JPH0416446B2 - - Google Patents
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- JPH0416446B2 JPH0416446B2 JP9325083A JP9325083A JPH0416446B2 JP H0416446 B2 JPH0416446 B2 JP H0416446B2 JP 9325083 A JP9325083 A JP 9325083A JP 9325083 A JP9325083 A JP 9325083A JP H0416446 B2 JPH0416446 B2 JP H0416446B2
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Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Devices And Processes Conducted In The Presence Of Fluids And Solid Particles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は放射性メチル標識化合物等放射性物質
を含む化合物の小型自動合成装置に関するもので
ある。
を含む化合物の小型自動合成装置に関するもので
ある。
一般に、サイクロトロン核医学で特にポジトロ
ン・エミツシヨン・トモグラフイー（Positron
emission tomography）等に用いる超短半減期
放射性同位元素、例えば半減期20分の放射性炭素
（ 11C）は核崩壊により陽電子を放出し、陽電子
は終局的に物質中の陰電子の会合消滅するとき
180°角の方向へ0.511MeVのＸ線を放出する。そ
れ故、生体内の代謝過程において、 11C−標識化
合物の存在位置を生体外部から非破壊的に時間関
数としての立体像を測定することができるので、
結果として薬物の生体中における生化学的動態機
能を知ることが可能となる。本発明はこれら薬物
代謝に用いる標識化合物で特に放射性ハロゲン化
メチルから放射性メチル標識化合物を合成・精
製・単離し、さらに反応系装置内の洗浄・乾燥ま
でを一貫し、プログラム・コントロールにより自
動化することから核医学研究および核医学診断機
能の向上、ルーチン化ならびに省力化を計り得る
ようにした放射性メチル標識化合物の小型自動合
成装置を提供せんとするものである。
ン・エミツシヨン・トモグラフイー（Positron
emission tomography）等に用いる超短半減期
放射性同位元素、例えば半減期20分の放射性炭素
（ 11C）は核崩壊により陽電子を放出し、陽電子
は終局的に物質中の陰電子の会合消滅するとき
180°角の方向へ0.511MeVのＸ線を放出する。そ
れ故、生体内の代謝過程において、 11C−標識化
合物の存在位置を生体外部から非破壊的に時間関
数としての立体像を測定することができるので、
結果として薬物の生体中における生化学的動態機
能を知ることが可能となる。本発明はこれら薬物
代謝に用いる標識化合物で特に放射性ハロゲン化
メチルから放射性メチル標識化合物を合成・精
製・単離し、さらに反応系装置内の洗浄・乾燥ま
でを一貫し、プログラム・コントロールにより自
動化することから核医学研究および核医学診断機
能の向上、ルーチン化ならびに省力化を計り得る
ようにした放射性メチル標識化合物の小型自動合
成装置を提供せんとするものである。
従来技術
通常、 11Cはサイクロトロンを用い例えば
14N（ｐ、α） 11C等の原子核反応により造られ
る。サイクロトロンのターゲツト部に導入する
N2ガスに微量のO2ガスを混入させておくと、原
子核反応の結果 11CO2ガスが得られる。11CO2は
LiAlH4で還元し、さらにHIで処理すると、
11CH3I（沃化メチル）を生成する。 11CH3Iを原
料とし、目的とする放射性医薬品（有機標識化合
物）が合成される。一般的にサイクロトロンで一
回当りに生産される放射能量は高レベルであるた
め、取扱いに際しては放射線防護を必要とする。
11Cは短寿命であるため短時間で合成を完遂しな
ければならず、合成スケールはｎ〜ｐ moleと
超微量で、且つ反応濃度は10-4mol／以下の低
濃度であるため、解決を要する大きな技術上の障
害があつた。
14N（ｐ、α） 11C等の原子核反応により造られ
る。サイクロトロンのターゲツト部に導入する
N2ガスに微量のO2ガスを混入させておくと、原
子核反応の結果 11CO2ガスが得られる。11CO2は
LiAlH4で還元し、さらにHIで処理すると、
11CH3I（沃化メチル）を生成する。 11CH3Iを原
料とし、目的とする放射性医薬品（有機標識化合
物）が合成される。一般的にサイクロトロンで一
回当りに生産される放射能量は高レベルであるた
め、取扱いに際しては放射線防護を必要とする。
11Cは短寿命であるため短時間で合成を完遂しな
ければならず、合成スケールはｎ〜ｐ moleと
