JPS59216830A - 放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は核医学、特にポジトロン・エミッション・トモ
グラフィ（ｐｏｓｉｔｒｏｎ　ｅｍｉｓｓｉ、ｏｎ　ｔ
ｏｍｏｇｒａｐｈｙ）等に用いられる超短半減期放射性
同位元素、例えば炭素−１１（”Ｃ）を分子内に有する
Ｃ１１Ｃ３Ｈ３）標識化合物を合成、単離、精製ならび
に反応系装置内の洗浄、乾燥までを一貫してプログラム
　コントロールにより自動化し核医学研究および核医学
診断機能の向上とルーチン化を計り得るようにした放射
性物質を含む化合物の小型携帯用自動合成装置に関した
ものである。

一般に、サイクロトロン核医学で陽電子放射立体画像法
に用いる超短半減期放射性同位元素、例えば半減期２０
分の放射性炭素（１１０）は核崩壊により陽電子を放出
し、陽電子は終局的に物質中の陰電子と会合消滅すると
き１８０°角の方向−・０５　］、　Ｉ　ＭｅＶのＸａ
を放出する。それ放生体内の代謝過程において、１１Ｃ
−標識化合物の存在位置を生体外部から非破壊的に時間
関数としての立体像を測定することができるので、結果
として薬物の生体中における生化学的動態機能を知るこ
とが可能となる。本発明はこれら薬物代謝に用いる標識
化合物で特に放射性ハロゲン化メチルから放射性メチル
標識化合物を合成・精製・単離し、さらに反応系装置内
の洗浄・乾燥までを一貫しプログラム・コントロールに
より自動化することから核医学研究および核医学診断機
能の向上、ルーチン化ならびに省力化を計り得るように
した放射性メチル標識化合物の小型自動合成装置に関し
たものである。

従来技術 通常、１１Ｃはサイクロトロンを用い例えば１４Ｎ（ｐ
、α）１１０等の原子核反応により造られる。サイクロ
トロンのターゲット部に導入するＮ２ガスに微量の０２
ガスを混入させておくと原子核反応の結果１、ＩＣ０２
ガスが得られる。１１（Ｘ）２はＬｉＡ］Ｊ１１で還元
し、さらに■で処理すると１１Ｃ馬■　（沃化メチル）
を生成する。１１ＣＨコ■　　を原料とし目的とする放
射性医薬品（有機標識化合物）が合成される。一般的に
サイクロトロンで一回当りに生産される放射能量は高レ
ベルであるだめ取扱いにさいしては放射線防護を必要と
する。ＩＩＣは短寿命であるため短時間で合成を完遂し
なければならず、合成スケールはｎ　％　ｐ　ｍＯコθ
と超微量で且つ反応濃度は１０−４ｍｏｌ、／７以下の
低濃度であるため解決を要する大きな技術上の障害があ
った。

従来、ｌＩＣ−標識化合物の合成はホット・セルあるい
はホット・ケープ等の放射線遮蔽設備の中で行われ、操
作は外部からトングやマニプレータ−を用いる手動遠隔
操作である。しかも超微量スケールであるため、その操
作は複雑、微妙且つ時間消費的であった。さらに合成時
担当者の注意力。

技能等の差から合成収率１品質等も一定せず放射性薬剤
としての品質管理に問題を生ずる。しかも１１Ｃ−標識
化合物は品質管理をなしうる特定工場で生産したものを
購入し使用することは時間的に不可能であり、病院や研
究室において使用者自身が品質管理をなし得る状況下で
合成しなければならない。

１ＩＣｕ　０．９６１　Ｍｅ　Ｖの陽電子（ｐｏｓｉｔ
ｒｏｎ）　　を放出し、陽電子は終局的に物質中の陰電
子（ｅｌθｃｔｒｏｎ）と結合し消滅するとき０．５１
１　ＭｅＶのＸ線を放出する。それ放生体内の代謝過程
においてｌＩＣ−標識化合物の存在位置を生体外部から
非破壊的に時間関数としての立体像を測定することがで
きるので、結果として医薬品の生体中における生化学的
動態機能を知ることが可能となる。

１１Ｃはサイクロトロン（ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ）を用い
例えばｌ０Ｂ（ａ　、　ｎ）　Ｉｌｃ、　１ｌｎ（ｐ、
　ｎ）　Ｉ　ＩＣ，１４Ｎ（ｐ。

α）１１０等の原子核反応により造られる。１４Ｎを目
的物に１５６Ｍθ■に加速したプロトン（ｐｒｏｔｏｎ
）５０μＡのビームで核反応させると一半減期反応で２
０ｉの１１Ｃが生産されるが、化学量に換算するとｎ　
％　ｐ　ｍｏｌθ量となる。生成する１１Ｃの半減期は
２０．３８分と非常に短寿命であり、約１時間前後以内
で医薬品型となるＩＩＣＩＣ着合化合物微量で合成、精
製、単離しなければならず、さらに合成者は過大の放射
線被曝を受ける。

通常１１Ｃ（脆化合物の合成は放射線遮蔽下、ホットセ
ル中トングやマニプレータ−を用いる手動遠隔操作で行
うため、その操作は複雑、微妙且つ時間消費的であった
。そこで合成収率は一定でなく、合成時間にもバラツキ
を生ずるだめ核医薬品としての品質管理に問題がある。

以上のことから１１０−標識化合物の合成は短時間且つ
遠隔自動化が必然的に要求され、さらに純度の高いｌＩ
Ｃ−標識化合物を造らなければならない。特に、医学の
分野で常用しうるためには、例えば、純度が良く、無菌
であり、しかも、パイロゼンを含まないなど、品質を保
証しうる、収率の大きい標識化組成物の高速合成方法を
実行可とする標識化組成物の自動合成装置の開発が必要
である。

発明の目的 上記の如く、ｌＩＣ−標識化合物の合成には、超微量ス
ケール、低濃度且つ短時間で合成が完遂され、再現性と
信頼性のある遠隔自動化を必然的に要求する。特に医学
分野で常用しうるためには例えば、無菌、パイロジエン
を含まず高純度の生成物で、しかも品質を保証しうる、
高収率−微量合成スケール且つ迅速合成方法を実施可と
する自動合成装置の開発が必要である。

本発明は上記要望に答えるべく、マイクロ　コンピュー
タ制御式小型携帯用自動合成装置を新規に創作したもの
で、一般的にはメチル化反応を用う微量合成の実施をす
ることができる。特に１１Ｃ−メチル化反応、例えばｌ
ＩＣ−沃化メチルからＣｌＩＣ：ＩＩ−メチオニンの合
成に好適で、最終的には純（１４Ｃ）メチオニンの注射
溶液を得る。

本発明における小型自動合成装置は外部から放射性標識
原料（例えば１１．ＣＨ３Ｘ、　１４ＣＩ（３Ｘ、Ｃ３
馬Ｘ）の供給を受ける配管接続口、標識合成に必要な試
薬の注入口、前記原料と試薬を混合反応させるため所定
温度に急熱捷たは急冷しつる高温、低温熱媒体の循環が
できる外套管付反応フラスコ、反応液を気泡除去器へ移
送するポンプ、気泡除去器からその全量をＨＰ　Ｔ、　
Ｃカラムへ注入する装置、ＨＰＬ　Ｃカラム、生成物フ
ラクションを受器に導入する生成物単離ライン、原料か
ら反応−精製−単離に至るフロー系を制御する小型ソレ
ノイドバルブを備えた小型フロー系合成キャビネット、
小型キャビネットの外部にキャビネット内反応フラスコ
と保温配管で接続し高あるいは冷媒体を循環させ反応フ
ラスコの加熱および冷却をする熱源供給装置、小型キャ
ビネットの外部において合成手段。

試薬の導入手段１反応温度の切換手段１反応混液の濃縮
手段、生成物の精製および単離手段をそれぞれ各特定時
に一連のシーフェンスを持たせ自動的に動作できるよう
にしたマイコン内蔵のプログラムアブル・コントローラ
ー、前二装置、即ち小型フロー系合成キャビネット、熱
源供給装置、プログラムアブル・コントローラーから構
成し且つ自動制御手段を備えてなることを特徴とするも
のである。

高収率、迅速反応を目的とした標識化合物の合成は標識
原料に対し他の試薬を過剰に用いる。しかし無目的な大
過剰は思わざる副反応および生成物の単離などに問題を
生ずる。メチオニンの合成はすでに多くの研究が報告さ
れているが、超微量スケールにおける代表的合成例ばり
、コマ−らにより報告されている。しかし最適条件に対
する定量的説明は全くなされていないので公表された方
法を再検討し超微量迅速合成に適した収率の高い最適反
応条件も合せ究明した。

下記化学反応式に基く沃化メチル（イ）からメチオニン
（ハ）への合成で、先ず（ハ）の合成に対するアルカリ
濃度の影響を調べだ。

（イ）　　　　　　　（ロ）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（ハ）　　　　　　　　　　に）
（イ）　（０，１１ｆｍｏｌ）のアセトン溶液（１００
１１１）と異なる量のＮａα■を含有する（口）（０，
２するいは１０７ｚ１０７ｚの水溶液（２００μｌ）を
混合し、５００で３分加熱した。反応後ＨＣ１で酸性と
したのち高性能液体クロマト分析法（ＩＴＰＬＣ）で（
ハ）の収率を測定した。

第１図はＮａ０ｆ（量に対する（ハ）の収率依存性を示
している。（ロ）が０２あるいは１．０μｍｏｌの場合
共にＮａ０ｉ（が］−、５〜１７．５７１ｍｏｌ範囲で
増加すると（ハ）の収率も増加した。しかしＮａＯＨが
１７５μｍｏｌのとき最大収率を示しそれ以上のＮａＯ
Ｈ増加は（ハ）の収率減少を伴う。

（ハ）の合成に対する（口）の濃度影響は第２図に示し
だ。（イ）（０１μｌＴｌ０Ｉ　）のアセトン溶液（１
００／１１）とＮａ０ｉ（（１７，５μｍ０１）を含む
（ロ）（０２〜２０μｍｏｌ）の水溶液（２００μｌ）
を混合し、５０°に３分加熱した。

０２〜１．０７１ｍｏｌの範囲で（ロ）の濃度が増加す
るとｅ９の収率も増加するが、仲）の濃度がＪＯ１１ｍ
ｏ］以上になると収率曲線は飽和する。

つぎに反応温度の影響は、（イ）　（０，］　７ノｍｏ
］−）のアセトン溶液（１００μｌ）とＮａＯＨ（１７
，５１ｆｍｏ１）を含む（ロ）（１０１１ｍＯ１）の水
溶液（２００７ｚ６　）を混合加熱し収率を測定した。

反応温度が５０°と７０°Ｃのとき反応時間に対する（
ハ）の収率をプロットしたのが第３図である。反応温度
が５０°と７０°の間で（ハ）の収率に差は認められな
かった。反応混合物を７分間加熱することにより得られ
る（ハ）の収率は９７％である。他方１１Ｃの核崩壊に
伴って減少する収率は２分間で約６６％であるため３分
以上の反応時間は何らメリットがない。

