JP2000016981A - 高比放射能ｃ−１１標識ラクロプライドの製造方法 - Google Patents
高比放射能ｃ−１１標識ラクロプライドの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高比放射能Ｃ−１１標識ラクロプライドの製
造方法を提供する。 【解決手段】 本発明に係る方法は、(1)14N(p、α)11C
反応により、11Cラベル化二酸化炭素（［11C］CO2）を
合成し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4によりLi(11CH3O)4
Alとし、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨウ化水素により、11
Cラベル化ヨウ化メチルを合成し、(4)前記ヨウ化メチル
を低流速の不活性ガスにより、３、５−ジクロロ−２、
６−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル］ベンズアミドを溶解した加熱ジメチルス
ルホキシド中に導入してＯメチル化することを特徴とす
る。
造方法を提供する。 【解決手段】 本発明に係る方法は、(1)14N(p、α)11C
反応により、11Cラベル化二酸化炭素（［11C］CO2）を
合成し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4によりLi(11CH3O)4
Alとし、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨウ化水素により、11
Cラベル化ヨウ化メチルを合成し、(4)前記ヨウ化メチル
を低流速の不活性ガスにより、３、５−ジクロロ−２、
６−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）メチル］ベンズアミドを溶解した加熱ジメチルス
ルホキシド中に導入してＯメチル化することを特徴とす
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、高比放射能のＣ−
１１標識ラクロプライドを合成する製造方法に関する。
１１標識ラクロプライドを合成する製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】神経伝達物質の１種であるドーパミンの
Ｄ2神経受容体を生体計測するために、ポジトロンエミ
ッショントモグラフィー（ＰＥＴ）により画像化・定量
化することが広く行われている。この目的で、ラクロプ
ライドのフェノール性のＯメトキシ基のメチル基をポジ
トロン標識元素である炭素１１で標識したＣ−１１標識
ラクロプライドが製造され使用されている（J.Label.Co
mp.Radiochem.,24,931-940(1987)。
Ｄ2神経受容体を生体計測するために、ポジトロンエミ
ッショントモグラフィー（ＰＥＴ）により画像化・定量
化することが広く行われている。この目的で、ラクロプ
ライドのフェノール性のＯメトキシ基のメチル基をポジ
トロン標識元素である炭素１１で標識したＣ−１１標識
ラクロプライドが製造され使用されている（J.Label.Co
mp.Radiochem.,24,931-940(1987)。
【０００３】さらに、上記ＰＥＴによる生体計測では、
できるだけ生体に影響を与えずに測定を行う必要があ
り、このためにはできるだけ比放射能の高い標識ラクロ
プライドの使用が好ましい。
できるだけ生体に影響を与えずに測定を行う必要があ
り、このためにはできるだけ比放射能の高い標識ラクロ
プライドの使用が好ましい。
【０００４】しかし従来の製造方法によれば、十分に比
放射能の高い標識ラクロプライドを製造することが困難
であり、多量の標識ラクロプライドを投与する必要があ
った。このため、生体へ好ましくない影響を与えること
となり、生体に関する正確な測定結果が得られないとい
う問題があった。
放射能の高い標識ラクロプライドを製造することが困難
であり、多量の標識ラクロプライドを投与する必要があ
った。このため、生体へ好ましくない影響を与えること
となり、生体に関する正確な測定結果が得られないとい
う問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＥＴ計測
に好適な高比放射能のＣ−１１標識ラクロプライドの製
造方法を提供することを目的とする。
に好適な高比放射能のＣ−１１標識ラクロプライドの製
造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
技術の問題点を解決するべく鋭意研究し、(1)14N(p、
α)11C反応により、11Cラベル化二酸化炭素（［11C］CO
2）を合成し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4によりLi(11C
H3O)4Alとし、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨウ化水素によ
り、11Cラベル化ヨウ化メチルを合成し、(4)前記ヨウ化
メチルとラクロプライドの前駆体であるデスメチルラク
ロプライド（３、５−ジクロロ−２、６−ジヒドロキシ
−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］ベ
ンズアミド）との反応により、フェノール性のＯＨ基を
メチル化してメトキシ基とする際に、反応溶媒としてジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加熱条件下で使用
し、かつ、前記ヨウ化メチルの導入速度を最適化するこ
とにより、高比放射能のＣ−１１標識ラクロプライドを
製造可能とする方法を見出し本発明を完成した。