超微量で、且つ反応濃度は10-4mol／以下の低
濃度であるため、解決を要する大きな技術上の障
害があつた。
従来、 11C−標識化合物の合成はホツト・セル
あるいはホツト・ケーブ等の放射線遮蔽設備の中
で行われ、操作は外部からトングやマニプレータ
ーを用いる手動遠隔操作である。しかも、超微量
スケールであるため、その操作は複雑、微妙且つ
時間消費的であつた。さらに合成時担当者の注意
力、技能等の差から合成収率、品質等も一定せず
放射性薬剤としての品質管理に問題を生ずる。し
かも、 11C−標識化合物は品質管理をなしうる特
定工場で生産したものを購入し使用することは時
間的に不可能であり、病院や研究室において使用
者自信が品質管理をなし得る状況下で合成しなけ
ればならない。
あるいはホツト・ケーブ等の放射線遮蔽設備の中
で行われ、操作は外部からトングやマニプレータ
ーを用いる手動遠隔操作である。しかも、超微量
スケールであるため、その操作は複雑、微妙且つ
時間消費的であつた。さらに合成時担当者の注意
力、技能等の差から合成収率、品質等も一定せず
放射性薬剤としての品質管理に問題を生ずる。し
かも、 11C−標識化合物は品質管理をなしうる特
定工場で生産したものを購入し使用することは時
間的に不可能であり、病院や研究室において使用
者自信が品質管理をなし得る状況下で合成しなけ
ればならない。
以上のことから、 11C−標識化合物の合成は短
時間且つ遠隔自動化が必然的に要求され、さらに
純度の高い 11C−標識化合物を造らなければなら
ない。特に、医学の分野で常用しうるためには、
例えば純度が良く、無菌であり、しかも、パイロ
ゼンを含まないなど、品質を保証しうる、収率の
大きい標識化合物の高速合成方法を実行可とする
標識化合物の自動合成装置の開発が必要である。
時間且つ遠隔自動化が必然的に要求され、さらに
純度の高い 11C−標識化合物を造らなければなら
ない。特に、医学の分野で常用しうるためには、
例えば純度が良く、無菌であり、しかも、パイロ
ゼンを含まないなど、品質を保証しうる、収率の
大きい標識化合物の高速合成方法を実行可とする
標識化合物の自動合成装置の開発が必要である。
発明の目的
本発明は上記要望に答えるべく、マイクロ・コ
ンピユータ制御式小型自動合成装置を新規に創作
したもので、一般的には、メチル化反応による微
量合成の実施をすることができる。特に 11C−メ
チル化反応、例えば［ 11C］沃化メチルから［
11C］メチオニンの合成に好適で、最終的には純
［ 11C］メチオニンの注射溶液を得る。
ンピユータ制御式小型自動合成装置を新規に創作
したもので、一般的には、メチル化反応による微
量合成の実施をすることができる。特に 11C−メ
チル化反応、例えば［ 11C］沃化メチルから［
11C］メチオニンの合成に好適で、最終的には純
［ 11C］メチオニンの注射溶液を得る。
発明の要旨
本発明は 11Cメチル標識化合物を、人体に注射
しうる状態に信頼性と再現性の点で優れた方法で
合成しうる自動合成装置を新規に提供するもので
ある。
しうる状態に信頼性と再現性の点で優れた方法で
合成しうる自動合成装置を新規に提供するもので
ある。
すなわち、本発明にかかる小型自動合成装置
は、外部に設けた放射性原料供給装置との接続
口、合成に必要な試薬の投入口、ならびに生成物
取出口を備えた排気装置付小型合成キヤビネツト
の中に放射性原料と試薬を特定時に反応させる反
応容器、上記試薬を特定時に反応容器へ注入する
手段、反応容器を特定時に加熱または冷却する手
段、反応容器で反応させた反応混合物を特定時に
濃縮する手段、液体クロマトグラフ用カラム、反
応容器で濃縮した液状の反応混合物を細径のパイ
プで特定時に取り出しその全量を液体クロマトグ
ラフ用カラムに自動注入する手段、ならびに前記
カラムで精製分離された生成物を単離分取する手
段を備え、かつ上記小型合成キヤビネツトの外部
において、上記試薬注入手段、反応容器の加熱ま
たは冷却手段、反応混合物の濃縮手段、ならびに
生成物の単離分取手段を夫々各特定時に一連のプ
ログラム・シークエンスを持たせ自動的に動作さ
せるようにしたマイクロ・コンピユータによる制
御手段を備えてなる放射性物質を含有する小型自
動合成装置である。
は、外部に設けた放射性原料供給装置との接続
口、合成に必要な試薬の投入口、ならびに生成物
取出口を備えた排気装置付小型合成キヤビネツト
の中に放射性原料と試薬を特定時に反応させる反
応容器、上記試薬を特定時に反応容器へ注入する
手段、反応容器を特定時に加熱または冷却する手
段、反応容器で反応させた反応混合物を特定時に
濃縮する手段、液体クロマトグラフ用カラム、反
応容器で濃縮した液状の反応混合物を細径のパイ
プで特定時に取り出しその全量を液体クロマトグ
ラフ用カラムに自動注入する手段、ならびに前記
カラムで精製分離された生成物を単離分取する手
段を備え、かつ上記小型合成キヤビネツトの外部
において、上記試薬注入手段、反応容器の加熱ま
