底部に連
    通させて形成し、かつ、 容器本体の周壁外面の所要位置に液面センサーを設置
    し、該液面センサーからの容器本体の内容液の容量を検
    出する信号により、上記制御手段による遠隔操作で上記
    内容液を所定量に調節している前記請求項のいずれか１
    項に記載の自動合成装置。
12. 【請求項１２】 上記パイロジェン吸着体は、ｐＨ調節
    フラスコで得られたｐＨ調節後の¹¹Ｃ標識メチル化合物
    の等張生理食塩水溶液が導入されるカラム内部に充填さ
    れていると共に、該カラムの下端出口にメンブレンフィ
    ルターからなる滅菌フィルターを取り付けたケースを連
    続させ、 上記ケースの出口に注射針を取り付け、該注射針の先端
    をバイヤル等からなる注射液容器の入口に挿入している
    前記請求項のいずれか１項に記載の自動合成装置。
13. 【請求項１３】 上記第一および第二反応フラスコの接
    液面および接ガス面をシリコン化している前記請求項の
    いずれか１項に記載の自動合成装置。
14. 【請求項１４】 上記自動合成装置を遮蔽室内に設置す
    ると共に、該装置のフローラインにマスフローコントロ
    ーラを設置している前記請求項のいずれか１項に記載の
    自動合成装置。
15. 【請求項１５】 ¹¹Ｃ核種原料生成装置で生成される¹¹
    Ｃ二酸化炭素を、金属水素化物の無水溶媒が供給されて
    いる第一反応フラスコに導入して、上記¹¹Ｃ二酸化炭素
    を吸着させると同時に還元し、ついで、該第一反応フラ
    スコにヨウ化水素酸溶液を注入して加熱し、¹¹Ｃヨウ化
    メチルを生成させると同時に気化させ、 ついで、上記ヨウ化メチルを上記第一反応フラスコより
    酸捕集管と乾燥管に通過させて、完全に無水の¹¹Ｃヨウ
    化メチルとし、 ついで、上記無水の¹¹ヨウ化メチルを第二反応フラスコ
    に導入し、該反応フラスコに導入する被標識化合物の溶
    液と反応させ、¹¹Ｃ標識メチル化合物を生成し、 ついで、上記¹¹Ｃ標識化合物の溶液を第二反応フラスコ
    より高速液体クロマトグラフィー装置に導入した後、該
    高速液体クロマトグラフィーから¹¹Ｃ標識化合物を含む
    溶出液を第三反応フラスコに移送し、 上記第三反応フラスコで加熱すると共に気体のバブリン
    グを行い、さらに、減圧して溶媒を除去し、その後、該
    第三反応フラスコに等張生理食塩水を供給して、¹¹Ｃ標
    識メチル化合物の等張生理食塩水溶液を調製し、 ついで、上記第三反応フラスコより、上記¹¹Ｃ標識メチ
    ル化合物の等張生理食塩水溶液をｐＨ調節用フラスコに
    移送し、ｐＨおよび液量を調節し、 ついで、上記ｐＨ調節用フラスコで得られたｐＨが調節
    された¹¹Ｃ標識メチル化合物の等張生理食塩水溶液をパ
    イロジェン吸着体および滅菌フィルターを通過させた
    後、注射用容器に導入し、 かつ、上記全工程を遠隔操作による自動制御で行ってい
    る¹¹Ｃ標識メチル化合物の注射用製剤の自動合成方法。
16. 【請求項１６】 上記¹¹Ｃ標識メチル化合物の自動合成
    を、請求項１に記載の自動合成装置を用いて行っている
    請求項１５に記載の自動合成方法。
17. 【請求項１７】 上記方法で生成される¹¹Ｃ標識メチル
    化合物が３−Ｎ−¹¹Ｃメチルスピペロン、¹¹Ｃラクロプ
    ライド、¹¹Ｃメチオニンである請求項１５および請求項
    １６のいずれか１項に記載の自動合成方法。