WO2005030677A1 - 放射性フッ素化合物の製造方法 - Google Patents

放射性フッ素化合物の製造方法 Download PDF

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WO2005030677A1
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fluoride ions
resin
fluorine compound
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Osamu Ito
Keiichi Hirano
Takeshi Morita
Fumie Kurosaki
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Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a radioactive fluorine compound. More particularly, 2- [18 F] Full Oro 2 Dokishi D-glucose (hereinafter, [18 F] - abbreviated as FDG), various amino acids [18 F] off Tsu-containing compounds, [18 F] Furuorotoshiruo Kishetan and [18 F] full O Lotto sill O carboxymethyl professional bread etc. [18 F] - radioactive fluorine compound, ensuring a large amount of [18 0] hydro high yield containing [18 F] fluoride ion To a production method which can be obtained in
  • [18 F] - method of obtaining FDG has been proposed, for example, the Hamacher method of performing labeling synthesis in a reaction vessel are known and column method that performs labeling synthesis column .
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2
  • the on-column method is a method for obtaining [ 18 F] -TAFDG by introducing an acetonitrile solution in which TATM is dissolved into a column that has collected [ 18 F] fluoride ions.
  • a method using a fat (Mulholland method) and a method using a fat containing a phospho-pam salt (Patent Document 1) can be cited.
  • the Mulholland method includes a method using a column filled with 4-aminoviridi-pum resin alone (Non-Patent Document 3), and a method of exchanging fibrous cations with 4-aminoviridi-pum resin.
  • a method using a column packed with a mixed bed with fat (Non-Patent Document 4) has been proposed!
  • 4-aminobiradinium resin since pyridinium salt is a hydrophilic group, 4-aminobiradinium resin has the property of swelling in a highly polar solvent having high hydrophilicity and contracting in a less polar solvent. For this reason, the filled resin swells Since the pressure when passing the solution through the column becomes extremely high, there is a problem that the fluidity of the solvent containing the substrate is reduced, and the column efficiency is reduced when the solvent is shrunk.
  • Non-patent Document 4 solves the above-mentioned flow problem of the on-column method.
  • the cost of the fibrous cation exchange resin is high.
  • the amount of the ion exchange resin is reduced, the effect of improving the fluidity cannot be obtained and the reaction efficiency decreases.
  • Patent document 1 JP-A-8-325169
  • Non-Patent Document 1 J. Nucl.Med., 27, pp. 235-238 (1986)
  • Non-Patent Document 2 Appl. Radiat. Isot., Vol. 41, No. 1, pp. 49-55 (1990)
  • Non-Patent Document 3 J. Labelled Compd. Radipha., 26 (1989)
  • Non-Patent Document 4 Nucl. Med. Bio., Vol. 17, No. 3.pp. 273-279 (1990) Disclosure of the Invention
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and has as its object to provide a method for producing a radioactive fluorine compound which can reliably and reliably obtain a radioactive fluorine compound.
  • [18 F] in a wide range from [18 0] low volume of the processing solution volume force about lg of water containing fluoride ions to large or LOG, efficiency [18 F] fluoride ions
  • An object of the present invention is to provide a production method which can collect well and has a high labeling rate.
  • the present invention provides a variety of radioactive fluorine compounds such as [18 F] -FDG, various amino acids [18 F] fluorine compound, [18 F] - Full O Lotto sill O key Chez Tan and [18 F] Furuoroto It is an object of the present invention to provide a method for producing a radioactive fluorine compound suitable for obtaining siloxypropane and the like with a high yield.
  • the present inventor has conducted extensive studies in order to achieve the above object, by introducing the [18 0] water containing [18 F] fluoride ion on the column filled with ion exchange ⁇ [
  • the method for producing a radioactive fluorine compound includes a step of collecting 18 F] fluoride ions and a step of reacting the collected [ 18 F] fluoride ions with a substrate.
  • the present inventors have found that the use of the resin represented by the general formula (1) makes it possible to surely obtain a desired radioactive fluorine compound in a good yield, and have accomplished the present invention.
  • the method for producing a radioactive fluorine compound of the present invention comprises [ 18 F] FDG, various amino acids [ 18 F] fluorine compound, [ 18 F] fluorotosyloxetane and [ 18 F] -fluorotosyl. This is a method by which radioactive fluorine compounds such as oxypropane can be obtained in high yield.
  • the present invention provides a step of introducing [ 180 ] water containing [ 18 F] fluoride ions into a column filled with ion-exchange resin to collect [ 18 F] fluoride ions. Reacting a substrate with the collected [ 18 F] fluoride ions, wherein the ion-exchange resin is represented by the following general formula (1).
  • the present invention provides a method for producing a radioactive fluorine compound, which is a fat. [0022] _ RY... (1)
  • n is an integer up to 110
  • R is a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 118 carbon atoms
  • P is a styrene-based copolymer
  • Y is an anion.
  • n 1
  • R is a straight-chain butyl group
  • Y is CO 2 or HC
  • a method for producing a radioactive fluorine compound is provided.
  • [0023] the production method of the present invention [18 F] - fluoride compound and intermediates of FDG and amino acids, fluorine compounds such Dali call ditosylate from [18 0] water containing [18 F] fluoride ion It can be obtained reliably with high yield.
