JP2006056792A - 放射性標識薬自動合成装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 核種から放射性標識薬を合成する標識薬合成手段を備えた合成ユニットと、標識薬合成補助手段を備えた本体と、相互に嵌合可能な一対の電気信号線接続具の一方を合成ユニットに固定し、他方を本体に固定した第1の接続部と、本体から合成ユニットへのユーティリティ供給配管を一括して接続する第2の接続部とを備え、本体に対し合成ユニットが交換自在に取り付けられることを特徴とする放射性標識薬自動合成装置とした。
【選択図】 図2
Description
このような放射性標識薬として、123I、201Tl、67Ga等を有する標識薬がシングル・フォトン・エミッション・コンピューテッド・トモグラフィ(SPECT)で癌の診断や血流測定、心筋のバイアビリティ測定などを行うために広く用いられている。また、これらの測定を一層高感度、高精度に行うことのできるPET用のポジトロン核種で標識された標識薬が注目されている。特に最近は、2−デオキシ−2−18Fフルオロ−D-グルコース(以下18FDGと記す)を標識薬に用いたPETによる悪性腫瘍の診断等に健康保険の適用が認められるようになり、PETによる診断が急速に普及しつつある。
PET用の標識薬としては、最も広く利用されている18FDGの他に、11CH3Iを利用した様々な11C-標識薬剤、13NH3水溶液、H2 15O溶液や、18F-フロロアルキル化反応や18F−置換反応を利用した様々な18F−標識薬剤が利用されている。
更に、PETの応用範囲を拡大すべく新たな標識薬の研究開発も盛んに行われている。
先ず、放射性標識薬の原料である核種は非常に強いγ線やβ+線などの放射線を放出するため、放射能を遮断する設備が必要となる。例えば、PET用の標識薬を製造する場合、5cm程度の厚い鉛で遮蔽されたホットセルと呼ばれる狭隘な設備のなかで全ての作業を行なわなければならない。また、放射性標識薬は静脈注射などにより人体に投与される薬剤であるため、汚染や無菌性などにも特に注意する必要がある。
さらに、PET用の標識薬の場合、ほとんどの核種の半減期が2分〜2時間程度と極めて短いため短時間のうちに多段階の化学反応、分離精製、調剤処理、その他を遂行する必要があるという制約が加わる。
すなわち、放射性標識薬を生産するときには標識薬合成者等の放射線被爆を防止し、かつ異物の混入を防止し、さらに短時間にそれらの作業を終えなければならない。このため、放射性標識薬の生産時には極力人の介在を排除する必要があり、自動合成装置は不可欠のものである。
特許文献1には、11CH3Iから11Cアラニンを合成し、固定化酵素により目的物の3−11C−ピルビン酸とし、注射薬として適するように限外濾過して異物(酵素、発熱物質、細菌、パイロジェン等)を除去する自動合成装置が開示されている。
通常、合成が終了しても合成ユニット内には放射性物質が残留しているため、合成ユニットが迅速かつ容易に交換できることは、作業者の放射線被曝量の年間許容被曝量内での最小化や、1日に可能な製造回数の増加に大きく貢献する。
ここで、一次標識原料とは、サイクロトロンに接続されたターゲット内で直接生成するか、又は前記ターゲットに接続された触媒カラムや精製カラム等でオンライン的に変換・精製した18F、11C,15Oあるいは13N等で例示される核種のイオン、または核種を含む反応中間体をいう。
このような放射性標識薬自動合成装置は、特定の種類の核種を頻繁に使用する場合、あるいは特定の種類の一次標識原料分離精製部の構造が複雑で合成ユニットに組み込むのが困難な場合に適しており、例えば特に種類が多く、現在広く用いられている18F-を用いたPET用の標識薬を、同日に2種類以上合成する場合に適している。
このような構成によれば、反応器に挿入された中空の針の中空部を通じて反応液を移送することができると共に、同じ中空の針を通して不活性ガスを反応液に供給しながらバブリングすることによって撹拌することができる。
中空の針に反応液の移送手段と撹拌手段とを兼用させることで、自動合成装置の小型化が可能になる。また、このような反応液の撹拌手段は発塵が少ないため、最終的に注射薬として用いられる放射性標識薬の製造に適している。