技術の問題点を解決するべく鋭意研究し、(1)14N(p、
α)11C反応により、11Cラベル化二酸化炭素（［11C］CO
2）を合成し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4によりLi(11C
H3O)4Alとし、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨウ化水素によ
り、11Cラベル化ヨウ化メチルを合成し、(4)前記ヨウ化
メチルとラクロプライドの前駆体であるデスメチルラク
ロプライド（３、５−ジクロロ−２、６−ジヒドロキシ
−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］ベ
ンズアミド）との反応により、フェノール性のＯＨ基を
メチル化してメトキシ基とする際に、反応溶媒としてジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加熱条件下で使用
し、かつ、前記ヨウ化メチルの導入速度を最適化するこ
とにより、高比放射能のＣ−１１標識ラクロプライドを
製造可能とする方法を見出し本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明は、高比放射能のＣ−１
１標識ラクロプライドを合成する製造方法において、
(1)14N(p、α)11C反応により、11Cラベル化二酸化炭素
（［11C］CO2）を合成し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4
によりLi(11CH3O)4Alとし、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨ
ウ化水素により、11Cラベル化ヨウ化メチルを合成し、
(4)前記ヨウ化メチルを低流速の不活性ガスにより、
３、５−ジクロロ−２、６−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１
−エチル−２−ピロリジニル）メチル］ベンズアミドを
溶解した加熱ジメチルスルホキシド中に導入してＯメチ
ル化することを特徴とする方法を提供するものである。
１標識ラクロプライドを合成する製造方法において、
(1)14N(p、α)11C反応により、11Cラベル化二酸化炭素
（［11C］CO2）を合成し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4
によりLi(11CH3O)4Alとし、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨ
ウ化水素により、11Cラベル化ヨウ化メチルを合成し、
(4)前記ヨウ化メチルを低流速の不活性ガスにより、
３、５−ジクロロ−２、６−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１
−エチル−２−ピロリジニル）メチル］ベンズアミドを
溶解した加熱ジメチルスルホキシド中に導入してＯメチ
ル化することを特徴とする方法を提供するものである。
【０００８】以下、実施の形態に従って本発明を説明す
る。
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明に係る方法は、種々のＰＥ
Ｔ測定の対象物や測定条件下でも使用可能な、十分に高
い比放射能(GBq/μmol、若しくはmCi/μmolで表す)を有
し、かつ十分な生産量（GBqで表す）のＣ１１標識ラク
ロプライドを提供するものである。
Ｔ測定の対象物や測定条件下でも使用可能な、十分に高
い比放射能(GBq/μmol、若しくはmCi/μmolで表す)を有
し、かつ十分な生産量（GBqで表す）のＣ１１標識ラク
ロプライドを提供するものである。
【００１０】具体的には、１回の合成操作で、実質的純
度100%のＣ１１標識ラクロプライドであって、比放射能
が少なくとも30GBq/μmol、若しくは800mCi/μmol以
上、さらに、必要ならば比放射能が少なくとも47GBq/μ
mol、若しくは1290mCi/μmol以上のものが提供可能とな
るものである。
度100%のＣ１１標識ラクロプライドであって、比放射能
が少なくとも30GBq/μmol、若しくは800mCi/μmol以
上、さらに、必要ならば比放射能が少なくとも47GBq/μ
mol、若しくは1290mCi/μmol以上のものが提供可能とな
るものである。
【００１１】以下の説明では、図３に示すように、一例
として総生産量（GBqで表す）で約0.2〜3.95のものが製
造可能となる合成装置について説明する。
として総生産量（GBqで表す）で約0.2〜3.95のものが製
造可能となる合成装置について説明する。
【００１２】（製造条件）本発明に係る高比放射能Ｃ１
１標識ラクロプライドの製造方法は、図１及び図２に示
したように、まず14N(p、α)11C反応により、11Cラベル
化二酸化炭素（［11C］CO2）を合成し、得られた二酸化
炭素をLiAlH4によりLi(11CH3O)4Alとし、さらにLi(11CH
3O)4Alをヨウ化水素により、11Cラベル化ヨウ化メチル
（［11C］CH3I）を合成し、そのヨウ化メチルとラクロ
プライドの前駆体であるデスメチルラクロプライド
（３、５−ジクロロ−２、６−ジヒドロキシ−Ｎ−
［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］ベンズア
ミド）との反応の各ステップにより、フェノール性のＯ
Ｈ基をメチル化してＣ１１標識ラクロプライドを得、得
られた粗生成物を単離精製するステップからなるもので
ある。
１標識ラクロプライドの製造方法は、図１及び図２に示
したように、まず14N(p、α)11C反応により、11Cラベル
