JP2708456B2

JP2708456B2 - 自動合成装置

Info

Publication number: JP2708456B2
Application number: JP63079104A
Authority: JP
Inventors: 伸宜林; 徹菅原
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1998-02-04
Anticipated expiration: 2013-02-04
Also published as: EP0335628A3; DE68909283D1; EP0335628A2; JPH01249135A; EP0335628B1; IE890965L; DE68909283T2; IE63099B1

Description

【発明の詳細な説明】〔概要〕任意の化学反応式について，自動的に最適反応条件に
基づく制御情報を作成して合成反応処理を行うことが可
能な自動合成装置を提供するものであり，与えられた化
学反応式の反応速度定数（k₁）および平衡定数（Ｋ＝k₁/k_-1）
と，反応試薬濃度，原料混合物の初期濃度および容量な
どの他の合成反応条件と，最適反応条件による試薬
（Ｒ）の添加時間および添加容量との間に，一定の方程
式に基づく物理的関係が存在することに着目して，試薬
の添加時間および添加容量を演算により求め，合成反応
に必要な制御情報を作成するようにした。

〔産業上の利用分野〕

本発明は，化合物の自動合成装置に関するものであ
り、特に任意の化合物の合成反応について，自動的に最
適反応条件を設定して合成反応過程の制御を行うことが
可能な自動合成装置に関する。

原料である化合物ＡおよびＢとその中間生成物である
化合物ＣおよびＤが平衡関係である反応系に，試薬であ
る化合物Ｒを添加して化合物Ｃと化合物Ｒを反応させて
目的とする化合物Ｐを製造し，その際Ｒの添加量と添加
速度をコンピュータで制御することにより，目的生成物
を収率よく製造する自動合成装置を提供する。

Ａ＋ＢＣ＋ＤＣ＋Ｒ→Ｐ〔従来の技術〕従来の合成は経験則に基づく手作業で行なわれて来た
が，本発明者らが先に開発した自動合成装置の基本構成
を第６図に示す。装置内の個々の構成要素について，以
下に簡単に説明する。

１は合成処理装置であり，原料化合物から目的化合物
を合成する一連の処理を行う。

２は合成制御装置であり，制御情報を作成して合成処
理装置１に供給する。また制御に必要な合成処理装置１
内の状態監視も行う。

まず合成処理装置１内の構成ユニット11ないし19につ
いて説明すると,11は合成反応処理を行う反応ユニット,
12は反応ユニット11に原料，試薬，溶媒を供給する原料
・試薬・溶媒供給ユニット,13は反応ユニット11で合成
反応を行った結果の生成物を精製する精製ユニット,14
は精製ユニット13で精製された生成物を凍結乾燥する凍
結乾燥ユニット,15は反応ユニット11と原料・試薬・溶
媒供給ユニット12の各フローラインが必要に応じて洗浄
するための溶媒を供給する洗浄溶媒供給ユニット,16は
反応ユニット11および精製ユニット13を加熱あるいは冷
却するための熱−冷媒体循環ユニット,17は反応ユニッ
ト11および精製ユニット13から排気および排水を行う排
気−排水ユニット,18はインターフェースユニット,19は
主電源ユニットである。

次に合成制御装置２内の構成ユニット21ないし24につ
いて説明すると,21は予め定められている手順にしたが
って合成処理装置１内のユニットをシーケンシャルに制
御するための制御情報を発生し，また合成処理装置１内
の各ユニットに設けられているセンサが測定した各種の
状態信号を検出し，制御に反映させる処理を行うコンピ
ュータ,22は制御用のプログラム，データ等を格納する
フロッピイ装置,23はキーボードおよびCRTディスプレイ
からなる操作用入出力装置,24はプリンタである。

合成処理装置１の反応ユニット11で目的化合物を合成
する効率，すなわち時間に対する生成物の量の比は，原
料と中間生成物が平衡状態にあるため，試薬の量と添加
速度に依存している。

従来の手作業による一般合成では，試薬の添加速度は
直感的経験則に基づいて決定されており，たとえば，原
料化合物の供給量に応じて一定の時間間隔で一定量の試
薬を添加するような制御方法がとられている。

このような経緯に対し，本発明は合成反応を制御する
ために必要な試薬の添加量などの制御情報は，予め人手
によって理論的に作成し，制御プログラムおよび制御デ
ータの形で合成制御装置２に設定される。