しだがって、（ハ）の合成についての最適条件は（イ）
に対し１０モル等量の（ロ）と１７５モル等量のＮａＯ
Ｈ存在下５０℃に３分間反応させることで、（ハ）の収
率は（イ）に対し９２係である。

上記反応条件を実施するものとして本発明は、自動合成
装置を新規に創作したものであシ、該装置を用いてメチ
オニンの合成を容易かつ確実に達成し得るものである。

本発明の装置の操作に先立って、Ｎａα（（１７，５１
ｔ　ｍｏｌ）を含有すル（ロ）　（１，Ｏｐ　ｍｏ］、
）の水溶液（２００μｌ）を反応フラスコへ、０．２５
Ｎ）ＴＣＩ（１５０１１１）を試薬注入口に保持させた
。反応・精製・単離の各プロセスは一定のシーケンスに
従って制御された。標識原料（イ）（ｏ１μｍｏ１）の
アセトン溶液（１００μｌ）は外部に接続された沃化メ
チル製造装置から窒素ガス圧により原料接続口を通じ反
応フラスコへ導入し５ｏ０で３分間加熱した。第４図に
ＴＪ　Ｖ検出器による）−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃのパターンを
示す。

第４図に示すＨＰ　Ｔ、Ｃパターンで反応混合物から分
離した（ハ）のピークに対応する部分の溶離したフラク
ション容量は約５３ｍ１であった。

ＨＰＴ、Ｃの展開溶媒ｆｉ　Ａｃ０Ｎａ　（Ｉ　ＯＯｍ
９　）とＡＣＯ■■（１１１０ｍ９）を水（１１）に溶
かしたものを使用しだので、溶離したメチオニンのフラ
クションはミリポラ−フィルターを通じた後注射液とし
て使用できる。本装置の操作を開始してのち、メチオニ
ン水溶液を単離するまでに要する時間は２１分以内に完
了し、その収率の再現性は１０回繰返した実験から８４
．５　＋２．５　％であった。なお、連続フロー反応系
の洗浄と乾燥は蒸留水槽から水をフロー系に流すことで
洗浄できる。反応フラスコ及び配管（テフロンチューブ
）内の残留水を排水したのち、アセトンを用い前述と同
方法でフロー系を再度洗浄する。最後にＮ２ガス気流を
通じて乾燥するが全操作はプログラム指令によるソレノ
イド・パルプで制御される。

発明の要旨 本発明は１１０メチル標識化合物を、人体に注射しうる
状態に信頼性と再現性の点で優れた方法で合成しつる自
動式携帯装置を新規に提供するものである。

すなわち、本発明における小型携帯用自動合成装置は、
外部に設けた放射性物質を含む合成すべき原料の供給装
置と、液体クロマトグラフィ用検出器に夫々接続自在な
原料投入口と生成物取出口を備えて、全外周壁を放射線
遮蔽物で構成した密閉筒の中に、上記投入口から投入さ
れた原料を反応容器内で特定時に合成反応させる手段と
、上記反応容器内へ原料の合成反応を停止させる試料を
特定時に投入する手段と、上記反応容器の温度を反応促
進温度と反応停止温度に特定時に切換える手段と、上記
反応容器で合成しだ液状の化合物を細径のパイプで特定
時に取り出す手段と、上記パイプから順次化合物を受は
入れて上記取出口へ送り出す液体クロマトグラフィ用カ
ラムとを備え、かつ上記密閉筒の外部において、上記合
成反応手段、試料投入手段、温度切換手段、生成物取出
手段を、夫々の各特定時に一連のシーケンスを持たせて
自動的に動作させるようにした電磁式タイマーの制御手
段を備えてなることを特徴とするものである。いいかえ
ると、本発明は外部から放射性標識原料（例えばＩＩＣ
Ｉ（３１，１４Ｇｆｆ（３１，ｃ：３■３ｒ等）の供給
を受ける配管接続口、標識合成に必要な試薬の注入口な
らびに注入口に注入された試薬を特定、時に反応容器へ
導入する壕で保留する試薬保持ライン、前記原料と試薬
を混合反応させるため所定温度に短時間で急熱まだは急
冷しうる高温および低温熱媒体の循環ができる外套管付
濃縮槽兼用の反応フラスコ、反応抜液状の混合物を細径
管で全量を取り出し気泡除去器へ移送する吸引シリンジ
移送ポンプ、気泡除去器からその全量を自動的に高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰ　ＬＣ）カラムへ空気の導
入をさけて注入する装置、反応生成物を精製分離するＨ
ＰＬＣカラム、カラムから溶出する生成物フラクション
をＨＰＬＣ−検出器と連動単離し生成物受器に導入する
生成物単離ライン、原料から反応−精製−単離に至るフ
ロー系を制御する小型ソレノイド・パルプ、外界の生物
学的汚染を防止するだめフロー系配管の開放口にミリボ
アーフィルターを備え、上記各部から構成する小型フロ
ー系合成キャビネット。

小型キャビネットの外部にキャビネット内反応フラスコ
と保温配管で接続し、高温熱媒体あるいは冷媒体を必要
に応じソレノイド・バルブで切換え循環させ反応フラス
コの加熱および冷却用として恒温に調節しうる高温浴槽
と低温浴槽を備えだ熱源供給装置： 小型キャビネットの外部において、合成手段。

試薬の導入手段１反応温度の切換手段９反応混液の濃縮
手段、生成物の精製および単離手段をそれぞれ各特定時
に一連のシーフェンスを持たせ自動的に動作させるよう
にしたマイコン内蔵のプログラムアブル・コントローラ
ー； の上記三装置、即ち小型フロー系合成キャビネット、熱
源供給装置、プログラムアブル　コントローラから構成
し且つ自動制御手段を備えてなる放射性メチル標識化合
物の小型携帯用自動合成装置を新規に提供せんとするも
のである。

本発明の自動装置でＬ−メチオニン合成について、アセ
トン溶液としての（イ）の供給として、操作スルニ先立
ッテ、０２５　ＮＨＣＪ　　（１５０／ｌｄ）をＢ試薬
注入口にだくわえておいだ（ＨＣｌを容器に入れると、
３０１１１の溶液が注入口で失なわれる。それ故、注入
口にだくわえるＨＣＩの量は、供給するのに必要な量よ
り多口でなければならない。）。（イ）（０，１μｌＴ
ｌ０１．）のアセトン（１００μｌ）溶液と、（ロ）（
０１１１ｍｏｌ）の水（２００μｌ）溶液の混合溶液で
Ｎａ０Ｈ（１７，５μｍｏｌ）含有するものを５０°で
３分間加熱した。反応、精製、それに（ハ）の分離の各
プロセスは、一定のシーケンスに従って制御した。第４
図にＵＶ検出器等のクロマトグラフ分析器で測定したＨ
ＰＬＣのパターンを示す。

第４図の反応後の生成混合物のＨＰＬＣ、Ｃターンで、
溶離した（ハ）のピークに対応する部分の容量は約５３
−であった。（ハ）のみの合成は２１分で終り、その収
率は、１０回合成したところからして８２〜８７％であ
った。連続フロープロセスによる（ハ）の収率は、手作
業によるバッチ操作法での収率よりも５〜１０％低い。

これは、自動装置における液の搬送効率により収率が減
少するからである。

２１分間における１１Ｃの半減期による（ハ）の補正収
率は４１〜４３％と考えられる。捷だ、窒素流の蒸気と
しての（イ）の供給として、０．２５　ＮＨＣｌ　（１
５０ｔｔｌ）をＢ試薬注入口にだくわえ、Ｎａ、Ｏｉ（
（１７，５／７ｍ０１）含有する。アセトン（５０μｌ
）と、　（ｏ）　（１，０μｍｏ１）　ノ水（２００μ
ｌ）溶液との混合液を操作に先立って反応容器に入れて
おいだ。（イ）を蒸気として供給すると、（イ）の蒸気
が接続用テフロン製チューブと流路上の弁の中で凝縮す
ることから、（ハ）の化学収率は減少する。それ故、テ
フロン製チューブと弁とは、加熱空気で４５°に設定し
うる空気ダクトで囲繞させておいた・（イ）の蒸気は、
５０°に加熱した反応混合液に導入した。（ハ）の最高
収率は、窒素が２−／閲の割合で流れている時に５分間
にわたり反応混合液を（イ）の蒸気で泡だてた場合に見
られた。

Ｈのみの合成は２２．５分で終り、５回合成したところ
での化学収率ば６５〜７２％であった。

なお、連続フロー系の洗浄乾燥プロセスは吸込み器を用
いて水を流すことにより洗浄できる。反応容器の残留水
とテフロン製チューブ内の残留水とは、減圧を利用して
排水−掃する。まだ、アセトンを用いて前述のと同じや
り方でフロー系をもう一度洗浄するとともに、その後、
運転の終りに窒素を吹込んで乾燥する。

実施例 以下、本発明を図面に示す実施例について、詳細に説明
する。

本発明にかかる自動合成装置は、第５図の大枠で示す如
き全外周壁を放射線遮蔽物で構成した密閉筒Ｘの中に、
合成反応装置■の全べてと、原料供給装置Ｉの一半９合
成物取出装置■の一半１％定物取出装置■の一半、温調
装置■の一半、排出装置■の一半及び洗浄装置■の一半
を備えて、外部に設けた上記各装置Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、
Ｖ、Ｖｌ、■の残部と密閉筒Ｘに設けた各ポートＰ１及
びｐＨを介して相互に接続し、供給装置Ｉから供給され
る原料を温調装置■により温調された合成反応装置■で
反応させて、その合成物を取出装置ｍで取り出してのち
、合成物の内の特定物を取出装置■で取り出すもので、
排出装置■で不要物を取り除く一方、反応終了後の合成
反応装置を洗浄装置■で洗浄できるようにしている。上
記各装置■乃至■は夫々相互に配管ラインＬを介して接
続され、かつ各ラインに設けられた電磁パルプ■及びシ
リンダーＳ等の動作部材を制御するリレーＲは外部に設
けた制御装置■により予めプログラムされた一定のシー
ケンスで作動するように制御されている。