化二酸化炭素（［11C］CO2）を合成し、得られた二酸化
炭素をLiAlH4によりLi(11CH3O)4Alとし、さらにLi(11CH
3O)4Alをヨウ化水素により、11Cラベル化ヨウ化メチル
（［11C］CH3I）を合成し、そのヨウ化メチルとラクロ
プライドの前駆体であるデスメチルラクロプライド
（３、５−ジクロロ−２、６−ジヒドロキシ−Ｎ−
［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］ベンズア
ミド）との反応の各ステップにより、フェノール性のＯ
Ｈ基をメチル化してＣ１１標識ラクロプライドを得、得
られた粗生成物を単離精製するステップからなるもので
ある。
【００１３】係る製造方法により本発明の目的である高
比放射能Ｃ１１標識ラクロプライドを得るためには、各
反応が高選択的かつ高収率であることが必要である。さ
らに、最終精製物として高比放射能Ｃ１１標識ラクロプ
ライドを得るためには、各反応が高選択的かつ高収率で
あることが必要であるのみならず、合成（又は調整）か
ら単離精製までの全所用時間ができるだけ短いことが必
要である。
比放射能Ｃ１１標識ラクロプライドを得るためには、各
反応が高選択的かつ高収率であることが必要である。さ
らに、最終精製物として高比放射能Ｃ１１標識ラクロプ
ライドを得るためには、各反応が高選択的かつ高収率で
あることが必要であるのみならず、合成（又は調整）か
ら単離精製までの全所用時間ができるだけ短いことが必
要である。
【００１４】従って、本発明は、高比放射能Ｃ１１標識
ラクロプライドを得るため、各ステップでの反応が高選
択的かつ高収率であるのみならず、最終の単離精製まで
の全所用時間も最適化するものである。また、係る最適
化のために、本発明においては通常全てのステップを遠
隔操作する必要があるため、上記各ステップにより得ら
れる中間体等を不活性ガス流により次のステップへと運
ぶことが好ましく、この場合には上記不活性ガスの流量
の制御が重要となる。
ラクロプライドを得るため、各ステップでの反応が高選
択的かつ高収率であるのみならず、最終の単離精製まで
の全所用時間も最適化するものである。また、係る最適
化のために、本発明においては通常全てのステップを遠
隔操作する必要があるため、上記各ステップにより得ら
れる中間体等を不活性ガス流により次のステップへと運
ぶことが好ましく、この場合には上記不活性ガスの流量
の制御が重要となる。
【００１５】すなわち、本発明は、Ｏメチル化反応溶媒
としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用するこ
とを特徴とし、かつ該反応はＤＭＳＯを加熱条件下で適
当な反応時間で使用するものである。係るＤＭＳＯの加
熱条件は、好ましくは１５０℃以上であり、さらに好ま
しくは１８０℃以上である。ＤＭＳＯの１気圧下での沸
点は１８６℃であることが知られていることから、上記
温度はその上限としてＤＭＳＯの該沸点を含むものであ
る。溶媒ＤＭＳＯの温度が該温度より低い場合には、11
Cラベル化ヨウ化メチルとデスメチルラクロプライドと
の反応が遅くなるため、該反応に要する時間が長くな
り、従って、得られるＣ１１標識ラクロプライドの比放
射能が低くなる。係る温度では、導入される11Cラベル
化ヨウ化メチルのＤＭＳＯ中の濃度（放射能活性の最大
値で判断可能である）は、より低温でのＤＭＳＯに比較
して小さくはなるが、反応には十分な濃度で存在する。
としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用するこ
とを特徴とし、かつ該反応はＤＭＳＯを加熱条件下で適
当な反応時間で使用するものである。係るＤＭＳＯの加
熱条件は、好ましくは１５０℃以上であり、さらに好ま
しくは１８０℃以上である。ＤＭＳＯの１気圧下での沸
点は１８６℃であることが知られていることから、上記
温度はその上限としてＤＭＳＯの該沸点を含むものであ
る。溶媒ＤＭＳＯの温度が該温度より低い場合には、11
Cラベル化ヨウ化メチルとデスメチルラクロプライドと
の反応が遅くなるため、該反応に要する時間が長くな
り、従って、得られるＣ１１標識ラクロプライドの比放
射能が低くなる。係る温度では、導入される11Cラベル
化ヨウ化メチルのＤＭＳＯ中の濃度（放射能活性の最大
値で判断可能である）は、より低温でのＤＭＳＯに比較
して小さくはなるが、反応には十分な濃度で存在する。
【００１６】さらに、本発明に係る製造方法は、前記
(4)において、11Cラベル化ヨウ化メチルのＤＭＳＯ中へ
の導入の速度を最適化することを特徴とするものであ
る。すなわち、11Cラベル化ヨウ化メチルは、上記(1)〜
(3)により、不活性ガスによりＤＭＳＯ中に導入される
ものであるが、係る導入の流速を最適化することが必要
である。係る最適化の方法には特に制限はない。不活性
ガス（例えば窒素ガス）の種類（例えば窒素ガス）、11
Cラベル化ヨウ化メチルの濃度、反応装置の形状等に依
存し、ＤＭＳＯ中での濃度が最大となる流速（放射能活
性の最大値で判断可能である）が設定可能である。該流
速があまりに大きい場合は、十分な量の11Cラベル化ヨ
ウ化メチルが蓄積されず、デスメチルラクロプライドと
の反応に時間がかかり、結果として、比放射能の低いＣ
１１標識ラクロプライドが得られることとなる。
(4)において、11Cラベル化ヨウ化メチルのＤＭＳＯ中へ
の導入の速度を最適化することを特徴とするものであ
る。すなわち、11Cラベル化ヨウ化メチルは、上記(1)〜
(3)により、不活性ガスによりＤＭＳＯ中に導入される
ものであるが、係る導入の流速を最適化することが必要
である。係る最適化の方法には特に制限はない。不活性
ガス（例えば窒素ガス）の種類（例えば窒素ガス）、11
Cラベル化ヨウ化メチルの濃度、反応装置の形状等に依
