JP2001089445A - デメチルラクロプライドの非求核性酸塩およびこれを用いる［ｃ−１１］ラクロプライドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポジトロン放射断層法（ＰＥＴ）において有
用なポジトロン放射性炭素−１１標識薬剤の１つである
［Ｃ−１１］ラクロプライドを安定して得ることを可能
にする、該識別薬剤合成のための新規な方法を見いだす
こと。 【解決手段】 新規な、デメチルラクロプライドの非求
核性酸塩を、塩基の存在下、［Ｃ−１１］メチル化剤と
反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はポジトロン放射断層
法（ＰＥＴ：ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍ
ｏｇｒａｐｈｙ）において有用な診断薬の新規製造法、
および、そのための中間体（前駆体）の新規な塩に関す
る。

【０００２】さらに詳しくは、本発明は、ＰＥＴによる
中枢神経系などのドーパミンＤ２受容体の画像診断に有
用なポジトロン放射性炭素−１１標識薬剤の一つである
［Ｃ−１１］ラクロプライドを安定して得ることを可能
にする該標識薬剤合成のための新規な方法およびそのた
めの新規な中間体を提供するものである。

【０００３】

【従来の技術】ＰＥＴは、生体（患者、動植物）をその
ままの状態で、非侵襲的に種々の生体機能を測定できる
先端核医学技術であり、近年、腫瘍の検出や治療効果の
判定、中枢神経系や心臓、腎臓などの循環系の傷害の診
断や治療法の適用性判定、治療効果判定などに普及しつ
つあるほか、新しい治療法や新薬の研究手段としてもそ
の有用性が認められてきている。ところで、ＰＥＴで診
断、測定を行なうには、それぞれの診断、測定に適した
ポジトロン放射性同位元素で標識された標識薬剤が必要
となる。しかるにこれらのポジトロン放射性同位元素で
現在ＰＥＴにおいて汎用されている核種は、いずれも超
短半減期である（例えば炭素−１１では半減期が約２０
分、窒素−１３では約１０分、酸素−１５では約２分で
あり、最も半減期の長いフッ素−１８でも約１１０分で
ある）。したがって、それらのポジトロン放射性標識薬
剤は、通常ＰＥＴ診断の行われる施設に近接した場所で
製造されねばならず、その上、放射性であるため、及び
所定の時間内に製造されることを保証するため、遠隔自
動化合成装置により製造される。そのため、これらの合
成においては、目的物を確実に得ることが必須の条件と
なり、予定した量の標識化合物が安定して得られること
が極めて重要となる。

【０００４】ラクロプライド、（(S)-(−)- N-[ (1-エ
チル-2-ピロリジニル)メチル]-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロ
キシ-6-メトキシ)ベンズアミド）は、抗精神病薬として
有用で、中枢神経系において内因性の神経伝達物質の一
であるドーパミンの受容体であるドーパミンＤ２受容体
に高くかつ選択的な親和性を有し、生体内でこの受容体
に結合することにより、精神安定に働く薬剤である。そ
の炭素―１１標識体である［Ｃ−１１］ラクロプライド
は、ＰＥＴにより生体内のドーパミンＤ２受容体の分布
および分布量を判定することにより精神疾患の診断、治
療効果の判定、また、抗精神病薬や各種治療処理の効果
判定、予後の予測等に最も有用な放射性リガンドとして
大きな需要があり、幾多の検討が為されてきた。それに
もかかわらず、[Ｃ−１１]ラクロプライドは従来安定し
て得ることが困難な薬剤とされ、その製造法の確立が望
まれていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来［Ｃ−１１］ラク
ロプライドは、その前駆体であるデメチルラクロプライ
ドの臭化水素酸塩をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
溶媒中過剰量の苛性アルカリ水溶液の存在下、［Ｃ−１
１］よう化メチルにより約８０℃で加熱反応させるのが
最良の製法とされてきたが、反応の再現性に乏しいこと
が欠点であった。