なお、本発明では「合成」の用語は核種に化学反応により他の化合物を付加させる場合だけでなく、一次標識原料の分離精製を行った後、そのまま標識薬として用いる場合も含むものとする。
また、一次標識原料分離精製部を合成ユニットに備えた構成とすることで、1台の装置で同日に異なる核種で標識した複数の種類の標識薬の合成を複数回行うことができる。
図1に示すように、標識薬合成システムはターゲット部21、放射性標識薬自動合成装置1、分離精製調剤部22、ユーティリティ部23、及び制御部24から構成される。ターゲット部21は本発明の放射性標識薬自動合成装置1に核種を含む化合物または核種イオンを供給するものである。分離精製調剤部22は、合成ユニット2で合成した標識薬を精製し注射薬とするものである。
更に、標識薬合成システムを制御する制御部24と、標識薬合成システムに圧縮空気や不活性ガス、真空などを供給するユーティリティ部23を備えている。
分離精製調剤部22では合成ユニット2で合成された標識反応混合物がHPLC等で分離精製され、目的化合物が蒸発乾固され、生理食塩水で溶解され、滅菌濾過されて安全な注射薬に変換される。
なお、通常、ターゲット部と制御部を除く装置部分は厚さ5cm程度の厚さの鉛で囲まれたホットセル内に設置される。
合成ユニット2は、標識薬毎に異なる構成の一次標識原料分離精製部10、反応器11、及び試薬貯留槽12とを、標識薬合成手段として備え、更に反応器11に挿入された中空の針26を備えている。
一方、本体3は、標識薬を合成するために共通して必要とされる反応器11の加熱冷却装置6と、放射能センサ7と、温度センサ8とバルブ33および針駆動機構14等を合成補助手段として備えている。
本実施形態の合成ユニット2の標識薬合成手段は、一次標識原料分離精製部10と、一次標識原料分離精製部10に接続される反応器11と、反応器11に接続される試薬貯留槽12とを備えている。
一次標識原料分離精製部10と反応器11の間、反応器11と試薬貯留槽12の間、第2の接続部5からのユーティリティ供給配管が反応器11、試薬貯留槽12へ導入される入口等には標識薬流体の流路を変更するため、若しくは流体の供給のオン・オフを行なうためのバルブ33を備えることができる。
多流路を同時に切り替えるには、特願2004−7296号公報に示した自動六方弁をより好適に用いることができる。このような多方弁を用いることにより、簡易な構成で複数の流路に異なる流体を流したり、合成経路を簡単にすることが可能になる。なお、一次標識原料分離精製部10と反応器11との接続等、各機器・装置間の配管材料には、ガラス管、ステンレス管、PEEK(登録商標)またはポリテトラフルオロエチレン製のチューブ等を好適に用いることができる。
また一次標識原料の放出は、窒素またはヘリウム等の不活性ガスを第2の接続部から反応器11へ流通させながら、加熱冷却装置6で前記ループを加熱することにより行う。一次標識原料が前記ループから放出されたことは、放射能センサ7で前記ループの放射線量を監視することによって検知することができる。
この場合、一次標識原料の捕捉はカラム25内のイオン交換樹脂等に一次標識原料を吸着させることで行い、一次標識原料の放出は一次標識原料を溶出させる液を、一次標識原料溶出液貯留容器30からカラム25を経由して反応器11へ供給することで行なう。一次標識原料の放出の完了の確認は、放射能センサ7によって行なうことが好ましい。
試薬貯留槽12から反応器11への試薬の移送は、第2の接続部5から不活性ガスをバルブ33を介して試薬貯留槽12へ供給して、試薬貯留槽12内部を加圧することによって行うことができる。
図4(a)〜(c)において、針駆動機構14と加熱冷却装置6は本体3に固定されており、反応器11は合成ユニット2に保持されて加熱冷却装置6に嵌合されている。中空の針26は針保持部15に保持され、針保持部15と共に針駆動機構14に支持される。そして、中空の針26の先端が、反応器11の所定の位置になるよう調整されて挿入される。
なお、中空の針26の反応器11への挿入部を気密に保つ場合には、Oリングやベローズ状のカバー等、公知のシール手段を用いることができる。