存し、ＤＭＳＯ中での濃度が最大となる流速（放射能活
性の最大値で判断可能である）が設定可能である。該流
速があまりに大きい場合は、十分な量の11Cラベル化ヨ
ウ化メチルが蓄積されず、デスメチルラクロプライドと
の反応に時間がかかり、結果として、比放射能の低いＣ
１１標識ラクロプライドが得られることとなる。
【００１７】（製造装置）図３は、本発明に係る方法を
使用する装置の１つの好ましい態様を示したものであ
る。以下、各装置について説明する。
使用する装置の１つの好ましい態様を示したものであ
る。以下、各装置について説明する。
【００１８】(a)［11C］CO2発生装置系11 Cラベル化二酸化炭素（［11C］CO2）を発生する装置
１には、発生した［11C］CO2を不活性ガスにより第１反
応容器に移動する不活性ガス流系を有する。係る不活性
ガス流系は、ガス供給源２からバルブ３を通じて該発生
装置に流入する。このガス圧力は圧力計４でモニターさ
れる。該流入したガスにより、発生した［11C］CO2をバ
ルブ５、弁６を通じて流量制御装置８に流入する。該流
量が制御されたガス系の圧力は、圧力計７、９でモニタ
ーされる。該流量制御装置８から流出した［11C］CO2を
含むガスは三方バルブ１０を通じて排気系又は、バルブ
１１を通じて第１反応容器１２へ導入される。係る［11
C］CO2発生装置１については特に限定ななく、通常公知
の装置、又は市販されている装置を好ましく使用でき
る。発生能力としては、５ＧＢｑ程度であることが好ま
しい。
１には、発生した［11C］CO2を不活性ガスにより第１反
応容器に移動する不活性ガス流系を有する。係る不活性
ガス流系は、ガス供給源２からバルブ３を通じて該発生
装置に流入する。このガス圧力は圧力計４でモニターさ
れる。該流入したガスにより、発生した［11C］CO2をバ
ルブ５、弁６を通じて流量制御装置８に流入する。該流
量が制御されたガス系の圧力は、圧力計７、９でモニタ
ーされる。該流量制御装置８から流出した［11C］CO2を
含むガスは三方バルブ１０を通じて排気系又は、バルブ
１１を通じて第１反応容器１２へ導入される。係る［11
C］CO2発生装置１については特に限定ななく、通常公知
の装置、又は市販されている装置を好ましく使用でき
る。発生能力としては、５ＧＢｑ程度であることが好ま
しい。
【００１９】さらに、発生した［11C］CO2を移動させる
不活性ガス流系についても特に制限はないが、少なくと
も流量制御装置８（具体的にはＢｌｏｏｋｓ社 ５８５
０ｉが挙げられる）を備えることが好ましい。また、流
路は可能な限り短くすることが好ましい。
不活性ガス流系についても特に制限はないが、少なくと
も流量制御装置８（具体的にはＢｌｏｏｋｓ社 ５８５
０ｉが挙げられる）を備えることが好ましい。また、流
路は可能な限り短くすることが好ましい。
【００２０】(b)ヨウ化水素水供給系 第１反応容器１２へヨウ化水素水を、バルブ１３を通じ
て供給するヨウ化水素水容器１４と、該ヨウ化水素水１
８を第１反応容器へ移動するための不活性ガス系（不活
性ガス源１７と、圧力計１６および三方バルブ１３から
なる）を有する。係るヨウ化水素水１８はあらかじめ該
ヨウ化水素水容器１４にいれておくおくことが好まし
く、その容量についても特に制限はないが０．５ｍｌ程
度であることが好ましい。ヨウ化水素水の濃度は通常
は、約５５％程度である。さらに、ヨウ化水素水を第１
反応容器へ移動するための不活性ガス系についても特に
制限はないが、窒素のような不活性ガスにより第１反応
容器へ迅速に移動するための圧力を最適化することは容
易である。
て供給するヨウ化水素水容器１４と、該ヨウ化水素水１
８を第１反応容器へ移動するための不活性ガス系（不活
性ガス源１７と、圧力計１６および三方バルブ１３から
なる）を有する。係るヨウ化水素水１８はあらかじめ該
ヨウ化水素水容器１４にいれておくおくことが好まし
く、その容量についても特に制限はないが０．５ｍｌ程
度であることが好ましい。ヨウ化水素水の濃度は通常
は、約５５％程度である。さらに、ヨウ化水素水を第１
反応容器へ移動するための不活性ガス系についても特に
制限はないが、窒素のような不活性ガスにより第１反応
容器へ迅速に移動するための圧力を最適化することは容
易である。
【００２１】(c) 第１反応容器１２は、11Cラベル化二
酸化炭素（［11C］CO2）とLiAlH4により、Li(11CH3O)4A
lを中間体として調製し、さらにヨウ化水素との反応に
より11Cラベル化ヨウ化メチルを合成する装置である。
従って、該反応容器１２には、あらかじめ所定量のLiAl
H4を適当な溶媒に溶解、あるいは懸濁しておき、所定の
温度の下で上記［11C］CO2を不活性ガス流を用いて該溶
媒中に導入する。ここで、溶媒として特には制限はなく
LiAlH4と反応しない無水の極性溶媒であれば好ましく用
いることができる。具体的には、無水のテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）が挙げられる。
酸化炭素（［11C］CO2）とLiAlH4により、Li(11CH3O)4A
lを中間体として調製し、さらにヨウ化水素との反応に
より11Cラベル化ヨウ化メチルを合成する装置である。
従って、該反応容器１２には、あらかじめ所定量のLiAl
H4を適当な溶媒に溶解、あるいは懸濁しておき、所定の
温度の下で上記［11C］CO2を不活性ガス流を用いて該溶
媒中に導入する。ここで、溶媒として特には制限はなく
LiAlH4と反応しない無水の極性溶媒であれば好ましく用
いることができる。具体的には、無水のテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）が挙げられる。
【００２２】第１反応容器１２は、係る溶媒を加熱する