第５図において、合成反応装置■へ原料を供給する原料
供給装置■は、サイクロン１で生成した沃化メチルガス
（ＣＨ３１）を槽２より、筺Ｘの第１ポートＰＩを通し
てラインＬｌから合成反応装置Ｈの第１バルブ■へ供給
するようにする一方、原料槽ルカリ（ＮａＯＨ）　と溶
媒（Ｒ２０とアセトン）を筐Ｘの第２ボートＰ２を通し
てラインＬ２から合成反応装置Ｈのフラスコ６内に、該
フラスコの蓋７を開いてσ９ 予め投入しておくようにする。原料供給装置■より供給
された原料を反応させる合成反応装置■ば、原料を投入
して反応させるフラスコ６を備え、かつフラスコ６へ反
応をとめる中性溶液としての塩酸（ＨＣＩ　）を槽４よ
りラインＬ：＋、Ｌ＋及びパルプ■３を介して投入する
ようにする一方、その他の要求される資料を槽５よりラ
インＬｙ　、　Ｌｓ　、　Ｌ６及びパルプＶｌ、Ｖ２を
介して投入するようにする。上記フラスコ６は、開閉自
在な蓋７を備える一方、その外周に温調用のジャケット
８を備えて温調装置■からの熱媒を供給すると共に、ラ
インＴＪＩ　、　ＴＪ５　、ＴＪ６に温度検出器１０を
持つエアダクト９を備えて温調装置Ｖからの熱風を供給
するようにする。寸た、ラインＴＪ３．Ｔ、７は、夫々
パルプＶ９　、　Ｖｇを介して洗浄装置■に接続される
一方、上記フラスコ６に接続したラインＩＪ３０はパル
プＶｉ　、　Ｖｓを介して排出装置■に接続される。

合成反応装置口より合成物としてグルコースの誘導体（
ＩＩｃＨ３Ｓ　（ＣＨ２）、ＣＨ−ＮＨ２）　　を取り
出す０００■■ ■） 取出装置■は、上記合成反応装置Ｈのフラスコ６にパル
プ■２を介してラインＬ６．ＬＩＳで接続されるエア・
リフター１６と、該エア・リフター１６にエア・センサ
ー１７を介してラインＬ５３　、　Ｌ１２で接続される
レオダインパルプ（Ｒｈｏｄｙｎｅ　ｒｅｍｏｔｅ　ｖ
ａｌｖｅ　）　１８と、上記エア・リフター１６にライ
ンＬ＋６で接続されるシリンダーＳ１と、上記レオダイ
ンパルプ１８にラインＬ＋７で接続されるシリンダー８
２と、上記ローダインパルプ１８にＨＰＬＣポンプ３０
を介してラインＬ２７　、　Ｌ２ｇで接続されるＨＰ　
Ｔ、Ｃ溶媒槽２９よりなり、ポンプ３０及び溶媒槽２９
がポートＰｎを通して筐Ｘの外部に設けられる。上記レ
オダインパルプ１８は、７方ロ２位置切換弁で、ステー
タ１８ａに細径の長いパイプよりなるサンプルループ１
９を備えて、ロータ１８ｂの回転により、第１のロード
位置ではループ１９の両端をエア・センサ１７のライン
Ｌ＋ｑとシリンダーＳ２のラインＬ＋７に接続すると共
にＨＰ　ＬＣポンプ３ｏのラインＬ２７をＨＰＬＣコラ
ム２０のラインｌ−２５に接続し、パルプＶＩ６のライ
ンＬａｇを遮断する一方、第２のインジェクション位置
で（２１） は上記ループ１９の両端をＩ−ＩＰ　ＣＩ−ポンプ３０
のラインＬ２７とＨＰＬＣカラム２０のラインＬ２５に
接続すると共にエアセンサー１７のラインＬ＋９をパル
プＶ１６のラインＬ１８に接続し、シリンダーＳ２のラ
インＴ、Ｉ７を遮断するようにする。レオダインパルプ
１８は、リレーＲＩＧで電磁手段（図示せず）により切
換動作がされる一方、シリンダーＳ１はリレーＲ６，Ｒ
７テパルスモータ（図示せず）により引き出し及び押し
出し動作が示されると共に、シリンダーＳ２はリレーＲ
８、Ｒ９でパルスモータ（図示せず）により引き出し及
び押し出し動作が示される。また、エア・センサ１７は
リレーＲ１＋を動作して、上記レオダインパルプ１８の
リレーＲＩＯ及びシリンダーＳ２のリレーＲｓ　、　Ｒ
９を動作する。シリンダー８１の引き出し動作で、フラ
スコ６内の合成物がエア・リフタル１６内に取り出され
てのち、レオダイン・パルプ１８がロード位置で、シリ
ンダー８２の引き出し動作で、エア・リフター１６内の
合成物がループ１９内に取り出され、次にレオダイン・
パルプ１８がインジェクション位置でＨＰ　Ｌ　Ｃポン
プ３０の押し出しく２２） 動作で、ループ１９内の合成物がＨＰＬＣカラム２０へ
取り出される。まず、シリンダＳ１の押し出し動作で、
エア・リフター１６内に残るエアーがラインＬ５３　、
　Ｌ１９　、　Ｌ１２よりバルブＶ１６を通してライン
Ｌ５４へ放出される一方、シリンダーＳ２の押し出し動
作で、ループ１９内にＨＰ　Ｌ　Ｃポンプの動作で、溶
媒槽２９より充填された溶媒がラインＬ＋９．Ｌ５３を
通して、エア・リフターへ押し戻されるようにしている
のでＬ記の如（Ｉ（ＰＴ、Ｃポンプ２０の押し出し動作
でループ１９からＨＰ　Ｌ　Ｃカラム２０へ取り出され
る合成物は溶媒槽２９の溶媒が混合されたものである。

合成物取出装置■で取り出しだ合成物の中から特定物（
メチオニン）を取り出す取出装置は、筐Ｘ内に設けたＩ
（Ｐ　Ｔ、Ｃカラム２０と、挿入溶液槽３３と、フィル
タ３２．３４及び筐Ｘ外に設けた放射線、ＵＶ検出器と
してのクロマトグラフ分析器３１と、シリンダー３６と
注射器３８と、ＨＰＬＣ排出槽３７と、フィルタ３５と
よりなり、ＨＰＬＣカラム２０はポートＰ１０を通して
ラインＬ２６でクロマトグラフ分析器３１に接続され、
かつ、該クロマドグ（２３） ラフ分析器３１はポートＰ１３を通しかつバルブ■６を
介してＬ５０．　Ｌ６ｏにより挿入溶液槽３３に接続さ
れ、さらに該挿入溶液槽３３はポートｐＨを通しかつフ
ィルタ３５を介してＬｓｓ　、Ｌｓ８により、シリンダ
ー３６と注射器３８に接続される一方、上記バルブ■６
はポートＰ１２を通して、ラインＴ−５１によりＨＰＬ
Ｃ排出槽３７と接続されると共にラインＴＪ６０　、Ｌ
ｓ＋によりバルブ■７を介してフィルタ３２に接続され
る。ＨＰＬＣカラム２０は合成分析用の分離性能の感度
が高いものを用いて、クロマトグラフ分析器により特定
物をその分析周波数または分析時間により特定して取り
出し、該特定物を挿入溶液槽３３に取り出してのち、シ
リンダ３６捷だに注射器３８へ取り出す一方、特定物以
外のものばＨＰＬＣ排出槽３７へ排出するようにする。

上記合成反応装置Ｉの温度を調節する温調装置は、フラ
スコ６の外周に設けたジャケット８と、該ジャケット８
に高温槽２３の熱媒を、バルブＶ１５、　Ｖ１２　、循
環ポンプ２５を介してラインＬ４３　、　Ｌ１６　、Ｌ
１２゜Ｌ３９により供給すると共にバルブＶ１３．ＶＩ
４を介して（２４） ラインＬＩＯ、Ｌｌｌ　、　Ｌ４２により戻す循環路を
設ける一方、上記ジャケット８に低温槽２４の冷媒を、
バルブＶ１５．　ＶＩ２．循環ポンプ２５を介してライ
ンＬ４１　、　Ｉｄ６　。

ＴＪ４９　、　ＴＪ３９　により供給すると共にバルブ
Ｖ１３　、　Ｖ１４を介してラインＴ、１０．Ｌ４１　
、Ｌ４ｓにより戻す循環路を設ける。

該循環路のジャケット８は筐Ｘ内に設けられるが、高温
槽２３．低温槽２４及び循環ポンプ２５はラインＴＪ３
９　、　ＬｔｏをポートＰ７．Ｐ８より取り出して筐Ｘ
外に設けられる。また、エアダクト９をラインＬｌ。

Ｌ５　、　Ｌ６に設けて、エアダク）９［／Ｃ接続した
加熱ファン１５をポートＰ５を通して筐Ｘ外に設ける一
方、筐ＸにポートＰ６を通して排気ダクト３９を設ける
。

上記合成反応装置Ｈのフラスコ６より出る排出物及び上
記合成物取出装置■のエア・リッター１６より出るエア
ーを排出する排出装置■ば、フラスコ６の蓋７からバル
ブ■４を介してラインＬ３０　、　Ｌ３１より活性カー
ボン槽２１に接続すると共にさらにラインｌ−３２より
ソーダライム槽２３に接続してラインＴ−３３より外部
へ開放する一方、バルブ■５を介してラインＬ３４より
水槽２６に接続すると共に該ラインＬ３４にバルブＶ１
６を介してエア・リッターのラインＬ５３゜Ｌ１２．　
Ｌ１２　、　Ｌｓ４を接続し、さらに水槽２６にパル７
’Ｖ＋。

を介してフィルタ２７をラインＬ３５　、　Ｔ、３６に
よす接続すると共にバルブＶｌｌを介してラインＬ３７
．Ｌ３８によりアスピレータ２８を接続する。水槽２６
．フィルタ２７．アスピレータ２８はポート９を介して
筐Ｘの外部に設けるフラスコ６より出る排出ガスは活性
カーボン槽２１とソーダライム槽２２を通して未反応の
ヨウ化メチルガス（ＣＨ３Ｉ）を取り除く一方、フラス
コ６からの水及びエア・リフター１６のガスを水槽２６
を通してアスピレータ２８及びフィルタ２７から排出す
る。

上記合成反応装置■のフラスコ６及びラインＬ３゜Ｌ４
．　Ｌ？　、　Ｌｓ　、　Ｔ、６を洗浄する沃神ｆ／Ａ
洗浄装置■は、ポートＰ３．Ｐ４を介して全て筐Ｘの外
部に設けだも（７Ｄ　テ％　ハ／ｌ／　）Ｖｇを介して
ラインＬｌ（１、ＴＪ９　、　Ｌ８　ＫよりラインＬ３
．Ｌ７に接続したアセトン槽１１と、バルブＶ８を介し
てラインＬ＋２　、　Ｌｏ　、　Ｌ９　、　ＴＪ８によ
りラインＬ３．Ｌ７に接続した蒸留水槽１２と、バルブ
ｖ８及びニードルバルブ１４を介して、ラインＬＩ４　
、Ｌｉ２　、Ｌｌｌ、　Ｌｔ、　Ｔｉ８によりラインＬ
３　、　Ｌ７に接続した窒素槽よりなり、夫々の槽より
アセトン、浄留水捷だは窒素をバルブＶｌ、Ｖ２．Ｖ３
を介してラインＬ３　、　Ｌｔ　、　Ｌ７゜Ｌｓ、　Ｌ
６によりフラスコへ投入してのち、その排出物をライン
Ｌ３０により上記排出装置へ排出する。