【０００６】［Ｃ−１１］ラクロプライドのより確実な
製造法を目指して種々の検討が行なわれたが、その一つ
として、ノーグレン，K.ホールディン，Ｃ．及びルント
クヴィスト，Ｃ．（（Ｎａｇｒｅｎ，Ｋ．，Ｈａｌｌｄ
ｉｎ，Ｃ．，Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ，Ｃ．，）らは、第１
１回放射性医薬品化学国際シンポジウム（バンクーバ
ー，Ｂ．Ｃ．カナダ，１９９５年８月１３日〜１７日
（発表の抄録はジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウ
ンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ，３７
巻，１０３〜１０５ページ，１９９５年（Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａ
ｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３７，１０３
−１０５，１９９５）にある。）において、デメチルラ
クロプライド（彼らはノルラクロプライドと呼んでい
る）を［Ｃ−１１］メチルトリフルオロメタンスルホネ
ート（［Ｃ−１１］メチルトリフレート）により［Ｃ−
１１］標識メチル化して［Ｃ−１１］ラクロプライドを
得る方法について報告している。それによれば、デメチ
ルラクロプライドの臭化水素酸塩を用い、これに塩基と
して１．５当量の水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応
させた場合、主生成物は揮発性物質であり、メチルトリ
フレートがハロゲン塩類と反応し得るとの報告（ジュヴ
ェット，Ｄ．Ｍ．及びチャクラボルティー，Ｐ．Ｋ．，
ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・
ラジオファーマシューティカルズ，３５巻，９７ペー
ジ，１９９４年（Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄＣｈａ
ｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｐ．Ｋ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａ
ｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３５，９７，１９９４）
があることから、恐らく［Ｃ−１１］メチルブロミドが
生成したものと推定している。彼らは同時に、デメチル
ラクロプライドの遊離塩基を［Ｃ−１１］メチルトリフ
レートと反応させた場合には、そこそこの収率（約２５
％、ただし、まだ反応条件を検討し尽くした結果ではな
いとことわっているが）で目的の［Ｃ−１１］ラクロプ
ライドを得たと発表しているが、その後、正式の報告は
出版されていない。

【０００７】本発明者らはノーグレン，K．らの発表し
た方法を追試し、彼らの結果を確認した。すなわち、原
料としてデメチルラクロプライド臭化水素酸塩を用いた
場合、当モル量から過剰量にいたる水性アルカリ溶液の
存在下に、当モルのメチルトリフレートを加えてもラク
ロプライドはほとんど生成しなかった。しかし、当モル
より過剰のメチルトリフレートを加えた場合には目的物
が得られてきた。そこで、原料としてデメチルラクロプ
ライド臭化水素酸塩から塩交換により調製したデメチル
ラクロプライド塩酸塩を用いたところ、水性アルカリ存
在下に当モルのメチルトリフレートを反応させた場合、
反応はデメチルラクロプライド臭化水素酸塩の場合より
もやや目的物を得る方向に進行したが、十分に反応を進
行させるためにはやはり２モル以上のメチルトリフレー
トを必要とした。しかるに、炭素−１１標識化合物の製
造に当って利用できる［Ｃ−１１］メチルトリフレート
の絶対量はナノモル程度の微量であるため、原料デメチ
ルラクロプライド臭化水素酸塩あるいは同塩酸塩の使用
量に対し過剰量の［Ｃ−１１］メチルトリフレートを反
応させることは実際上不可能であり、また、たとえ可能
であったとしても、原料と当モルの［Ｃ−１１］メチル
トリフレートが目的とする反応以外で消費されてしまう
ことは合理的でない。

【０００８】本発明者らはこの問題点を解決すべく種々
検討した結果、デメチルラクロプライドの非求核性酸塩
を用いることにより極微量の［Ｃ−１１］メチルトリフ
レートをデメチルラクロプライドとの反応に導くことが
できることを見出し、この知見を基にさらに詳細に検討
した結果、本発明を完成した。

【０００９】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、デメ
チルラクロプライドの非求核性酸塩、及びこれを水性ア
ルカリの存在下に［Ｃ−１１］メチルトリフレートなど
の［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネー
トにより［Ｃ−１１］メチル化することによるＰＥＴ用
重要ポジトロン放射性標識薬剤である［Ｃ−１１］ラク
ロプライドを安定的に製造する方法に関する。

【００１０】本発明の方法においては、原料（前駆体）
として式（１）

【００１１】

【化１】

【００１２】で表わされるデメチルラクロプライドの式
（２）

【００１３】

【化２】

【００１４】（式中、ｎは１−３の整数を、Ｘは（非求
核性）有機酸又は無機酸からプロトンを取り除いた残基
を表わす）で表わされる非求核性酸の塩、式（３）

【００１５】

【化３】 （式中、ｎ，ｍは１−３の整数を、Ｘは（非求核性）有
機酸又は無機酸から一部あるいは全てのプロトンを取り
除いた残基を表わす）が使用される。式（２）で表わさ
れる非求核性酸とは、その共役塩基（多塩基酸の場合に
はプロトンの解離段階により複数の共役塩基分子が有り
得る）が求核性を示さないような酸を言うが、該共役塩
基はいかなる条件下でも全く求核性を有さないというこ
とではなく、下記に述べるように、［Ｃ−１１］メチル
標識反応に用いられる含水溶媒中あるいはこれにさらに
アルカリが添加された条件下にメチルパーフルオロアル
カンスルホネートに対し、パーフルオロアルカンスルホ
ネートイオンと同等あるいはより低い求核性を示すもの
であればよい。