目的で、その外周が温度調節されるべく温度調節装置１
９が設けられている。該溶媒の冷却加熱温度は通常−１
０℃付近から、溶媒の沸点付近である（例えばＴＨＦで
は、約８０℃程度）。温度は温度計２０によりモニター
される。係る温度調節装置１９は、温度調節された空気
によるもの、温度調節された液体媒体によるものが挙げ
られる。さらに、該溶媒を沸点付近になるまで加熱して
反応を加速完了させるため、該第１反応容器内には冷却
管２１（および冷却水用バルブ５９）が設けられる。図
３には空気の加熱装置２２と冷却装置２３による温度調
節された空気によるものが示されている。係る温度調節
用の空気は空気源２４から、バルブ２５、スピードコン
トローラー２６を通じて供給され、圧力は圧力計２７、
２８で維持されモニターされる。
目的で、その外周が温度調節されるべく温度調節装置１
９が設けられている。該溶媒の冷却加熱温度は通常−１
０℃付近から、溶媒の沸点付近である（例えばＴＨＦで
は、約８０℃程度）。温度は温度計２０によりモニター
される。係る温度調節装置１９は、温度調節された空気
によるもの、温度調節された液体媒体によるものが挙げ
られる。さらに、該溶媒を沸点付近になるまで加熱して
反応を加速完了させるため、該第１反応容器内には冷却
管２１（および冷却水用バルブ５９）が設けられる。図
３には空気の加熱装置２２と冷却装置２３による温度調
節された空気によるものが示されている。係る温度調節
用の空気は空気源２４から、バルブ２５、スピードコン
トローラー２６を通じて供給され、圧力は圧力計２７、
２８で維持されモニターされる。
【００２３】次に、第１反応容器内で上記中間体である
Li(11CH3O)4Alを調製した後、不活性ガス流中で溶媒で
あるＴＨＦを加熱蒸発させ、バルブ２９、３０を通じて
排気系３１へ除去される。得られる中間体であるLi(11C
H3O)4Alに、さらにHI溶液を加えて11Cラベル化ヨウ化メ
チル（［11C］CH3I）を調製する。この際、約７０℃に
なるまで加熱して反応を加速完了させる。また、第１反
応容器内の放射活性を放射線計測器３２でモニターす
る。
Li(11CH3O)4Alを調製した後、不活性ガス流中で溶媒で
あるＴＨＦを加熱蒸発させ、バルブ２９、３０を通じて
排気系３１へ除去される。得られる中間体であるLi(11C
H3O)4Alに、さらにHI溶液を加えて11Cラベル化ヨウ化メ
チル（［11C］CH3I）を調製する。この際、約７０℃に
なるまで加熱して反応を加速完了させる。また、第１反
応容器内の放射活性を放射線計測器３２でモニターす
る。
【００２４】(d) 第２反応容器３３は、さらに11Cラベ
ル化ヨウ化メチル（［11C］CH3I）と、デスメチルラク
ロプライドとの反応によりＣ１１標識ラクロプライドを
合成する装置である。
ル化ヨウ化メチル（［11C］CH3I）と、デスメチルラク
ロプライドとの反応によりＣ１１標識ラクロプライドを
合成する装置である。
【００２５】該反応容器３３には、あらかじめ所定量の
デスメチルラクロプライドを適当な溶媒に溶解、あるい
は懸濁しておき、所定の温度の下で上記［11C］CH3Iを
不活性ガス流を用いて該溶媒中に導入する。ここで、溶
媒として特には制限はなくジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒
であれば好ましく用いることができ、特にＤＭＳＯが好
ましい。
デスメチルラクロプライドを適当な溶媒に溶解、あるい
は懸濁しておき、所定の温度の下で上記［11C］CH3Iを
不活性ガス流を用いて該溶媒中に導入する。ここで、溶
媒として特には制限はなくジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒
であれば好ましく用いることができ、特にＤＭＳＯが好
ましい。
【００２６】第２反応容器３３は、係る溶媒を加熱する
目的で、その外周が温度調節されるべく温度調節装置３
４が設けられている。該溶媒の冷却加熱温度は通常−１
０℃付近から、溶媒の沸点付近（例えばＤＭＳＯでは、
約１８６℃程度）である。係る温度調節装置は、温度調
節された空気によるもの、温度調節された液体媒体によ
るものが挙げられる。温度は温度計３７によりモニター
される。さらに、該溶媒を沸点付近になるまで加熱して
反応を加速完了させるためである。図３には空気の加熱
装置３５と冷却装置３６による温度調節された空気によ
るものが示されている。係る温度調節用の空気は空気源
２４から、バルブ２５、スピードコントローラー２６を
通じて供給され、圧力は圧力計２７、２８で維持されモ
ニターされる。また、第２反応容器内の放射活性を放射
線計測器３２でモニターする。
目的で、その外周が温度調節されるべく温度調節装置３
４が設けられている。該溶媒の冷却加熱温度は通常−１
０℃付近から、溶媒の沸点付近（例えばＤＭＳＯでは、
約１８６℃程度）である。係る温度調節装置は、温度調
節された空気によるもの、温度調節された液体媒体によ
るものが挙げられる。温度は温度計３７によりモニター
される。さらに、該溶媒を沸点付近になるまで加熱して
反応を加速完了させるためである。図３には空気の加熱
装置３５と冷却装置３６による温度調節された空気によ
るものが示されている。係る温度調節用の空気は空気源
２４から、バルブ２５、スピードコントローラー２６を
通じて供給され、圧力は圧力計２７、２８で維持されモ
ニターされる。また、第２反応容器内の放射活性を放射
線計測器３２でモニターする。
【００２７】具体的には、所定値（例えば５ｍｇ）のデ
スメチルラクロプライドをＤＭＳＯ（例えばＤＭＳＯ
１ｍｌとNaOH（５Ｎ，１０μｌ）の混合溶液）に溶解
し、温度を所定温度（例えば１８０℃）に加熱しなが
ら、［11C］CH3Iを不活性ガス流を用いて該溶媒中に導
入する。また、［11C］CH3Iは第１反応容器１２の水溶
