JP2013539497A - 求核的[18f]フッ素化のための、好適な[18f]フッ化物の迅速な調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般的に、18F標識放射性薬剤の調製に関する。特に、本発明は、非塩基性かつ非求核性の不活性な対陰イオンを含む第四級アンモニウムポリマーを充填したカートリッジで捕捉された18Fフッ化物の効率的な溶出のための先進的なプロセスに関する。前記方法、及びポリマーカートリッジは、好適な18Fフッ化物溶液の迅速な調製を可能にし、これは、また、塩基性が低く、副産物の形成を減少させ、最終的に18F放射性薬剤の放射化学的収率及び純度を増加させる。
Description
発明の分野
本発明は、一般的に、18F−標識放射性医薬品の調製に関する。特に本発明は、非塩基性かつ非求核性の不活性な対陰イオンを含む第四級アンモニウムポリマーを充填したカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物の効率的な溶出のための先進的なプロセスに関する。前記方法及びポリマーカートリッジは、好適な[18F]フッ化物溶液の迅速な調製を可能にし、これはまた塩基性が低く、副生成物の生成を減少させ、最終的に[18F]放射性医薬品の放射化学的収率及び純度を増加させる。
本発明は、一般的に、18F−標識放射性医薬品の調製に関する。特に本発明は、非塩基性かつ非求核性の不活性な対陰イオンを含む第四級アンモニウムポリマーを充填したカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物の効率的な溶出のための先進的なプロセスに関する。前記方法及びポリマーカートリッジは、好適な[18F]フッ化物溶液の迅速な調製を可能にし、これはまた塩基性が低く、副生成物の生成を減少させ、最終的に[18F]放射性医薬品の放射化学的収率及び純度を増加させる。
キーワード
18F−標識放射性医薬品、第三級アルコール、第四級アンモニウムポリマー、溶出液、迅速な乾燥。
18F−標識放射性医薬品、第三級アルコール、第四級アンモニウムポリマー、溶出液、迅速な乾燥。
発明の目的
本発明は、不活性第四級アンモニウムポリマーカートリッジと揮発性溶出液を用いることにより、[18F]フッ化物イオンの分離/溶出の迅速なプロセスを通じて、高い放射化学的収率及び純度にて18F−標識放射性医薬品を調製することを目的とする。
本発明は、不活性第四級アンモニウムポリマーカートリッジと揮発性溶出液を用いることにより、[18F]フッ化物イオンの分離/溶出の迅速なプロセスを通じて、高い放射化学的収率及び純度にて18F−標識放射性医薬品を調製することを目的とする。
発明の背景
陽電子放出型断層撮影法(PET)は、初期段階の様々なヒト疾患を画像化及び診断するための新たな技術である[P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033]。サイクロトロンから製造されるいくつかの陽電子放出核種の中でも、[18F]フッ化物は、診断的放射性医薬品として最も安定した化学的及び物理学的特性を有すると考えられる。フッ素の原子サイズは、水素と同様であり、フッ素は、フッ素を含む化合物に対する改善した親油性、及び代謝的変換に対する不活性を提供する。
陽電子放出型断層撮影法(PET)は、初期段階の様々なヒト疾患を画像化及び診断するための新たな技術である[P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033]。サイクロトロンから製造されるいくつかの陽電子放出核種の中でも、[18F]フッ化物は、診断的放射性医薬品として最も安定した化学的及び物理学的特性を有すると考えられる。フッ素の原子サイズは、水素と同様であり、フッ素は、フッ素を含む化合物に対する改善した親油性、及び代謝的変換に対する不活性を提供する。
[18F]フッ化物は、医用サイクロトロンから迅速に調製され、約110分の適切な半減期を有する[M. C. Lasne, C. Perrio, J. Rouden, L. Barre, D. Roeda, F. Dolle, C. Crouzel, Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; R. Bolton, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45485-528]。
一般的に、サイクロトロンから製造された[18F]フッ化物は、高度に希釈されたO−18に富む水溶液中に存在する。[M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radial Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140.]。O−18に富む水は、大変高価であり、照射後に微量の金属陽イオンを含み、これは18F−標識反応に影響を与え得る。