【００１６】このような非求核性酸としては、例えばパ
ーフルオロアルカンスルホン酸類（例：トリフルオロメ
タンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸な
ど）、アルカンスルホン酸類（例：メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸など）、無機強酸類（例：硫酸、フッ
化水素酸、りん酸など）、芳香族スルホン酸類（例：ｐ
−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン
酸、ｐ−フルオロベンゼンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸など）、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等が
挙げられるが、トリフルオロメタンスルホン酸が好まし
い。

【００１７】式（３）で表わされるデメチルラクロプラ
イドの非求核性酸の塩としては、例えばデメチルラクロ
プライドトリフルオロメタンスルホネート、デメチルラ
クロプライドノナフルオロブタンスルホネート、デメチ
ルラクロプライドメタンスルホネート、デメチルラクロ
プライドエタンスルホネート、デメチルラクロプライド
サルフェート、デメチルラクロプライドフッ化水素酸
塩、デメチルラクロプライドホスフェート、デメチルラ
クロプライドｐ−トルエンスルホネート、デメチルラク
ロプライドｐ−クロロベンゼンスルホネート、デメチル
ラクロプライドｐ−フルオロベンゼンスルホネート、デ
メチルラクロプライドトリフルオロアセテート、デメチ
ルラクロプライドトリクロロアセテート、デメチルラク
ロプライドナフタレンスルホネートなどが挙げられる
が、デメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホ
ネートが特に好ましい。

【００１８】これらのデメチルラクロプライドの非求核
性酸塩は、デメチルラクロプライドの公知の塩例えばデ
メチルラクロプライド臭化水素酸塩から、これをアルカ
リ（例：水酸化ナトリウムなどの苛性アルカリ、アンモ
ニアなど）で処理して遊離塩基とし、これを結晶とし
て、もしくは有機溶媒で抽出することにより単離し、つ
いで、所定量の式（２）で示される非求核性酸を加える
ことによる塩交換の手法により製造することも出来る
が、また、ラクロプライドあるいはその合成中間体であ
る（(S)-(-)- N-[ (1-エチル-2-ピロリジニル)メチル]-
(3,5-ジクロロ-2,6-ジメトキシ)ベンズアミド）式
（４）及びそれらの塩を脱メチル反応に付してデメチル
ラクロプライドを得る際に、式（２）で表わされる非求
核性酸を反応させ、直ちにそれらの塩として単離しても
よく、または、デメチルラクロプライドの遊離塩基が結
晶性であり、水やある種の有機溶媒（例：エチルアルコ
ールなど）に難溶性であるので、これを一旦単離した
後、式（２）の非求核性酸により処理することにより製
造してもよい。

【００１９】

【化４】

【００２０】デメチルラクロプライドの非求核性酸塩と
［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネート
との反応は、デメチルラクロプライドの非求核性酸の塩
を溶かした液体媒質中、塩基の存在下に［Ｃ−１１］メ
チルパーフルオロアルカンスルホネートを含有する気体
を通じることにより行なうことができる。用いうる［Ｃ
−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートとし
ては、例えば［Ｃ−１１］メチルトリフレート、［Ｃ−
１１］メチルノナフルオロブタンスルホネート（［Ｃ−
１１］メチルノナフレート）などが挙げられる。これら
の［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホネー
ト類は、自体公知の方法で［Ｃ−１１］よう化メチルと
銀パーフルオロアルカンスルホネートとの反応により容
易に得ることができる。例えば対応する銀パーフルオロ
アルカンスルホネートをグラファイトなどの担体に担持
させた触媒を約１８０℃に保ち、そこへ［Ｃ−１１］よ
う化メチルを含有する気体（例、高純度窒素ガスなど）
を通じ、該触媒と接触反応させることにより行うことが
でき、これにより、直ちに［Ｃ−１１］メチルパーフル
オロアルカンスルホネートを含有する気体が得られる。

【００２１】上記デメチルラクロプライドの非求核性酸
の塩と［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカンスルホ
ネートとの反応において用いられる液体媒質としては、
反応に支障がないかぎり制限はないが、例えば水、有機
溶媒およびそれらの混合物が挙げられる。用い得る有機
溶媒としては、例えばケトン類（例：アセトン、メチル
エチルケトンなど）、エーテル類（例：ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなど）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エ
チルなど）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピ
オニトリルなど）、アミド類（例：ジメチルホルムアミ
ドなど）、スルホキシド類（例：ジメチルスルホキシド
など）、スルホン類（例：スルホランなど）などの非プ
ロトン性溶媒が好ましいが、また、アルコール類（例：
メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノ
ール、ブタノール、イソブタノール、第三級ブタノー
ル、メトキシエタノールなど）を用いてもよい。これら
の用い得る有機溶媒のうち、ケトン類、なかでもアセト
ンが最も簡便に用いられる。