  • the treatment amount of [ 18 o] water containing [ 18 F] fluoride ions can be used in a wide range from a low volume to a large volume.
  • the production method of the present invention includes a step of introducing [ 180 ] water containing [ 18 F] fluoride ions into a column, and collecting [ 18 F] fluoride ions in the column.
  • the production method of the present invention is classified into a so-called on-column production method.
  • [ 18 o] water containing [ 18 F] fluoride ions can be produced according to a conventional method, and can be obtained, for example, by irradiating protons with [ 18 o] water as a target.
  • n is an integer up to 110
  • R is a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 18 carbon atoms
  • P is a styrene-based copolymer
  • Y is an anion.
  • n is an integer up to 110, preferably an integer of 13 and most preferably 1.
  • R is a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 18 carbon atoms, preferably a linear butyl group.
  • P is a styrene-based copolymer, and is preferably a polystyrenevinylbenzene copolymer.
  • Y represents an anion, preferably CO 2 "
  • the ion-exchange resin of the present invention can be prepared, for example, by converting a chloride ion of an ion-exchange resin containing a tributylmethyl ammonium-dimethyl chloride group represented by the following chemical formula (2) into CO 2 or HCO-
  • P represents a styrene-based copolymer
  • the active group of the resin represented by the above formula (1) be 1.0-1.3 mmol Zg, particularly 1.2 mmol / g, and it is preferable to use a commercially available resin. it can.
  • I O-exchange resins of the present invention despite the relatively small active group compared to the prior art, on which may be collected efficiently [18 F] fluoride ions, [18 F] fluoride [ 18 F] Fluoride ions are collected in high yields, not only when the throughput of [ 180 ] water containing ions is as low as about lg, but also when the capacity is as large as 10 g or more. can do.
  • Loading the ion exchange resin of the present invention processes containing [18 F] fluoride ions [18 0] It is appropriately selected according to the amount of water and the inner diameter of the column. For example, in a case where use a column having an inner diameter 6 mm, Te processes the [18 0] water containing [18 F] fluoride ion, if the amount of processing [18 0] water is 20g is 0. When treating 10 g of [ 180 ] water, use at least 3 mL of resin. Further, when treating 5 g or less of [ 180 ] water, it is sufficient to use 0.1 mL of resin.
  • the column filled with the ion exchange resin there is no restriction on the column filled with the ion exchange resin, and a column used in a usual on-column method can be used.
  • the column described in Japanese Patent Application No. 2003-75650 previously proposed by the applicant can be suitably used. Since this column can suitably cope with the expansion and contraction of the resin, the column can be filled with the ion-exchange resin used in the present invention in a larger amount. [18 F] away with you to correspond to the production of [18 0] use of water, was radioactive fluorine compound containing fluoride ions.
  • the operation after collecting [ 18 F] fluoride ions in the column can be according to a known method without any particular limitation.
  • dehydration may be performed through acetonitrile or dimethyl sulfoxide through a column that has collected [ 18 F] fluoride ion, and a nucleophilic substitution reaction may be performed by further adding a solvent in which a substrate is dissolved. Therefore, in the case of [18 F] -FD G manufacturing method of a [18 F] -TAFDG obtained by a nucleophilic substitution reaction, further Caro hydrolysis, and purified to produce [18 F] -FDG be able to.
  • FIG. 1 is a diagram showing a production line as an example of the production method of the present invention.
  • 1 is a target box
  • 2 is a target water container
  • 3 is a syringe pump
  • 4 is a valve
  • 5 is a resin column for labeling synthesis
  • 6 is a recovery container
  • 7 is an acetonitrile container
  • 8 is a waste liquid container
  • 9 is a TATM.
  • the container, 10 is an ion exchange resin column
  • 11 is a hydrolyzate container
  • 12 is a purification column.
  • the resin column 5 for labeling synthesis is packed with at least one resin represented by the following chemical formulas (3)-(4).
  • the target box 1 by adjusting the syringe pump 3 and valve 4 containing [18 F] fluoride I on [18 0] water was housed in a target water container 2, further introduced into the labeling synthesis ⁇ column 5 I do.
  • the ion exchange resin of the present invention captures [ 18 F] fluoride ions.
  • the introduced [18 o] water is discharged out of the column by helium gas, a suitable gas such as nitrogen gas, it is contained for the collection container 6 F recycling.
  • dehydrated acetonitrile is introduced from the acetonitrile container 7 into the column 5, the column is dehydrated, and the used acetonitrile is collected in the waste liquid container 8.
  • [18 F] in the ion-exchange ⁇ column 10 -TAFDG is introduced, further introducing acidic or alkaline hydrolysis solution from the hydrolysis liquid container 11, in the column [18 F] - TAFD G Is hydrolyzed to form [ 18 F]-FDG. Thereafter, the product is purified by the purification column 12 to obtain [ 18 F] -FDG.
  • the resin column 5 for labeling synthesis is filled with a specific ion exchange resin, and is optimized so that [ 18 F] fluoride ions can be efficiently collected! / Therefore, the labeling rate is dramatically improved, and a desired radioactive fluorine compound can be obtained with good yield and certainty.
  • a desired radioactive fluorine compound can be obtained with good yield and certainty.