この制御情報は，合成反応における化学反応式ごと
に，すなわち原料化合物，試薬，生成化合物の異なる組
み合わせごとに別に作成される。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来の手動による一般合成では，合成反応を制御する
ための制御情報は，合成の化学反応式ごとに作成しなけ
ればならず，しかも最大効率で合成反応を行わせること
ができるような制御条件，すなわち最適反応条件で制御
情報を作成するには多くの実験によるデータの積み重ね
が必要とされるため，時間がかかり，また作成負担も大
きいため，一般には直感的方法で合成反応を行わせてい
るのが普通であった。

本発明は，任意の化学反応式について，自動的に最適
反応条件に基づく制御情報を作成して合成反応処理を行
うことが可能な自動合成装置を提供することを目的とす
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は，与えられた化学反応式の反応速度定数（k₁）および平衡定数（Ｋ＝k₁/k_-1）
と，反応試薬濃度，原料混合物の初期濃度および容量な
どの他の合成反応条件と，最適反応条件による試薬
（Ｒ）の添加時間および添加容量との間に，一定の方程
式に基づく物理的関係が存在することに着目して，試薬
の添加時間および添加容量を演算により求め，合成反応
に必要な制御情報を作成するようにしたものである。

また反応速度定数および平衡定数が不明の化学反応式
が与えられた場合には、その置換基定数と反応定数とか
ら，与えられた化学反応式における反応速度定数および
平衡定数を算出し，それを用いて合成反応に必要な制御
情報を算出するようにしている。

算出式の例を次に示す。

Ｋ＝0.509exp（1.58×σ） k₁＝18.06exp（7.76×σ）第１図は，本発明の原理的構成図である。

図において，１は，合成処理装置であり，与えられた制御情報に基
づいて原料，試薬および溶媒を投入して，合成反応を行
い，さらに精製および生成物の分取等の一連の合成処理
過程を実行する。

２は，合成制御装置であり，コンピュータにより構成
されて，合成処理装置１が一連の合成処理過程を実行す
るのに必要な制御情報を自動作成し，合成処理装置１に
供給する。特に合成反応における試薬の添加時間および
添加容量は，最適反応条件にしたがって算出する。

31は，定数データ入力部であり，合成処理すべき化学
反応式の原料化合物濃度，試薬濃度と，合成反応に関わ
る反応速度定数，平衡定数，置換基定数等の定数データ
を入力する。

32は，記憶部であり，定数データ入力部31から入力さ
れた定数データ等を記憶する。

33は，反応速度計算部であり，反応速度定数および平
衡定数が未知の化学反応式が与えられた場合，その置換
基定数等の物理定数から，未知の反応速度定数および平
衡定数を求める。

34は，最適反応条件計算部であり、指示された化学反
応式について記憶部32に記憶されている原料混合物初期
濃度，試薬濃度，反応速度定数，平衡定数等の定数デー
タを読み出し，最適反応条件に基づく試薬の添加時間お
よび添加容量を計算し，制御情報として，合成処理装置
に供給する。

〔作用〕

第１図に示された本発明の原理的構成において，合成
制御装置２は，制御すべき合成反応の化学反応式特性を
示すパラメータ情報として，オペレータが入力した反応
速度定数k₁,平衡定数Ｋ（＝k₁/k_-1），あるいは反応定
数や置換基定数などの定数データを，定数データ入力部
31を介して受け取り，記憶部32に格納する。

記憶部32には，置換基ごとにそのID（たとえば識別記
号）と対応づけてそれぞれの定数データが記憶され，任
意に読み出し可能にされる。

反応速度計算部33は，制御を指示された化学反応式の
定数データに，反応速度定数k₁および平衡定数Ｋが欠け
ていた場合，反応定数や置換基定数を用いてこれらのデ
ータを補填する。

最適反応条件計算部34は，制御を指示された化学反応
式について，反応速度定数k₁および平衡定数Ｋと，原料
混合物初期濃度A,試薬添加時間t_iおよび試薬添加容量V_i
を計算する。

試薬添加時間t_iは，逐次的に試薬を添加するまでの反
応時間で，初回をt₀,t₁はt₀の後次に追加的に試薬を添
加するまでの反応時間，以下同様，を意味する。したが
って，全反応時間Ｔは次式で与えられる。