たは冷却手段、反応混合物の濃縮手段、ならびに
生成物の単離分取手段を夫々各特定時に一連のプ
ログラム・シークエンスを持たせ自動的に動作さ
せるようにしたマイクロ・コンピユータによる制
御手段を備えてなる放射性物質を含有する小型自
動合成装置である。
いいかえると、本発明は、外部から放射性標識
原料（例えば 11CH3I、 14CH3I、C3H3I等）の供
給を受ける配管接続口、標識合成に必要な試薬の
投入口ならびに投入口に注入された試薬を特定時
に反応容器へ導入するまで保留する試薬保持ライ
ン、前記原料と試薬を混合反応させるため、所定
温度に短時間で急熱または急冷しうる高温および
低温熱媒体の循環ができる外套管付濃縮槽兼用の
反応フラスコ（即ち、外套管付濃縮槽兼用反応フ
ラスコは前記放射線原料と試薬を特定時に反応さ
せる反応容器、該反応容器を特定時に加熱または
冷却する手段および反応容器で反応させた反応混
合物を特定時に濃縮する手段を兼ねるものであ
る）、反応後液状の混合物を細径管で全量を取り
出し、気泡除去器へ移送する吸引シリンジ移送ポ
ンプ、気泡除去器からその全量を自動的に高速液
体クロマトグラフイー（HPLC）カラムへ空気の
導入をさけて注入する装置、反応生成物を精製分
離するHPLCカラム、カラムから溶出する生成物
フラクシヨンをHPLCの検出器と連動単離し生成
物受器に導入する生成物単離ライン、原料から反
応−精製−単離に至るフロー系を制御する小型ソ
レノイド・バルブ、外界の生物学的汚染を防止す
るためフロー系配管の開放口にミリポアーフイル
ターを備えた、上記各部から構成する小型合成キ
ヤビネツトと、 上記小型合成キヤビネツトの外部において、合
成手段、試薬の導入手段、反応温度の切換手段、
反応混液の濃縮手段、生成物の精製および単離手
段をそれぞれ各特定時に一連にシークエンス持た
せ、自動的に動作させるようにしたマイコン内蔵
のプログラム・コントローラとを備えている。
原料（例えば 11CH3I、 14CH3I、C3H3I等）の供
給を受ける配管接続口、標識合成に必要な試薬の
投入口ならびに投入口に注入された試薬を特定時
に反応容器へ導入するまで保留する試薬保持ライ
ン、前記原料と試薬を混合反応させるため、所定
温度に短時間で急熱または急冷しうる高温および
低温熱媒体の循環ができる外套管付濃縮槽兼用の
反応フラスコ（即ち、外套管付濃縮槽兼用反応フ
ラスコは前記放射線原料と試薬を特定時に反応さ
せる反応容器、該反応容器を特定時に加熱または
冷却する手段および反応容器で反応させた反応混
合物を特定時に濃縮する手段を兼ねるものであ
る）、反応後液状の混合物を細径管で全量を取り
出し、気泡除去器へ移送する吸引シリンジ移送ポ
ンプ、気泡除去器からその全量を自動的に高速液
体クロマトグラフイー（HPLC）カラムへ空気の
導入をさけて注入する装置、反応生成物を精製分
離するHPLCカラム、カラムから溶出する生成物
フラクシヨンをHPLCの検出器と連動単離し生成
物受器に導入する生成物単離ライン、原料から反
応−精製−単離に至るフロー系を制御する小型ソ
レノイド・バルブ、外界の生物学的汚染を防止す
るためフロー系配管の開放口にミリポアーフイル
ターを備えた、上記各部から構成する小型合成キ
ヤビネツトと、 上記小型合成キヤビネツトの外部において、合
成手段、試薬の導入手段、反応温度の切換手段、
反応混液の濃縮手段、生成物の精製および単離手
段をそれぞれ各特定時に一連にシークエンス持た
せ、自動的に動作させるようにしたマイコン内蔵
のプログラム・コントローラとを備えている。
さらに、本発明に係わる装置では、小型合成キ
ヤビネツトの外部にキヤビネツト内反応フラスコ
と保温配管で接続し、高温熱媒体あるいは冷媒体
を必要に応じソレノイド・バルブで切換え循環さ
せ、反応フラスコの加熱および冷却用として恒温
に調節しうる恒温浴槽を備えた熱源供給装置も備
えてなる放射性メチル標識化合物の小型自動合成
装置を新規に提供せんとするものである。
ヤビネツトの外部にキヤビネツト内反応フラスコ
と保温配管で接続し、高温熱媒体あるいは冷媒体
を必要に応じソレノイド・バルブで切換え循環さ
せ、反応フラスコの加熱および冷却用として恒温
に調節しうる恒温浴槽を備えた熱源供給装置も備
えてなる放射性メチル標識化合物の小型自動合成
装置を新規に提供せんとするものである。
実施例
以下、本発明を図面に示す一実施例について詳
細に説明する。
細に説明する。
１ 装置の構成
本発明にかかる自動合成装置の概要は小型フ
ロー系合成キヤビネツト（）、熱源供給装置
（）ならびにマイクロコンピユータ内蔵のプ
ログラムコントローラ（）から構成される。
ロー系合成キヤビネツト（）、熱源供給装置
（）ならびにマイクロコンピユータ内蔵のプ
ログラムコントローラ（）から構成される。
() フロー系合成キヤビネツト
第１図の太枠で示す排気フアンＥを装備し
たフロー系合成キヤビネツトは下記要素か
ら構成される。
たフロー系合成キヤビネツトは下記要素か
ら構成される。
(a) 外套管付反応フラスコＧ３を備え、かつ