陰イオン交換レジンを含むいくつかのカートリッジは、O−18に富む水から通常[18F]フッ化物を分離し、固相抽出により微量の金属陽イオンを取り除くために用いられる[K.-l, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-l. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43.; D. Schoeller, Obes. Res. 1999, 7, 519.; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991 , 32, 15N; D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1 109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378.; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378.]。
Chromafix(登録商標)及びQMAカートリッジは、自動化された放射性標識、及び手動の合成に日常的に用いられ、市販されている。これらは、重炭酸塩及び塩化物対陰イオンをそれぞれ含む。これらの陰イオンは、長期保存においては安定性の面で問題となり得るいくらかの塩基性及び求核的特性を有する。言い換えれば、これらの塩基性陰イオンは、内部の不安定なベンジル炭素原子を攻撃することができ、遊離の揮発性第三級アミンをもたらす。
QMAカートリッジを活性化するために、塩化物対陰イオンを、使用の前に炭酸カリウム水溶液を溶出することにより炭酸陰イオンで交換する。それぞれの活性化プロセス後、Chromafix(登録商標)及びQMAの双方は、求核的[18F]フッ素化反応のために、カートリッジの内部に十分な塩基性陰イオンを有する。加えて、水溶液中の過剰な炭酸カリウムは、これらのカートリッジから[18F]フッ化物を完全に放出するために通常用いられる。溶出後の最後の[18F]フッ化物溶液は、過剰な塩基と水を含む。
過剰な塩基は、離脱及び水酸化を含む様々な副反応を引き起こし得る。かかる副生成物アナログは、所望の18F−標識生成物の困難な精製、及び低い比放射能をもたらす。
反応性の無水[18F]フッ化物イオンを作製するために、繰り返されるアセトニトリルとの共沸蒸発を用いて大量の水を除去する必要がある。水などのプロトン性溶媒は、[18F]フッ化物との強力な水素結合を形成することにより、[18F]フッ化物の求核性を減少させることが知られている。完全な蒸発には15〜20分を要し、[18F]フッ化物の8〜12%の放射活性を消費する。この長い蒸発プロセスはまた、手動合成及び自動合成の双方で、低く、かつ変動する再現性において重要な役割を担う。
[18F]フッ素化に関する先駆的な試みは、[J. W. Seo, E. P. Hong, B. S. Lee, S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2007, 50 (Suppl. 1), S164]に開示され、ここで、中性アンモニウム型有機塩を含む揮発性アルコール溶媒は、ポリマーカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物を溶出させるために用いられ、最大1〜2分である乾燥時間の著しい減少、及び副反応の有意な抑制をもたらす。
しかしながら、中性アンモニウム塩は、HPLCカラムを汚染することによりHPLC精製を困難にし得る。それ故、この方法は放射活性の低い手動の放射性標識にのみ限定される。この実際的な制限は、自動合成システムに適した更に先進的な方法の必要性を示す。
本明細書に記載の本発明では、求核的[18F]フッ素化は、最新技術に従って、副生成物の形成を避けるために第三級アルコール溶媒を用いて行なわれる[D. W. Kim, D.-S. Ahn, Y.-H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J.-S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 126, 16394-16397.; D. H. Moon, D. Y. Chi, D. W. Kim, S. J. Oh, J.-S. Ryu. PCT, WO 2006/065038 A1]。
発明の目的
本発明は、効率的な求核的[18F]フッ素化反応のための[18F]フッ化物の前処理に関する。
本発明は、効率的な求核的[18F]フッ素化反応のための[18F]フッ化物の前処理に関する。
本発明は、安定的な中性イオン性ポリマーを提供する。
本発明は、前記中性イオン性ポリマーの合成のための方法を更に提供する。
本発明は、前記イオン性ポリマーを充填することによるカートリッジを提供する。
本発明は、O−18に富む水から[18F]フッ化物を分離するための方法を更に提供する。
