CN107108392B - 氟化物捕集布置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于在单个盒上自动生产多个批次的[18F]标记的化合物的新化学工艺、新盒构造和新软件。本发明允许一个热室中的一个合成器在同一天按顺序生产多个批次的[18F]‑标记的PET指示剂。具体而言，本发明提供了用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的新颖布置。

Description

氟化物捕集布置
本发明的技术领域
本发明涉及[18F]-标记的化合物的自动合成的装置及方法，特别是适合用作正电子放射断层造影术(PET)的体内成像剂的那些。本发明的焦点针对使用仅一个一次性盒自动合成一批以上的[18F]-标记的化合物，且特别是用于捕集和洗脱[18F]氟化物的新颖系统。
相关技术的描述
用作体内成像剂的放射性同位素标记的化合物目前通常借助于自动合成设备(备选地"放射合成器")制备。此自动合成设备是由一些供应商市售的，包括：GE Healthcare;CTI Inc.; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, 比利时); Raytest (德国)和Bioscan (美国)。放射化学以一种方式发生在设计成可除去地且可互换地配合到设备上的"盒"或"筒"中，使得设备的移动部分的机械移动控制盒的操作。适合的盒提供为以一定数目的步骤组装到设备上的部分的套件，或可提供为在单个步骤中附接的单件，从而降低人为误差的风险。单件布置大体上是一次性的单次使用的盒，其包括执行给定批次的放射药剂的制备所需的所有试剂、反应器皿和设备。
市售的GE Healthcare FASTlabTM盒是包括线性阵列的阀的预载有试剂的盒的一次性单件类型的示例，各个阀链接至可附接试剂或小瓶的端口。各个阀具有公母接头，其与自动合成设备的对应的移动臂对接。因此，臂的外部旋转在盒附接至设备时控制阀的打开或关闭。设备的额外移动部分设计成夹到注射器柱塞末梢上，且因此升起或压下注射器筒。FASTlabTM盒具有成线性阵列的25个相同的3通阀，其示例在图1和图2中示出。图1为市售的FDG磷酸盐 FASTlabTM盒的示意图，且图2为市售的FDG柠檬酸盐FASTlabTM盒。
图1和图2的盒上的[18F]氟去氧葡萄糖([18F]FDG)的合成使用由18O(p,n)18F-反应产生的[18F]氟化物由亲核氟化来执行。如此产生的18F-在位置6处(即，从左侧第6个阀)进入盒，且经由位置5处的管路行进至置于位置4处的QMA(四甲基铵阴离子交换)固相萃取(SPE)柱。18F-由离子交换反应保持，且允许18O-水流过盒的公共通路来在位置1处回收。保持在QMA上的18F-然后利用位置3处的注射器中回收的洗脱溶液(KryptofixTM 222的乙腈溶液和位置2处的碳酸钾，标记为"洗脱剂")洗脱，且进入反应器皿(示为在图的底部且由三个管路连接，一个通向位置7、8和25中的各个)。水蒸发，且三氟甘露糖前体(从位置12，标记为"前体")加入反应器皿。然后，18F-标记的三氟甘露糖(18F含氟四乙酰葡萄糖，FTAG)被捕集，且因而经由位置17处的管路与位置18处的环境tC18 SPE柱上的18F氟化物分离，以经历与NaOH(来自位置14处的小瓶，标记为"NaOH")的水解以除去乙酰基保护基团。所得的水解碱性溶液然后在置于位置24处的注射器中在磷酸盐配置(图1)的情况中与磷酸或在柠檬酸盐配置(图2)的情况中与存在于柠檬酸缓冲物中的盐酸中和。潜在的残余18F氟化物除去经由位置21处的管路发生在位置20处的氧化铝SPE柱上，且弱亲水性杂质的除去经由位置23处的管路在位置22处的HLB SPE柱(对于图1的磷酸盐盒)或tC18 SPE柱(对于图2的柠檬酸盐盒)上。18F-FDG的最终提纯溶液经由位置19处连接的长管路传递至收集小瓶。
FASTlabTM盒上的2个位置在图1和图2中所示的已知[18F]FDG盒中的各个(即，位置9和10)的情况中是自由的。盖在这些位置处置于阀上。
典型的[18F]FDG生产场地一天生产最少2批[18F]FDG。然而，由于FASTlabTM盒、传递线和来自批次完成之后的废瓶的阴影上的残余放射性，出于安全原因，不可能在同一设备上紧接执行上述过程的试验。此外，仅有可能将一个FASTlabTM设备配合在热室中。为了使用该过程在同一天生产第二批次的[18F]FDG，需要在第二热室中具有第二设备。
因此，将期望的是具有在同一天且在仅一个热室中使用FASTlabTM生产一批以上的[18F]FDG的器件。对于上述市售的FASTlabTM[18F]FDG盒两者，使用全部25个位置中的23个。在仅2个位置空闲的情况下，不可能将第二批次的所有重复构件配合到相同的盒上。
因为需要盐溶液以用于清洁，故回收QMA柱以在第二批次中使用提供特别挑战。为了使这可能，将必需连接带有盐溶液的外部小瓶，从而消除FASTlabTM盒"容易插入"的优点。此外，盐溶液是不期望的，因为它可污染歧管的其余部分(由于盐溶液必须使用注射器抽取且然后传递穿过盒且收集至盒的另一侧处的废料)。另一解决方案是，需要两个QMA柱以通过使用相同的盒来捕集两个不同批次的引入的放射性。