液から不活性ガス流により移動されるものであり水分を
多く含むものであり、バルブ３９、４０を通じて、乾燥
装置３８（例えば、アスカライト/P2O5）を用いて乾燥
することが好ましい。係る乾燥［11C］CH3Iの導入は不
活性ガスと共に、三方バルブ４２を通じてなされるた
め、その流量により、第２反応容器３３の反応溶媒中の
［11C］CH3Iの達する飽和濃度が変化する。従って、そ
の流量はあまりに大きい場合には、十分な飽和濃度に達
しないこととなる。好ましくは約５０ｍｌ／ｍｉｎであ
る。さらに、反応温度については、迅速に反応完了させ
るために約１８０℃程度が好ましい。第２反応容器中で
のＯメチル化反応は、室温に比較して係る高温条件では
極めて迅速に進行完了する。具体的には約５分程度で完
了し、従ってこのステップにおいて通常大きく減衰する
放射能を高く維持したまま精製ステップへ移すことが可
能となる。さらに第２反応容器３３には他の溶媒４３を
バルブ４１を通じて追加可能なシリンジ式の装置４４お
よびシリンジ駆動用バルブ６０を備える。このシリンジ
は、空気源２４から供給される。第２反応容器３３内の
圧力調節はバルブ４５、３０によりなされる。
スメチルラクロプライドをＤＭＳＯ（例えばＤＭＳＯ
１ｍｌとNaOH（５Ｎ，１０μｌ）の混合溶液）に溶解
し、温度を所定温度（例えば１８０℃）に加熱しなが
ら、［11C］CH3Iを不活性ガス流を用いて該溶媒中に導
入する。また、［11C］CH3Iは第１反応容器１２の水溶
液から不活性ガス流により移動されるものであり水分を
多く含むものであり、バルブ３９、４０を通じて、乾燥
装置３８（例えば、アスカライト/P2O5）を用いて乾燥
することが好ましい。係る乾燥［11C］CH3Iの導入は不
活性ガスと共に、三方バルブ４２を通じてなされるた
め、その流量により、第２反応容器３３の反応溶媒中の
［11C］CH3Iの達する飽和濃度が変化する。従って、そ
の流量はあまりに大きい場合には、十分な飽和濃度に達
しないこととなる。好ましくは約５０ｍｌ／ｍｉｎであ
る。さらに、反応温度については、迅速に反応完了させ
るために約１８０℃程度が好ましい。第２反応容器中で
のＯメチル化反応は、室温に比較して係る高温条件では
極めて迅速に進行完了する。具体的には約５分程度で完
了し、従ってこのステップにおいて通常大きく減衰する
放射能を高く維持したまま精製ステップへ移すことが可
能となる。さらに第２反応容器３３には他の溶媒４３を
バルブ４１を通じて追加可能なシリンジ式の装置４４お
よびシリンジ駆動用バルブ６０を備える。このシリンジ
は、空気源２４から供給される。第２反応容器３３内の
圧力調節はバルブ４５、３０によりなされる。
【００２８】(e) カラムクロマトグラフ装置が、第２
の反応容器３３内で合成された粗生成物から、Ｃ１１標
識ラクロプライドを単離精製するために用いられる。係
る精製用カラムクロマトグラフは迅速に、かつ精製純度
が実質的に１００％であることが必要である。係る目的
を達成するために、種々のカラムクロマトグラフ装置が
使用可能である。図３には具体的に、カラム４６、該ク
ロマトグラフ装置に必要な溶媒を供給する展開用溶媒４
７、検出器４８、および展開溶媒用バルブ４９、５０が
示されている。さらに、圧力調製用の圧力容器５１、お
よび圧力調製用バルブ５２、およびバブラー５６がバル
ブ５７とともに設けられている。さらに、単離するべき
フラクションを保存するためのバルブ５３および容器５
４、さらに不要フラクションを集める容器５５が設けら
れる。放射能は放射能測定器５６でモニターされる。
の反応容器３３内で合成された粗生成物から、Ｃ１１標
識ラクロプライドを単離精製するために用いられる。係
る精製用カラムクロマトグラフは迅速に、かつ精製純度
が実質的に１００％であることが必要である。係る目的
を達成するために、種々のカラムクロマトグラフ装置が
使用可能である。図３には具体的に、カラム４６、該ク
ロマトグラフ装置に必要な溶媒を供給する展開用溶媒４
７、検出器４８、および展開溶媒用バルブ４９、５０が
示されている。さらに、圧力調製用の圧力容器５１、お
よび圧力調製用バルブ５２、およびバブラー５６がバル
ブ５７とともに設けられている。さらに、単離するべき
フラクションを保存するためのバルブ５３および容器５
４、さらに不要フラクションを集める容器５５が設けら
れる。放射能は放射能測定器５６でモニターされる。
【００２９】(f) 得られた最終製品であるＣ１１標識
ラクロプライドは、容器５４に充填され、ＰＥＴ測定に
供される。
ラクロプライドは、容器５４に充填され、ＰＥＴ測定に
供される。
【００３０】
【実施例】以下実施例に基づき本発明を具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に
限定されるものではない。
るが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に
限定されるものではない。
【００３１】Ｃ１１標識ラクロプライドの合成、精製 実施例１〜１４ (1) ［11C］CO2発生装置系中で、14N(p、α)11C反応に
より、［11C］CO2 5GBqを合成した。
より、［11C］CO2 5GBqを合成した。
【００３２】(2) 得られた［11C］CO2を、ガス供給源
から流入されたN2ガス流（１ａｔｍ、４００ｍｌ／分）
を用いて第１反応容器内に導入した。この時第１反応容
器内には、あらかじめ溶媒であるＴＨＦにLiAlH4を溶解
させておいた。第１反応容器を−１５℃として［11C］C
O2を導入し、Li(11CH3O)4Alを合成した。
から流入されたN2ガス流（１ａｔｍ、４００ｍｌ／分）
を用いて第１反応容器内に導入した。この時第１反応容
器内には、あらかじめ溶媒であるＴＨＦにLiAlH4を溶解