該Ｇ３の反応フラスコの外側を包む外套管
Ｇ８に熱源供給装置（後述する）から高
温熱媒体または冷媒体を強制循環させるこ
とにより反応フラスコを瞬時に加熱または
冷却しうる。
該Ｇ３の反応フラスコの外側を包む外套管
Ｇ８に熱源供給装置（後述する）から高
温熱媒体または冷媒体を強制循環させるこ
とにより反応フラスコを瞬時に加熱または
冷却しうる。
(b) 放射性原料を外部に設けた放射性原料供
給装置（図示せず）との接続口Ｈ１を経由
し、ソレノイド・バルブＶ１およびＶ２の
プログラム制御（後述する）による開閉で
反応フラスコＧ３に供給する。
給装置（図示せず）との接続口Ｈ１を経由
し、ソレノイド・バルブＶ１およびＶ２の
プログラム制御（後述する）による開閉で
反応フラスコＧ３に供給する。
(c) 試薬を保持しうるセプタム付の試薬投入
口Ｈ２，Ｈ３を備え、かつラインＰ１から
バルブＶ８，Ｖ９を経由し供給される窒素
ガス圧Ｎ（図示せず）により、Ｈ２に注入
された試薬はＶ３で、Ｈ３の試薬はバルブ
Ｖ１，Ｖ２の開閉で反応フラスコＧ３へ特
定時に導入しうる。
口Ｈ２，Ｈ３を備え、かつラインＰ１から
バルブＶ８，Ｖ９を経由し供給される窒素
ガス圧Ｎ（図示せず）により、Ｈ２に注入
された試薬はＶ３で、Ｈ３の試薬はバルブ
Ｖ１，Ｖ２の開閉で反応フラスコＧ３へ特
定時に導入しうる。
(d) 反応フラスコＧ３で発生する放射性ガス
を散逸させないため、バルブＶ４を経由す
る蒸気放出排管に活性炭（ 11CH3I吸収
剤）Ｋ１およびソーダライム（ 11CO2吸
収剤）管Ｋ２を備え、かつバルブＶ３，Ｖ
５を閉じ、反応フラスコＧ３を加熱しなが
らバルブＶ８，Ｖ９，Ｖ１，Ｖ２を経由し
てラインＰ１の窒素ガスＮを反応フラスコ
Ｇ３の反応混液に通じ、該反応混液に含ま
れる低沸点溶媒、冷えばアセトンを蒸発濃
縮する。
を散逸させないため、バルブＶ４を経由す
る蒸気放出排管に活性炭（ 11CH3I吸収
剤）Ｋ１およびソーダライム（ 11CO2吸
収剤）管Ｋ２を備え、かつバルブＶ３，Ｖ
５を閉じ、反応フラスコＧ３を加熱しなが
らバルブＶ８，Ｖ９，Ｖ１，Ｖ２を経由し
てラインＰ１の窒素ガスＮを反応フラスコ
Ｇ３の反応混液に通じ、該反応混液に含ま
れる低沸点溶媒、冷えばアセトンを蒸発濃
縮する。
(e) シリンジポンプＳ１を用い、濃縮された
液状の反応混合物を反応フラスコＧ３から
気泡除去器Ｇ４へ細径のパイプでラインＰ
４を経て特定時に取り出す。
液状の反応混合物を反応フラスコＧ３から
気泡除去器Ｇ４へ細径のパイプでラインＰ
４を経て特定時に取り出す。
(f) 高速液体クロマトグラフ（HPLC）用の
カラムＣを備え、かつシリンジポンプＳ
２、液体と空気の光吸収差を利用し液体中
の気泡を検出する空気センサーＳ４、試料
ループＬおよび７方回転弁のローダインバ
ルブVDから構成する自動HPLC注入装置
を備え、該装置により気泡除去器Ｇ４中の
濃縮混合物全量を気泡の混入を除外して
HPLCカラムＣへ注入する。
カラムＣを備え、かつシリンジポンプＳ
２、液体と空気の光吸収差を利用し液体中
の気泡を検出する空気センサーＳ４、試料
ループＬおよび７方回転弁のローダインバ
ルブVDから構成する自動HPLC注入装置
を備え、該装置により気泡除去器Ｇ４中の
濃縮混合物全量を気泡の混入を除外して
HPLCカラムＣへ注入する。
いいかえると、ローダインパルブVDを
先ずインジエクシヨン位置にし、HPLCポ
ンプPHの展開溶媒をループＬを経由して
カラムに導入する。ついで、ローダインバ
ルブVDをロード位置に転換して、シリン
ジポンプＳ２をL1からL0準位まで押込む
と、ループＬ内の展開溶媒が空気センサー
Ｓ４を経由して気泡除去器Ｇ４の底部に位
置する細径パイプの先端まで達して細径パ
イプ内の空気が除去される。さらに、シリ
ンジポンプＳ２をL0からLf準位の方向へ
引き戻すと、気泡除去器Ｇ４中の濃縮混合
物全量がループＬ内に導入され、空気セン
サーＳ４による気泡検出と同時に該検出信
号によりローダインパルブVDがインジエ
クシヨン位置まで回転し、HPLCポンプPH
の展開溶媒圧でループ内濃縮混合物は
HPLCカラムＣに注入される。
先ずインジエクシヨン位置にし、HPLCポ
ンプPHの展開溶媒をループＬを経由して
カラムに導入する。ついで、ローダインバ
ルブVDをロード位置に転換して、シリン
ジポンプＳ２をL1からL0準位まで押込む
と、ループＬ内の展開溶媒が空気センサー
Ｓ４を経由して気泡除去器Ｇ４の底部に位
置する細径パイプの先端まで達して細径パ
イプ内の空気が除去される。さらに、シリ
ンジポンプＳ２をL0からLf準位の方向へ
引き戻すと、気泡除去器Ｇ４中の濃縮混合
物全量がループＬ内に導入され、空気セン
サーＳ４による気泡検出と同時に該検出信
号によりローダインパルブVDがインジエ
クシヨン位置まで回転し、HPLCポンプPH
の展開溶媒圧でループ内濃縮混合物は
HPLCカラムＣに注入される。
(g) HPLCカラムＣで精製分離された生成物
をバルブＶ６，Ｖ７および生成物受器Ｇ５
で単離分取する。