  • the various radioactive fluorine compounds produced in the present invention may be any of intermediates and final products.
  • the radioactive fluorine compound in the present invention refers to a compound bonded to [ 18 F] fluoride ion collected in a column by the production method of the present invention.
  • [ 18 F] -FDG fluorine compounds and intermediates and amino acids fluorine compounds such as glycosides Rujitoshireto, in particular, [18 F] - TAFDG, [18 F] - FMACB intermediates C (full O b methylamino cyclobutane carboxylic acid), [18 F] —intermediate of FACBC (fluoroaminocyclobutanecarboxylic acid), [ 18 F] —intermediate of FET (fluoroethylcyclobutane), [ 18 F] —FEtOTs (fluorotosiloxetane), [ 18 F] —FPrOTs (fluorotosyloxypropane) and the like.
  • [ 18 F] -FMACBC intermediate can be obtained with 81.3% purity and [ 18 F] -FPrOTs can be obtained with 84.6% purity.
  • a known method can be employed without any particular limitation except for using the ion exchange resin of the present invention.
  • the TBA resin of the example is a resin in which the chloride ion of Fluka 90806 (Tributylmethyl ammonium chloride polymer bound SIGMA ALDRICH) was replaced with a carbonate ion
  • the TBP resin of the comparative example was Fluka 90808 (Trbutyimethylphosphonium chloride polymer bound by SIGMA ALDRIC H) was a resin in which the chloride ion was replaced by carbonate ion.
  • 1.8M KCO was used for Yion replacement of these resins, respectively.
  • the production method according to the invention is [18 F] collection rate is high bears was fluorine labeling index of the fluoride ions follow high ingredients, [18 F] - TAFDG a to obtain a high yield It was confirmed that this was an excellent manufacturing method.
  • FMACBC fluoromethylaminocyclobutanecarboxylic acid
  • FAC BC fluoromethylaminocyclobutanecarboxylic acid
  • FAC BC full O b aminocyclobutanecarboxylic acid
  • FET fluoroethyl cin-cin
  • Each substrate was prepared by dissolving a substrate equivalent to 100 11101 in 1. OmL of acetonitrile and introducing it into the column. Each substrate was introduced by flowing an acetonitrile solution of the above-mentioned substrate into a column heated to 95 ° C. at a flow rate of 0.33 mL Zmin. Table 2 shows the yield of each of the obtained radiofluorinated compounds.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a manufacturing process according to one embodiment of the present invention.

Description

明 細 書
放射性フッ素化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、放射性フッ素化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、 2— [18F]フル オロー 2—デォキシー D グルコース（以下、 [18F]— FDGと略す）、各種アミノ酸 [18F]フ ッ素化合物、 [18F] フルォロトシルォキシェタンや [18F] フルォロトシルォキシプロ パン等の [18 F]—放射性フッ素化合物を、 [18F]フッ化物イオンを含む多量の [180]水 力 高い収率で確実に得ることができる製造方法に関する。