させておいた。第１反応容器を−１５℃として［11C］C
O2を導入し、Li(11CH3O)4Alを合成した。
【００３３】(3) 第１反応容器内でＴＨＦを８０℃で
加熱蒸発させ、バルブを通じてこれを除去した後、室温
に冷却し、Li(11CH3O)4Alに、N2ガス流（０．５ａｔ
ｍ）を用いて濃度５５％のＨＩ溶液０．５ｍｌを加え、
７０℃で加熱し［11C］CH3Iを合成した。(4) 生成した
気体状の［11C］CH3Iを、N2ガス流（１ａｔｍ）をキャ
リヤとして、乾燥装置を通じて低流速（約５０ｍｌ／分
以下）で第２反応容器内に導入した。この時第２反応容
器内にはあらかじめデスメチルラクロプライド（５ｍ
ｇ）を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）とNaOH（５Ｎ、１０μｌ）
の混合溶液に溶解させておいた。そして第２反応容器を
加熱しながら、［11C］CH3Iを供給した。放射能が最大
となったところで、［11C］CH3Iの供給を停止し、さら
に１８０℃で５分間反応させ、Ｃ１１標識ラクロプライ
ドの粗生成物を合成した。
加熱蒸発させ、バルブを通じてこれを除去した後、室温
に冷却し、Li(11CH3O)4Alに、N2ガス流（０．５ａｔ
ｍ）を用いて濃度５５％のＨＩ溶液０．５ｍｌを加え、
７０℃で加熱し［11C］CH3Iを合成した。(4) 生成した
気体状の［11C］CH3Iを、N2ガス流（１ａｔｍ）をキャ
リヤとして、乾燥装置を通じて低流速（約５０ｍｌ／分
以下）で第２反応容器内に導入した。この時第２反応容
器内にはあらかじめデスメチルラクロプライド（５ｍ
ｇ）を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）とNaOH（５Ｎ、１０μｌ）
の混合溶液に溶解させておいた。そして第２反応容器を
加熱しながら、［11C］CH3Iを供給した。放射能が最大
となったところで、［11C］CH3Iの供給を停止し、さら
に１８０℃で５分間反応させ、Ｃ１１標識ラクロプライ
ドの粗生成物を合成した。
【００３４】(5) 生成したＣ１１標識ラクロプライド
粗生成物をN2ガス流（１ａｔｍ）を用いてカラムクロマ
トグラフに移送し単離精製した。最終収量は平均１．３
７６ＧＢｑであった。
粗生成物をN2ガス流（１ａｔｍ）を用いてカラムクロマ
トグラフに移送し単離精製した。最終収量は平均１．３
７６ＧＢｑであった。
【００３５】得られた結果（生産量、比放射能等）を表
１に示す。
１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】比較例１〜１４ 原料（デスメチルラクロプライド）の量を１ｍｇとし、
溶媒としてＤＭＦ（０．５ｍｌ）を使用し、ヨウ化メチ
ル流速を２００ｍｌ／ｍｉｎとし、ヨウ化メチルトラッ
プ条件を約-15℃，約1分45秒間とした以外は前記実施例
と同様にしてＣ１１標識ラクロプライドを得た。最終収
量は平均０．２１６ＧＢｑであった。
溶媒としてＤＭＦ（０．５ｍｌ）を使用し、ヨウ化メチ
ル流速を２００ｍｌ／ｍｉｎとし、ヨウ化メチルトラッ
プ条件を約-15℃，約1分45秒間とした以外は前記実施例
と同様にしてＣ１１標識ラクロプライドを得た。最終収
量は平均０．２１６ＧＢｑであった。
【００３８】得られた結果（生産量、比放射能等）を表
２に示す。
２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【発明の効果】本発明は、Ｏメチル化反応溶媒としてジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用し、かつＤＭＳ
Ｏを加熱条件下（１５０℃以上、好ましくは１８０℃以
上）で適当な反応時間で使用するものである。溶媒ＤＭ
ＳＯの温度が係る高温度では、11Cラベル化ヨウ化メチ
ルとデスメチルラクロプライドとの反応が極めて迅速に
進行するため、該反応に要する時間が短くなり、従っ
て、最終製品として得られるＣ１１標識ラクロプライド
の比放射能が高くなる。
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用し、かつＤＭＳ
Ｏを加熱条件下（１５０℃以上、好ましくは１８０℃以
上）で適当な反応時間で使用するものである。溶媒ＤＭ
ＳＯの温度が係る高温度では、11Cラベル化ヨウ化メチ
ルとデスメチルラクロプライドとの反応が極めて迅速に
進行するため、該反応に要する時間が短くなり、従っ
て、最終製品として得られるＣ１１標識ラクロプライド
の比放射能が高くなる。
【図１】本発明に係る方法に用いることが可能な、ラク
ロプライドの合成経路を示す図である。
ロプライドの合成経路を示す図である。
【図２】本発明に係る方法による高比放射能Ｃ１１標識
ラクロプライドの製造方法を示す図である。
ラクロプライドの製造方法を示す図である。
【図３】本発明に係る方法を用いることが可能な高比放
射能Ｃ１１標識ラクロプライドの製造装置の一例を示す
図である。
射能Ｃ１１標識ラクロプライドの製造装置の一例を示す
図である。
１…［11C］CO2発生装置、２…ガス供給源、３…バル
ブ、４…圧力計、５…バルブ、６…弁、７…圧力計、８
…流量制御装置、９…圧力計、１０…三方バルブ、１１
…バルブ、１２…第１反応容器、１３…三方バルブ、１
４…ヨウ化水素水容器、１５…三方バルブ、１６…圧力
計、１７…不活性ガス源、１８…ヨウ化水素水、１９…
温度調節装置、２０…温度計、２１…冷却管、２２…空
気加熱装置、２３…空気冷却装置、２４…空気源、２５
…バルブ、２６…スピードコントローラー、２７…圧力
計、２８…圧力計、２９…バルブ、３０…バルブ、３１
…排気系、３２…放射線計測器、３３…第２反応容器、
３４…温度調節装置、３５…空気加熱装置、３６…空気
冷却装置、３７…温度計、３８…乾燥装置、３９…バル