WO2015071288描述了用于两个批次的[18F]FDG的合成的FASTlabTM盒。图3示出了该单次使用的盒且示出了在链接至连接在位置5处的管路的位置4(即，从左第4个阀)处用于第一[18F]氟化物捕集的QMA，且用于第二[18F]氟化物捕集的QMA在链接至连接在位置8处的管路的位置7处。盒上的总共七个位置接合以用于捕集[18F]氟化物和回收加浓水，即，位置1连接至加浓水小瓶，位置6用于[18F]氟化物入口，位置4和5分别用于第一QMA和它的小瓶，位置7和8分别用于第二QMA和它的小瓶，且位置19用于从第二批次回收加浓水。用于第一(顶部)和第二(底部)批次的[18F]-氟化物的加浓水循环通路在图4示出。对于第一批次，来自核反应18O(p,n)18F的水溶液在位置6处进入系统且经由位置5处的管路传递穿过位置4处的第一QMA，使得[18F]氟化物保持在QMA上且[18O]-水经由位置1处的管路传递至回收小瓶。对于第二批次，路线是从位置6至位置7处的QMA，且然后至[18O]-水回收小瓶经由位置8处的管路至位置19处的管路且从那里至位置1和[18O]-水回收小瓶。因此，在WO2015071288中描述的该盒配置中，加浓水回收在左侧用于第一批次且在右侧用于第二批次。对于使用该单次使用的盒的各[18F]FDG批次观察到了相当好的收率且存在引入的放射性的相当好的捕集和洗脱。然而，本发明人发现了关于此配置的问题；首先，由于对于第二批次用于加浓水回收至歧管右侧所取的通路，歧管由加浓水污染是可能的。这对于第二标记反应是风险。另外，由于对于QMA布置使用达到七个位置，对于其它构件的放置存在受限的选择。特别地，Oasis HLB提纯柱直接地连接至氧化铝柱，使得在第一批次之后由于有机溶剂污染氧化铝柱的风险而不能适当清洁Oasis HLB。结果，存在的风险在于，不可忽略的Kryptofix 2.2.2的量将存在于来自第二批次的最终产物中。
因此，将期望的是具有用于执行两次[18F]FDG试验的FASTlabTM盒的改进布置。
本发明的概要
在一个方面，本发明提供了一种用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的系统(1)，包括分别具有第一端(3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a)和相应的第二端(3b, 4b, 5b, 6b, 7b,8b)的以下构件：
(i)第一阴离子交换柱(3)；
(ii)管路的第一长度(4)，在其第二端处流体地连接至所述第一阴离子交换柱(3)的第二端；
(iii)第二阴离子交换柱(5)；
(iv)管路的第二长度(6)，在其第二端处流体地连接至所述第二阴离子交换柱(5)的第二端；
(v)[18F]氟化物入口(7)；和，
(vi)[18O]水回收小瓶(8)；
其中各个第一端(3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a)经由阀(3c, 4c, 5c, 6c, 7c, 8c)流体连接至公共通路(2)，阀(3c, 4c, 5c, 6c, 7c, 8c)具有三个端口和器件以使三个相关联的端口中的任何两个与彼此流体连通同时流体地隔离第三端口；
其特征在于：
管路的所述第一长度(4)的所述第一端(4a)在所述第二阴离子交换柱(5)和所述[18F]氟化物入口(7)之间的点处流体地连接至所述公共通路(2)；且，
管路的所述第二长度(6)的所述第一端(6a)在所述第一阴离子交换柱(4)和所述[18F]氟化物入口(7)之间的点处流体地连接至所述公共通路(2)。
在另一个方面，本发明提供了一种用于两个连续批次的[18F]-标记的放射指示剂的生产的单次使用的盒(10)，其中所述盒(10)包括：
(a)如本文限定的用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的系统(11)；
(b)反应器皿(19)和用于清洁所述反应器皿的器件(19b)；
(c)包含用于所述两个连续批次的足够洗脱剂的小瓶(20)；
(d)包含用于所述两个连续批次的足够前体化合物的小瓶(21)；
(e)分别包含用于所述两个连续批次的足够量的特定试剂的试剂小瓶(22, 23,24, 25)；
(h)第一反相SPE柱(26)和第二反相SPE柱(27)以及用于清洁所述SPE柱的相应器件(26a, 27a)；和，
(g)第一正相SPE柱(28)和第二正相SPE柱(29)，分别流体地连接至相应产物收集小瓶(30, 31)。
在进一步的方面，本发明提供了一种用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水以用于在单个盒上合成两个连续批次的[18F]-氟化物的方法，其中所述方法按顺序包括以下步骤：
(I)提供如本文限定的用于捕集[18F]氟化物且回收[18O]水的系统(1)；
(II)设置阀(3c、4c、7c和8c)以产生从[18F]氟化物入口(7)至管路的第一长度(4)至第一阴离子交换柱(3)和至[18O]水回收小瓶(8)的第一流路(F1)，其中剩余的阀(5c、6c)关闭；
(III)将从核反应18O(p,n)18F获得的水溶液的第一等分部分发送穿过所述第一流路(F1)；
(IV)设置阀(5c、6c、7c和8c)以产生从所述[18F]氟化物入口(7)至管路的第二长度(6)至第二阴离子交换柱(8)和至[18O]水回收小瓶(8)的第二流路(F2)，其中剩余的阀(3c、4c)关闭；
(V)将从所述核反应18O(p,n)18F获得的水溶液的第二等分部分发送穿过所述第二流路(F2)。
在更进一步的方面，本发明提供了一种用于在单个盒上合成两个连续批次的[18F]-标记的化合物的方法，其中所述方法按顺序包括以下步骤：
(A)执行如本文限定的用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的方法的步骤(I)-(III)；
(B)洗脱捕集在所述第一阴离子交换柱(3)上的[18F]氟化物到所述盒上的反应器皿中，其中所述反应器皿包含前体化合物的第一等分部分；
(C)可选地借助于所述盒上的一个或多个固相萃取(SPE)筒在步骤(B)中获得的所述[18F]-标记的产物上执行标记后去保护和/或提纯步骤；