また試薬添加容量V_iは，各試薬添加時間t_iにおける追
加の試薬添加容量を示す。したがって，全試薬添加容量
V_tは次式で与えられる。

そして個々のt₀,t_iおよびV_iはそれぞれ次式で与えら
れる。

ここで，（３）ないし（５）式中の記号の内容は次の
通りである。

k₁ :反応速度定数（前方向）。

K :平衡定数。

A :原料混合物初期濃度。

α：中間体の生成濃度と理論平衡濃度の比。

β：試薬（Ｒ）と中間体の化学量理論比。

y :試薬（Ｒ）の濃度。

〔実施例〕

本発明の１実施例による原料，試薬，溶媒の供給，合
成反応，精製，生成物の分取に至る一連の自動化操作過
程を第２図のブロック構成図に示す。以下に各部を番号
順に説明する。

41:定数データ入力部原料濃度，試薬濃度並びに合成反応に関わる反応定
数，置換基定数等の物理定数や反応生成物の純度，最小
確保収量等の目標データなどを入力する。

42:シークェンス・テーブル入力部合成処理装置全体の制御手順と個々の制御条件とを指
定するコマンド列からなるシークェンス・テーブルを入
力する。

原料・試薬・溶媒の化合物名称は，それぞれ貯留容器
番号と対応させて入力する。

43:記憶部フロッピィ等の補助記憶装置でバックアップされたRA
Mで構成され，入力された原料混合物初期濃度，試薬濃
度，反応定数，置換基定数等の各種のパラメータやシー
クェンス・テーブルを記憶し，必要に応じて利用可能に
する。シークェンス・テーブルの例を第３図に示す。

44:シークェンス制御部シークェンス・テーブルに指示された制御手順と制御
内容とを実行し，コマンドに基づく動作指令を発する。

シークェンス・テーブル入力部42で，貯留容器番号に
対応する原料・試薬名の入力が無いときには当該供給シ
ークェンスをジャンプして次の動作を実施する。反応原
料の組み合わせと順位はシークェンス・テーブル中に取
り込み実施する。濃縮の入力がない場合はシークェンス
・テーブルの当該動作をジャンプする。溶媒抽出,pH調
製不要の場合は液の移送工程となる。

HPLC（高速液体クロマトグラム）,CPC（液心分配クロ
マトグラム），展開溶媒の選択は，コマンドに従ってそ
れに対応するバルブ切り換え指令を出す。溶液の容量測
定，濃縮，抽出，精製部へ反応混合物の注入はＧ−Ｌ
（気体−液体界面検出）センサー,L−Ｌ（液体−液体界
面検出）センサー，濃縮センサー等の信号を受けること
で次のシークェンス・ステップに進行制御される。

45:原料・試薬・溶媒供給部シークェンス制御部44からの信号で，バルブの開閉並
びにＧ−Ｌセンサーの信号で原料等の溶液量を定量し，
反応フラスコに導入する。

46:反応・濃縮・抽出操作部反応，濃縮，抽出の各動作はすべてシークェンス制御
部44ならびに反応制御部49（後述）からの信号で駆動さ
れる。

47:反応速度計算部下記の化学反応式で，数種の置換基定数に対応する生成物への反応速度定
数（k₁）と平衡定数（Ｋ＝k₁/k_-1）が入力されると，反
応定数等の物理定数を算出し記憶部43に格納する。この
記憶部43に格納された物理定数から，逆に多数の置換基
定数に対応するk₁とＫを算出し，記憶部43に格納する。

48:最適反応条件計算部反応試薬（Ｒ）の濃度，原料混合物の初期濃度と容量
とk₁,Kを合わせて記憶部43から呼び出し，下記逐次反応
で加える試薬（Ｒ）の添加時間と容量とを計算する。

Ｍ＋Ｒ→Ｐ 49:反応制御部試薬の添加速度を，パルス状信号によるバルブの開閉
で調節する。

濃縮，抽出については濃縮センサー,L−Ｌセンサーと
の交信結果により実行命令を出すが，実行命令のない反
応の場合は，次のシークェンス・ステップにジャンプし
て進行する。