ブ、４０…バルブ、４１…三方バルブ、４２…三方バル
ブ、４３…溶媒、４４…シリンジ式装置、４５…バル
ブ、４６…カラム、４７…展開用溶媒、４８…検出器、
４９…展開溶媒用三方バルブ、５０…展開溶媒用バル
ブ、５１…圧力容器、５２…圧力調製用バルブ、５３…
三方バルブ、５４…容器、５５…容器、５６…放射能測
定器、５７…三方バルブ、５８…バブラー。
ブ、４…圧力計、５…バルブ、６…弁、７…圧力計、８
…流量制御装置、９…圧力計、１０…三方バルブ、１１
…バルブ、１２…第１反応容器、１３…三方バルブ、１
４…ヨウ化水素水容器、１５…三方バルブ、１６…圧力
計、１７…不活性ガス源、１８…ヨウ化水素水、１９…
温度調節装置、２０…温度計、２１…冷却管、２２…空
気加熱装置、２３…空気冷却装置、２４…空気源、２５
…バルブ、２６…スピードコントローラー、２７…圧力
計、２８…圧力計、２９…バルブ、３０…バルブ、３１
…排気系、３２…放射線計測器、３３…第２反応容器、
３４…温度調節装置、３５…空気加熱装置、３６…空気
冷却装置、３７…温度計、３８…乾燥装置、３９…バル
ブ、４０…バルブ、４１…三方バルブ、４２…三方バル
ブ、４３…溶媒、４４…シリンジ式装置、４５…バル
ブ、４６…カラム、４７…展開用溶媒、４８…検出器、
４９…展開溶媒用三方バルブ、５０…展開溶媒用バル
ブ、５１…圧力容器、５２…圧力調製用バルブ、５３…
三方バルブ、５４…容器、５５…容器、５６…放射能測
定器、５７…三方バルブ、５８…バブラー。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 原田 典弘 静岡県浜松市市野町1126番地の１ 浜松ホ トニクス株式会社内 Ｆターム(参考） 4C069 AA07 BB08 BB16 4C085 HH03 JJ02 KA29 KB56 LL13
Claims (2)
- 【請求項１】 高比放射能のＣ−１１標識ラクロプライ
ドを合成する製造方法において、(1)14N(p、α)11C反応
により、11Cラベル化二酸化炭素（［11C］CO2）を合成
し、(2)前記二酸化炭素をLiAlH4によりLi(11CH3O)4Alと
し、(3)前記Li(11CH3O)4Alをヨウ化水素により、11Cラ
ベル化ヨウ化メチルを合成し、(4)前記ヨウ化メチルを
低流速の不活性ガスにより、３、５−ジクロロ−２、６
−ジヒドロキシ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチル］ベンズアミドを溶解した加熱ジメチルスル
ホキシド中に導入してＯメチル化することを特徴とする
方法。 - 【請求項２】 前記ステップ(4)においてジメチルスル
ホキシドを少なくとも１８０℃に加熱することを特徴と
する請求項１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10184622A JP2000016981A (ja) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | 高比放射能ｃ−１１標識ラクロプライドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10184622A JP2000016981A (ja) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | 高比放射能ｃ−１１標識ラクロプライドの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000016981A true JP2000016981A (ja) | 2000-01-18 |
Family
ID=16156464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10184622A Pending JP2000016981A (ja) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | 高比放射能ｃ−１１標識ラクロプライドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000016981A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001089445A (ja) * | 1999-09-17 | 2001-04-03 | Seitai Kino Kenkyusho:Kk | デメチルラクロプライドの非求核性酸塩およびこれを用いる［ｃ−１１］ラクロプライドの製造法 |
| KR100333501B1 (ko) * | 2000-01-19 | 2002-04-25 | 박호군 | 벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법 |
-
1998
- 1998-06-30 JP JP10184622A patent/JP2000016981A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001089445A (ja) * | 1999-09-17 | 2001-04-03 | Seitai Kino Kenkyusho:Kk | デメチルラクロプライドの非求核性酸塩およびこれを用いる［ｃ−１１］ラクロプライドの製造法 |
| KR100333501B1 (ko) * | 2000-01-19 | 2002-04-25 | 박호군 | 벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법 |
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