(D)执行如本文限定的用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的方法的步骤(IV)和(V)；
(E)洗脱捕集在所述第二阴离子交换柱(8)上的[18F]氟化物到所述盒上的反应器皿中，其中所述反应器皿包含前体化合物的第二等分部分；
(F)可选地借助于所述盒上的一个或多个固相萃取(SPE)筒在步骤(E)中获得的所述[18F]-标记的产物上执行标记后去保护和/或提纯步骤。
在另一方面，本发明提供了一种包括计算机可读程序代码的非暂时性储存介质，其中计算机可读程序代码的执行引起处理器执行如上文限定的本发明的方法的步骤。
本发明允许两个批次的引入的[18F]氟化物放射性的良好捕集和洗脱和两个批次的[18F]-标记的化合物的生产的良好收率。使用本发明的系统，可相比之前的系统使用较少的位置将两个批次的[18F]-氟化物捕集且将[18O]水回收，从而使盒上的位置可用于另一构件的放置。因此，例如，相比于现有技术中单次试验盒具有乙醇或乙腈而非两者以及WO2015071288中描述的双试验盒仅乙腈可用，有可能放置用于乙醇和乙腈两者的试剂小瓶。在第一批次与第二批次之间的清洁步骤中，乙醇可在SPE柱的调节中使用，且可用作放射稳定剂(如果期望)。如下文在示例1中对于[18F]FDG合成所述，本发明的示例性系统的反相提纯柱可在试验之间利用乙醇和水独立于氧化铝柱漂洗，使得[18F]标记的化合物的两个批次中存在可忽略量的KryptofixTM 222，从而提供了优于其中第二批次具有较高浓度的WO2015071288的优点。乙腈是理想的干燥溶剂以在蒸发过程期间有效地去除水且也可在SPE柱的调节中使用。因此，具有两种溶剂在使用的过程的灵活性方面是有利的。
而且，本发明的配置允许利用接合的盒上的仅六个位置(放射入口、与加浓水小瓶连接的位置1、用于QMA 1的位置4、用于QMA 2的管路的位置5、用于QMA 1的管路的位置7和用于QMA 2的位置8)对于两个FDG批次(图5)仅在盒的左侧的加浓水循环通路(避免由水污染歧管以及由剩余的有机溶剂污染加浓水)。
因此，本发明提供优于现有技术的方法和系统的明显优点。
附图的简要描述
图1和图2示出了用于每个盒一个批次的18F-标记的化合物的生产的已知盒的示例。
图3示出了WO2015071288中描述的示例性盒。
图4示出了用于WO2015071288中描述的示例性盒配置的第一(顶部)和第二(底部)批次的加浓水循环通路。
图5示出了本发明的用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的系统的示例。
图6示出了根据本发明的示例性单次使用的盒。
图7示出了本发明的系统的实施例，示出了用于第一(顶部)和第二(底部)批次的[18F]氟化物的加浓水循环通路。
优选实施例的详细描述
为了清楚且简要描述和指出请求保护的发明的主题，下文的描述中提供了对于贯穿本说明书和权利要求使用的特定用语的定义。本文的特定用语的任何范例应当认作是非限制性示例。
用语"管路的长度"是指由柔性聚合材料形成的管路的适合的长度。适合的此柔性聚合材料的非限制性示例包括硅树脂、PVC、FEP和PEEK。
用语"第一端"和"第二端"在本发明的构件的两端的情况下使用。在某些实施例中，第一端邻近公共通路且第二端远离公共通路。
本文使用的用语"流体连接"意思是有可能使流体从本发明的一个特征传递至本发明的另一个特征和/或从另一个特征到该特征，例如，通过使用适合的阀。在本发明的一个实施例中，适合的阀是具有三个端口的3通阀，且意在使三个相关联的端口中的任何两个与彼此流体连通，同时流体地隔离第三端口。在本发明的另一个实施例中，适合的阀是包括可旋转旋塞的旋塞阀。
用语"公共通路"将理解为本发明的单次使用的盒或系统的其它构件选择性地流体连接到其上的流体通路。在一个实施例中，公共通路是线性流体通路。在一个实施例中，公共通路由抗辐射的刚性药物等级的聚合材料制成。适合的此刚性聚合材料的非限制性示例包括聚丙烯、聚乙烯、聚砜和Ultem®。在一个实施例中，所述公共通路由聚丙烯或聚乙烯制成。在一个实施例中，所述公共通路是线性的。
在本发明的情况下，用语"两个连续批次"是指相同盒上的18F-氟化物或18F-标记的化合物的两次分开的第一批次和第二批次的生产，第二批次仅在第一批次的生产完成之后生产。
用语"盒"意指设计成以一种方式可除去地且可互换地配合到自动合成设备上的设备件，使得合成器的移动部分的机械移动从盒外(即，外部地)控制盒的操作。适合的盒包括阀的线性阵列，各自链接至端口，其中试剂或小瓶可通过倒置的隔膜密封的小瓶的针刺或通过气密性的配合接头来附接。在一个实施例中，各个阀为3通阀。在一个实施例中，各个阀为包括可旋转的旋塞的旋塞阀。各个阀具有公母接头，其与自动合成设备的对应的移动臂对接。因此，臂的外部旋转在盒附接至自动合成设备时控制阀的打开或关闭。自动合成设备的额外移动部分设计成夹在注射器柱塞末梢上，且因此升起或压下注射器的筒。盒是通用的，通常具有可附接试剂的若干位置，以及若干适合于附接试剂的注射器小瓶或层析柱。盒总是包括反应器皿，大体上构造成使得盒的3个或多个端口连接到其上，以允许试剂或溶剂从盒上的各种端口传递。盒需要设计成适合于放射药剂的制造，且因此由药物等级且抗辐解的材料制成。在本发明的一个实施例中，单次使用的盒是FASTlabTM盒，即，适合于结合FASTlabTM自动合成设备使用的盒。
如本发明的盒的情况下使用的用语"单次使用"意指盒旨在于弃置之前使用一次以用于生产两个批次的18F-标记的化合物。