また、中空の針26は、先端が反応器11の底部に接触可能な形状のものであればよく、例えば先端に行くに従い外径が縮径する形状のもの、あるいは先端が斜めに切断された形状のものを好適に用いることができる。また、外形が例えば1mm以下の細いチューブを用いることもできる。
中空の針26の先端が反応器11の底部に接触可能な位置となるよう挿入位置を調整後、針保持部15に設けられたナット等で中空の針26の位置を固定する。これによって、針保持部15を支持する針駆動機構14を用いて、中空の針26の先端を反応器11内の液面に対して上下方向成分を含んで移動させることができる。針駆動機構14にはエアシリンダ等、電動アクチュエータ等、公知の駆動手段を用いることができる。
合成ユニット2の交換を迅速に行なうには、あらかじめ針保持部15を取付けた中空の針26を反応器11の所定の位置に挿入しておき、取付け時に針保持部15を針駆動機構14に設けた嵌入部に嵌入させることが好ましい。
本体3の合成補助手段は、図2に示すように合成ユニット2に備えられた反応器11に対する加熱冷却装置6と、放射能センサ7と、温度センサ8とを備えている。
加熱冷却装置6は、合成ユニット2の反応器11の加熱冷却を行い、合成を補助するものである。一次標識原料分離精製部10の加熱冷却を行うために利用することもできる。また、放射能センサ7は主として核種の移動を監視するものであり、温度センサ8は一次標識原料分離精製部10、反応器11の温度を監視するものであり、共に合成補助手段として用いられる。また、圧縮空気や不活性ガスなどの流体の流路を制御するためのバルブ33なども合成補助手段として備えることができる。
放射能センサ7、温度センサ8については、特に指定は無く市販のものを使用することができる。
合成ユニット2と本体3の接続は、第1の接続部4と第2の接続部5によって行われる。第1の接続部4は、本体3が合成ユニット2に対して電気信号の交信を行なうための接続部である。合成ユニット2の駆動電源を供給することもできる。第2の接続部5は、合成ユニット2に対して、窒素等の不活性ガス、真空、排気、圧縮空気等のユーティリティを供給する配管、チューブ等を一括して接続できる構成となっている。なお、特定の標識薬の製造にのみ必要なユーティリティを、第2の接続部5以外から供給する等、第2の接続部5に加えて他の接続部を設けてもよい。
図2のように、第一の接続部4として多ピンコネクタの一方を合成ユニット2に固定し、他方を本体3の対応する位置に固定する。そして、合成ユニット2を本体3に取り付けるとき両者を正確に嵌合させることで、合成ユニット2の本体3に対する位置決め固定を容易に行うことが可能になり、加熱冷却装置6に対する合成ユニット2上の反応器11等の位置決めを迅速かつ容易に行なうことができる。これにより、合成ユニット2の交換に要する時間を短縮することが可能になり、同日に異なる種類の標識薬を容易に製造することができる。
このように、合成ユニット2を短時間で交換ができるので、標識薬の合成における人の介在を最小限に留めることができる。これにより、標識薬合成者の被爆を防止し、かつ異物の混入を防止することが可能となる。
すなわち、1台の本体3があれば、合成ユニット2を交換することでPETに利用される殆どの核種について標識薬の合成を行うことができる。更に、使用した試薬で汚染された部分を簡単な作業で合成ユニット2ごと交換でき、また、交換作業が容易なため短時間で次の合成を開始することが可能になり、1日の合成回数を増やすことができる。
本実施形態では、一次標識原料分離精製部10が本体3に設けられている点で第一の実施の形態と異なる。なお、第一の実施形態と重複する事項であって、既に説明した内容については、重複する記載は省略する。
第1の接続部4と第2の接続部5の構成も第一の実施形態と同じ構成である。
すなわち、本実施の形態の本体3によれば、合成ユニット2を交換することで同一の一次標識原料について種類の異なる標識薬の合成を容易に行うことができる。更に、簡単な作業で使用した試薬で汚染された部分を合成ユニット2ごと交換できるため、短時間で次の合成を開始することが可能になり、1日の合成回数を増やすことができる。
すなわち、第2の実施形態に係る本体3に、一次標識原料分離精製部10を備えた第1の実施形態に係る合成ユニット2を取り付けて標識薬の製造を行なうこともできる。このような使用の態様であっても、本発明の実施に該当する。