50:加熱・冷却・減圧供給部熱媒体或いは冷媒体を反応フラスコの外套管に循環さ
せ，フラスコの加熱，冷却を実施する。

濃縮或いは溶液の移送信号により当該バルブの開閉及
び減圧ポンプが駆動される。

51:精製部 HPLC,CPC及び濃縮とバッファ溶液調製系からなり,HPL
CとCPCの選択或いはシリーズ的連結使用も可能となって
いる。

52:原料・生成物判定部 HPLC或いはCPCから溶出された成分ピークを検出し，
原料の保持時間と同一のピークは未反応原料廃棄部53
（後述）へ導入する。

生成物のピークは，その強度と，近くに出現するピー
クがある場合，そのピークの強度と保持時間関係を判定
することで生成物の純度と収量を算出する。

純度と収量が希望する値を超えた場合，その生成物フ
ラクションは生成物の単離・分取部54（後述）へ導入さ
れる。純度が希望値より低いとき，精製部51に対し再精
製の信号を発する。

収量が期待値より低い場合，生成物フラクションを分
取部に導入すると共に記憶部43へ再合成操作開始の命令
を発する。

53:未反応原料廃棄部原料・生成物判定部52で判定された原料フラクション
並びにフローラインの洗浄溶液を，全て廃棄用の貯留容
器に導入する。

54:生成物単離・分取部生成物フラクションを生成物ごとに濃縮容器へ導入
し，凍結乾燥する。

55:精製・単離条件作成部与えられた原料化合物の保持時間，反応生成物の純度
および最小確保収量と，生成結果とに基づいて，精製・
単離の制御条件を決定し，制御情報を作成する。

第３図は，本発明の実施例装置におけるシークェンス
・テーブルの例を示したものである。

このシークェンスでは，下記一般式に示す溶液反応，
即ち原料A,B或いはA,B,Cの複数個化合物にＤを加え反応
させ生成する中間体Ｘ（第１段の反応）をさらにF,Gと
処理する（第２段），得られたＹはH,Jを加え反応させ
Ｐを生成する（第３段）。

D,F,G,H,Jは試薬，触媒，溶媒のいずれであってもよ
い。各工程に得られる生成物を常圧下或いは減圧下に濃
縮し，フラスコに残留する中間体に試薬を加え反応させ
ることができる。

第３図において，『時間（T_n）』は制御タイミングを
表し，『工程』は合成反応処理過程の各ステップを表
す。また『測定・制御』は，各『工程』における測定あ
るいは制御の内容を表し，『計算・判定』は同様に対応
する計算・判定処理の内容を表している。

第４図は、第２図の実施例における制御プログラムの
構成を示したものである。

第４図において，（Ｉ）の主入力ルーチンは，合成処理の条件を指定す
る各種データを入力するためのルーチンであり，第２図
における定数データ入力部41およびシークェンス・テー
ブル入力部42の機能を実現する。

（II）の反応条件パラメータ設定ルーチンは，目的の
合成反応式に対応する反応条件パラメータとして反応速
度定数k₁および平衡定数Ｋ等の計算と設定を行うルーチ
ンであり，第２図の反応速度計算部47の機能を実現す
る。

（III）の反応制御情報作成ルーチンは，試薬添加時
間t_iと試薬添加容量V_iを計算し，試薬添加制御情報を作
成するルーチンであり，第２図の最適反応条件計算部48
の機能を実現する。

（IV）の反応生成物精製・単離条件作成ルーチンは，
合成反応生成物の純度と収量の目標値にしたがって，精
製および単離の制御情報を作成するルーチンであり，第
２図の精製，単離条件作成部55の機能を実現する。

（Ｖ）の主制御ルーチンは，（Ｉ）ないし（IV）の各
ルーチンが設定あるいは作成した制御情報に基づいて合
成処理装置を制御するルーチンであり，シークェンス制
御部44および反応制御部49の機能を実現する。

次に上記各ルーチン（Ｉ）ないし（Ｖ）の詳細なフロ
ーを，第５図（Ｉ）ないし（Ｖ）により以下に説明す
る。

主入力ルーチン第５図（Ｉ）は，主入力ルーチンのフローであり，
（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）がそのステップを示す。各
ステップの内容は次の通りである。