背景技術
[0002] 従来から、 [18F]— FDGを得る方法が種々提案されており、例えば、反応容器中で 標識合成を行う Hamacher法と、カラムで標識合成を行うオンカラム法とが知られて いる。
[0003] ここで、上記 Hamacher法にっ 、て説明する（非特許文献 1および非特許文献 2)。
まず、陰イオン交換榭脂を充填したカラムに [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を通 して [18F]フッ化物イオンを捕集する。使用された [180]水はリサイクルのために回収 する。次に、このカラムに炭酸カリウム水溶液を導入し、カラム中の [18F]フッ化物ィォ ンを溶離させ、溶液を反応容器に回収する。この反応容器内に相間移動触媒として ァミノポリエーテル (タリブタンド [2. 2. 2])が溶解したァセトニトリル溶液をカ卩え、蒸発 乾固することにより [18F]イオンを活性ィ匕させ、基質である 1, 3, 4, 6—テトラー O—ァセ チル 2— O—トリフルォロメタンスルホ-ルー β—D-マンノピラノース（以下、 ΤΑΤΜと いう）が溶解したァセトニトリル溶液を加える。該反応容器内では求核置換反応が起 こり、 [18F]-FDGの中間体である 1, 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチルー 2— [18F]フルォ 口— 2—デォキシー D グルコース（以下、 [18F]— TAFDGと略す）が生成する。これを 脱保護 (加水分解)し、精製して [18F]— FDGを得る。
[0004] この Hamacher法によれば、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を 2mL— 2. 5m L使用した場合、陰イオン交換樹脂への [18F]フッ化物イオンの捕集率は 95%、 [18F ]一 TAFDG収率が 95%、 [18F]— FDG収率は 40— 55%で、合成時間 1時間程度で 放射性フッ素化合物 [18F]— FDGを製造することができる。
[0005] 次に、オンカラム法について説明する。オンカラム法は [18F]フッ化物イオンを捕集 したカラムに TATMが溶解したァセトニトリル溶液を導入して [18F]— TAFDGを得る 方法であり、例えば、イオン交換樹脂に 4 アミノビリジ-ゥム榭脂を用いる方法 (Mul holland法）、ホスホ-ゥム塩を含む榭脂を用いる方法 (特許文献 1)を挙げることがで きる。
[0006] ここで、 Mulholland法としては、 4 アミノビリジ-ゥム榭脂を単独で充填したカラム を使用する方法 (非特許文献 3)や、 4-アミノビリジ-ゥム榭脂と繊維状陽イオン交換 榭脂との混合床を充填したカラムを使用する方法 (非特許文献 4)が提案されて!、る
[0007] 前者の Mulholland法は、 4— (N, N—ジアルキル）アミノビリジンと、クロロメチルポリ スチレン：ジビュルベンゼンコポリマー（いわゆる「メリフィールド榭脂」）とをァセトニトリ ル中で加熱して得られる 4-アミノビリジ-ゥム榭脂を充填したカラムを使用する (非特 許文献 3)。このカラムに 2Nの NaOHを通して榭脂を OH—化し、 [18F]フッ化物イオン を含む [180]水を導入して [18F]フッ化物イオンを捕集する。使用された [180]水は 回収してリサイクルする。カラムにァセトニトリル又はジメチルスルホキシドを通すこと により脱水して [18F]フッ化物イオンを活性ィ匕した後、 TATMが溶解したァセトニトリ ル溶液をカ卩えることにより、カラムの [18F]フッ化物イオンと基質である TATMとの求 核置換反応が起こり、 [18F]-TAFDGが生成され、これを脱保護 (加水分解)して、 更に精製し、 [18F]-FDGを得る。
[0008] この方法によれば、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を lmL使用した場合、 [18 F]フッ化物イオンの捕集率は 75— 90%で、フッ素化反応の収率は基質が脂肪族の 場合には 40— 65%、芳香族の場合には 20— 35%である。
[0009] 後者の Mulholland法では、 4 (4ーメチルー 1ーピペリジノ）ピリジンとクロロメチルポ リスチレン： 2%架橋ジビュルベンゼンコポリマービーズ ( 、わゆる「メリフィールド榭脂 」、塩素含有量 1. 2当量/ g)とをァセトニトリル中で加熱して得られる 4 アミノビリジ ユウム榭脂と繊維状陽イオン交換樹脂とを充填したカラムを使用する (非特許文献 4) 。このカラムに 1. 8Nの K COを通して榭脂を CO 2化し、 [18F]フッ化物イオンを含 む [180]水を導入して [18F]フッ化物イオンを捕集後、上記と同様にして [18F] -FDG を得るものである。
[0010] この方法は、 4 アミノビリジ-ゥムと繊維状陽イオン交換樹脂との混合比が 4： 1であ るとき、 [18F]フッ化物イオンの捕集率約 66%、フッ素化反応の収率約 77%であり、 混合比が 6 : 1であるとき、捕集率約 95%、フッ素化反応の収率約 61%で、合成時間 40分で行うことができる。
[0011] また、上述したホスホ-ゥム塩を含む榭脂を用いるオンカラム法では、上記 Mulholl and法のカラム充填剤に代えて、ホスホ-ゥム塩を有する榭脂をカラムに充填して、こ のカラムに [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を通して [18F]フッ化物イオンを捕集 して同様に [18F]— FDGを得る方法が提案されて 、る (特許文献 1)。
[0012] この方法では、榭脂量 20— 30mgを用い、 [18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水を 4 mL使用した場合、 [18F]フッ化物イオンの捕集率が 99%とされている。