制御装置■は、電磁式のパルプ■１乃至ＶＩ６とリレＩ
ＬＩ乃至Ｂ旧とエアー・センサー１７よりなり、第６図
に示す如く、リレーＲ２でバルブＶ＋＋　、　Ｖ１５を
制御し、リレー■１でバルブＶＩ２．Ｖｌを制御し、リ
レーＲ３で循環ポンプ２５を制御し、リレーＲ４でエア
・ダクトが加熱器とサーミスタを制御し、リレーＲ５で
エア・ダクト・ファンを制御し、スイッチＦ％Ｖ＋　、
ＦＭ’Ｊ２で、夫々調整器、加熱槽、調整器を夫々制御
する。

また、第７図に示す如く、プログラムコントローラによ
りインタフェース■を介して、パルプＶｌ乃至Ｖ１１お
よびＶＩ６を制御し、かつリレーＢａ　、　Ｒ２、Ｒ３
を介シテ夫々、ハルフＶ＋２．Ｖ＋３．Ｖ＋ｔ、Ｖ＋ｓ
及ヒホ７フヲ制御する一方、インターフェース■を介し
て、エアダクトの温度、調整器ユニットのリレーＲ４，
ｕｓを制御し、かつリレー■・６．Ｒ７によりシリンダ
Ｓ１を（２７） 制御し、さらにリレーＲ８乃至Ｒ１１によりシリンダＳ
２を制御する。まだ、ＨＰ　Ｌ　Ｃの挿入装置のエアセ
ンサー及びクロマトグラフ器の出力をインタフェース■
へ入力する。さらに、第８図に示す如く、バルブＶｌ乃
至ＶＩＯ及びリレー１１１乃至Ｒ３並びにアラームを夫
々対応する手動スイッチで動作する。寸だ、第９図に示
す如く、リレーＲ４乃至Ｒ＋　＋を夫々対応する表示灯
に接続する。

上記の如き構成よりなる自動合成装置の動作を、第１０
図に示す合成物取出工程及び第１１図に示す洗浄乾燥工
程のフローチャートについて説明する。各図において、
横軸は操作工程の各ステップ及び時間（秒）を示し、縦
軸は夫々のパルプ■１乃至Ｖｌ＋並びにＶ１６及びリレ
ーＲ１乃至Ｒｈ並びにエアセンサーと■ＰＬＣカラムの
動作を示し、かつ図中ＮばＯＮをＦはＯＦＦを示す。た
だし、バルブＶ＋　、　Ｖ２　。

Ｖ６　、　Ｖｇ　、　Ｖ９Ｕ三方弁でＮは矢印の入側を
Ｇ側へＦはＲ側へ連通ずる。

第１０図の合成物取出工程において、スタンバイの第０
ステツプで、合成反応装置Ｈのフラスコ（２８） ６内に、原料槽３よりホモシスチンとアルカリと溶媒を
ラインＬ２から投入して蓋７を閉じる。第１ステツプで
温調装置■の高温槽２３の加熱媒体を循環ポンプ２５で
ラインＬＤ　、Ｌｕ＋、Ｌｕ、Ｌ３ｑ、Ｌｔｏ、Ｌ４＋
。

ｌ−４２からフラスコ６のジャケット８へ送シ込むと共
に、加熱ファン１５を駆動して熱風をラインＬ＋　。

Ｌ５．Ｌ６のエア・タソトヘ送り込む。第２ステツプで
バルブＶ２　、Ｖｓ　、Ｖ＋ｏをＦにし、バルブ■４を
Ｎにしてのち、第３ステツプでバルブ■１をＮに切換え
て、フラスコ６内に、ＣＨ３■槽２よりヨウ化メチルガ
スをラインＬｔ　、　Ｌ５　、　Ｌ６から投入して、先
に投入した原料と高温の下で次の反応を行わせる。

→ｌｌＣＨ３−８−（ＣＨ２）２−ＣＩ（−ＮＨ２＋Ｈ
１ＯＯＨ この反応でフラスコ６内にはメチオニンを得られる。第
４ステツプでバルブ■１をＦ、リレーＲ４をＦにし、か
つＶ２　、　Ｖ３をＮにして、Ｃ■３■槽２よりフラス
コ６へのヨウ化メチルガスの投入を停止する（２９） と同時に、フラスコ６内へＨＣＩ槽４より塩酸をライン
Ｌ３．Ｌ４から投入して上記のメチオニン合成反応を止
める次の中和反応を行わせる。

ＨＣＩ　　＋　Ｎａ０ＩＴ　−→ＮａＣｌ　　＋　Ｈ２
０第５ステップで、バルブＶ２　、　Ｖ３をＦにして、
ニードルパルプを開いてＮ２槽１３よりフラスコ６へ窒
素をラインＬ＋３．Ｌ＋＋、Ｌｇ　、Ｌｙ　、Ｌｓ　、
Ｌ６より投入してフラスコ６内に残るアセトンをとって
フラスコ内に得だ合成物を濃縮させる。この時未反応の
ヨウ化メチルガスあるいはアセトン及びＨＩガスをバル
ブ■４を通してラインＬ３＋＋、Ｌｏより、活性カーボ
ン槽２１とソーダライム槽２２に通して取り除く。

第６ステツプでリレーＢ、Ｉ、Ｒ２をＦにしてバルブ■
１２゜ＶＩ３．　ＶＩ４．　ＶＩ５を切換えて高温槽２
３からジャケット８への加熱媒体の送り込みを停止して
のち、第７ステツプでリレー１（１をＮにしてＶＩ２．
ＶＩ３を切換えて低温槽２４の冷却媒体をラインＬ＋４
．Ｌ＋６．Ｌｕ、Ｌ３９゜Ｌｔｏ、Ｌｕ　、Ｌ４５　　
よりジャケット８へ送り込んでフラスコ６を冷却する。

第８ステツプでバルブをＦにし、バルブＶ５．Ｖｌ（ｌ
をＮにし、かつリレーＩｔ１をＦに（３）） し、リレーＲ旧をＮにすると同時にリレーＲ６をＯＮし
てシリンダー８１を引き出してフラスコ６内の合成物を
ラインＬ６．Ｌ＋５よりエア・リフター１６内へ投入す
る。エア・リフター１６内では合成物がニアリフター１
６の容器の下方（Ｃ集合しエアーが容器の上方へ分離さ
れる。まだ、この時、レオダインパルプ１８　ＢニーＪ
二記第２ステップより第５ステツプの間インジェクショ
ン位置にあって、ループ１９内にＨＰ　Ｌ　Ｃ溶媒槽２
９の溶媒がｉ（Ｐ　Ｌ　Ｏポンプ３０テラインＴ、２ｇ
、１．２７より充填されてのち、第６ステツプより第１
０ステツプ捷ではロートの位置にあって、ループ１９が
ラインＬｕ、Ｌｓ３によりエアーリフター１６に連通さ
れると共にラインＬＨによりシリンダー８２に連通され
ている。第９ステツプでリレーＲ３をＦにして、シリン
ダー８２が一定のストロークＤＯよりＤＩまで引き出さ
れて、エア・リフター１６内の合成物がループＬ５３．
　Ｌｕ、Ｌ２ｏ　、　Ｌｌ４．Ｌｕを介してループ１９
内に吸い出されて該ループ１９内に充填される。第１０
ステツプでシリンダーＳ２がエア・センサー１７の作動
によりストロークＤ２で引き（３１） 出し工程を終える。第１１ステツプで、バルブＶ２゜Ｖ
５．ＶＩＯをＦにして、レオダインパルプ１８がインジ
ェクションの位置に切り換り、ループ１９内の溶媒の中
に混合された合成物が順次ループ１９からラインＬ２＋
、Ｌ２３　、　Ｌ２ｓよりＨＰ　Ｔ、Ｃカラム２０へ取
り出される。第１２ステツプで、バルブ■６をＮにし、
リレーＲ１１をＦＫＬ、ＨＰ　Ｌ　Ｃポンプ３０の作動
で上記ＨＰ　Ｌ　Ｃコラム２０の合成物がラインＬ２６
よりクロマトグラフ分析器３１に通されて、その分析周
波数によりメチオニンを取り出し、このメチオニンをバ
ルブ■６を介してラインＬ５（１，Ｌ６Ｇより挿入溶液
槽３３に集め、さらにこのメチオニンをラインＬ５６゜
Ｌ５ｇを介してシリンダー３６まだは注射器３８に取り
出すようにする。メチオニン以外のものはラインＴＪ５
０．Ｌ５＋よりＨＰ　ＬＣ排出槽３７に排出されると共
にガスはフィルター３２を介してラインＬｓ　＋　、Ｌ
５５より外部へ放出される。ステップ１３で、バルブＶ
２　、　Ｖ４　、Ｖ７＆　Ｎ　Ｖ？−Ｌ、バルブ■６を
Ｆにし、カッレオダイン　バルブ１８がロード位置に切
り換り、ステップ１４で、パルプＶ１　、　Ｖ７　ヲＦ
　Ｋ、パルプＶ５　。

（３２） ＶＩＯをＮにしかつシリンダＳ＋　、　８２が押し込ま
れて最初の第５ステツプの状態に戻り、合成反応の１サ
イクルを完了したことを警報器が警報するようになる。

次に、第１１図の洗浄乾燥工程では、レオダインバルブ
１８を第２２ステツプより第３５ステツプの間インジェ
クション位置にして、ＨＰＬＣ溶媒槽の溶媒を■ＰＬＣ
ポンプ３０で、ラインＬ２　ｇ　Ｉ　Ｌ２７１Ｌ２＋、
　Ｌ２３．　Ｌ２５．　Ｌ２６．　Ｌｓｏ、　Ｌｓ＋に
より、ループ１９１ＨＴ’Ｔ、Ｃカラム２０．クロマト
グラフ分析器３１に通し、これらを洗浄してＨＰ　Ｌ　
Ｃ排出槽３７に排出する。また、浄留水槽１２の水を、
第２３ステツプと第２４ステツプの間で、ラインＬＩ２
．Ｌｌｌ、Ｌ９　、Ｌｓ。

ＴＪ（、Ｌ８　、　Ｉ−ｙ　、　Ｌｓ　、　Ｌｔｈを通
してフラスコ６内に注入するど同時に、ラインＬ＋５．
　Ｌｌ９　、Ｌａｇを通してエア・リフター１６にも水
を注入する。つぎに、Ｎ２槽１３の窒素を、第２５ステ
ツプでバルブ■８をＮにして、」二記ラインＬｎ、Ｌｎ
、　Ｌ９　、　Ｌｓ　、　Ｌ４．　Ｌｓ　、　Ｌｙ、Ｌ
ｓ　、Ｌ６゜Ｌｌ５　、　Ｌｌ　１１．　Ｌｌ　ｓに通
して各ライン内の残水を除去してのち、第２７ステツプ
でパルプＶｓヲＦにし、バルブＶ＋　％　Ｎにして、フ
ラスコ６内の水をラインＬ３０゜Ｌ３１より、またエア
・リフター１６内の水をラインＬｓｔ、Ｌ３はり水槽２
６に排出する。同様にしてアセトン槽１１のアセトンを
２８ステツプと第２９ステツプノ間テラインＬ＋　０　
、　Ｌ９．　ＩＬ３　、　ＴＪＩ　、　Ｌ８　、　Ｌｌ
。