用语"自动合成设备"意指基于由Satyamurthy等(1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)描述的单元操作的原理的自动模块。用语'单元操作"意指减少至一系列简单的操作或反应的复杂过程，其可适用于一定范围的材料。尤其是在期望放射药剂成分时，此自动合成设备对于本发明的方法是优选的。它们是从一些供应商(上文的Satyamurthy等)市售的，包括：GE Healthcare; CTI Inc.; Ion Beam Applications S.A. (Chemin duCyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, 比利时); Raytest (德国)和Bioscan (美国)。自动合成设备设计成用于适当构造的放射性工作室或"热室"中，其提供适合的辐射屏蔽来保护操作者免受潜在的辐射剂量，以及通风来除去化学和/或放射性蒸气。使用盒，自动合成设备通过简单地更换盒而具有以最小风险的交叉污染制成多种不同放射药剂的灵活性。该途径还具有以下优点：简化设置，因此减小操作者错误风险、改善GMP(良好生产实践)符合性、多指示剂能力、生产试验之间的快速改变、盒和试剂的预试自动诊断检查、执行化学试剂对合成的自动条码交叉检查、试剂可追溯性、单次使用，且因此没有交叉污染的风险，防误用和滥用。
在本发明的情况下的"反应器皿"是选择性地流体连接至本发明的单次使用的盒的公共通路的容器，以便合成所需的反应物和试剂可发送至反应器皿，且产物以适合的顺序除去。反应器皿具有用于包含反应物和试剂的内部容积，且由抗辐射的药物等级的材料制成。
用语"试剂小瓶"被看作是意指包含用于生产18F-标记的化合物的试剂中的一种的小瓶。典型的试剂小瓶由抗辐射的刚性药物等级的聚合物制成。包含在所述试剂小瓶中的适合的试剂包括乙醇、乙腈、去保护剂和缓冲物。在一个实施例中，所述去保护剂选自HCl、NaOH和H3PO4。在一个实施例中，所述去保护剂是NaOH。在一个实施例中，所述缓冲物基于弱酸，例如，选自柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐和抗坏血酸盐。例如，在本发明的18F-标记的化合物是[18F]FDG的情况下，单次使用的盒包括包含乙醇的试剂小瓶，一个包含乙腈，另一个包含NaOH，且另一个包含基于选自柠檬酸盐或磷酸盐的弱酸的缓冲物。
用语"用于清洁的器件"是指选择性地流体连接至待清洁的构件的试剂源。选择性的流体连接适合地包括阀和一定长度的柔性管路。用于清洁的适合的试剂包括乙醇和乙腈、其水溶液，以及水。在本发明的情况下的用语"清洁"是指将适当量的一种或多种试剂传递穿过待清洁的构件以便使其适合用于制备第二批次的18F-标记的化合物的过程。
如用于两个连续批次的洗脱剂和前体化合物的情况下使用的用语"足够"意思是确保可获得两个批次的18F-标记的化合物的其适合的量。大体上，该量略多于所需的准确量。
"产物收集小瓶"适合地为临床等级的注射器或容器，其设有适合由皮下注射针(例如，卷边的隔膜密封闭合件)单次或多次刺穿的密封件，同时保持无菌完整性。适合的容器包括密封的器皿，其允许保持无菌完整性和/或放射安全性，同时允许溶液由注射器加入和抽取。优选的此类容器是隔膜密封的小瓶，其中气密性的闭合件以顶封件(通常是铝制)卷边。此类容器具有的额外优点在于闭合件可经得起真空(如果需要)，例如，用以改变顶部空间气体或脱气溶液。
如本发明中使用的"缓冲物"是指包括弱酸的溶液，其作用为当酸或碱加入溶液时防止pH的快速变化。在一个实施例中，所述弱酸选自柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐和抗坏血酸盐。例如，在本发明的18F-标记的化合物是[18F]FDG的情况下，单次使用的盒包括包含乙醇的试剂小瓶，一个包含乙腈，另一个包含NaOH，且另一个包含基于选自柠檬酸盐或磷酸盐的弱酸的缓冲物。
用语"固相萃取(SPE)"是指样本制备过程，通过其，溶液中的化合物基于样本穿过其间的固体("固相"或"固定相")和它们溶于其中的溶剂("流动相"或"液相")的其相应亲和性来与彼此分离。结果是关注的化合物保持在固相上或流动相中。穿过固相的部分取决于其是否包含关注的化合物而收集或弃置。如果保持在固定相上的部分包括关注的化合物，则其可从固定相除去来在额外步骤中收集，其中固定相利用称为"洗脱剂"的另一溶液漂洗。对于本发明，SPE适合地使用"SPE柱"(通常也称为"SPE筒")来执行，其容易在市场上获得且通常为填装有固相的注射器形柱的形式。大多数已知的固相基于结合至特定功能基团的二氧化硅，例如，可变长度的烃链(适合于反相SPE)、季铵或氨基基团(适合于阴离子交换)，以及磺酸或羧基基团(适合于阳离子交换)。
"反相SPE"利用了非极性改性固相和极性流动相。化合物由疏水性相互作用保持，且使用非极性洗脱溶剂洗脱来干扰将化合物结合至固相的力。反相SPE柱的非限制性示例包括其中化学物选自以下的那些：十八基(C18或tC18)、辛基(C8)、氰基(CN)、二醇、亲水性改性苯乙烯聚合物(HLB，例如，来自Waters的Oasis®HLB)、聚合的多聚物(二乙烯基苯-乙烯吡咯烷酮)(例如，可从Waters获得的Porapak® RDX树脂)，以及NH2 SPE柱。在SPE柱的情况下的用语"化学物"是指与提纯的溶液相互作用的表面基团，且通常SPE柱例如由其化学物引用，例如，带有C18化学物的SPE柱称为"C18柱"。在本发明的一个实施例中，反相SPE柱的化学物是tC18柱或HLB柱。在本发明的另一个实施例中，反相SPE柱为tC18柱。在本发明的一些实施例中，tC18柱是环境tC18柱，有时称为长tC18柱或tC18加柱。
与SPE和SPE柱结合使用的用语"正相"是指利用了极性改性固相和非极性流动相的SPE分离。化合物由亲水性相互作用保持，且使用溶剂洗脱，该溶剂比原来的流动相更极性以干扰结合机制。正相SPE柱的非限制性示例包括氧化铝、二醇和二氧化硅SPE柱。