他の放射性核種、例えばSPECTに用いられる123I等を利用した標識薬の製造も、本発明に係る自動合成装置の合成ユニットを交換することにより可能であり、そのような使用も本発明に含まれる。
また、本実施形態では、核種はサイクロトロンから供給されるものとして説明したが、本発明はこれに限らず、市販されている核種を用いて放射性標識薬を合成することもできる。
また、合成ユニット2は一次標識原料分離精製部10、反応器11及び試薬貯留槽12等が1枚のパネルに取り付けられたものとして説明したが、これらの機器を2枚以上のパネルに分割して取り付けたものを、合成ユニット2として用いることもできる。
また、中空の針26を駆動する針駆動機構は、鉛直方向に直線運動するものとして説明したが、本発明はこれに限られず、中空の針26を上下方向成分を含んで移動させるものであればよく、斜方向に運動するものでも円弧を画いて運動するものであってもよい。
なお、図2において、本自動合成装置1全体は、制御部24によって制御されており、特に断りの無い限りバルブ33の操作及び反応混合物の不活性ガスによる移送、あるいは反応温度・時間やセンサ類の監視は制御部24によって行なった。
合成の結果、合成終了時の放射能が140mCiで、比放射能が5Ci/μmol以上の[11C]Ro15−1788注射薬が得られた。
合成に要した時間は全部で25分であった。以上の結果は、既存の専用自動合成装置と比較しても性能的に勝っている。また、本実施例で11C核種の標識薬の製造に用いた合成ユニット2の交換作業に要した時間は、取付け作業に約40秒、取外し作業に約20秒と極めて短時間であった。
2 合成ユニット
3 本体
4 第1の接続部
5 第2の接続部
6 加熱冷却装置
7 放射能センサ
8 温度センサ
10 一次標識原料分離精製部
11 反応器
12 試薬貯留槽
13 ガイド部
14 針駆動機構
15 針保持部
26 中空の針
Claims (7)
- 核種から放射性標識薬を合成する放射性標識薬自動合成装置であって、
標識薬合成手段を備えた合成ユニットと、
標識薬合成補助手段を備えた本体と、
電気信号の交信を行う相互に嵌合可能な一対の電気信号線接続具の一方を前記合成ユニットに固定し、他方を前記本体に固定した第1の接続部と、
前記本体から前記合成ユニットへのユーティリティ供給配管を一括して接続する第2の接続部とを備え、
前記本体に対し前記合成ユニットが交換自在に取り付けられることを特徴とする放射性標識薬自動合成装置。 - 前記本体の前記標識薬合成補助手段が、
前記合成ユニットに備えられた反応器に対する加熱冷却装置と、放射能センサと、温度センサとを、
備えたことを特徴とする請求項1に記載の放射性標識薬自動合成装置。 - 前記合成ユニットの前記標識薬合成手段が、
核種分離精製部と、
前記核種分離精製部に接続される前記反応器と、
前記反応器に接続される試薬貯留槽とを
備えたことを特徴とする請求項1または請求項2に記載の放射性標識薬自動合成装置。 - 前記本体の前記標識薬合成補助手段が、
核種分離精製部と、
前記合成ユニットに備えられた反応器に対する加熱冷却装置と、放射能センサと、温度センサとを、
備えたことを特徴とする請求項1に記載の放射性標識薬自動合成装置。 - 前記合成ユニットの前記標識薬合成手段が、
前記核種分離精製部に接続される前記反応器と、
前記反応器に接続される試薬貯留槽とを
備えたことを特徴とする請求項1または請求項4に記載の放射性標識薬自動合成装置。 - 前記反応器に挿入される中空の針と、
前記中空の針を保持する針保持部と、
前記針保持部及び前記中空の針を上下方向成分を含んで移動させる針駆動機構と、を備えたことを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の放射性標識薬自動合成装置。 - 前記合成ユニットが、前記本体に対する位置決めをするガイド部を備えたことを特徴とする請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の放射性標識薬自動合成装置。
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