をバルブＶ６，Ｖ７および生成物受器Ｇ５
で単離分取する。
いいかえると、HPLCカラムＣから溶離
する試料は外部に設けたHPLC検出器Ｄを
経由後バルブＶ６に至る。バルブＶ６の開
閉はプログラムコントローラに書き込ま
れた生成物のHPLC保持時間帯の間で、例
えば第２，４図に示すインターフエースＢ
で指定しうる分取ピーク電圧により動作
る。すなわち、HPLCカラムＣから溶離し
た試料はバルブＶ６を経由して廃液槽Ｇ６
に至るが、プログラムされた保持時間帯内
で生成物のピークが指定分取ピーク電圧に
達すると、バルブＶ６の動作で溶離液流路
の変更が行なわれ、生成物フラクシヨンは
ミリポアフイルターＦ２を備えた生成物受
器Ｇ５に導入される。さらに生成物のピー
ク電圧がインターフエースＢの指定分取ピ
ーク電圧以下となると、バルブＶ６により
溶離液流路が先の廃液槽Ｇ６に至る方向へ
戻る。生成物フラクシヨンの分取が完了す
るとバルブＶ７が開き、ミリポアフイルタ
ーＦ１の経由し外気が導入され、配管内に
残存する生成物フラクシヨンの一部も自然
流下し生成物受器Ｇ５に集められるので、
高純度の生成物溶出液のみを分取しうる。
する試料は外部に設けたHPLC検出器Ｄを
経由後バルブＶ６に至る。バルブＶ６の開
閉はプログラムコントローラに書き込ま
れた生成物のHPLC保持時間帯の間で、例
えば第２，４図に示すインターフエースＢ
で指定しうる分取ピーク電圧により動作
る。すなわち、HPLCカラムＣから溶離し
た試料はバルブＶ６を経由して廃液槽Ｇ６
に至るが、プログラムされた保持時間帯内
で生成物のピークが指定分取ピーク電圧に
達すると、バルブＶ６の動作で溶離液流路
の変更が行なわれ、生成物フラクシヨンは
ミリポアフイルターＦ２を備えた生成物受
器Ｇ５に導入される。さらに生成物のピー
ク電圧がインターフエースＢの指定分取ピ
ーク電圧以下となると、バルブＶ６により
溶離液流路が先の廃液槽Ｇ６に至る方向へ
戻る。生成物フラクシヨンの分取が完了す
るとバルブＶ７が開き、ミリポアフイルタ
ーＦ１の経由し外気が導入され、配管内に
残存する生成物フラクシヨンの一部も自然
流下し生成物受器Ｇ５に集められるので、
高純度の生成物溶出液のみを分取しうる。
(h) 生成物受器Ｇ５に集められた生成物溶液
は外部に設けたミリポアフイルターＦ３を
経由し、注射器Ｔに吸引取出し得る。
は外部に設けたミリポアフイルターＦ３を
経由し、注射器Ｔに吸引取出し得る。
(i) フロー系合成ラインの洗浄と乾燥はライ
ンＰ１から窒素ガスＮの供給とラインＰ６
からの減圧（アスピレーター接続）によ
り、槽Ｇ１の蒸留水および槽Ｇ２のアセト
ンをそれぞれバルブＶ８，Ｖ９を経由し、
フロー系合成ラインに流下させる。洗液の
排出はバルブＶ５あるいはＶ１６を経由し
それぞれのフローラインを洗浄しながら廃
液槽Ｇ７に溜められる。
ンＰ１から窒素ガスＮの供給とラインＰ６
からの減圧（アスピレーター接続）によ
り、槽Ｇ１の蒸留水および槽Ｇ２のアセト
ンをそれぞれバルブＶ８，Ｖ９を経由し、
フロー系合成ラインに流下させる。洗液の
排出はバルブＶ５あるいはＶ１６を経由し
それぞれのフローラインを洗浄しながら廃
液槽Ｇ７に溜められる。
() 熱源供給装置
本装置は第１図に示す如く、特定温度に調
節し恒温としうる高温浴槽Ｇ８と低温浴槽Ｇ
９を有し、かつバルブＶ１２，Ｖ１３，Ｖ１
４，Ｖ１５ならびに循環ポンプPcを備え、
反応フラスコＧ３の外套管Ｇ８との間で熱媒
体あるいは冷媒体を強制循環しうる。熱媒体
および冷媒体共にポリエチレングリコール水
溶液の利用が最も適す。
節し恒温としうる高温浴槽Ｇ８と低温浴槽Ｇ
９を有し、かつバルブＶ１２，Ｖ１３，Ｖ１
４，Ｖ１５ならびに循環ポンプPcを備え、
反応フラスコＧ３の外套管Ｇ８との間で熱媒
体あるいは冷媒体を強制循環しうる。熱媒体
および冷媒体共にポリエチレングリコール水
溶液の利用が最も適す。
熱媒体から冷媒体循環への切換は、バルブ
Ｖ１２をラインＰ１２側へ流路を変更後、ラ
インＰ１２開放口から空気を吸引し、反応フ
ラスコＧ３の外套管Ｇ８および循環ループ配
管内の媒体をバルブＶ１３経由でラインＰ１
３側へ排出する。ついで、バルブを元の流路
に切換え冷媒を強制循環させる。
Ｖ１２をラインＰ１２側へ流路を変更後、ラ
インＰ１２開放口から空気を吸引し、反応フ
ラスコＧ３の外套管Ｇ８および循環ループ配
管内の媒体をバルブＶ１３経由でラインＰ１
３側へ排出する。ついで、バルブを元の流路
に切換え冷媒を強制循環させる。
本装置は熱媒体と冷媒体の混入による特定
温度の変動を防止し、かつ反応フラスコＧ３
を短時間で特定の高温あるいは低温の恒温に
保持しうる。プログラム・コントローラー
の信号によりバルブＶ１２，Ｖ１３，Ｖ１
４，Ｖ１５および循環ポンプPcを動作させ
るリレー回路ならびに高温浴槽と低温浴槽の
温度調節回路を夫々第５図に示す。
温度の変動を防止し、かつ反応フラスコＧ３
を短時間で特定の高温あるいは低温の恒温に
保持しうる。プログラム・コントローラー
の信号によりバルブＶ１２，Ｖ１３，Ｖ１