与SPE和SPE柱结合使用的用语"阴离子交换"是指使用化合物上的带电基团对吸附剂的表面上的带电基团的静电吸引且可用于溶液中带电的化合物的SPE分离。化合物的主要保持机制主要基于化合物上的带电功能基团对结合至二氧化硅表面的带电基团的静电吸引。具有中和化合物的功能基团或吸附剂表面上的功能基团的pH的溶液用于洗脱关注的化合物。阴离子交换SPE柱的非限制性示例是季铵阴离子交换(QMA)SPE柱。
用语"洗脱"是指将溶液传递穿过SPE柱，目的在于释放结合至固相的一种或多种关注的化合物。用语"洗脱剂"和"洗脱"还特别结合本发明来使用，以表示用于洗脱捕集在阴离子交换柱上的18F-氟化物的洗脱剂。适用于18F-标记的化合物的合成的18F-氟化物一般作为来自核反应18O(p,n)18F的水溶液来获得。为了提高18F-化合物的反应性和减少或最小化水的存在引起的羟基化副产物，水通常在反应之前从18F-氟化物除去，且氟化反应使用无水反应溶剂(Aigbirhio等，1995 J Fluor Chem; 70: 279-87)来执行。用于改善放射性氟化反应的18F-氟化物的反应性的另一个步骤是在水除去之前加入阳离子平衡离子。该阳离子平衡离子溶解于有机水溶液中，且该溶液用作用于从18F-氟化物捕集在其上的阴离子交换柱洗脱18F-氟化物的洗脱剂。适合地，平衡离子应当在无水反应溶剂内拥有足够的可溶性来保持18F-氟化物的可溶性。因此，通常使用的平衡离子包括大但软的金属离子，诸如铷或铯、与穴状配体复合的钾(诸如KryptofixTM 222)或四烷基铵盐，其中与穴状配体复合的钾(诸如KryptofixTM 222)或四烷基铵盐是优选的。用语KryptofixTM 222(或K222)在本文中是指化合物4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]廿六烷的市售制剂。
"18F-标记的化合物"是包括18F原子的化学化合物。18F-标记的化合物的非限制性示例包括[18F]氟去氧葡萄糖([18F]FDG)、[18F]氟米索硝唑([18F]FMISO)、[18F]氟胸苷([18F]FLT)、[18F]氟硝基咪唑阿糖呋喃糖苷([18F]FAZA)、[18F]氟乙基胆碱([18F]FECH)、[18F]氟环丁烷-1-羧酸([18F]FACBC)、[18F]-氟马西尼([18F]FMZ)、[18F]-酪氨酸、[18F]-阿尔塔那丝氨酸(altanaserine)、4-[18F]-氟-3-碘苄胍([18F]-FIBG)、间-[18F]氟苄胍([18F]-mFBG)和[18F]-5-氟尿嘧啶。在本发明的一个实施例中，18F-标记的化合物选自[18F]FDG、[18F]FMISO、[18F]FLT和[18F]FACBC。在本发明的另一个实施例中，18F-标记的化合物是[18F]FDG。
"前体化合物"在本文中理解为放射性同位素标记的化合物的非放射性衍生物，其设计成使得带有可探测到的标记的方便化学形式的化学反应在最少数目的步骤(理想的是单个步骤)中在特定位置出现，以给出期望的放射性同位素标记的化合物。此前体化合物是合成的，且可方便地以良好的化学纯度获得。适合于18F-标记的化合物的合成的一定数目的前体化合物是公知的，例如，如在"Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistryand Applications"(2003 John Wiley & Sons Ltd., Wench & Redvanly, Eds.)的第7章中教导的那样。
用语"保护基团"是指阻止或抑制非期望的化学反应的基团，但其设计成足够反应性的，使得其从所讨论的功能基团裂解(还称作"去保护")，以在不改变分子的其余部分的足够温和的条件下获得期望的产物。保护基团是本领域的技术人员公知的，且在'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene和Peter G. M.Wuts(John Wiley & Sons，2007，第四版)中描述。在本发明的一个实施例中，使用用于去保护的SPE柱来执行去保护。"用于去保护的SPE柱"是具有固相的SPE柱，具有保护基团的前体化合物在18F-标记反应之后保持在其上，以便除去保护基团且获得期望的18F-标记的化合物。在一个实施例中，用于去保护的SPE柱是如本文限定的反相SPE柱。使用适合的"去保护剂"来执行去保护，其非限制性示例包括HCl、NaOH和H3PO4。在一个实施例中，所述去保护剂是NaOH。
与利用18F-氟化物的等分部分标记前体化合物结合使用的用语"标记"被看作是意指发生的反应，使得18F变为共价结合至所述前体化合物。所述标记通常通过将反应性[18F]氟化物加至反应器皿中的前体化合物的溶液且升高温度(例如，到大约100℃到150℃达大约2到10分钟的短持续时间)来执行。
用于本发明的[18F]-标记的化合物的两个连续批次的合成的方法中提到的"[18F]-标记的产物"是利用18F标记前体化合物之后直接获得的溶液，即在可选的标记后去保护和/或提纯步骤之前。
如本文使用的用语"提纯"可看作意指获得大致纯净的18F-标记的化合物的过程。用语"大致"是指动作、特点、性质、状态、结构、物件或结果的完全或几乎完全的范围或程度。用语"大致纯净"可看作是意指完全纯净的18F-标记的化合物，其将是理想的，而且是足够纯净以适合用作PET指示剂的18F-标记的化合物。用语"适合用作PET指示剂"意思是大致纯净的18F-标记的化合物适用于静脉输注至哺乳动物受验者，随后PET成像来获得18F-标记的化合物的位置和/或分布的一个或多个临床上有用的图像。