（Ｉ−１）：入力画面によるデータ入力操作である。入
力画面には，合成処理を行なうために要求される各入力
データ項目の表示領域とデータ入力領域とが設けられて
いる。入力データ項目たとえば原料化合物名称，反応の
種類，置換基名，試薬名，原料と試薬の濃度などのパラ
メータや制御テーブル，シークェンス・テーブルなどが
入力される。表示されている入力データ項目の全てに応
答してデータを入力することは必ずしも必要ではなく，
項目によってはパスしたり，以前に入力されファイルに
登録してあるデータを利用して，たとえばその中から適
当なデータを選択可能にしたり，またデフォルト値とし
て使用するようにしてもよい。

入力画面は，必要に応じて主入力画面と副入力画面の
ように複数の画面で構成される。

（Ｉ−２）：データ入力操作の終了を検出するまで，
（Ｉ−１）のステップを繰り返す。入力されたデータは
記憶される。

（Ｉ−３）：入力されたデータを解析し，合成処理制御
に必要な反応条件パラメータが入力されているかどうか
を調べる。

（Ｉ−４）：反応条件パラメータの入力が不足である場
合（II）の反応条件パラメータ設定ルーチンを呼び出
し，その補填を依頼する。また必要な反応条件パラメー
タが入力されている場合には，次に（IV）の反応生成物
精製，単離条件作成ルーチンを起動する。

反応条件パラメータ設定ルーチン第５図（II）は，反応条件パラメータ設定ルーチンの
フローであり，（II−１）ないし（II−６）がそのステ
ップを示す。各ステップの内容は次の通りである。

（II−１）：反応条件パラメータの補填が必要である場
合の処理として，まず反応式の種別を判定し，蓄積され
ている過去のデータの中に同種の反応式についての反応
定数が存在すれば，（II−２）のステップを実行する。
他方，蓄積されている過去のデータの中に同種の反応式
についての反応定数が存在しなければ，新規学習（推
論）が必要になり，反応定数を求めるため（II−５）の
ステップを実行する。

（II−２）：入力されている置換基定数σを読み出す。

（II−３）：読み出した置換基定数σを用いて反応条件
パラメータ，すなわち平衡定数Ｋおよび反応速度定数k₁
を算出する。同種の反応式の各々のついて置換基定数σ
に対応する平衡定数Ｋおよび反応速度定数k₁の各対数値
をプロットすると、平衡定数Ｋおよび反応速度定数k₁の
各対数値はそれぞれある直線の近傍に分布することが知
られている。そこで反応式の種別ごとに最小二乗法など
により平均的な直線を求め、それによりσとK,σとk₁の
各関係式を作成して、任意のσに対応するK,k₁を算出す
ることができる。関係式の例を次に示す。

Ｋ＝1.24exp（0.785σ/0.4343）・・・（６） k₁＝102exp（2.868σ/0.4343）・・・（７）なお，式（６），（７）中の各数値は反応定数であ
る。

（II−４）：入力されたあるいは算出された反応条件パ
ラメータを設定する。また算出された反応条件パラメー
タについては学習データとして将来利用可能にするた
め，ファイルに記憶登録する。

（II−５）：ファイルに蓄積されている既知の反応式の
データに同種の反応式のものがない場合でも、異種の複
数の反応式のデータがあればこれから目的の反応式のデ
ータをある程度推測できることが理論的に期待できる。
そこで目的の反応式のための式（６），（７）を規定す
る反応定数を求めるため、異種である既知の各反応式に
おける平衡定数Ｋ、反応速度定数k₁、置換基定数σをそ
れぞれ読み出す。

（II−６）：読み出した既知の各反応式のK,k₁,σのデ
ータから、σに対する対数Ｋの分布、σに対する対数k₁
の分布をそれぞれ作り、それぞれの分布について最小二
乗法により平均となる直線を求めて、それらの直線の式
から式（６），（７）を規定する反応定数をそれぞれ算
出する。算出結果は（II−３）のステップに渡す。

反応制御情報作成ルーチン第５図（III）は，反応制御情報作成ルーチンのフロ
ーであり，（III−１）ないし（III−９）がそのステッ
プを示す。各ステップの内容は次の通りである。