４，Ｖ１５および循環ポンプPcを動作させ
るリレー回路ならびに高温浴槽と低温浴槽の
温度調節回路を夫々第５図に示す。
() プログラム・コントローラ
本装置はマイクロコンピユータ内蔵プログ
ラムコントローラの本体（CPU−80）、な
らびにCPU−80の信号によりバルブＶ１〜
１１とＶ１６ならびに熱源供給装置を動作
させるインターフエースＡおよびCPU−80
の信号でシリンジポンプＳ１とＳ２、空気セ
ンサーＳ４、HPLC検出器Ｄ等を制御するイ
ンターフエースＢから構成する。
ラムコントローラの本体（CPU−80）、な
らびにCPU−80の信号によりバルブＶ１〜
１１とＶ１６ならびに熱源供給装置を動作
させるインターフエースＡおよびCPU−80
の信号でシリンジポンプＳ１とＳ２、空気セ
ンサーＳ４、HPLC検出器Ｄ等を制御するイ
ンターフエースＢから構成する。
インターフエースＡの回路図は第３図にイ
ンターフエースＢは第４図に示す。
ンターフエースＢは第４図に示す。
２ 合成反応の前提条件
本自動合成装置を用いる合成操作の前に放射
性原料供給装置を配管で本装置の接続口Ｈ１に
接続する。 11C−標識メチオニンを合成する場
合は0.25N HCl、150μlを試薬投入口Ｈ２に、
NaOH（17.5μmol）を含むＬ−ホモシステイン
チオラクトン塩酸塩（1μmol）の水溶液200μl
試薬投入口Ｈ３に投入する。
性原料供給装置を配管で本装置の接続口Ｈ１に
接続する。 11C−標識メチオニンを合成する場
合は0.25N HCl、150μlを試薬投入口Ｈ２に、
NaOH（17.5μmol）を含むＬ−ホモシステイン
チオラクトン塩酸塩（1μmol）の水溶液200μl
試薬投入口Ｈ３に投入する。
HPLCの展開溶媒即ち酢酸−酢酸ナトリウム
の水溶液（酢酸、18.5×10-3mol／；酢酸ナ
トリウム、1.22×10-3mol／）をHPLCポン
プPHに供給する。
の水溶液（酢酸、18.5×10-3mol／；酢酸ナ
トリウム、1.22×10-3mol／）をHPLCポン
プPHに供給する。
３ 自動合成装置の動作
本自動合成装置のシークエンス動作はCPU
−80に書き込まれるプログラムを置換すること
で容易に変更しうるが、詳細は［ 11C］メチオ
ニン合成について第６図に示すシークエンス動
作例で説明する。電気信号で制御できるソレノ
イド・バルブＶ（Ｖ１乃至Ｖ１６）、リレーＲ
（Ｒ１乃至Ｒ１１）の動作は通電状態、即ち
ONはＮ記号、OFFはＦ記号で示す。シリンジ
ポンプＳ１，Ｓ２の動作開始はリレーに電気信
号が入力された時は０で示す。ローダインバル
ブVDを制御するリレーＲ１０はロード
（Load）あるいはインジエクシヨン（In）位置
にある期間を棒線で示す。３方バルブＶ１，Ｖ
２，Ｖ６，Ｖ８，Ｖ９，Ｖ１２，Ｖ１３，Ｖ１
４，Ｖ１５のON、OFF状態における流通経路
は第１図に記載した如く、ON時は矢印より
ON和へ、OFF時は矢印よりOFF側へ接続され
る。HPLC検出器Ｄからの生成物ピークの出現
は第６図中↑↓記号で示す。
−80に書き込まれるプログラムを置換すること
で容易に変更しうるが、詳細は［ 11C］メチオ
ニン合成について第６図に示すシークエンス動
作例で説明する。電気信号で制御できるソレノ
イド・バルブＶ（Ｖ１乃至Ｖ１６）、リレーＲ
（Ｒ１乃至Ｒ１１）の動作は通電状態、即ち
ONはＮ記号、OFFはＦ記号で示す。シリンジ
ポンプＳ１，Ｓ２の動作開始はリレーに電気信
号が入力された時は０で示す。ローダインバル
ブVDを制御するリレーＲ１０はロード
（Load）あるいはインジエクシヨン（In）位置
にある期間を棒線で示す。３方バルブＶ１，Ｖ
２，Ｖ６，Ｖ８，Ｖ９，Ｖ１２，Ｖ１３，Ｖ１
４，Ｖ１５のON、OFF状態における流通経路
は第１図に記載した如く、ON時は矢印より
ON和へ、OFF時は矢印よりOFF側へ接続され
る。HPLC検出器Ｄからの生成物ピークの出現
は第６図中↑↓記号で示す。
操作工程のステツプ０は本自動合成装置の動
作開始前におけるバルブやリレーの状態を示
し、操作の準備用意（Sby）とおなじ状況下に
ある。合成操作工程はステツプ１から14までで
完了し、第２，４図に示すインターフエースＢ
に備えるモード・スイツチをSbyからOp（操
作）位置に切換えた時点がステツプ１の状況下
となり、シリンジポンプＳ２がL0からL1準位
に進む。20秒後プログラム・コントローラか
ら自動的にステツプ２の信号が発せられ、試薬
投入口Ｈ３の試薬が反応フラスコＧ３に導入さ
れる。反応フラスコＧ３の外套管Ggに熱媒体
が循環され始め30秒後に所定の温度まで昇温さ
れる。ステツプ３で放射性沃化メチルのアセト
ン溶液が反応フラスコＧ３に導入され３分間反
応する。ステツプ４で試薬投入口Ｈ２からHCl
が反応フラスコＧ３に導入され、ステツプ５で
はバルブＶ８，Ｖ９，Ｖ１，Ｖ２を経由し窒素
ガスＮを反応フラスコＧ３へ通じながら反応溶
液の濃縮が行なわれる。ステツプ６は反応フラ
スコＧ３の外套管Ｇ８内の熱媒体が排出され、