[0013] し力しながら、上記従来技術には様々な問題点があり、更なる改良が望まれている
[0014] 例えば、 Hamacher法は、操作手順が多ぐ合成に時間が力かりすぎるため、製造 中に時間と共に [18F]の崩壊 (半減期 109. 7分)が進み、結果的に [18F]フッ素化合 物の収量が少なくなるという問題がある。また、この方法は、毒性のあるアミノポリエー テルを使用するため、医薬品として使用する場合に、ァミノポリエーテルの除去操作 t 、う煩雑な作業を要すると 、う問題がある。
[0015] 一方、 4-アミノビリジ-ゥム榭脂を使用するオンカラム法では、活性基である有毒な 4 アミノビリジンが榭脂に固定されているため、活性基を系外に流出させることは無 い。このため、オンカラム法では、 Hamacher法のような蒸発乾固やポリアミノエーテ ルを除去する工程が必要なぐ Hamacher法に比較して工程数を減らすことができ、 合成時間の短縮が可能となる。しかしながら、オンカラム法では、 4 アミノビリジ-ゥ ム榭脂に TATMが溶解したァセトニトリル溶液を十分に接触させるために、該溶液を カラムに数回往復させることが必要である。また、ピリジ-ゥム塩は親水基であるため 、 4 アミノビリジ-ゥム榭脂は親水性が高ぐ極性の高い溶媒で膨潤を起こし、極性 の低い溶媒で収縮を起こすという性質を有する。このため、充填した榭脂が膨潤する とカラムに溶液を通す際の圧力が非常に高くなるため、基質を含む溶媒の流動性が 低下し、また、収縮するとカラム効率の低下を引き起こすという問題がある。
[0016] また、 4-アミノビリジ-ゥム榭脂と繊維状陽イオン交換樹脂との混合床を使用したォ ンカラム法 (非特許文献 4)は、上記オンカラム法の流動性の問題を解消するもので あるが、繊維状陽イオン交換樹脂のコストが高いという問題がある。また、このイオン 交換樹脂の量を減らすと流動性の改善効果が得られず、反応効率が低下する、とい う問題もある。
[0017] 更に、ホスホ-ゥム塩を有する榭脂を使用するオンカラム法 (特許文献 1)を用いた 実験を行ったところ、この方法は [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を多量に使用し た場合、 [18F]フッ化物イオンの捕集率が低くなり、その結果、全体収率が低下してし まうことがわかった。また、この方法では、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水の使用 量を増やすと、全体収率がより低下することもわ力つた。この比較実験については後 に実施例 1で詳述する。
[0018] サイクロトロンによる [18F]の製造では、原料として数グラムの [180]水を用いるスタ ティック型のターゲットが多く使用されてきた。しかし近年、より多くの [18F]を製造する ために、原料である [18o]水を大量に用いることができる、循環式のターゲットが用い られるようになってきている。このような背景から、多量の [18F]含有 [180]水を使用し ても収率が低下することなぐ従って、広い範囲の [18o]水の処理液量において、効 率良く放射性フッ素化合物を製造し得る方法が求められている。
特許文献 1：特開平 8— 325169号公報
非特許文献 1 :J. Nucl. Med. , 27, pp. 235-238 (1986)
非特許文献 2 :Appl. Radiat. Isot. , Vol. 41, No. 1, pp. 49-55 (1990) 非特許文献 3 :J. Labelled Compd. Radipha. , 26 (1989)
非特許文献 4 : Nucl. Med. Bio. , Vol. 17, No. 3. pp. 273-279 (1990) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0019] 本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、放射性フッ素化合物を収率よくかつ確 実に得ることができる、放射性フッ素化合物の製造方法を提供することを目的とする 。特に、本発明は、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水の処理液量力 lg程度の低 容量から lOg以上の大容量までの広い範囲において、 [18F]フッ化物イオンを効率よ く捕集でき、かつ標識率が高い製造方法を提供することを目的とする。すなわち、本 発明は、種々の放射性フッ素化合物、例えば [18F]-FDG、各種アミノ酸 [18F]フッ素 化合物、 [18F]—フルォロトシルォキシェタンや [18F] フルォロトシルォキシプロパン 等を収率良く得るのに好適な放射性フッ素化合物の製造方法を提供することを目的 とする。
課題を解決するための手段
[0020] 本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、イオン交換榭脂 を充填したカラムに [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を導入して [18F]フッ化物ィ オンを捕集する工程と、該捕集された [18F]フッ化物イオンに基質を反応させる工程 とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂に下記一 般式（1)で示される榭脂を使用することにより、所望の放射性フッ素化合物を収率よ く確実に得ることができることを見出し、本発明をなすに至ったものである。特に、本 発明の製造方法によれば、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水が低容量（lg程度） である場合はもちろん、大容量（10g以上 20g以下)である場合でも収率よく [18F]フ ッ化物イオンを捕集でき、且つ、フッ素化反応率が高いため、 [18F]フッ素化合物の 収率が非常に高くなる。従って、本発明の放射性フッ素化合物の製造方法は、 [18F] FDG、各種アミノ酸 [18F]フッ素化合物、 [18F] フルォロトシルォキシェタンや [18F ]一フルォロトシルォキシプロパン等の放射性フッ素化合物を高い収率で得ることがで きる方法である。