图5是用于捕集[18F]氟化物且回收[18O]水的本发明的示例性系统1的示意图。对于第一批次的[18F]氟化物，来自回旋加速器上产生的核反应18O(p,n)18F的水溶液经由小瓶7进入该系统。阀3c、4、7c和8c定位成允许从小瓶7穿过管路4、然后QMA柱3、然后管路9且到[18O]水回收小瓶8的流。捕集在QMA上的[18F]-氟化物利用上文描述的适合的洗脱剂洗脱到反应器皿中且在[18F]-标记的化合物的生产中使用。第二批次的[18F]氟化物类似地产生，但其中来自核反应18O(p,n)18F的水溶液跟随从小瓶7穿过QMA柱5、然后管路6且最终管路9和[18O]-水回收小瓶8的通路。这比之前的方法有利，因为对于该系统需要较少位置，且放射性包含在较小空间内。这在单次使用的FASTlabTM盒(其中有限数目的位置可用)的情况下特别有利，但还对于自动合成[18F]-标记的化合物(其中其总是期望设备尽可能的紧凑，以便在热室中占用尽可能少的空间)大体上有利。
图6的单次使用的盒和图7的系统的使用在下文的示例1中描述，其中其展示了具有相似的化学和放射化学轮廓的两个连续批次的[18F]-FDG可从一个盒获得。这在需要满足限定的药典参数的情况下对于[18F]-FDG和其它[18F]-标记的PET指示剂很重要。
本发明的任何共同存在的特征和实施例跨越本发明的各个方面同样适用。
示例的简要描述
示例1描述了根据本发明的实施例在一个FASTlab盒上合成两个批次的[18F]FDG。
示例中使用的略缩语的清单
EtOH 乙醇
[18F]FDG 18F-氟去氧葡萄糖
[18F]FDGc 柠檬酸盐缓冲的18F-氟去氧葡萄糖
[18F]FTAG 18F-氟-四乙酰基-葡萄糖
IC 离子色谱法
ICP-MS 电感耦合的等离子体质谱
K222 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]廿六烷
KI 碘化钾
LB 低流失相
mCi 毫居里
MeCN 乙腈
ppm 百万分之一份
QMA 四甲基铵
TLC 薄层层析分析。
示例
示例1：根据本发明的实施例在一个FASTlab盒上合成两个批次的[18F]FDG
如图5中所示的盒配置在此示例中使用。
(1)位置18处的tC18环境利用来自位置15处的试剂小瓶的800 µL MeCN调节且位置22处的tC18加柱利用来自位置12处的试剂小瓶的1.5 mL EtOH调节。
(2)[18F]-氟化物利用从回旋加速器(来自IBA的旋风回旋加速器18/9)取得且经由位置6处的圆锥形储器传递到FASTlab盒的高能质子束从[18O]-H2O的轰击获得。
(3)[18F]氟化物捕集在位置4处的QMA柱上，且经由V7-V4-V1通路与收集在外部小瓶中的加浓水分离。
(4)洗脱剂在位置3处的注射器中抽取，且传递穿过位置4处的QMA柱来释放[18F]氟化物且发送至反应器皿。
(5)来自反应器皿的水的蒸发通过在120℃下从位置15处的小瓶加入大约100 µL的乙腈来催化。
(6)来自位置13的三氟甘露糖前体在位置11处的注射器中抽取，且传递至连接至位置9、10和25反应器皿，在那里标记反应在125℃下执行2分钟。
(7)所得的放射性同位素标记的化合物(18F-氟-四乙酰基-葡萄糖，[18F]FTAG)被捕集，且因而在tC18环境柱的下侧与未反应的氟化物分离。
(8)氢氧化钠传递穿过柱以将[18F]FTAG转化成位置24处的注射器收集的[18F]FDG。
(9)所得的碱性溶液的中和使用柠檬酸盐缓冲物中包含的盐酸来执行。
(10)产物通过跟随此通路而提纯：tC18加柱－在位置20处发现的氧化铝A(直接连接至第一产物收集小瓶)。
(11)tC18环境利用来自位置15的乙腈清洗，tC18加利用来自位置12的乙醇清洗，且反应器、提纯柱和管路利用来自连接为位置17的水袋的水清洗，tC18环境利用1mL的乙腈和5mL的水漂洗，tC18加利用1mL的乙醇和4mL的水漂洗。
(12)来自回旋加速器的第二批次的[18F]-氟化物如步骤(2)中那样传递至FASTlab盒。
(13)[18F]氟化物捕集在位置8处发现的新QMA柱上，且经由穿过位置8-5-1的通路与收集在外部小瓶中的加浓水分离。
(14)利用来自位置8处的QMA的[18F]氟化物，步骤(4)-(9)如第一批次那样执行。
(15)第二批次的[18F]FDG沿通路提纯：tC18加柱(位置22处)－在位置21处发现的氧化铝A(直接地连接至第二产物收集小瓶)。
下面的结果利用此盒配置获得：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
初始放射性、最终放射性和残余放射性由校准的电离室VEENSTRA(VIK-202)测量。
为了确定收率，进行以下收率计算：
如果delta Tf=以分钟计的开始合成的时间之后过去的时间
如果Af=以mCi计的最终放射性
cAf=关于以分钟计的合成的开始的以mCi计的校正的最终放射性=Af.Exp(ln(2)*(delta Tf/110))，其中110=以分钟计的[18F]氟化物的半衰期
如果cAi=关于以mCi计的合成的开始的以mCi计的校正的初始放射性
如果delta Ts=合成的持续时间
校正收率(CY)=(cAf/cAi)*100
未校正的收率(NCY)=CY*Exp(ln(2)*(-delta Ts/110))
最终产物中的Kryptofix 2.2.2的量由在TLC板上散布样本来确定，TCL板通过碘铂酸盐的显色溶液(0.5g的氯铂酸六水合物：H2PtCl6.6H2O (!高吸湿!))、9g的碘化钾：KI，200mL的蒸馏水)浸渍，且将此与Kryptofix 2.2.2 (1, 5, 10, 50和100 ppm)的标准溶液比较。获得的染剂的颜色强度与存在于溶液中的Kryptofix 2.2.2的量成比例。
最终产物中的乙醇的量通过将样本注射到层析系统中来检验，称作气相色谱分析(VARIAN CP-3800，包括自动采样器、柱入口、柱烘箱和火焰电离检测器)。