ステツプ７は反応フラスコＧ３の外套管Ｇ８に
冷媒の強制循環を行ない反応フラスコＧ３を冷
却する。ステツプ８はシリンジポンプＳ１の駆
動により、反応混合物の濃縮液が反応フラスコ
Ｇ３より気泡除去器Ｇ４に移送される。ステツ
プ９、10ではシリンジポンプＳ２が駆動し、気
泡除去器Ｇ４内の濃縮液は試料ループＬ内に吸
引される。気泡除去器Ｇ４内の濃縮液全量がル
ープＬ内に吸引されると、空気センサーＳ４内
に気泡が流入し、気泡の検知信号によりローダ
インバルブVDが自動的にインジエクシヨン位
置へ転換するとともに、試料ループＬ内濃縮液
がHPLCカラムＣへ注入されステツプ11が終
る。HPLCカラムＣから分離溶出する生成物ピ
ークをHPLC検出器Ｄの信号で受けてステツプ
12が始まり、バルブＶ６を経由、生成物受器Ｇ
５に生成物フラクシヨンが導入される。ステツ
プ13は生成物のピーク終了信号により、バルブ
Ｖ６の流路切換が行なわれ、10秒後ステツプ14
で合成操作完了の警報を発する。
作開始前におけるバルブやリレーの状態を示
し、操作の準備用意（Sby）とおなじ状況下に
ある。合成操作工程はステツプ１から14までで
完了し、第２，４図に示すインターフエースＢ
に備えるモード・スイツチをSbyからOp（操
作）位置に切換えた時点がステツプ１の状況下
となり、シリンジポンプＳ２がL0からL1準位
に進む。20秒後プログラム・コントローラか
ら自動的にステツプ２の信号が発せられ、試薬
投入口Ｈ３の試薬が反応フラスコＧ３に導入さ
れる。反応フラスコＧ３の外套管Ggに熱媒体
が循環され始め30秒後に所定の温度まで昇温さ
れる。ステツプ３で放射性沃化メチルのアセト
ン溶液が反応フラスコＧ３に導入され３分間反
応する。ステツプ４で試薬投入口Ｈ２からHCl
が反応フラスコＧ３に導入され、ステツプ５で
はバルブＶ８，Ｖ９，Ｖ１，Ｖ２を経由し窒素
ガスＮを反応フラスコＧ３へ通じながら反応溶
液の濃縮が行なわれる。ステツプ６は反応フラ
スコＧ３の外套管Ｇ８内の熱媒体が排出され、
ステツプ７は反応フラスコＧ３の外套管Ｇ８に
冷媒の強制循環を行ない反応フラスコＧ３を冷
却する。ステツプ８はシリンジポンプＳ１の駆
動により、反応混合物の濃縮液が反応フラスコ
Ｇ３より気泡除去器Ｇ４に移送される。ステツ
プ９、10ではシリンジポンプＳ２が駆動し、気
泡除去器Ｇ４内の濃縮液は試料ループＬ内に吸
引される。気泡除去器Ｇ４内の濃縮液全量がル
ープＬ内に吸引されると、空気センサーＳ４内
に気泡が流入し、気泡の検知信号によりローダ
インバルブVDが自動的にインジエクシヨン位
置へ転換するとともに、試料ループＬ内濃縮液
がHPLCカラムＣへ注入されステツプ11が終
る。HPLCカラムＣから分離溶出する生成物ピ
ークをHPLC検出器Ｄの信号で受けてステツプ
12が始まり、バルブＶ６を経由、生成物受器Ｇ
５に生成物フラクシヨンが導入される。ステツ
プ13は生成物のピーク終了信号により、バルブ
Ｖ６の流路切換が行なわれ、10秒後ステツプ14
で合成操作完了の警報を発する。
ステツプ１からステツプ14に至る経過時間は
約20.5分である。合成操作の完了後、自動合成
装置の洗浄と乾燥はモード・スイツチをOp位
置からSby経由W.D（wash and dry）位置に切
換える。第７図に洗浄と乾燥の操作工程はステ
ツプ21からステツプ37の洗浄・乾燥終了後の警
報まで、所要時間は約7.1分である。
約20.5分である。合成操作の完了後、自動合成
装置の洗浄と乾燥はモード・スイツチをOp位
置からSby経由W.D（wash and dry）位置に切
換える。第７図に洗浄と乾燥の操作工程はステ
ツプ21からステツプ37の洗浄・乾燥終了後の警
報まで、所要時間は約7.1分である。
４ 反応と生成物の分離条件
反応前に調製したNoOH（17.5μmol）を含有
するＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩
（1μmol）の水溶液（200μl）に沃化メチル
（0.1μmol）のアセトン溶液（100μl）を加える。
50℃に３分間加熱後、0.25NHClを加え、窒素
気流下50℃で２分間アセトンを濃縮し、濃縮物
をHPLCカラムに注入する。HPLCカラムは
4.6×250mmのZipax−SCX（DuPont of U.S.
A.）カラムを用い、下記条件下で展開する。
展開液：酢酸（1110ｇ）と酢酸ナトリウム
（100mg）を含む１の水溶液、圧力：20Kg／
cm2、流速：1.6ml／分、温度：室温。
するＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩
（1μmol）の水溶液（200μl）に沃化メチル
（0.1μmol）のアセトン溶液（100μl）を加える。
50℃に３分間加熱後、0.25NHClを加え、窒素
気流下50℃で２分間アセトンを濃縮し、濃縮物
をHPLCカラムに注入する。HPLCカラムは
4.6×250mmのZipax−SCX（DuPont of U.S.