Ｌ５　、　Ｌ６を通してフラスコ６内に注入すると同時
に、ラインＬ＋５　、Ｌｌ９．Ｌｌ８を通してエア・リ
フター１６にもアセトンを注入する。つぎにＮ２槽１３
の窒素を第３０ステツプでバルブ９をＮにして、上記ラ
インＬ１３　、　Ｌｌｌ、　Ｌ９　、１）３　　、　　
Ｌｌ　　、ＩＬｇ　　、　　Ｌｙ　　＋Ｌ５　、Ｌ６　
、Ｉノ＋５．Ｌｌ９゜Ｌａｇ　に通して各ライン内の残
水を除いてのち、第３２ステツプで、バルブ■５をＦに
し、バルブＶ１６をＮにして、フラスコ６内のアセトン
をラインＬ３ｏ。

Ｌ３４　より、まだエア・リフター１６内の水をライン
Ｌ５４．Ｌ３４より水槽２６に排出する。さらにＮ２槽
１３の窒素を第３３ステツプより第３５ステツプの間で
ラインＬｏ、Ｌｎ、　Ｌ９　、　Ｌ８　、　Ｌｓ　、Ｌ
ｌ　、　Ｌｌ、Ｌｓ　、　Ｌｒ＋。

Ｌｌ５．　Ｌｌ９　、　Ｌｌ８．　ＴＪ３Ｇ　、　Ｌ３
ｔル５４及びフラスコ６とエア・リフター１６に通して
、各ライン内及びフラスコ６とエア・リフター１６内を
窒素で乾燥し、洗浄装置の１サイクルが完了したことを
第３７ステツプで警報器が警報するようになる。

上記の如き、合成物取出工程の各ステップ及び洗浄乾燥
工程の各ステップは、制御装置珊のプログラムコントロ
ーラにより、各パルプＶｌ乃至ＶＩ６とリレー■１乃至
且１１とエア・センサ１７並びにシリンダー８＋　、　
８２とレオダインバルブ１８の駆動手段力（一連のシー
フェンスで制御されて順次夫々の特定時に動作するよう
に予め改定されており、自動合成装置の各構成部材が、
全て自動的に駆動されるものである。

上記の如き構成よりなる本発明の自動合成装置において
、フロー反応系キャビネット部に供給する標識試薬は、
その目的に応じ反応フラスコの中あるいは試薬注入口に
保留しソレノイドバルブの動作により特定時に反応フラ
スコ内へ導入することができる。標識原料は原料供給接
続口からバルブを経由反応フラスコに導入される。標識
原料は若干のＮＺガス圧で導入されるが、その経路及び
バノワ°に残留する原料を気化させ反応フラスコへ効（
３５） 率良く導入するためバルブ附近の経路を加熱することが
できる温風エアーダクトを附帯している。

反応フラスコは熱源供給装置内の高温槽（ｔＴＥ温調温
調付器付ら熱媒体（ポリエチレングリコール水溶液）を
循環ポンプの駆動により循環させ所定の反応温度に保持
しうる。反応フラスコを冷却するときは循環ポンプを駆
動しだま＼、熱源供給装置内のバルブの動作により外部
から空気を吸引し循環する媒体を外部へ排水する。排水
後バルブの切換で低温槽の冷媒が反応フラスコに循環す
る。

反応フラスコＫＮ２ガス開放口として、ラインが接続さ
れバルブを経由して、活性炭およびソーダライムトラプ
を通し放出される。未反応原料として１１ＣＨ３■、１
１ＣＯ２が放出された場合、ＩＩＣ馬■は活性炭に、１
１ＣＯ２はソーダーライムで吸着除去することかできる
。反応後、フラスコ内の反応混液は８１シリンジ・ポン
プのシリンダーを（おからＣ１まで移動させることによ
り、その全量を気泡除去器　　　　′へ移送される１、
他方、試料ループ附きのローダイン・バルブ（７方バル
ブ）がロードの位置で、５２（３６） シリンジポンプのシリンダーがＬＪからＬＯ準位へ移動
すると試料ループ内のＴ（ＰＬＯ展開溶媒で空気センサ
ー及びその前後の配管内空気がおし出される。

シリンダーがＬＯの位置で空気センサー経由気泡除去器
の底部先端に達する配管の先端まで展開溶媒が満される
。配管内の空気が除去されたのち、Ｓ２シリンジのシリ
ンダーがＬＯからＬｆ準位へ移動させるが、気泡除去器
内の反応混液が全量吸引されると空気センサーの信号に
よりサーボモーターを働かせローダイン・バルブをイン
ジェクション位置に回転させる。結果としてループ内に
吸引された反応混液は展開溶媒に押されてＨＰ　Ｌ　Ｃ
カラムへ注入される。

ＨＰＬＣカラムで展開分離された生成物等はＩ（ＰＴ。

Ｃ−ＵＶおよび放射能検出器を経由ソレノイドバルブに
至る。通常はバルブを経由し溶出液は廃液槽に留められ
る。生成物の保存期間前後に一定の時間窓をコンピュー
タープログラムに設定し、インターフェースにピーク出
現電圧を設定すると、ＨＰＩ、Ｃカラムから溶出される
生成物のピークが出現し始めたときバルブが切換り、溶
出液を生成物受器に導入する。生成物ピークの電圧が設
定値以下になるとバルブは元の位置に切換ると同時にバ
ルブが動作しミリポアーフィルターを通じ外気が導入さ
れ配管内の溶出液もすべて生成物受器に留められる。

上記自動合成装置を用いたメチオニンの合成は、操作に
先たち、Ｎａ０Ｈ（１７，５７１ｍｏｌ）を含むＬ−ホ
モシスティンチオラクトン塩酸塩（１０μ面１）の水溶
液（２００μｌ）を反応フラスコのスクリューキャップ
を開けて中に投入した。０．２５　ＮＴ−ＩＣ＋　（１
５０μｇ）は注入口に注入し、ＨＰＬＣカラムは４．６
Ｘ２５０ｍｙｎ　（７）　Ｚｊ　ｐａｘ−８ＣＸ　（Ｄ
ｕｐｏｒｔ）　　をパックしたスチールカラムを接続し
展開溶媒は酢酸１８．５　Ｘ　１０”ｍｏｌ／Ｚ！、　
ＡｃｏＮａ　１．２２　Ｘ　Ｉ　Ｏ−３ｍｏ１．／ｌの
Ｂｕｆｆｅｒ水溶液を用いた。インターフェースロのモ
ード・スイッチをＯＰ位置に切換ると操作工程の第一ス
テップでリレーが動作しシリンジがＬＯからＬ１準位に
移動する。第２ステツプではリレーが動作しローダイン
バルブはインジェクション位置に換りループ内を新しい
展開溶媒で満す。

第３ステツプではパルプがＯＮ状態になり、沃化メチル
（０１１１ｍＯ１）のアセトン溶液（１００μｌ）が若
干のＮ２圧でＶ］、２を経由反応フラスコに導入試薬と
混合され５０°Ｃで反応させる。第４ステツプはバルブ
を開放しＨＣＩを反応フラスコに導入して反応を停止さ
せる。第５ステツプはバルブを経由Ｎ２ガスを反応溶液
に通じて濃縮する。第６ステツプは反応フラスコ外套管
を循環する熱媒体を排出、第７ステツプで反応フラスコ
を冷却する。第８ステツプはシリンジが動作し反応混液
をフラスコから気泡除去器へ移送、第９，１０ステツプ
では気泡除去器内の反応混液をシリンジの動作でローダ
インパルプ附帯のループへ移送する。第１０ステツプ捷
ではプログラムで各工程が進行するが以後の工程は各部
の信号により機械的な自動進行となる。空気センサーの
信号で第１１ステツプに進み反応混液はｉ（Ｐ　Ｌ　Ｃ
カラムへ注入される。メチオニンのピークが出現し始め
ると第１２ステツプとなり生成物の分取が行なわれる。

メチオニンピークが消失すると第１３ステツプになり生
成物の分取が終る。

ＨＰ　Ｌ　Ｃカラムと接続されている自動注水装置は、
空気抜き用ニアリフターと、エアセンサーと、サンプル
ループを備えたレオダイン　パルプと、リレー回路とで
構成されており、接続器を備えだＶバイアルからなるニ
アリフターの容積は約１ｆ７ｆである。エアセンサーに
よる空気検出は、空気と液体との間における紫外線吸収
作用の差を利用して行なっている。

ＨＰＬＣＯカラムへの移動相の導入は、レオダインパル
プを注入位置へとまわしだ時に、約１−容量のサンプル
ループ（試料口）を介して行う。ニアリフターの底まで
挿入したテフロン製接続チューブ（１：　０．５／　１
．５ｍｍ）の先端とレオダインバルブとの間における該
チューブ内の空気は、レオダインバルブを積込み位置に
セットした後、ループにおける移動相を移動させて、８
２注射器型ポンプのピストンをＬルベルからしＯレベル
へと移動させることによって抜きとることができる。こ
のプロセスば、空気がＨＰ　Ｌ　ＣＯＣカラム入ってし
まうのを防ぐ意味で重要なものである。

注射器型ポンプのＬＯレベルとＬルベルとの間でノ単振
動（は、パルスモータ−に電気パルスを表示された数だ
け供給することによって調節することができる。反応混
合溶液は、Ｓ１注射器型ポンプを用いてフラスコからニ
アリフターへと移し、その後、Ｓ２注射器型ポンプのピ
ストンをＬＯレベルからＬ２レベルへと戻すことにより
、徐々にサンプルループへ入れる。このことはエアセン
サーで制御される。

エアセンサーに空気が吸入されると、直ちにレオダイン
バルブを注液位置に設定するとともに、これにより、サ
ンプルループにある反応混合溶液をＴ−Ｔ　Ｐ　Ｌ　Ｃ
のカラムに注入する。

容器からニアリフターまで反応混合溶液を移すのに要す
る時間はたった１５秒であり、寸だ、ニアリフターから
サンプルループへの吸入とその後のＴ（Ｐ　Ｉ・Ｃのカ
ラムへの注入とＵ３０秒以内にすませることができる。

反応混合溶液の注入効率（ハ９０（４１） チ以上である。

ＨＰＬＣのカラムから溶離した溶液は一定の条件で分離
する。即ち、通常の条件下では、生成物の保存時間（ｒ
ｅｔθｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　）の前後における時間帯
（ＴｉｍｅＷｉｎｄｏｗ　）　ヲコンピュータのプログ
ラムに書き込む。この時間帯における生成物のピーク強
度（μＶ）が、ピーク電圧タップで調節しだ捕集レベル
よりも大きければ、■６三方向弁の方向を、ＨＰ　Ｔ、
ＣのＵＶ吸収検出器捷たは放射線検出器からの信号で変
えて、約１０両容積の受は器にＴ−ＴＰＴ、Ｃのカラム
から溶離した生成物が捕集されるようにする。このよう
に受は器に捕集された生成物溶液は、０２／＃微細孔質
フイルターを介して注射器に詰めても良い。