（III−１）：主入力ルーチン（Ｉ）による入力操作で
設定されたシークェンス・テーブルの制御内容を順次の
ステップについて解析する。

（III−２）：次に実行するシークェンス・テーブル内
のステップにおいて，反応制御が必要かどうかを判定す
る。必要であれば（III−３）のステップを実行し，不
要であれば（III−８）のステップを実行する。

（III−３）：設定されている反応条件パラメータのＫ
およびk₁を呼び出す。

（III−４）：前述した式（４）にしたがって，試薬添
加時間t_iを計算する。

（III−５）：前述した式（５）にしたがって，試薬添
加容量V_iを計算する。

（III−６）:t_i,V_iに基づいて，試薬添加バルブの開閉
をパルス駆動で制御する。

（III−７）：試薬添加が終了するまで（III−４）ない
し（III−６）のステップを実行する。

（III−８）：（III−２）のステップで反応制御が不要
と判定された場合，指示されているバルブの開閉やポン
プの駆動，停止などの他の合成処理制御を行う。

（III−９）:G−Ｌセンサー信号を取り込み，制御状態
を監視する。

反応生成物精製・単離条件作成ルーチン第５図（IV）は，反応生成物精製・単離条件作成ルー
チンのフローであり，（IV−１）ないし（IV−13）は，
そのステップを示す。各ステップの内容は次の通りであ
る。

（IV−１）：目標設定されている原料化合物の保持時
間，反応生成物の純度，最小確保収量を読み出す。

（IV−２）：精製法の変更が必要であるかどうかを判定
し，不要であれば（IV−３）のステップを実行し，必要
であれば（IV−４）のステップを実行する。

（IV−３）：反応生成された混合物を注入させる。

（IV−４）:HPLCカラム，展開溶媒,CPC展開溶媒を入力
させる。

（IV−５）：精製系注入流路を変更させる。

（IV−６）：精製系検出器からの各信号を取り込む。

（IV−７）:Base line（基準点）を測定する。

（IV−８）：ピーク傾配，ピーク最大値，ピーク面積，
保持時間をそれぞれ測定する。

（IV−９）：生成物の単離分取と原料の廃棄の可否を判
定する。単離分取を行う場合には，（IV−10）のステッ
プを実行し、他の場合には，（IV−６）のステップに戻
る。

（IV−10）：生成物の純度と収量を算出する。

（IV−11）：目標純度と比較して再精製が必要かどうか
を判定する。再精製が必要な場合（IV−12）のステップ
を実行し，不要の場合には（IV−13）のステップを実行
する。

（IV−12）：濃縮溶液を調製し，（IV−３）のステップ
に戻る。

（IV−13）：目標収量と比較して，再合成が必要かどう
かを判定する。再合成が必要な場合，（Ｖ）の主制御ル
ーチンに戻り，不要の場合終了する。

主制御ルーチン第５図（Ｖ）は，主制御ルーチンのフローであり，
（Ｖ−１）ないし（Ｖ−15）はそのステップを示す。各
ステップの内容は次の通りである。なお，（Ｉ）の主入
力ルーチンの入力，操作において，原料・試薬・溶媒の
各名称と，貯留容器の番号，抽出操作の要否，濃縮操作
過程の指示，溶液pH調整の要否とそのpH値が入力設定さ
れているものとする。

（Ｖ−１）：シークェンスの初期化を行い，適合するシ
ークェンス・テーブル（たとえば第３図）を設定する。

（Ｖ−２）：（Ｉ）で入力された各パラメータを解析す
る。

（Ｖ−３）：シークェンス・テーブルの最初のステップ
を読み出し，原料の混合（供給）シークェンスを指示す
る。

（Ｖ−４）：バルブの開放，ポンプの駆動開始を指示す
る情報を出力する。

（Ｖ−５）:G−Ｌセンサーからの信号を取り込み，注入
された溶液量を測定する。

（Ｖ−６）：バルブを閉成，ポンプの停止を指示する情
報を出力する。

（Ｖ−７）：原料の混合シークェンスの終了判定を行
う。

（Ｖ−８）：シークェンス・テーブルの次のステップを
読み出し，反応処理を指示する。

（Ｖ−９）：反応制御の要，不要を判定する。反応制御
が必要であれば（III）の反応制御情報作成ルーチを起
動し，不要であれば（Ｖ−10）のステップを実行する。

（Ｖ−10）：反応処理時間シークェンスの変更入力を行
う。

（Ｖ−11）：濃縮センサー,G−Ｌセンサー,L−Ｌセンサ
ーの各信号を取り込み,pH測定とその適否の判定を行
う。

（Ｖ−12）：判定結果にしたがって，バルブの開閉，ポ
ンプの駆動と停止，冷熱媒体の選択運転を指示する情報
を出力する。

（Ｖ−13）：反応処理のシークェンスが終了したかどう
かを判定する。終了しなければ（Ｖ−８）のステップに
戻り，終了すれば（IV）の反応生成物精製・単離条件作
成ルーチンを起動する。