[0021] すなわち、本発明は、イオン交換榭脂を充填したカラムに [18F]フッ化物イオンを含 む [180]水を導入して [18F]フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された [18F]フ ッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法にお Vヽて、上記イオン交換樹脂が下記一般式（1)で示される榭脂であることを特徴とする 放射性フッ素化合物の製造方法を提供する。 [0022] _ R Y … （1 )
Figure imgf000008_0001
但し、上記式中 nは 1一 10までの整数、 Rは直鎖又は分岐鎖の炭素数 1一 8の一価 炭化水素基であり、 Pはスチレン系共重合体、 Yは陰イオンを示す。
また、本発明は上記一般式（1)で、 n= l、 Rが直鎖ブチル基、 Yが CO 2又は HC
3
O一で、 Pがポリスチレンージビュルベンゼン共重合体である上記イオン交換榭脂を用
3
Vヽた放射性フッ素化合物の製造方法を提供する。
発明の効果
[0023] 本発明の製造方法は、 [18F]— FDGやアミノ酸のフッ素化合物および中間体、ダリ コールジトシレートのフッ素化合物等を [18F]フッ化物イオンを含む [180]水から高 ヽ 収率で確実に得ることができる。本発明の製造方法によれば、 [18F]フッ化物イオン を含む [18o]水の処理液量は、低容量から大容量の広い範囲の量を使用することが できる。
発明の実施の形態
[0024] 以下、本発明の製造方法について更に詳しく説明する。本発明の製造方法は、 [18 F]フッ化物イオンを含む [180]水をカラムに導入し、該カラムで [18F]フッ化物イオン を捕集する工程を含む。カラム内で標識合成を行う、という点から、本発明の製造方 法は、所謂オンカラム法による製造方法に分類される。ここで、 [18F]フッ化物イオン を含む [18o]水は、常法に従って製造でき、例えば、 [18o]水をターゲットとしてプロト ン照射することにより得ることができる。
[0025] 本発明の製造方法は、 [18F]フッ化物イオンを捕集するためにカラムに下記一般式
(1)で示される榭脂を充填して使用する。
[0026]
( 1 )
Figure imgf000008_0002
但し、上記式中 nは 1 10までの整数、 Rは炭素数 1 8の直鎖又は分岐鎖の一価 炭化水素基であり、 Pはスチレン系共重合体、 Yは陰イオンを示す。
[0027] ここで、上記式中 nは 1 10までの整数、好ましくは 1 3の整数、最も好ましくは 1 である。また、 Rは炭素数 1 8の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、好ましく は直鎖ブチル基である。また、 Pはスチレン系共重合体であり、好ましくはポリスチレ ンージビニルベンゼン共重合体である。また、 Yは陰イオンを示し、好ましくは CO 2"
3 又は HCO—である。
3
従って、上記式（1)で示される榭脂のうち、特に好ましい榭脂は、 n= l Rが直鎖 ブチル基、 Yが CO 2又は HCO—で、 Pがポリスチレンージビュルベンゼン共重合体
3 3
であるイオン交換榭脂である。
[0028] 本発明のイオン交換榭脂は、例えば、下記化学式 (2)で示されるトリブチルメチル アンモ-ゥムクロライド基を含むイオン交換樹脂の塩ィ匕物イオンを、 CO 2や HCO―
3 3 に置換させる処理を施すことによって得ることができる。ここで行う処理は公知の方法 に従って行うことができる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムや 炭酸水素ナトリウム等を使用して塩ィ匕物イオンを CO 2や HCO—などに置換すれば
3 3
よい。
[0029]
Figure imgf000009_0001
(但し、上記式中 Pはスチレン系共重合体を示す。 )
[0030] 上記式（1)で示される榭脂の活性基は 1. 0-1. 3mmolZg、特に 1. 2mmol/g であることが推奨され、市販品の榭脂を好適に使用することができる。本発明のィォ ン交換樹脂は、従来技術と比べて活性基が比較的少ないにも拘わらず、 [18F]フッ 化物イオンを効率よく捕集することができる上、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水 の処理量が lg程度の低容量の場合はもちろんのこと、 10g以上の大容量の場合に おいても、高収率で [18F]フッ化物イオンを捕集することができる。
本発明のイオン交換樹脂の充填量は、処理する [18F]フッ化物イオンを含む [180] 水の量およびカラムの内径に応じて適宜選択される。例えば、内径 6mmのカラムを 用 、て [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を処理する場合であって、処理する [180 ]水の量が 20gである場合は、 0. 3mL以上の榭脂を用いればよぐ 10gの [180]水を 処理する場合は、 0. 2mL以上の榭脂を用いればよい。さらに、 5g以下の [180]水を 処理する場合は、 0. lmLの榭脂を用いれば十分である。
[0031] 本発明において、上記イオン交換榭脂を充填するカラムに制限はなぐ通常のオン カラム法で使用されているカラムを使用できる。例えば、出願人が先に提案した特願 2003— 75650号に記載されたカラムを好適に使用することができる。このカラムは榭 脂の膨張や収縮に好適に対応し得ることから、本発明で使用するイオン交換榭脂を より多く充填することができるため、 lg程度から 10g以上の大容量までの広い範囲の [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を用 、た放射性フッ素化合物の製造に対応す ることがでさる。