【００２２】遊離塩基のデメチルラクロプライドではな
く、その塩が有利に使用される理由は、一般的にフェノ
ール性水酸基を持つ化合物の遊離塩基は酸化的変性を受
け易いことが挙げられうるが、遊離塩基であるデメチル
ラクロプライド自体は、水にも一般の有機溶媒にも極め
て溶け難いという特異な性質を示すので、酸化的変性を
受け難いかもしれない。しかし、その水にも一般の有機
溶媒にも極めて溶け難いという性質は、標識合成反応の
ような微量反応においても取り扱いに困難であり、その
点本発明のデメチルラクロプライドの新しい塩、例えば
デメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネー
トは、良結晶性ながら有機溶媒、特にケトン類（例、ア
セトン）、アルコール類（例、エタノール）等に易溶性
であり、取り扱い易い利点を有する。また、例えばデメ
チルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネート
は、良結晶性であるため高純度品が得易く、またその安
定性も高いことが期待でき、微量の不純物の存在も無視
できない標識化合物の合成原料にとって有用な性質を有
している。

【００２３】本発明の反応において基質であるデメチル
ラクロプライドの非求核性酸の塩の使用量は、１回当り
約０．１ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇ
から約１ｍｇであり、それに応じて、反応媒質の使用量
はそれぞれ約０．１ｍｌから約２０ｍｌ、好ましくは約
０．２ｍｌから約２ｍｌ、より好ましくは約０．２ｍｌ
から０．５ｍｌ程度である。

【００２４】本発明の反応は塩基の存在下に行われる。
反応に用いられる塩基としては、反応に支障がないかぎ
り制限はないが、例えば水酸化アルカリ（例：水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭
酸アルカリ（例：重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウム、炭酸カリウムなど）が挙げられる。こ
れらは固体のまま粉末として添加してもよいが、通常水
溶液の形で用いられる。塩基の使用量は基質に対し、約
０．１モル当量から約５００モル当量を用いることがで
きるが、好ましくは約０．５当量から約５０当量、より
好ましくは約１当量から約１０当量用いるのがよい。

【００２５】反応は、室温（約２２℃）でも十分進行す
るので通常冷却ないし加熱は必要ではないが、約０℃付
近まで冷却して反応させても、また、約１００℃まで、
より好ましくは約６０℃までの温度に加熱して反応させ
てもよい。

【００２６】［Ｃ−１１］ラクロプライドの製造には、
自体公知の方法（文献：ジュヴェット、Ｄ．Ｍ．，アプ
ライドラジエーションアンドアイソトープス，４３巻，
１３８３ページ，１９９２年（Ｊｅｗｅｔｔ，Ｄ．
Ｍ．，ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏ
ｔｏｐｅｓ，４３，１３８３，１９９２））により、市
販あるいは自家製のポジトロン放射性標識化合物（薬
剤）の遠隔自動合成装置を用いて行なうことができ、例
えば、市販の［Ｃ−１１］よう化メチル合成・反応装置
に［Ｃ−１１］よう化メチルからオンラインで［Ｃ−１
１］メチルパーフルオロアルカンスルホネートを製造す
るための、銀パーフルオロアルカンスルホネートを担持
させたグラファイト(0.1％オールテック エイティー１
００，グラフパック−ジーシー８０(0.1％ＡＬＬＴＥＣ
Ｈ ＡＴ１００，ＧＲＡＰＨＰＡＣ−ＧＣ８０) 、以下
同じ) カラムを付加した装置により行なうことができ
る。該グラファイトカラムは、これを所定の温度に保つ
ための加温機構を有していることが望ましい。その他、
要すれば該合成装置に目的物分離用の高速液体クロマト
装置、同装置用紫外分光光度計、放射線検出器（ポジト
ロンモニター）、クロマト溶出液の分取装置、分取液の
濃縮装置及び最終生成物の取り出し装置、注射用製剤の
製造装置等を適宜付加し、これらを適宜遮蔽機能を備え
たセル内に設置し、遠隔操作により動作させるのがよ
い。

【００２７】以下に実施例及び参考例により本発明をさ
らに説明するが、本発明の内容はこれらの実施例または
参考例に限定されるものではない。

【００２８】

【発明の実施の形態】

【実施例１】デメチルラクロプライド臭化水素酸塩から
デメチルラクロプライドトリフルオロメタンスルホネー
ト（以下デメチルラクロプライドトリフレートと記す）
の製造（方法１） ８．２mgのデメチルラクロプライド臭化水素酸塩を１０
ｍｌの蒸留水に溶かし、０．０５規定の水酸化ナトリウ
ム水溶液０．４ｍｌを加え、ジクロルメタンで抽出し、
ジクロルメタン層を分液し、これを０．０５規定のトリ
フルオロメタンスルホン酸水溶液０．４ｍｌを含む蒸留
水１０ｍｌ中に滴下した。これに再び０．０５規定水酸
化ナトリウム水溶液0.4 mlを加えてかき混ぜ、ジクロル
メタン層を分液し、再び０．０５規定トリフルオロメタ
ンスルホン酸水溶液０．４ｍｌを加えた蒸留水（約5 m
l）に滴下後、得られた混合液を減圧下に濃縮し、６．
９ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートを結晶性
残留物として得た。