移動相としては、メチオニン合成の場合、１８５Ｘ　］
、　Ｏ”ｍｏＩＡの酢酸と１．２２　Ｘ　１０−３ｍｏ
ｌ−／／？の酢酸ナトリウムとを含む水溶液を用いるの
で、滅菌した注入しうる溶液が得られる。連続フロー系
における空気の小孔には、全て、０．２／１ｍ微細孔質
フィルターが取付けられている。

（４２） Ａ　、　Ｂ試薬注入口（第５図）の両方に二種の試薬を
保存しておくことができる。各Ａ、Ｂ試薬注入口の容積
は約２５０μｌであって、これらの試薬は、必要に応じ
て所望時間おきに弁を操作することにより、窒素の微小
ガス圧を利用して反応容器に添加することができる。

プログラマブル制御器（タティシデンキ社製）は、ＣＰ
Ｕユ＝　ッ）　（ＳＣＹＭＩＲ−ＣＰＵ−３Ｑ）　ト、
３個の交流量カニニット（ＳＣＹＭＴ−ＯＤＯ４１）と
、リレー出カニニット（ＳＣＹＭｆ−ＯＣ２０３）と、
交流人力ユニツ）　（ＳＣＹＭＩ−ＩＤＯｌｌ）とで構
成されている。

全ての作用モードと時間間隔とは、インターフェース■
と■とを介してプログラマブル制御器に書き込まれてい
るプログラムで制御する。捷だ、上記実施例に用いた材
料として、Ｌ−ホモシスチンチオラクトン塩酸塩とその
他の全ての試薬は、夫々、ベガバイオケミカル社とワコ
ピュアケミカル社から購入したものであった。