[0032] 本発明の製造方法において、カラムに [18F]フッ化物イオンを捕集した後の操作に ついては特に制限はなぐ公知の方法に従うことができる。例えば、 [18F]フッ化物ィ オンを捕集したカラムにァセトニトリル又はジメチルスルホキシドを通して脱水し、基質 が溶解した溶媒を更に加えて求核置換反応を行わせればよい。従って、 [18F]-FD Gの製造方法の場合には、求核置換反応により得られた [18F]-TAFDGを、更にカロ 水分解、精製し、 [18F]-FDGを製造することができる。
[0033] ここで、本発明の製造方法について図面を参照して説明する。図 1は本発明の製 造方法の一例である製造ラインを表した図である。図中、 1はターゲットボックス、 2は ターゲット水容器、 3はシリンジポンプ、 4はバルブ、 5は標識合成用榭脂カラム、 6は 回収容器、 7はァセトニトリル容器、 8は廃液容器、 9は TATM容器、 10はイオン交換 榭脂カラム、 11は加水分解液容器、 12は精製カラムを示す。ここでは、標識合成用 榭脂カラム 5には、下記化学式 (3)— (4)で示される榭脂の少なくとも 1種が充填され ている。
Figure imgf000011_0001
[0035] 次に、図 1の製造ラインを使用して [18F]— FDGの製造する場合について説明する 。まず、ターゲットボックス 1からシリンジポンプ 3とバルブ 4を調節して [18F]フッ化物ィ オンを含む [180]水をターゲット水容器 2に収容し、更に標識合成用榭脂カラム 5に 導入する。カラム 5では、本発明のイオン交換樹脂が [18F]フッ化物イオンを捕集する 。また、導入された [18o]水はヘリウムガス、窒素ガス等の適当なガスによってカラム 外に排出され、回収容器 6ヘリサイクルのために収容される。
[0036] 次いで、上記カラム 5に、ァセトニトリル容器 7から脱水されたァセトニトリルを導入し て、カラム内の脱水を行い、使用されたァセトニトリルを廃液容器 8に回収する。
[0037] 上記標識合成用榭脂カラム 5に、更に、 TATM容器 9から TATMが溶解したァセト 二トリル溶液を導入し、求核置換反応により [18F]— TAFDGを生成させた後、 [18F]— TAFDGをァセトニトリル溶液と共にイオン交換榭脂カラム 10に導入する。
[0038] [18F]-TAFDGが導入された上記イオン交換榭脂カラム 10に、更に加水分解液 容器 11から酸性またはアルカリ性の加水分解液を導入し、カラム内で [18F]— TAFD Gを加水分解して [18F]— FDGを生成する。その後、精製カラム 12で精製し、 [18F]- FDGを得る。
[0039] 本発明の製造方法によれば、標識合成用榭脂カラム 5に特定のイオン交換樹脂が 充填され、 [18F]フッ化物イオンが効率よく捕集できるように最適化されて!/、るので、 標識率が飛躍的に向上し、所望の放射性フッ素化合物を収率良くかつ確実に得るこ とができる。例えば、 lg程度の低容量から 10g以上の大容量までの広い範囲の [18o ]水の処理液量において、特別の操作を要することなく [18F]— TAFDGの製造を収 率良く行うことができ、従って、 [18F]— FDGを収率良く生産することができる。 [0040] なお、本発明で製造される種々の放射性フッ素化合物とは、中間体及び最終生成 物のうちのいずれであってもよい。すなわち、本発明における放射性フッ素化合物と は、本発明の製造方法でカラムに捕集された [18F]フッ化物イオンと結合したィ匕合物 のことをいい、例えば、 [18F]— FDGやアミノ酸のフッ素化合物および中間体、グリコ ールジトシレートのフッ素化合物等であり、特に、 [18F]— TAFDG、 [18F]— FMACB C (フルォロメチルアミノシクロブタンカルボン酸）の中間体、 [18F]— FACBC (フルォ ロアミノシクロブタンカルボン酸）の中間体、 [18F]— FET (フルォロェチルチ口シン）の 中間体、 [18F]— FEtOTs (フルォロトシルォキシェタン）、 [18F]— FPrOTs (フルォロ トシルォキシプロパン)等を挙げることができる。本発明の製造方法により、例えば [18 F]-FMACBC中間体を 81. 3%の純度で、 [18F]—FPrOTsを 84. 6%の純度でそ れぞれ得ることができる。なお、上記各種放射性フッ素化合物を得る場合、本発明の イオン交換榭脂を使用すること以外は特に制限はなぐ公知の方法を採用できる。
[0041] 以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明 は下記実施例に制限されるものではな 、。
実施例 1
[0042] 「i≤F TAFDGの合成
以下の工程（1)一 (3)に従って [18F]— TAFDGを合成した。
(1) [18F]フッ化物イオンを含む [180]水生成工程：サイクロトロンにお 、て [180]水に プロトン照射し、核反応〔180 (p, n)→18F〕によって放射性フッ素 18 ( [18F])を生成 させ、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を得た。
(2) [18F]捕集工程:表 1に記載の水量の [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を、 TB A榭脂（実施例 1)ある!/、は TBP榭脂（比較例 1)を 0. 2mL充填したカラム（内径 6m m)に流速 2mLZminで導入し、 [18F]フッ化物イオンを捕集した。
(3)フッ素化工程： [18F]フッ化物イオンを捕集したカラムにァセトニトリルを室温、流 速 lOmLZminの条件下で 1分間注入し、脱水を行った。更に該カラムにヘリウムガ スを通じながらヒーターで 95°Cに加熱した。この状態を 3分間保持した後、 TATM2 Omgをァセトニトリル 1. OmLに溶解させた液 1. OmLを該カラムに導入して、 TATM とフッ化物イオンとを反応させ、 [18F]— TAFDGを得た。 [18F]フッ化物イオンの捕集率 (％)、 [18F]— TAFDGの標識率 (％)、 [18F]— TAF DGの収率 (％)をそれぞれ下記計算式により求めた。結果を表 1に示す。
[数 1] 捕集された [18F] 物イオンの放射能量 (ft?)