【００２９】

【実施例２】デメチルラクロプライド臭化水素酸塩から
デメチルラクロプライドトリフレートの製造（方法２） ４２．５ｍｇのデメチルラクロプライド臭化水素酸塩を
３ｍｌの蒸留水に溶かした液を、０．１規定の水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて中和し、一夜冷蔵庫内に静置後
析出している沈殿を濾取し、少量の蒸留水で洗浄後、乾
燥して３３．８ｍｇのデメチルラクロプライド遊離塩基
を得た。この遊離塩基１２．８ｍｇに０．１規定のトリ
フルオロメタンスルホン酸水溶液を加えると、遊離塩基
が一旦溶解後短棒状結晶が析出するので、暫時冷蔵庫内
に静置後、結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、
乾燥して１１．２ｍｇのデメチルラクロプライドトリフ
レートを得た。濾液を減圧下に濃縮し、残留液を前記と
同様に冷却保存することにより第２結晶、第３結晶を得
た。デメチルラクロプライドトリフレート：融点：１６
１−１６２℃；紫外吸収スペクトル（λmax (nm)）：３
５８，２６８，２３２，２０３（９５％エタノール中）
ないし同２３０，２０９（アセトン中）。赤外線吸収ス
ペクトル（ｃｍ^-1）：３３４０，３０６５，１６５０，
１５８５，１５５０，１２９０，１２８０，１２４０，
１２３０，１１８０，１１６０，１０３０，６４５。

【００３０】

【実施例３】ラクロプライド及び合成前駆体である
（S）−（−）− N−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ
ベンズアミドを脱メチル反応に付すことによるデメチル
ラクロプライドトリフレートの製造（その１） １．９ｇの３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息
香酸を２００ｍｌの塩化メチレンに溶かした液に、１．
４ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１．４ｇの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢＴ）お
よび０．９５ｇの２−（Ｓ）−（−）−アミノエチル−
１−エチルピロリジンを加え、室温で1夜かきまぜた
後、水を加え、塩化メチレン層を分液して取り、溶媒を
減圧下に溜去して１．４ｇの（Ｓ）−（−）−Ｎ−
［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３，５
−ジクロロ−２，６−ジメトキシベンズアミドを得た。

【００３１】ついで、このもの全量を２１ｍｌの塩化メ
チレンと０．８３ｍｌの４規定塩酸−ジオキサン溶液と
の混合液に溶かし、これに、１０℃に冷却しながら０．
３２ｇの三臭化硼素を加え、徐々に室温に戻しつつ1時
間かき混ぜた。得られた反応液に２規定のアンモニア水
を加えてアルカリ性とし、有機溶媒層を分液して取り、
ついで溶媒を溜去して０．９９ｇのラクロプライドの遊
離塩基を粘稠物として得た。０．８７ｇのラクロプライ
ド遊離塩基を１．８ｍｌの３０％臭化水素−酢酸溶液に
溶かし、６０℃に３時間加熱後揮発性分を減圧下に溜去
し、０．９４ｇの粗デメチルラクロプライド臭化水素酸
塩を結晶性粉末として得た。得られた粗デメチルラクロ
プライド臭化水素酸塩をクロロホルムに溶かし、２規定
のアンモニアを加えて振り混ぜ、中和すると水層にもク
ロロホルム層にも難溶性の沈殿が析出するのでこれをろ
過して取り、デメチルラクロプライドの遊離塩基を得
た。このもの全量をエタノールに懸濁し、等モルのトリ
フルオロメタンスルホン酸水溶液を加えて溶かし、つい
でエタノールを減圧下に溜去して粗デメチルラクロプラ
イドトリフレートを結晶性物質として得た。これをエタ
ノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して７５０
ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートを得た。

【００３２】

【実施例４】ラクロプライド及び合成前駆体である
（S）−（−）− N−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ
ベンズアミドを脱メチル反応に付すことによるデメチル
ラクロプライドトリフレートの製造（その２） ３．８ｇの３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息
香酸を２００ｍｌの塩化メチレンに溶かした液に１．８
ｇの２−（Ｓ）−（−）−アミノエチル−１−エチルピ
ロリジン（［α］_D：−８６．４°（ｃ＝２．８，ジメ
チルホルムアミド）（文献値：−８９°）を加え、次い
で、２．８ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水
和物を加えて攪拌し溶解させた後、これに、２．８ｇの
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）を２００ｍｌの塩化メチレ
ンに溶かした液を室温で滴下し、室温にて一夜攪拌し
た。反応液を希食塩水、希重曹水、および再び希食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、濾過
し、濾液を減圧下に濃縮乾涸し、残留物（淡黄橙色結晶
性固形物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２５／１→１０／
１）に付して４．７ｇのほぼ白色の結晶性固体を得、こ
れをジイソプロピルエーテルから再結晶して３．９ｇの
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ
ベンズアミド［融点：１４５〜１４６℃（文献値：１４
４〜１４５℃），［α］_D：−６５．２°（ｃ＝２，ア
セトン）（文献値：−７１°）］を得た。