（Ｖ−14）：精製・単離のためのバルブ，ポンプ，モー
ターの各駆動と停止を指示する情報を出力する。

（Ｖ−15）：全操作作業が終了したかどうかを判定し，
全操作作業終了であれば合成処理終了とし，未終了であ
れば（Ｖ−１）のステップに戻る。

〔発明の効果〕

本発明によれば，運転開始時に任意の合成反応に関し
て所定の定数データを入力するだけで，合成反応を行う
ための制御情報が，最適反応条件のもとで自動作成さ
れ，合成反応を実行することができるので，特に多種類
の合成反応処理を頻繁に実施しなければならない場合に
は，高い運転効率が得られ，また運転者の作業負担を著
しく軽減することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の原理的構成図，第２図は本発明実施例
による自動合成装置のブロック構成図，第３図は本発明
の実施例装置におけるシークェンス・テーブルの１例の
説明図，第４図は制御プログラムの基本構成図，第５図
（Ｉ）は主入力ルーチンのフロー図，第５図（II）は反
応条件パラメータ設定ルーチンのフロー図，第５図（II
I）は反応制御情報作成ルーチンのフロー図，第５図（I
V）は反応生成物精製・単離条件作成ルーチンのフロー
図，第５図（Ｖ）は主制御ルーチンのフロー図，第６図
は自動合成装置の構成図である。第１図中， 1:合成処理装置 2:合成制御装置 31:定数データ入力部 32:記憶部 33:反応速度計算部 34:最適反応条件計算部

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】原料化合物、試薬、溶媒の供給と、合成反
応と、精製と、生成物の分取とを含む一連の合成処理過
程を制御情報にしたがって制御し、目的化合物を生成す
る合成処理装置（１）と、合成処理装置（１）における合成処理過程を制御するた
めに必要な制御情報を作成する合成制御装置（２）とに
より構成され、合成制御装置（２）は、指示された合成反応の化学反応
式における反応速度定数k₁および平衡定数Ｋ（＝k₁/k_-1）
等の定数データに基づいて最適反応条件による合成反応
を可能にする制御情報を作成し、合成処理装置（１）へ
供給する計算手段をそなえ、上記計算手段は、逐次的に試薬を添加する際の添加時点
間の反応時間である試薬添加時間を初回はt₀、追加の次
回以降をt_i（ｉ＝1,2,・・・,n）とし、追加の試薬添加
時間t_iにおける試薬添加容量をV_iとし、さらに原料混合
物初期濃度をＡ、中間体の生成濃度と理論平衡濃度の比
をα、試薬と中間体の化学量理論比をβ、そして試薬の
濃度をｙとしたとき、t₀,t_i,V_iをそれぞれ次式により算出し，最適反応条件の制御情報として出力する
ものであることを特徴とする自動合成装置。
【請求項２】請求項１において、合成制御装置（２）
は、置換基定数から反応速度定数および平衡定数を求め
る機能をそなえていることを特徴とする自動合成装置。
【請求項３】請求項２において、合成制御装置（２）
は、化学反応式ごとに反応速度定数および平衡定数、反
応定数、置換基定数等の物理定数を記憶する手段をそな
えていることを特徴とする自動合成装置。
【請求項４】請求項２、３において、合成制御装置
（２）は、反応速度定数および平衡定数が未知の化学反
応式についてその置換基定数から当該反応速度定数およ
び平衡定数を計算する手段をそなえていることを特徴と
する自動合成装置。
【請求項５】請求項３において、反応条件が未知の化学
反応式について、記憶されている置換基定数等の物理定
数ならびに当該反応速度定数および平衡定数から反応定
数を求める手段をそなえていることを特徴とする自動合
成装置。