A.）カラムを用い、下記条件下で展開する。
展開液：酢酸（1110ｇ）と酢酸ナトリウム
（100mg）を含む１の水溶液、圧力：20Kg／
cm2、流速：1.6ml／分、温度：室温。
５ 結 果
本自動合成装置を用い、前記動作の操作工程
ならびに反応と生成物の分離条件下で得られる
反応混合物のHPLCパターンを第８図に示す。
すなわち、保持時間1.16分に溶媒ピーク、6.16
分で過剰に加えた未反応試薬ホモシステインチ
オラクトン、ならびに11.66分で生成物のメチ
オニンのピークが出現する。メチオニンのピー
クに相当する分取生成物のフラクシヨン量は約
5.3mlであり、沃化メチルから算出したメチオ
ニンの化学合成収率は数10回繰返した合成操作
から84.5±2.5％であつた。
ならびに反応と生成物の分離条件下で得られる
反応混合物のHPLCパターンを第８図に示す。
すなわち、保持時間1.16分に溶媒ピーク、6.16
分で過剰に加えた未反応試薬ホモシステインチ
オラクトン、ならびに11.66分で生成物のメチ
オニンのピークが出現する。メチオニンのピー
クに相当する分取生成物のフラクシヨン量は約
5.3mlであり、沃化メチルから算出したメチオ
ニンの化学合成収率は数10回繰返した合成操作
から84.5±2.5％であつた。
６ 効 果
上記の如く、本自動合成装置を用いれば、放
射性メチル標識化合物の合成はモード・スイツ
チを操作するだけで純度の高い生成物を与え、
操作担当者の技能力に依存せず、前記の如く、
数10回繰返した合成操作においても合成収率の
変動率は小さく±2.5％である。本装置の取扱
いも簡単、かつ容易で生成物の品質管理も実施
しやすいことから、放射性医薬品の製造にかか
るルーチン化、省力化を計り得る。
射性メチル標識化合物の合成はモード・スイツ
チを操作するだけで純度の高い生成物を与え、
操作担当者の技能力に依存せず、前記の如く、
数10回繰返した合成操作においても合成収率の
変動率は小さく±2.5％である。本装置の取扱
いも簡単、かつ容易で生成物の品質管理も実施
しやすいことから、放射性医薬品の製造にかか
るルーチン化、省力化を計り得る。
特にサイクロトロン核医学への利用に好適で
ある。
ある。
第１図は本発明装置の概略の配管構成図、第２
図乃至第５図は、夫々本発明装置の一部の電気回
路図、第６図及び第７図は、夫々本発明装置の作
動説明用のフローチヤート図、第８図はメチオニ
ンをクロマトグラフ分析器でみた形状図である。 ……小型フロー系合成キヤビネツト、……
熱源供給装置、……プログラム・コントロー
ラ、Ｇ３……反応フラスコ、Ｃ……クロマトグラ
フ用カラム、Ｇ５……生成物受器。
図乃至第５図は、夫々本発明装置の一部の電気回
路図、第６図及び第７図は、夫々本発明装置の作
動説明用のフローチヤート図、第８図はメチオニ
ンをクロマトグラフ分析器でみた形状図である。 ……小型フロー系合成キヤビネツト、……
熱源供給装置、……プログラム・コントロー
ラ、Ｇ３……反応フラスコ、Ｃ……クロマトグラ
フ用カラム、Ｇ５……生成物受器。
Claims (1)
- １ 外部に設けた放射性原料供給装置との接続
口、合成に必要な試薬の投入口、ならびに生成物
取出口を備えた小型合成キヤビネツトの中に放射
性原料と試薬を特定時に反応させる反応容器、上
記試薬を特定時に反応容器へ注入する手段、反応
容器を特定時に加熱または冷却する手段、反応容
器で反応させた反応混合物を特定時に濃縮する手
段、液体クロマトグラフ用カラム、反応容器で濃
縮した液状の反応混合物を細径のパイプで特定時
に取り出しその全量を液体クロマトグラフ用カラ
ムに自動注入する手段、ならびに前記カラムで精
製分離された生成物を単離分取する手段を備え、
かつ上記小型合成キヤビネツトの外部において、
上記試薬注入手段、反応容器の加熱または冷却手
段、反応混合物の濃縮手段、ならびに生成物の単
離分取手段を夫々各特定時に一連のプログラム・
シークエンスを持たせ自動的に動作させるように
したマイクロ・コンピユータによる制御手段を備
えてなる放射性物質を含む化合物の小型自動合成
装置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9325083A JPS59216830A (ja) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | 放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9325083A JPS59216830A (ja) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | 放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59216830A JPS59216830A (ja) | 1984-12-06 |
| JPH0416446B2 true JPH0416446B2 (ja) | 1992-03-24 |
Family
ID=14077255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9325083A Granted JPS59216830A (ja) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | 放射性物質を含む化合物の小型自動合成装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59216830A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0698303B2 (ja) * | 1985-04-25 | 1994-12-07 | 住友重機械工業株式会社 | ミクロ反応及び分取装置 |
| IE64511B1 (en) * | 1988-03-11 | 1995-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Automated synthesizing apparatus |
| JP2708456B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1998-02-04 | 武田薬品工業株式会社 | 自動合成装置 |
| JPH06312009A (ja) * | 1993-04-28 | 1994-11-08 | Daiichi Rajio Isotope Kenkyusho:Kk | 放射性医薬品加熱装置 |
| GB0206117D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-04-24 | Imaging Res Solutions Ltd | Use of microfabricated devices |
| JP4583701B2 (ja) * | 2002-10-18 | 2010-11-17 | 株式会社ケムジェネシス | 液相系自動有機合成装置 |
| JP5237880B2 (ja) * | 2009-04-30 | 2013-07-17 | Ｊｆｅテクノス株式会社 | マイクロチップを用いたｐｅｔ用標識化合物の製造方法及び装置 |
-
1983
- 1983-05-25 JP JP9325083A patent/JPS59216830A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59216830A (ja) | 1984-12-06 |
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