本発明は、前記カートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物を放出するための揮発性溶液を提供する。
本発明は、揮発性溶出液を作製するための方法を更に提供する。
本発明は、前記溶出液を用いた前記カートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物を放出するための方法を提供する。
本発明は、前記カートリッジ及び前記溶出液を用いた蒸発時間を減少させるための方法を更に提供する。
本発明は、蒸発時間を減少させることによる求核的[18F]フッ素化の放射化学的収率(RCY)を増加させるための方法を提供する。
本発明は、塩基性の低い溶出液を用いることによる、求核的[18F]フッ素化のRCYを増加させるための方法を更に提供する。
本発明は、求核的[18F]フッ素化条件の塩基性を減少させることによる、精製を簡便にするための前駆体の量を減少させるための方法を提供する。
詳細な説明
本発明は、一般的に、液体反応溶媒中て行なわれる求核的[18F]フッ素化に関する。図1に示すように、本発明は二つの重要な先進技術を含む。一つは、非求核性かつ塩基性である中性対陰イオンを有する第四級アンモニウムポリスチレンについてである。他方は、K222、KOMs(又はKOTf、又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)からなる揮発性溶出液についてである。本発明は、[18F]フッ化物の放射活性を保持するために[18F]フッ素化溶液の調製を短時間で達成するのみならず、選択的な[18F]フッ素化のための塩基性の低い[18F]フッ化物溶液を製造する。
本発明は、一般的に、液体反応溶媒中て行なわれる求核的[18F]フッ素化に関する。図1に示すように、本発明は二つの重要な先進技術を含む。一つは、非求核性かつ塩基性である中性対陰イオンを有する第四級アンモニウムポリスチレンについてである。他方は、K222、KOMs(又はKOTf、又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)からなる揮発性溶出液についてである。本発明は、[18F]フッ化物の放射活性を保持するために[18F]フッ素化溶液の調製を短時間で達成するのみならず、選択的な[18F]フッ素化のための塩基性の低い[18F]フッ化物溶液を製造する。
本発明の詳細を下記に記載する。
本発明の本文において、一連の第四級アンモニウムポリマーは、式1に示すとおりである。
[式中、
Rは、C1−C4アルキル鎖;窒素原子を有する5員若しくは6員の複素環化合物から選択され、
Xは、不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり;
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体、及びジビニルベンゼン(DVB)からなるコポリマーである]
Rは、C1−C4アルキル鎖;窒素原子を有する5員若しくは6員の複素環化合物から選択され、
Xは、不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり;
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体、及びジビニルベンゼン(DVB)からなるコポリマーである]
より詳細には、
NR3は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される。
NR3は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される。
Xは、メタンスルホネート(OMs)、トリフルオロメタンスルホネート(OTf)、パラ−トルエンスルホネート(OTs)、パラ−ニトロベンゼンスルホネート(ONs)、テトラフルオロボレート(BF4)、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)、ヘキサフルオロアンチモネート(SbF6)、及びN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミド(N(Tf)2)からなる群から選択される。
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体からなる不溶性コポリマーであり、それは10〜90v/v%のジビニルベンゼンで架橋されている。
本発明の実施形態では、前記ポリマーは、スキーム1に示すように、二つの合成経路により調製されてもよい。