[18F1フ；;化物イオンの捕集率 (％) = x l OO ( 1 )
[F181フ'バ匕物イオンを含む [180]水の放射能量 ( )
[数 2]
『18F] の放射能量 ）
[18 ] - T^iBGの標識^ {%) -- - x lOO
捕集された フッ化物イオンの放射能量 (β ( 2 )
[数 3]
[18F]フッ化物イオンの捕集率 [1 SF] - 7¾ DGの標識率
[1 SF] - 7¾TOGの収率 ί%) ( 3 )
100
[0043] 上記製造方法において、実施例の TBA榭脂は Fluka 90806 (Tributylmethyl ammonium chloride polymer bound SIGMA ALDRICH社製）の塩化物 イオンを炭酸イオンに置換した榭脂であり、比較例の TBP榭脂は Fluka 90808 (Tr lbutyimethylpho sphonium chloride polymer bound SIGMA ALDRIC H社製)の塩ィ匕物イオンを炭酸イオンに置換した榭脂であった。これら榭脂の陰ィォ ン置換にはそれぞれ 1. 8M K COを使用した。
2 3
[0044] [表 1]
Figure imgf000013_0001
[0045] 表 1の結果の通り、本発明の製造方法では、 lgから 12gまでの広い [180]水の処理 量にお 、て、高 、 [18F]フッ化物イオンの捕集率ならびに高 、 [18F]— TAFDGの標 識率を達成することができた (実施例 1)。
[0046] これに対して、比較例 1に示した TBP榭脂を用いた方法では、 [180]水の処理量が lgの場合においては [18F]フッ化物イオンの捕集率ならびに [18F]— TAFDGの標識 率共に高 、値を示して 、たものの、 5g以上では [18F]フッ化物イオンの捕集率ならび に [18F]— TAFDGの標識率共に 80%未満であり、前記実施例 1に示した TBA榭脂 を用いた製法と比較して低い値を示していた。さらに、 [18o]水の処理量が増加する につれ、捕集率及び標識率が減少する傾向を示して ヽた。
[0047] 以上の結果より、本発明による製造方法は [18F]フッ化物イオンの捕集率が高ぐま たフッ素標識率が高ぐ従って、 [18F]— TAFDGを収率良く得るのに優れた製造方 法であることが確認された。
実施例 2
[0048] アミノ酸及びグリコールジトシレートのフッ素化
上記実施例 1と同様の TBA榭脂 0. 2mLを充填したカラムを使用し、表 2記載の基 質を用いて、フルォロメチルアミノシクロブタンカルボン酸（以下、 FMACBCとする） 中間体（1-N-tert-ブトキシカルバメート— 3— [18F]フルォロ— 1-シクロブタン- 1-力 ルボン酸 tert ブチルエステル）、フルォロアミノシクロブタンカルボン酸（以下、 FAC BCとする）中間体（1 N— tert ブトキシカルバメート— 3— [18F]フルォロ— 1ーシクロブ タン 1一力ルボン酸メチルエステル）、フルォロェチルチ口シン（以下、 FETとする）中 間体（O— (2— [18F]フルォロェチル） N— tert ブトキシカルボ-ルー L—チロシン te rt ブチルエステル）、 2—[18F]フルォロェチルー p—トシレート（以下、 FEtOTsとする )、 3— [18F]フルォロプロピル p—トシレート（以下、 FPrOTsとする）を得た。
なお、各基質は、 100 11101相当の基質を1. OmLのァセトニトリルに溶解させて力 ラムに導入した。また、各基質は、前記の基質のァセトニトリル溶液を、 95°Cに加熱し たカラムに、 0. 33mLZminの流速で流すことにより導入した。得られた放射性フッ 素化合物の各々の収率を表 2に示す。
[0049] [表 2] 基質 収率
1 - N-tert-ブトキシカルパメ一ト -3- p-ノシロキシ- 1 -シクロ
FMACBC中間体 81 . 3%
ブタン- 1-カルボン酸 t-ブチルエステル
1-N-tert-ブトキシカルパメート- 3-トリフルォロメタンスル
FACBC中間体 63. 8%
ホニル -1-シクロブタン- 1-カルボン酸メチルエステル
0-(2- p-トシ口キシェ于ル) -N~tert-ブトキシカルボニル
FET中間体 86. 8%
-L -チロシン tert-ブチルエステル
FEtOTs エチレングリコール- 1,2- -p-トシレート 52. 0%
FPrOTs 1 ,3-プロパンジォ一ル-ジ -P-トシレ一ト 84. 6%
[0050] 表 2の結果の通り、本発明の製造方法は、各種アミノ酸ゃグリコール等の放射性フ ッ素化合物を収率良く得ることができることが示された。
図面の簡単な説明
[0051] [図 1]本発明の一実施例に係る製造プロセスを示す概略図である。
符号の説明
1 ターゲットボックス
2 ターゲット水容器
3 シリンジポンプ
4 バルブ
5 標識合成用榭脂カラム
6 回収容器
7 ァセトニトリル容器
8 廃液容器
9 TATM容器
10 イオン交換榭脂カラム
11 加水分解液容器
12 精製カラム

Claims

請求の範囲
[1] イオン交換榭脂を充填したカラムに TF]フッ化物イオンを含む [180]水を導入して
[18F]フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された [18F]フッ化物イオンに基質を 反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換 榭脂が下記一般式 (1)で示される榭脂であることを特徴とする放射性フッ素化合物 の製造方法：
Figure imgf000016_0001
(但し、上記式中 nは 1一 10までの整数、 Rは炭素数 1一 8の直鎖又は分岐鎖の一価 炭化水素基であり、 Pはスチレン系共重合体、 Yは陰イオンを示す。 ) o
[2] イオン交換樹脂が、上記一般式（1)で n= l、 Rが直鎖ブチル基、 Yが CO 2又は H
3
CO—で、 Pがポリスチレンージビュルベンゼン共重合体である請求項 1記載の放射性
3
フッ素化合物の製造方法。
[3] 前記カラムに導入される [18F]フッ化物イオンを含む [180]水の量が、 lg以上 20g 以下である、請求項 1記載の放射性フッ素化合物の製造方法。
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