【００３３】このものの２．０ｇを取り、塩化メチレン
６０ｍｌに溶かし、これに４規定塩化水素−ジオキサン
溶液１．４４ｍｌを添加し、次いで氷冷攪拌下に、０．
５６ｍｌの三臭化硼素を２０ｍｌの塩化メチレンに溶か
した液を滴下した。冷却浴をはずし、１時間攪拌した後
再び冷却し、激しく攪拌しながら２規定のアンモニア水
３２ｍｌを滴下した。得られた処理液を３回水洗し、無
水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後濾過し、濾液を減圧
濃縮して淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝４０／１→２０／１）に付して１．８ｇの（Ｓ）−
（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル］−３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキ
シベンズアミド（ラクロプライド）［融点：５３〜５４
℃（文献値：４９〜５０℃），［α］_D：−６2．５°
（ｃ＝２，アセトン）（文献値：−６４°）］をほぼ白
色の結晶として得た。このものの１．７ｇを取り、３．
７ｍｌの３０％臭化水素−酢酸溶液に溶かし、６０℃に
３時間加熱攪拌後減圧下に濃縮乾涸すると結晶性固形物
を得た。これをエタノールに溶かし、約２０ｍｌ容まで
減圧濃縮後約８０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え
て放置し、析出した結晶を濾取し、１．４４ｇの（Ｓ）
−（＋）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メ
チル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベン
ズアミド・臭化水素酸塩（デメチルラクロプライド臭化
水素酸塩）［融点：２０８〜２０８．５℃（分解）（文
献値：２１１〜２１２℃），［α］_D：＋１０．１°
（ｃ＝１，エタノール）（文献値：＋１１．０°）］を
ほぼ白色の結晶として得た。母液を濃縮し、残留物を同
様にエタノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化し
て０．２２ｇの２次晶［融点：２０７．５〜２０８．５
℃（分解），［α］_D：＋９．８°］を得た。１次晶の
１．２４ｇを取り、７０ｍｌの蒸留水に溶かし（ｐＨ：
約３）、これに１規定のアンモニア水４ｍｌを加え（ｐ
Ｈ：約８．５）、析出した沈殿を濾取し、水および少量
のエタノールで洗浄後乾燥して９０５ｍｇの（Ｓ）−
（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズ
アミド（デメチルラクロプライド遊離塩基）［融点：２
３０〜２３１℃（分解）；［α］_D：−２９．８°（ｃ
＝１，ジメチルスルホキシド）；元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ
₂Ｏ₆Ｃｌ₂として計算値：Ｃ，５０．４６％，Ｈ，５．
４４％，Ｎ，８．４１％；実測値：Ｃ，５０．４１％，
Ｈ，５．６５％，Ｎ，８．２２％．］を白色の結晶とし
て得た。

【００３４】このものの７０５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）
を取り、７０ｍｌのエタノールに懸濁し、これに０．１
規定のトリフルオロメタンスルホン酸水溶液２１ｍｌを
加え、微量の未溶解物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮乾
涸し、得られる結晶性残留物をエタノール−ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して８０６ｍｇの（Ｓ）−
（−）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチ
ル］−３，５−ジクロロ−２，６−ジヒドロキシベンズ
アミド・トリフルオロメタンスルホネート（デメチルラ
クロプライド・トリフレート）［融点：１６４〜１６５
℃（分解），［α］ _D：−４．１°（ｃ＝１，エタノー
ル）］をほぼ白色の結晶として得た。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ
₁₉Ｎ₂Ｏ₆ＳＣｌ₂Ｆ₃として計算値：Ｃ，３７．２８％，
Ｈ，３．９６％，Ｎ，５．８０％；実測値：Ｃ，３７．
２５％，Ｈ，４．０１％，Ｎ，５．６１％．ＮＭＲ（２
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆中）δ_ppm：１．２４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７〜２．１（３Ｈ，ｍ），
２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２（２
Ｈ，ｍ），３．３５〜３．５（１Ｈ，ｍ），３．５〜
３．８５（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．５
１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，重水添加により消失）。