第一の経路(上の矢印)は、タンデムな二つのステップを含む。4−ビニルベンジルアンモニウムクロリド(3)中間体を、4−ビニルベンジルクロリド(2)と上記に定義される過剰な第三級アミンとの反応により、合成する(ステップ1)。中間体3を、精製することなく、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)により開始されるジビニルベンゼン架橋剤でその場でポリマー化し、固体ポリスチレン5を与える(ステップ2)。最初のステップにおいて、反応溶媒を、THF、CCl4、CHCl3、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、DMF、DMSO、及び水からなる群から選択する。水とDMFの混合された溶媒は、反応溶媒として適切である。ステップ1における反応を、50℃で3〜12時間行う。第二のステップでは、該反応を70℃で3〜12時間行う。
第二の経路(下の矢印)は、二つの分かれたステップを含む。4−ビニルベンジルクロリド(2)を、AIBNにより開始されるDVB架橋剤でポリマー化し、固体ポリスチレン4を与え、それを、洗浄し、ソックスレー装置を用いて固相抽出することにより精製する(ステップ3)。アンモニウムポリマーの塩化物5を、ポリマー4と上記で定義される過剰な第三級アミンの四級化により調製する(ステップ4)。
ステップ3では、反応溶媒は、THF、CCl4、CHCl3、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、アセトニトリル、DMF、DMSO、及び水からなる群から選択される。モノクロロベンゼン又はDMFは、反応溶媒として好適である。ステップ3における反応は、70℃で3〜12時間行なわれる。ステップ4では、反応溶媒は、THF、CCl4、CHCl3、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、DMF、DMSO、及び水からなる群から選択される。ステップ4における反応は、70℃で3〜24時間行なわれる。
本発明の実施形態では、アンモニウムポリマーの塩化物5は、スキーム2に示されるように、塩化物から不活性なX陰イオンへの陰イオン交換のために水性MX溶液で処理される。
スキーム2では、Mは、リチウム(Li)、ナトリウム(Na)、カリウム(K)、1−n−ブチル−3−メチルイミダゾリウム([bmim])、ピリジニウム、置換されたピリジニウム、ホスホニウム、及びNR4(R=Me、Et、n−Pr、n−Bu)からなる群から選択される。陰イオン交換法は、以下の通りに行なわれる。
1)アンモニウムポリマーの塩化物5を、ポリエチレンフリットを備えたファンネル又はシリンジに入れる。
2)水性MX溶液をファンネル又はシリンジに添加する。
3)懸濁液を3〜10分間よく撹拌する。
4)溶液を減圧下で濾過する。
5)得られたポリマーを蒸留水で洗浄する。
6)2〜5のステップを数回繰り返す。
7)ポリマーをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させる。
2)水性MX溶液をファンネル又はシリンジに添加する。
3)懸濁液を3〜10分間よく撹拌する。
4)溶液を減圧下で濾過する。
5)得られたポリマーを蒸留水で洗浄する。
6)2〜5のステップを数回繰り返す。
7)ポリマーをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させる。
本発明の実施形態では、前記ポリマー1は、[18F]フッ化物を分離するため、そして塩基性の低い[18F]フッ化物溶液を調製するために、より安定的で効率的な固相抽出カートリッジを作製するために用いられる。
前記カートリッジから溶出する[18F]フッ化物の完全な放出及び迅速な蒸発のために効果的な溶出液は、K222、KOMs(又はKOTf又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)を含むことにより調製される。ここで、K222は、求核的[18F]フッ素化において最も効果的な相間移動触媒であり;KOMs及びKOTfは、[18F]フッ化物の完全な固相抽出のためのKPアプリケーション#10−2008−0078233に開示されるTBAOMsの代わりの不活性陰イオン源であり;K3PO4、TBAHCO3、TBAOH、KOH、K2CO3、及びKHCO3は、反応溶液を塩基性に保つために用いられる。これらの化合物は、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノール、及びn−オクタノール;又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び3−ペンタノール;又は第三級アルコール、例えばt−ブタノール、t−アミルアルコール、2,3−ジメチル−2−ブタノール、2−(トリフルオロメチル)−2−プロパノール、3−メチル−3−ペンタノール、3−エチル−3−ペンタノール、2−メチル−2−ペンタノール(2−emthyl−2−pentanol)、2,3−ジメチル−3−ペンタノール、2,4−ジメチル−2−ペンタノール、2−メチル−2−ヘキサノール、2−シクロプロピル−2−プロパノール、2−シクロプロピル−2−ブタノール、2−シクロプロピル−3−メチル−2−ブタノール、1−メチルシクロペンタノール、1−エチルシクロペンタノール、1−プロピルシクロペンタノール、1−メチルシクロヘキサノール、1−エチルシクロヘキサノール、1−メチルシクロヘプタノールからなる群から選択されるアルコール溶媒に希釈される。