GC柱是Macherey-Nagel OPTIMA 624(6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷)、LB(=低流失相)、30m(=长度)、0.32mm(=内径)、1.8μm(=膜厚)。
使用了以下参数：
-流动相=氦(流动=5mL/min)
-注射样本(注射体积=0.5μL)
1. 1.6mL的水(=空白)
2. 1.6mL标准溶液(5000ppm的EtOH；273ppm的MeCN)
3. 1.6mL的需要分析的样本
-流至检测器的气体：-氦(=20mL/min)
-氢(=35mL/min)
-压缩空气(=360mL/min)
-喷射器温度=200℃
-柱烘烤温度=从50℃到220℃的温度跃变
-检测器温度=250℃
-获得时间=15分钟。

Claims (32)

1.一种用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水的系统(1)，包括分别具有第一端(3a, 4a,5a, 6a, 7a, 8a)和相应的第二端(3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b)的以下构件：
(i)第一阴离子交换柱(3)；
(ii)管路的第一长度(4)，在其第二端处流体地连接至所述第一阴离子交换柱(3)的第二端；
(iii)第二阴离子交换柱(5)；
(iv)管路的第二长度(6)，在其第二端处流体地连接至所述第二阴离子交换柱(5)的第二端；
(v)[18F]氟化物入口(7)；和，
(vi)[18O]水回收小瓶(8)；
其中各个第一端(3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a)经由阀(3c, 4c, 5c, 6c, 7c, 8c)流体地连接至公共通路(2)，所述阀(3c, 4c, 5c, 6c, 7c, 8c)具有三个端口和器件以使三个相关联的端口中的任何两个与彼此流体连通同时流体地隔离第三端口；
其特征在于：
管路的所述第一长度(4)的所述第一端(4a)在所述第二阴离子交换柱(5)和所述[18F]氟化物入口(7)之间的点处流体地连接至所述公共通路(2)；且，
管路的所述第二长度(6)的所述第一端(6a)在所述第一阴离子交换柱(3)和所述[18F]氟化物入口(7)之间的点处流体地连接至所述公共通路(2)。
2.根据权利要求1所述的系统(1)，其特征在于，所述公共通路(2)是线性的。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，所述公共通路(2)由刚性聚合材料形成。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，与所述阴离子交换柱(3,5)、管路的所述长度(4,6)和所述[18O]水回收小瓶(8)相关联的所述阀中的每一个具有从其向上伸出的母鲁尔连接器。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，与所述[18F]氟化物入口相关联的3通阀具有从其直立的伸长开放小瓶壳且支撑其中的直立套管。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，所述阀中的每一个是包括可旋转旋塞的旋塞阀。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，所述阴离子交换柱中的每一个是四甲基铵固相萃取柱。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，管路的所述长度中的每一个由柔性聚合材料形成。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，所述[18F]氟化物入口包括[18F]氟化物入口储器。
10.一种用于两个连续批次的[18F]-标记的放射指示剂的生产的单次使用的盒(10)，其中所述盒(10)包括：
(a)根据权利要求1至权利要求9中任一项所述的系统(1)；
(b)反应器皿(19)和用于清洁所述反应器皿的器件(19b)；
(c)包含用于所述两个连续批次的足够洗脱剂的小瓶(20)；
(d)包含用于所述两个连续批次的足够前体化合物的小瓶(21)；
(e)分别包含用于所述两个连续批次的足够量的特定试剂的试剂小瓶(22, 23, 24,25)；
(h)第一反相SPE柱(26)和第二反相SPE柱(27)以及用于清洁所述SPE柱的相应器件(26a, 27a)；和
(g)第一正相SPE柱(28)和第二正相SPE柱(29)，分别流体地连接至相应产物收集小瓶(30, 31)。
11.根据权利要求10所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，用于清洁所述反应器皿(19)的所述器件(19b)包括流体地连接至所述反应器皿(19)的无菌水源。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述洗脱剂包括溶解在有机水溶液中的阳离子平衡离子。
13.根据权利要求12所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述阳离子平衡离子选自铷、铯、与穴状配体复合的钾，以及四烷基铵盐。
14.根据权利要求13所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述阳离子平衡离子是与穴状配体复合的钾。
15.根据权利要求14所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述穴状配体是4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷。