【００３５】

【実施例５】ラクロプライド酒石酸塩からデメチルラク
ロプライドトリフレートの製造 ラクロプライド酒石酸塩［アストラ社製、融点：１４
２．５〜１４３．５℃（実測値）（文献値１４２〜１４
３℃），［α］_D：−１２．５℃（ｃ＝２，ジメチルス
ルホキシド）（実測値）］２００ｍｇを０．５ｍｌの３
０％臭化水素−酢酸と混合し、３時間６０℃に加熱攪拌
し、反応液を氷水１０ｍｌに注ぎ、２規定のアンモニア
水を加えてｐＨ約８．５として析出した沈殿を濾取し、
蒸留水およびエタノールで洗浄後乾燥して８９ｍｇのデ
メチルラクロプライドの遊離塩基を白色粉末として得
た。このものを実施例４におけると同様にして０．１規
定のトリフルオロメタンスルホン酸水溶液にて処理し、
１０３ｍｇのデメチルラクロプライドトリフレートをほ
ぼ白色の結晶として得た。

【００３６】

【実施例６】デメチルラクロプライドトリフレートから
［Ｃ−１１］ラクロプライドの注射用製剤の製造 0.９７ｍｇ（２マイクロモル）のデメチルラクロプライ
ドトリフレートを０．４ｍｌのアセトン（和光純薬製試
薬特級）に溶かし、これに１５μｌの０．５規定水酸化
ナトリウムを加えた(Ａ液)。医療用サイクロトロン（住
友重機械工業製ＨＭ−１８型）を用いて高純度窒素ガス
をプロトン照射（２０μＡ，3０分間）して得た［Ｃ−
１１］炭酸ガスから住友重機械工業製［Ｃ−１１］よう
化メチル合成装置により［Ｃ−１１］よう化メチルを含
有する窒素ガスを得、これを銀トリフレートを担持させ
たグラファイトカラムに１８０℃で通じることにより得
た［Ｃ−１１］メチルトリフレート含有窒素ガスをＡ液
に室温で２分間通じ、ついで反応容器を密閉して８分間
室温で放置した。ついで、反応液を高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ＹＭＣＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ３２
３，（２５０＋３０）ｘ１０ｍｍ；溶媒：アセトニトリ
ル：０．０１Ｍりん酸水溶液＝３０：７０（ｖ／ｖ）；
流速：４ｍｌ／分；検出：紫外線吸収計、波長２５４ｎ
ｍ及びポジトロン検出器）に付し、保持時間約２０分で
溶出される放射能を有するフラクションを分け取り、減
圧下にアセトニトリルを溜去後、残留液をミリポアフィ
ルターを通して濾過しつつ滅菌したバイアルに採取する
ことにより２０７０ＭＢｑの［Ｃ−１１］ラクロプライ
ドを含有する注射用製剤を得た。合成時間：ＥＯＢ（照
射終了時）から約６０分。放射化学純度：９１％。化学
純度：100％。比放射能：約１０９１ｍＣｉ／μｍｏ
ｌ。

【００３７】

【実施例７】デメチルラクロプライドトリフレートから
［Ｃ−１１］ラクロプライドの注射用製剤の製造 実施例６と同様にして0.９７ｍｇ（２マイクロモル）の
デメチルラクロプライドトリフレートを０．４ｍｌのア
セトン（和光純薬製試薬特級）に溶かし、これに１０μ
ｌの０．５規定水酸化ナトリウムを加えた(Ｂ液)。医療
用サイクロトロン（住友重機械工業製ＨＭ−１８型）を
用いて高純度窒素ガスをプロトン照射（２０μＡ，３０
分間）して得た［Ｃ−１１］炭酸ガスから住友重機械工
業製［Ｃ−１１］よう化メチル合成装置により［Ｃ−１
１］よう化メチルを含有する窒素ガスを得、これを銀ト
リフレートを担持させたグラファイトカラムに１８０℃
で通じることにより得た［Ｃ−１１］メチルトリフレー
ト含有窒素ガスをＢ液に室温で２分間通じ、ついで反応
容器を密閉して８分間室温で放置した。ついで、反応液
を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣＰａｃ
ｋＯＤＳ−ＡＱ３２３，（２５０＋３０）ｘ１０ｍｍ；
溶媒：アセトニトリル：０．０１Ｍりん酸水溶液＝３
０：７０（ｖ／ｖ）；流速：４ｍｌ／分；検出：紫外線
吸収計、波長２５４ｎｍ及びポジトロン検出器）に付
し、保持時間約２０分で溶出される放射能を有するフラ
クションを分け取ることにより、２４８０ＭＢｑの［Ｃ
−１１］ラクロプライドを含有する注射用製剤を得た。
合成時間：ＥＯＢから約６０分。放射化学純度：8１
％。化学純度：100％。比放射能：約１７８８ｍＣｉ／
μｍｏｌ。