また、分析方法として■・−メチオニンの化学収率ば、
高性能液体クロマト分析法（ＨＰＬＣ）を用（梠 いて測定するとともに、相対区画強度を基準値曲線と比
較することにより決定した。使用したｇＰｒ、Ｃの装置
は、マイコン（クロマトパックＣ−旧Ａシマヅ社）制御
式データシステムと接続したＴＪ　Ｖ　（２１０ｎμ）
検出器（ＳＰＤ−１ンマツ社）　ト、Ｚｉｐａｋ−８Ｃ
Ｘ　（デュポン）が詰込まれている４、６Ｘ２５Ｏｍｍ
カラムより構成されている。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第３図は、夫々メチオニン合成の特性を示す
曲線図、第４図はメチオニンをクロマトグラフ分析器で
みた形状図、第５図は本発明装置の概略の配管構成図、
第６図乃至第９図は、夫々本発明装置の一部の電気回路
図、第１０図及び第１１図は、夫々本発明装置の作動説
明用のフローチャート図である。 ■　原料供給装置、　　■　合成反応装置、■　合成取
出装置、　　■　特定物取出装置、■・温調装置、　　
　　■・排出装置、■・・洗浄装置、　　　　■・制御
装置、■　パルプ、Ｒリレー、Ｓ・・シリンダ、（４４
） Ｌ　ライン、　Ｘ・密閉筒、　　Ｐ・・ポート、１・・
・ザイクロン、２・　ＣＨ３Ｉ槽、　３・・・原料槽、
４・ＨＣｌ槽、　５・・・資料槽、　６・フラスコ、７
・蓋、　　　８　ジャケット、９・・エア・ダクト、１
０・・温度検出器、　１１・・・アセトン槽、１２・浄
留水槽、　　１３・Ｎ２槽、 １４・・・ニードル・パルプ、　１訃＝加熱７アン、１
６・・・エア・リフター、１７・・・エア・セｙサー、
１８・ローダイン・パルプ（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ　ｖｏｌ
ｖｅ）１９・・・ループ、　　　２ｏ・ＨＰ　ＬＣカラ
ム、２１　　・活性カーボン槽、　２２　　・ソーダラ
イム槽、２３　　・高温槽、　　　　　２４　−低温槽
、２５・・循環ポンプ、　　　２６　　・水槽、２７　
　フィルタ、２８・・アスピレータ、２９　・Ｉ−Ｉ　
Ｐ　Ｔ、　０溶媒槽、　　３０−　ＨＰ　Ｔ、　Ｃホン
ダ、３１・・ラジオ・ＵＶ・検出器　クロマトグラフ器
、３２・・フィルタ、　　　　３３・・・挿入溶液槽、
３４−・・フィルタ、３５・・・フィルタ、３６・・・
シリンダー、　　　３７・・ＨＰＬＣ排出槽、３８・・
注射器、　　　　　３９　　排気ダクト。 （４５） 第１図 ２　　　　　　５　　　　１０　　　　２０　　　　　
６ＯＮａＯＨｌｌｍａｌｌ 第２図 り一木（ンスナン４づ考ラクトンＨＣ１ｌＪ１ｍｏ＋（
ハ／　ｎ　４に＊Ｉ”Ｎす４　（ｌ：Ｉ）　　ｔｎｌｌ
）Ｉｔ’）％’ｌｌトＪａｏ月量　の　目数７　し　Ｚ
ｆ）（ハ）の牧専幅戒春挫 （−ｅ−）：　（イ）ＣＯ，ｆ／）ｔｍａｌ　）　ｑ　
７セト’／　０００ｐ１ノ＄液乙（＋］）（１，０７ｔ
ｔｎｔｄ２　）　／）木（ｚｏｐ！！　）　４戒Ｘのら
足片溶職Ｚ、異、τ−量の ＮαＯＨｔ−會隼逼４諮夜。 （−Ａ−−ン：　（イ）ど０．ｌ１ｔｙｎｄ）ｔｙｓ−
ｙ−ｔ＝　ト　ン（／θｑａツノ」￥捗ｋ　と（ロ）（
θ乙ａ力渉ｌ〕の永（ＺＯＯｐ）月客液　乙／）シ昆イ
トぎシ夜７・冥っｋ　量。 ＮａＯＨ石冷４混冷４飛会 第３図 １．０　　　　　３．Ｏｆｉ、ｏ　　　　　７．０吟自
（分） 麟＜ｖＱ＠１９＊’９　：＆応Ｌ１・）、！ｆＯ’（Ｌ
ｎに（Ａ　）＋　７０’手続補正書（帥） 昭和５８年８月３１　日 Ｊ　事件の表示 昭和５８年特許願第　９３２５０　　　　号２発明の名
称 放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置３補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町２丁目２７番地名称　（
２９３）　　武田薬品工業株式会社代表者倉林育四部 ４代理人 ５補正命令の日付　（自発補正） ６補正の対象 願書の発明の名称の欄。明細書全文。図面企図。 ７補正の内容 （２）明細書全文を別紙のとおり訂正します。 （３）図面企図を別紙のとおり訂正します。 以上 訂正明細書 １、発明の名称 放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置２、特許請
求の範囲 シーフェンスを持たせ自動的に動作させるようにえてな
る放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置。 ３、発明の詳細な説明 １叫の技に叩 本発明は放射性メチル標識化合物等放射性物質を含む化
合物の小型自動合成装置に関するものである。 一般に、サイクロトロン核医学で特にポントロン争エミ
ッション暗トモグラフィー（Ｐｏｓｉｔ、ｒｏｎｅｍｉ
ｓｓｉｏｎ　　ｔｏ＋ｎｏｇｒａｐｈｙ）等に用いる超
短半減期放射性同位元素、例えば半減期２０分の放射性
炭素（”Ｃ）は核崩壊により陽電子を放出し、陽電子は
終局的に物質中の陰電子と会合消滅するとき１８０°角
の方向へ（１，５１１ＭｅＶのＸ線を放出する。それ故
、生体内の代謝過程において、ｌＩｃ−標識化合物の存
在位置を生体外部から非破壊的に時間関数としての立木
像を測定することができるので、結果として薬物の生体
中における生化学的動態１代能を知る、−とかり能とな
る。本発明はこれら薬物代謝に用いる標識化合物で特に
放射性ハロゲン化メチルから放射性メチル標識化合物を
合成・精製・Ｊｉ離し、さらに反応系装置内の洗浄・乾
燥までを一貫し、プログラム・コントロールによＩ）自
動化することから核医学研究および核医学診断機能の向
上、ルーチン化ならびに省力化を計すイυるようにした
放射性メチル標識化合物の小型自動合成装置を提供せん
とするものである。 従米抹−術 通常、ＩＩｃはザイクロトロンを用い例えば１″Ｎ（ρ
、ａ）ＩＩＣ等の原子核反応により造られる。サイクロ
トロンのターゲット部に導入するＮ２ガスに徽敞の０２
ガスを混入させでおくと、原子核反応の結果’Ｉｃｍ）
２ガスか１１られる。”　ＣＯ２はＩ−ｉ　Ａ　ｌｌ−
１４で還元し、さらにｌ−Ｉ　Ｔで処理すると、”Ｃｌ
１３１（沃化メチル）を生成する。”Ｃ１１３１を原料
とし、目的とする放射性医薬品（有数標識化合物）が合
成される。一般的にサイクロトロンで一回当りに生産さ
れる放躬能酸は高レベルであるため、取扱いに際しては
放射線防護を必要とする。ＩＩｃは短寿命であるため短
時間で合成を完遂しなければならず、合成スケールは１
１〜ｐ　ｍｏｌｅと超徽用で、１１−）反応濃度１土１
　ｆ）−’ｍｏｌ／′ρ以下の低濃度であるため、ｆｌ
ｔ決を要する大トな技術−にの障害かあった。 従来、１１Ｃ−標識化合物の合成はホット・セルあるい
はホットケープ等の放射線遮蔽設備の中で行われ、操作
は外部から）ングやマニプレータ−をハ］いる手動遠隔
操作である。しかも、超微量スケールであるため、その
繰作は複雑、微妙ｎ、っ時間消費的であった。さらに合
成時担当者の注意ツバ技能等の差から合成収率１品質等
も一定せず放射性薬剤としての品質管理に問題を生ずる
。しかも、ロＣ−標胤化合物は品質管理をなしうる特定
上場で生産したものを購入し使用することは時間的（二
不可能であｊ）、病院や研究室１こおいて使用者自身が
品質管理をなし得る状況下で合成しなければならない。 以１−のことがら、ｌＩｃ−標識化合物の合成は短時間
且つ遠隔自動化が必然的に要求され、さらに３− 純度の高い１１Ｃ−標識化合物を造らなければならない
。特に、医学の分野で常用し）るためには、例えば純度
か良く、無菌であり、しかも、パイロゼンを含まないな
ど、品質を保証しうる、収率の大きい標識化合物の高速
合成方法を実行可とする標識化合物の自動合成装置の開
発が必要である。 −発明の下刃 本発明は上記要望に答えるべく、マイクロ・コンピュー
タ制御式小型自動合成装置を新規に創作したもので、一
般的には、メチル化反応による微量合成の実施をするこ
とかできる。特にｌ　ｌ　Ｃ−メチル化反応、例えばｒ
”ｃｉ沃化メチルから１１１（１メチオニンの合成に好
適で、最終的には純［１１Ｃ］メチオニンの注射溶液を
得る。 一光−叫の粟−旨 本発明はＩＩｃメチル標識化合物を、人体に注射しうる
状態に信頼性と也現件の点で優れた方法で合成しうる自
動合成装置を新規に提供するものである。 すなわち、本発明にかかる小型自動合成装置は、４− 外部に設けた放射性原料供給装置との接続ＩＩＩ　、合
成に必要な試薬の投入１］、ならびに生成物取出１］を
備えた抽気装置イ（１小型合成キャビネットの中に放射
性原料と試薬を特定時に反応させる反応容器。 −１−４記試薬を特定時に反応容器へ１を人する手段。 反応容器を特定時に加熱または冷却する手段９反応容器
で反応させた反応混合物を特定時に濃縮する手段、液化
クロマトグラフ用カラム、反応容器で濃縮した液状の反
応混合物を細径のパイプで特定時に取り出しその全量を
液化クロマトグラフ用カラムに自動注入する手段、なら
びに前記カラムで精製分離された生成物を【ｎ離分取す
る手段を備え、かつ−に記小型合成キャビネットの外部
において、上記試薬注入手段１反応容器の加熱または冷
ノミロ手段９反応混合物の濃縮手段、ならびに生成物の
！ｉ＋−真ＩＩ分取手段を夫々各特定時に一連のプログ
ラム・シーフェンスを持たせ自動的に動作させるように
したマイクロ・コンピュータによる制御手段をｌ＋ｉ’
＋ｔえてなる放射性物質を含有する小型自動合成装置で
ある。 いいかえると、本発明は、外部から放射性標識原料（例
えば’１ｃＩＩ、Ｔ、”ＣＩ（３Ｌ　Ｃ’ｌｌ、Ｔ等）
の供給を受ける配管接続口、標識合成に必要な試薬の注
入口ならびに注入口に注入された試薬を特定時に反応容
器へ導入するまで保留する試薬保持ライン、前記原料と
試薬を混合反応させるため、所定温度に短時間で急熱ま
たは急冷しうる高温および低温熱媒体の循環ができる外
套管付濃縮槽兼用の反応フラスコ、反応後液状の混合物
を細径管で全量を取り出し、気泡除去器へ移送する吸引
シリンン移送ポンプ、気泡除去器からその全量を自動的
に高速液体クロマトグラフィー（Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）
カラムへ空気の導入をさけて注入する装置、反応生成物
を精製分離するＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃカラム、カラムから溶出
する生成物フラクションをＨＰ　Ｌ　Ｃの検出器と連動
単離し生成物受器に導入する生成物単離ライン、原料か
ら反応−精製−単離に至るフロー系を制御する小型ソレ
ノイド・バルブ、外界の生物学的汚染を防止するためフ
ロー系配管の開放口にミリポアーフィルターを備えた、
上記各部から構７− 成する小型フロー県会成キャビネン１；小型キャビネン
１の外部にキャビネッ１内反応フラスコと保温配管で接
続し、高温熱媒体あるいは冷媒体を必要に応じソレノイ
ド・バルブで切換え循環させ、反応フラスコの加熱およ
び冷却用として恒温に調節しうる恒温浴槽を備えた熱源
供給装置； 小型キャビネットの外部において、合成手段。 試薬の導入手段１反応温度の切換手段１反応混液の濃縮
手段、生成物の精製およびｔｉｔ離手段をそれぞれ各特
定時に一連のシーフェンスを持たせ、自動的に動作させ
るようにしたマイコン内蔵のプログラムアブル・コント
ローラ； 以−にの上記三装置、即ち小型フロー県会成キャビネン
ト、熱源供給装置、プログラムアブル・コントローラか
ら構成し、珪っ自動制御手段を備えてなる放射性メチル
標識化合物の小型自動合成装置を新規に提供せんとする
ものである。 −８〜 罰例 以下、本発明を図面に示す一実施例について詳細に説明
する。 １、装置の構成 本発明にかかる自動合成装置の概要は小型フロー県会成
キャビネッ）（１）、熱源供給装置（ＩＩ）ならびにマ
イクロコンピュータ内蔵のプログラムコントローラ（Ｉ
ＩＩ）から構成される。 （Ｉ）　　フロー県会広い計虚□ビネット第１図の大枠
で示す排気ファンＥを装備したフロー県会成キャビネッ
）Ｉは下記要素から構成される。 （ａ）外套管付反応フラスコＧ３を備え、かつ該Ｇ３の
反応フラスコの外側を包む外套管Ｇ８に熱源供給装置Ｉ
Ｉ（後述する）から高温熱媒体または冷媒体を強制循環
させることにより反応７ラスフを瞬時に加熱または冷却
しうる。 （１））放射性原料を外部に設けた放射性原料供給装置
（図示せず）との接続口（Ｈｌ）を経由し、ソレノイド
、バルブＶ１およびＶ２のプログラム制御（後述する）
による開閉て・反応フラスコＧ３に供給する。 （ｃ）試薬を保持しうるセプタｌ、目の試薬投入口（ｌ
Ｉ２　、　ｌ−１３）を備え、かつラインＰ１からバル
ブＶ８．＼′９を経由し供給される窒素ガス圧Ｎ（図示
せず）により、Ｉ２に注入された試薬は＼Ｉ３で、Ｈ３
の試薬はバルブ＼７１．Ｖ２の開閉で反応フラスコＧ３
へ特定時に導入しうる。 （ｄ）反応フラスコＧ３で発生する放射性ガスを散逸さ
せないため、バルブＶ４を経由する蒸気放出排管に活性
炭（１’ｃＨ３Ｉ吸収剤）Ｉ＜１　　およびソーダライ
ム（”Ｃｏ、、吸収剤）管に２を備え、かつバ′ルブＶ
３．Ｖ５を閉じ、反応フラスコＧ３を加熱しながらバル
ブ＼７３．＼１１〕、＼１１．＼１２を経由してライン