16.根据权利要求10或权利要求11所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述试剂小瓶(22, 23, 24, 25)包括包含乙醇的小瓶、包含乙腈的小瓶、包含去保护剂的小瓶以及包含缓冲物的小瓶。
17.根据权利要求16所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述去保护剂选自HCl和NaOH。
18.根据权利要求17所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述去保护剂为NaOH。
19.根据权利要求16所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述缓冲物选自柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐和抗坏血酸盐。
20.根据权利要求19所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述缓冲物是柠檬酸盐缓冲物。
21.根据权利要求10或权利要求11所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述反相SPE柱的化学物选自C18或tC18、C8、CN、二醇、亲水性改性苯乙烯聚合物、聚合的多聚物和NH2。
22.根据权利要求21所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述第一反相SPE柱(26)选自tC18柱和亲水性改性苯乙烯聚合物SPE柱。
23.根据权利要求22所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述第一反相SPE柱(26)是tC18柱。
24.根据权利要求10或权利要求11所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述第二反相SPE柱(27)是tC18柱。
25.根据权利要求24所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述第二反相SPE柱(27)是环境tC18柱。
26.根据权利要求10或权利要求11所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述第一正相SPE柱(28)和所述第二正相SPE柱(29)中的每一个为氧化铝SPE柱。
27.根据权利要求10或权利要求11所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述18F-标记的化合物选自[18F]氟去氧葡萄糖、[18F]氟米索硝唑、[18F]氟胸苷、[18F]氟硝基咪唑阿糖呋喃糖苷、[18F]氟乙基胆碱、[18F]氟环丁烷-1-羧酸、[18F]-氟马西尼、[18F]-酪氨酸、[18F]-阿尔塔那丝氨酸、4-[18F]-氟-3-碘苄胍、间-[18F]氟苄胍和[18F]-5-氟尿嘧啶。
28.根据权利要求27所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述18F-标记的化合物选自[18F]氟去氧葡萄糖、[18F]氟米索硝唑、[18F]氟胸苷和[18F]氟环丁烷-1-羧酸。
29.根据权利要求28所述的单次使用的盒(10)，其特征在于，所述18F-标记的化合物是[18F]氟去氧葡萄糖。
30.一种用于捕集[18F]氟化物和回收[18O]水以用于在单个盒上合成两个连续批次的[18F]-氟化物的方法，其中所述方法按顺序包括以下步骤：
(I)提供根据权利要求1至权利要求9中任一项所述的系统(1)；
(II)设置阀(3c,4c,7c和8c)以产生从所述[18F]氟化物入口(7)至管路的所述第一长度(4)至所述第一阴离子交换柱(3)和至所述[18O]水回收小瓶(8)的第一流路(F1)，其中剩余的阀(5c,6c)关闭；
(III)将从核反应18O(p,n)18F获得的水溶液的第一等分部分发送穿过所述第一流路(F1)；
(IV)设置阀(5c,6c,7c和8c)以产生从所述[18F]氟化物入口(7)至管路的所述第二长度(6)至所述第二阴离子交换柱(5)和至所述[18O]水回收小瓶(8)的第二流路(F2)，其中剩余的阀(3c,4c)关闭；
(V)将从所述核反应18O(p,n)18F获得的水溶液的第二等分部分发送穿过所述第二流路(F2)。
31.一种用于在单个盒上合成两个连续批次的[18F]-标记的化合物的方法，其中所述方法按顺序包括以下步骤：
(A)执行根据权利要求30所述的步骤(I)-(III)；
(B)洗脱捕集在所述第一阴离子交换柱(3)上的[18F]氟化物到所述盒上的反应器皿中，其中所述反应器皿包含前体化合物的第一等分部分；
(C)可选地借助于所述盒上的一个或多个固相萃取筒在步骤(B)中获得的[18F]-标记的产物上执行标记后去保护和/或提纯步骤；
(D)执行根据权利要求30所述的步骤(IV)和(V)；
(E)洗脱捕集在所述第二阴离子交换柱(5)上的[18F]氟化物到所述盒上的反应器皿中，其中所述反应器皿包含前体化合物的第二等分部分；
(F)可选地借助于所述盒上的一个或多个固相萃取(SPE)筒在步骤(E)中获得的[18F]-标记的产物上执行标记后去保护和/或提纯步骤。
32.一种包括计算机可读程序代码的非暂时性储存介质，其中所述计算机可读程序代码的执行引起处理器执行权利要求30或权利要求31所述的方法的步骤。
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