【００３８】

【参考例１】実施例６と同様にして、ただし、デメチル
ラクロプライドトリフレートの代わりに０．６３ｍｇ
（２マイクロモル）のデメチルラクロプライド遊離塩基
を用い、これを０．４ｍｌのアセトン（和光純薬製試薬
特級）に溶かし、これに６μｌの０．５規定水酸化ナト
リウムを加えた(Ｃ液)。医療用サイクロトロン（住友重
機械工業製ＨＭ−１８型）を用いて高純度窒素ガスをプ
ロトン照射（２０μＡ，3０分間）して得た［Ｃ−１
１］炭酸ガスから住友重機械工業製［Ｃ−１１］よう化
メチル合成装置により［Ｃ−１１］よう化メチルを含有
する窒素ガスを得、これを銀トリフレートを担持させた
グラファイトカラムに１８０℃で通じることにより得た
［Ｃ−１１］メチルトリフレート含有窒素ガスをＣ液に
室温で２分間通じ、ついで反応容器を密閉して８分間室
温で放置した。ついで、反応液を高速液体クロマトグラ
フィー（カラム：ＹＭＣＰａｃｋＯＤＳ−ＡＱ３２３，
（２５０＋３０）ｘ１０ｍｍ；溶媒：アセトニトリル：
０．０１Ｍりん酸水溶液＝３０：７０（ｖ／ｖ）；流
速：４ｍｌ／分；検出：紫外線吸収計、波長２５４ｎｍ
及びポジトロン検出器）に付し、保持時間約２０分で溶
出される放射能を有するフラクションを分け取り、減圧
下にアセトニトリルを溜去後残留液をミリポアフィルタ
ーを通して濾過しつつ、滅菌したバイアルに採取するこ
とにより１８５０ＭＢｑの［Ｃ−１１］ラクロプライド
を含有する注射用製剤を得た。合成時間：ＥＯＢから約
６０分。放射化学純度：８５％。化学純度：８８％。比
放射能：約１１７１ｍＣｉ／μｍｏｌ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三宅 義徳 大阪府吹田市青山台３丁目50番Ｄ10−207 (72)発明者 石田 良雄 大阪府吹田市青山台３丁目50番Ｄ10−310 (72)発明者 島津 浩 大阪府摂津市正雀本町２丁目22番１号 (72)発明者 橋本 直人 大阪府吹田市津雲台４丁目４番15号 Ｆターム(参考） 4C069 AA07 BB08 BB15 BB16 CC09 4C085 HH03 JJ02 KA29 KB56 LL13

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 デメチルラクロプライドの非求核性酸
   塩。
2. 【請求項２】 デメチルラクロプライドを［Ｃ−１１］
   メチル化して［Ｃ−１１］ラクロプライドを製造する方
   法において、原料デメチルラクロプライドとして請求項
   １のデメチルラクロプライドの非求核性酸塩を用い、塩
   基の存在下［Ｃ−１１］メチル化剤と反応させることを
   特徴とする［Ｃ−１１］ラクロプライドの製造法。
3. 【請求項３】 非求核性酸がパーフルオロアルカンスル
   ホン酸、硫酸、アルカンスルホン酸、アリールスルホン
   酸、フッ化水素酸またはりん酸であることを特徴とする
   請求項１及び２のデメチルラクロプライドの非求核性酸
   塩。
4. 【請求項４】 ［Ｃ−１１］メチル化剤が［Ｃ−１１］
   メチルパーフルオロアルカンスルホネートであることを
   特徴とする請求項２の［Ｃ−１１］ラクロプライドの製
   造法。
5. 【請求項５】 ［Ｃ−１１］メチルパーフルオロアルカ
   ンスルホネートが［Ｃ−１１］メチルトリフルオロメタ
   ンスルホネート（＝メチルトリフレート）または［Ｃ−
   １１］メチルノナフルオロブタンスルホネート（＝メチ
   ルノナフレート）である請求項４の［Ｃ−１１］ラクロ
   プライドの製造法。
6. 【請求項６】 デメチルラクロプライドトリフルオロメ
   タンスルホン酸塩。
7. 【請求項７】 デメチルラクロプライドトリフルオロメ
   タンスルホン酸塩を「Ｃ−１１」メチルトリフレートと
   反応させることを特徴とする請求項１の［Ｃ−１１］ラ
   クロプライドの製造法。
8. 【請求項８】 デメチルラクロプライド臭化水素酸塩の
   臭化水素酸を中和してデメチルラクロプライド遊離塩基
   を得、これをほぼ当モルの非求核性酸により処理するこ
   とを特徴とするデメチルラクロプライドの非求核性酸塩
   の製造法。
9. 【請求項９】 非求核性酸がトリフルオロメタンスルホ
   ン酸である請求項６のデメチルラクロプライドトリフル
   オロメタンスルホン酸塩の製造法。
10. 【請求項１０】 デメチルラクロプライド酒石酸塩を臭
    化水素酸により脱メチル化し、反応液を中和してデメチ
    ルラクロプライドの遊離塩基を得、これをトリフルオロ
    メタンスルホン酸で処理することを特徴とするデメチル
    ラクロプライドトリフルオロメタンスルホン酸塩の製造
    法。