Ｐ１の窒素〃又Ｎを反応フラスコに３の反応混液に通し
、該反応混液に含まれる低沸点溶媒、例えばアセトンを
蒸発濃縮する。 （ｅ）シリンジポンプＳ１を用い、濃縮された液状の反
応混合物を反応フラスコＧ３から気泡除去器（Ｇ４）へ
細径のパイプでラインＰ４を経て特定時に取り出す。 （ｆ）高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）用のカラム
（Ｃ）を備え、かつシリンジポンプＳ２、液体と空気の
光吸収差を利用し液体中の気泡を検ｊＪ！、する空気セ
ンサーＳ４．試料ループ１−および７方回軒弁のローダ
インバルブＶ１）から構成する自動ＨＰ　Ｉ−Ｃ注大装
置を備え、該装置により気泡除去器Ｇ４中の濃縮混合物
全量を気泡の混入を除外してＩ（ＰＬＣカラムＣへ注入
する。 いいかえると、ローダインバルブＶＤを先ずインジェク
ション位置にし、ＨＰ　Ｌ　ＣポンプＰＨの展開溶媒を
ループＩ−を経由してカラムに導入する。 ついで、ローゲインバルブＶＤをロード位置に転換しで
、シリンジポンプＳ２を１．１からり。準位まで押込む
と、ループＬ内の展開溶媒が空気センサーＳ４を経由し
気泡除去器Ｇ４の低部に位置する細径パイプの先端まで
達して細径パイプ内の空気が除去される。さらに、シリ
ンジポンプＳ２をり。 からＬｆ準位の方向へ引き戻すと、気泡除去器Ｇ４中の
濃縮混合物全量がループニー内に導入され、空気センサ
ーＳ４による気泡検出と同時に該検出信号によりローダ
インバルブＶＤがインジェクション位置まで回転し、Ｉ
Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃポンプ１負Ｉの展開溶媒圧でループ内濃
縮混合物はＨＰ　Ｌ　ＣカラムＣに注入される。 （ｇ）ＨＰＩ−ＣカラムＣで精製分離された生成物をバ
ルブＶ６．Ｖ７および生成物受器Ｇ５で単離分取する。 いいかえると、１４Ｐ１、ＣカラムＣがら溶離する試料
は外部に設けたｌ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ検出器りを経由後バ
ルブハ／６に至る。バルブＶ６の開閉はプログラムコン
トローラーＩＩＩに書き込まれた生成物のＨｒ’ＬＣ保
持時間帯の間で、例えば第２，４図に示すインターフェ
ースＢで指定しうる分取ピーク電圧により動作する。す
なわち、ＨＰ　Ｌ　ＣカラムＣから溶離した試料はバル
ブＶ６を経由して廃液槽（−６に至るが、プログラムさ
れた保持時間帯内で生成物のピークが指定分取ピーク電
圧に達すると、バルブ■６の動作で溶離液流路の変更が
行なわれ、生成物７ラクシヨンはミリポアフィルタ−Ｆ
２を１１− 備えた生成物受器Ｇ５に導入される。さらに生成物のピ
ーク電圧がインターフェースＢの指定分取ピーク電圧以
下となると、バルブＶ６により溶離液流路か先の廃液槽
Ｇ６に至る方向へ戻る。生成物フラクションの分取が完
了するとバルブ■７が閣外、ミリポアフィルタ−Ｆｌを
経由し外気が導入され、配管内に残存する生成物７ラク
シヨンの一部も自然流下し生成物受器（誓５に集められ
るので、高純度の生成物溶出液のみを分取しうる。 （１１）生成物受器Ｇ５に集められた生成物溶液は外部
に設けたミリポアフィルタ−Ｆ３を経由し、注射器Ｔに
吸引取出し得る。 （１）フロー系今成ラインの洗浄と乾燥はラインＰ１か
ら窒素ガスＮの供給とラインＰ６からの減圧（アスピレ
ータ−接続）により、槽Ｇ１の蒸留水および槽Ｇ２のア
セトンをそれぞれバルブＶ８゜Ｆ９を経由し、７０一系
合成ラインに流下させる。 洗液の排出はバルブ■５あるいはＦ１６を経由しそれぞ
れの７０−ラインを洗浄しながら廃液槽Ｇ７に溜められ
る。 ＝１２− （ＩＩ）　　熱源供給装置 本装置は第１図に示す如く、特定温度に調節し恒温とし
うる高温浴槽Ｇ８と低温浴槽（誓！〕を有し、かつバル
ブ■１２．＼７１３．Ｖ］４．Ｖ］５ならびに循環ポン
プＰｃを備え、反応フラスコに３の外套管Ｇ８との間で
熱媒体あるいは冷媒体を強制循環しうる。熱媒体および
冷媒体共にポリエチレングリフール水溶液の利用が最も
適す。 熱媒体から冷媒体循環への切換は、バルブハフ］２をラ
インＰ１２（Ｉｌｌへ流路を変更後、ラインＰ１２開放
口から空気を吸引し、反応フラスコＧ３の外套管Ｃｔｇ
および循環ループ配管内の媒体をバルブＶ１３経由でラ
インＰ１３側へ排出する。ついで、バルブを元の流路に
切換え冷媒を強制循環させる。 本装置は熱媒体と冷媒体の混入による特定温度の変動を
防止し、かつ反応フラスコＧ３を短時間で特定の高温あ
るいは低温の恒温１こ保持しうる。 プログラム・コントローラーＩＩＩの信号によりバルブ
Ｖ１２．Ｖ１３．＼１１４．＼７　］、　５および循環
ポンプＰｃを動作させるリレー回路ならびに高温浴槽と
低温浴槽の温度調節回路を夫々第５図に示す。 （ＩＩＩ）プログラム・コントローラ 本装置はマイクロコンピュータ内蔵プログラムコントロ
ーラＩＩＩの本１本（ＣＰＬＪ−８（１）、ならびにＣ
ＰＵ−８０の信号によりバルブ■１〜１１とＶｌ６なら
びに熱源供給装置ＩＩを動作させるインターフェースＡ
およびＣＰｔｌ−８（１の信号でシリンジポンプＳ１と
８２、空気センサーＳ４．ＩＭＰＬＣ検出器り等を制御
するインターフェースＢから構成する。 インターフェースＡの回路図は第３図にインターフェー
スＢは第４図に示す。 ２、介威反寿の前提条件 本自動合成装置を用いる合成操作の前に放射性原料供給
装置を配管で本装置の１４１に接続する。 １１ｃ−標識メチオニンを合成する場合は０．２５Ｎ　
’ＨＣ，Ｃ，，１５０μρ　を試薬投入口ｌ−Ｉ２に、
Ｎａ０Ｈ（１７，５μ＋ｎｏｌ）を含む■７−ホモシス
ティンチオラクトン塩酸塩（１μｍｏｌ）の水溶液２０
０μρ試薬投入［］ＩＩＩに投入する。 ＩＨ’ｌ、Ｃの展開溶媒即ちｉ’ｉｊ酸−耐酸す１リウ
ムの水溶液（酢酸、］　８．５　Ｘ　１　（’１−３０
＋ｏｌ／（１；耐酸すトリウム、ｌ　、　２２　Ｘ　ｌ
　Ｏ−”ｔｏｏ１７１’　）をｌｌＩ’１．ｃポンプｒ
’ｌｌに（共糸侶する。 （以　下　余　白） ３、自動合成装置の動作 本自動合成装置のシーフェンス動作はＣＰ　Ｕ　−８０
に書と込まれるプログラムを置換することで容易に変更
しうるが、詳細は［”Ｃｌメチオニン合成について第６
図に示すシーフェンス動作例で説明する。電気信号で制
御で軽るソレノイド・バルブＶ（Ｖｌ乃至Ｖｌ６）、リ
レーＲ（Ｒ１乃至Ｒ１１）の動作は通電状態、即ちＯＮ
はＮ記号、ＯＦＦはＦ記号で示す。シリンジポンプＳｌ
、Ｓ２の動作開始はリレーに電気信号が入力された時を
Ｏで示す。ローダインバルブＶＤを制御するリレーＲＩ
Ｏはロード（Ｌｏａｄ）あるいはインジェクション（Ｉ
ｎ）位置にある期間を棒線で示す。３方バルブＶｌ。 Ｖ２．Ｖ６．Ｖ８．Ｖ９．Ｖｌ２．Ｖｌ３．Ｖｌ４．、
Ｖ１５のＯＮ、ＯＦＦ状態における流通経路は第１図に
記載した如く、ＯＮ時は矢印よりＯＮ側へ、ＯＦＦ時は
矢印よりＯＦ　Ｆ側へ接続される。Ｉ−Ｉ　ＰＬＣ検出
器りからの生成物ピークの出現は第６図中↑↓記号で示
す。 操作工程のステップＯは本自動合成装置の動作開始前に
おけるバルブやリレーの状態を示し、操作の準備用意（
Ｓｂｙ）とおなし状況下にある。合成操作工程はステッ
プ１から１４主でで完了し、第２．４図に示すインター
フェースＢに備えるモード・スイッチをＳｈｙからＯｐ
（操作）位置に切換えた時点かステップ１の状況下とな
り、シリンジポンプＳ２がＬｏから１，１準位に進む。 ２０秒後プログラム・コントローラＩＩＩから自動的に
ステップ２の信号が発せられ、Ｒ３の試薬が反応フラス
コＧ３に導入される。反応フラスコＧ３の外套管Ｇｇに
熱媒体が循環され始め３　（１秒後に所定の温度まで昇
温される。ステップ３で放射性沃化メチルのアセトン溶
液が反応フラスコＧ３に導入され３分間反応する。ステ
ップ４で１１２からｉ−（ＣＣが反応フラスコ（−；３
に導入され、ステップ５ではパ′ルブ＼７８１Ｖ９．Ｖ
１．Ｖ２を経由し窒素ガスＮを反応フラスコＧ３へ通し
ながら反応溶液の濃縮が行なわれる。ステップ６は反応
フラスコＧ３外套管内の熱媒体が排出され、ステップ７
は反応フラスコＧ３外套管に冷媒の強制循環を行ない反
応フラスコＧ３を冷却する。ステップ８はシリンジポン
プＳ１の駆動により、反応混合物の濃縮液か反応フラス
コ（１３より気泡除去器Ｇ４に移送される。ステップ−
３、１ｏではシリンジポンプＳ２が駆動し、気泡除去器
Ｇ４内の濃縮液は試料ループＩ４内に吸引される。気泡
除去器Ｇ４内の濃縮液全量がループＩ４内に吸引される
と、空気センサーＳ４内に気泡が流入し、気泡の検知信
号によ１）ローダインバルブＶＤが自動的にインジェク
ション位置へ転換するとともに、試料ループＩ４内濃縮
液がＨＰ　Ｌ　ＣカラムＣへ注入されステップ１１が終
る。Ｈ’Ｐ　ＬＣカラムＣから分離溶出する生成物ピー
クをＨＰＩ−Ｃ検出器りの信号で受けてステップ１２が
始まり、バルブＶ６を経由、生成物受器Ｇ５に生成物７
ラクシヨンが導入される。ステップ１３は生成物のピー
ク終了信号により、バルブ■６の流路切換が行なわれ、
１０秒後入テップ１４で合成操作完了の警報を発する。 ステップ１からステップ１４に至る経過時間は約２０．
５分である。合成操作の完了後、自動合成装置の洗浄と
乾燥はモード・スイッチをＯＩ）位置からＳｂｙ経由Ｗ
、　Ｄ（ｕ＋ａｓｈ　　ａｎｄ　　ｄｒｙ）位置に切換
える。第７図に洗浄と乾燥の操作工程はステップ２１か
らステップ：）７の洗浄、乾燥終了後の警報まで、所要
時間は約７．１分である。 ４、反応と生成物の分離条件 反応前に調製したＮａ０Ｈ（１７，５ＩＩ　ｍｏｌ）を
含有するＩ５−ホモシスティンチオラフ）・ン塩酸塩（
１μ＋ｎｏｌ）の水溶液（２（１（ｌμ（：）に沃化メ
チル（０゜１μｍｏｌ）の゛？セトン溶液（１（１０μ
で）を加える。 ５０　’Ｃに３分間加熱後、（’）、２５ＮＨＣでを加
え、窒素気流下５０°Ｃで２分間アセトンを濃縮し、濃
縮物をＨＦ’　Ｌ　Ｃカラムに注入する。ＨＰ　Ｉ−Ｃ
カラムは４．６　Ｘ　２５　（１ｍ＋ｎのＺｉｐａｘ−
３ＣＸ（ＤｕＰｏｎＬｏｆ　　Ｕ、Ｓ、Ａ、）カラムを
用い、下記条件下で展開する。展開液：酢酸（１１１（
Ｉｇ）と酢酸ナトリウム（１（）Ｏｍｇ）を含む１ｅの
水溶液、圧カニ２＋’１Ｋｇ／（ＸＩｌ＋　２、流速：
１，６ｍｌ／分、温度二室温。 ５、結果 本自動合成装置を用い、前記動作の操作工程な１９− らびに反応と生成物の分離条件下で摺られる反応混合物
のＩ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃパターンを第８図に示す。すなわ
も、保持時間１．１６分に溶媒ピーク、６．１６分で過
剰に加えた未反応試薬ホモシスティンチオラクトン、な
らびに１１．６６分で生成物メチオニンのピークが出現
する。メチオニンのピークに相当する分取生成物のフラ
クション量は約５．３ｍｌであり、沃化メチルから算出
したメチオニンの化学合成収率は数１０回繰返した合成
操作から８４．５±２．５％であった。 ６、効果 」二記の如く、本自動合成装置を用いれば、放射性メチ
ル標識化合物の合成はモード・スイッチを操作するだけ
で純度の高い生成物を与え、繰作担当者の技能力に依存
せず、前記の如く、数１（）回繰返した合成操作におい
ても合成収率の変動率は小さく±２．５％である。本装
置の取扱いも簡単、かつ容易で生成物の品質管理も実施
しやすいことか呟放射性医薬品の製造にががるルーチン
化、省力化を計１）得る。 ２０− 特にサイクロ）・ロン核医学への利用に好適である。 ４、図面の簡単な説明 第１図は本発明装置の概略の配管構成図、第２図乃至第
５図は、夫々本発明装置の一部の電気回路図、第６図及
び第７図は、夫々本発明装置の作動説明用の７０−チャ
ート図、第８図はメチオニンをクロマトグラフ分析器で
みた形状図である。 ■・・・小型フロー系合成キャビネット、１１・・・熱
源供給装置、 １１１・、、プログラム・コントローラ、（壽３・・・
反応フラスコ、 Ｃ・・・クロマトグラフ用カラム、 Ｇ５・・・生成物受器。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）外部に設けた放射性物質を含む、合成すべき原料
   の供給装置と、液体クロマトグラフィ用検出器に夫々接
   続自在々原旧投入口と生成物取出口を備えて、全外周壁
   を放射線遮蔽物で構成した密閉筒の中に、」二記投入口
   から投入された原料を反応容器内で特定時に合成反応さ
   せる手段と、上記反応容器内へ原料の合成反応を停止さ
   せる試料を特定時に投入する手段と、上記反応容器の温
   度を反応促進温度と反応停止温度に特定時に切換える手
   段と、上記反応容器で合成した液状の化合物を細径のパ
   イプで特定時に取り出す手段と、上記パイプから順次化
   合物を受は入れて上記取出口へ送り出す液体クロマトグ
   ラフィ用カラムとを備え、かつ上記密閉筒の外部におい
   て、上記合成反応手段、試料投入手段、温度切換手段、
   生成物取山手段を、夫々の各特定時に一連のシーケンス
   を持たせて自動的に動作させるようにした電磁式タイマ
   ーの制御手段を備えてなる放射性物質を含む化合物の小
   型携帯用自動合成装置。