本発明の実施形態では、前記ポリマーカートリッジから溶出した[18F]フッ化物溶液を、N2又はHeガスの還流かつ低真空下で、蒸発させる。少量の水は、N2又はHeガスを還流かつ低真空下で、アセトニトリルとの共沸蒸発により取り除かれる。
本発明の内容は、下記の実施例に限定されない。
実施例
実施例1:トリメチルアンモニウムクロリドポリスチレン(5−1)の合成
実施例1:トリメチルアンモニウムクロリドポリスチレン(5−1)の合成
水(0.5mL)とDMF(5.0mL)の混合溶液中に4−ビニルベンジルクロリド(2、1.00mL、7.096mmol)を溶解後、40%トリメチルアミン水溶液(2.098mL、14.190mmol)を該溶液に添加した。該反応混合物を、50℃で3時間撹拌し、N−(4−ビニルベンジル)トリメチルアンモニウムクロリド(3−1)を得た(ステップ1)。室温に冷却後、ジビニルベンゼン(2.00mL、11.233mmol)及びAIBN(301mg、1.833mmol)を添加し、完全に溶解させた。該反応混合物を70℃で5時間加熱し、その後室温に冷却した。得られたポリマー固体(5−1)を荒く押し砕き、400メッシュの篩に移し、その後、アセトンで数回洗浄した(ステップ2)。ポリマー固体(5−1)を大気圧下で乾燥させた後、それはすり鉢でひかれ、小粒子を得て、その後積み重ねられた4つの異なる篩を用いて、粒子径により分類し、トリメチルアンモニウムクロリドポリスチレン(5−1);50〜100メッシュ:2.25g、100〜200メッシュ:0.248g、200〜400メッシュ−0.208gを得た。
実施例2:トリエチルアンモニウムクロリドポリスチレン(5−2)の合成
上記の実施例1のトリメチルアミンの代わりにトリエチルアミン(1.978mL、14.190mmol)を用いて、実施例1と同一の手順及び反応スケールに従って、トリエチルアンモニウムクロリドポリスチレン(5−2)を以下のように得た;50〜100メッシュ:2.374g、100〜200メッシュ:0.487g、200〜400メッシュ:0.221g。
実施例3:N−メチルイミダゾリウムクロリドポリスチレン(5−3)の合成
上記の実施例1のトリメチルアミンの代わりにN−メチルイミダゾール(1.131mL、14.190mmol)を用いて、実施例1と同一の手順及び反応スケールに従って、N−メチルイミダゾリウムクロリドポリスチレン(5−3)を以下のように得た;50〜100メッシュ:1.120g、100〜200メッシュ:1.377g、200〜400メッシュ:0.189g。
実施例4:ピリミジニウムクロリドポリスチレン(5−4)の合成
上記の実施例1のトリメチルアミンの代わりにピリジン(1.148mL、14.190mmol)を用いて、実施例1と同一の手順及び反応スケールに従って、ピリミジニウムクロリドポリスチレン(5−4)を以下のように得た;50〜100メッシュ:1.719g、100〜200メッシュ:0.206g、200〜400メッシュ:0.582g。
実施例1〜4から得られる4つのアンモニウムポリマーの塩化物の元素分析を得て、レジンのアンモニウムイオンの量を、表1に示すように、窒素含量(%)に基づいて計算した。
実施例5.トリメチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン(1−1)の調製
実施例1から得られるポリマー5−1(100〜200メッシュ、200mg)を、ポリエチレンフリットを備えたシリンジに入れた。蒸留水(10mL)をシリンジに添加し、1分後に溶出させた。シリンジを0.2M NaOMs水溶液(5mL)でフラッシュし、蓋をしっかり締め、その後3分間振盪した。該溶液を減圧下での濾過により除去し、該レジンを蒸留水で洗浄した。イオン交換プロセスを4回繰り返した後、該レジンを蒸留水(5mLx5)及びアセトン(5mLx5)で洗浄し、その後真空下で乾燥させ、トリメチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン(1−1、235mg)を得た。
実施例6.トリエチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン(1−2)の調製
ポリマー5−2(100〜200メッシュ、200mg)から、トリエチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン(1−2、222mg)を実施例5と同一の手順に従って調製した。
実施例7.N−メチルイミダゾリウムメタンスルホネートポリスチレン(1−3)の調製
ポリマー5−3(100〜200メッシュ、200mg)から、N−メチルイミダゾリウムメタンスルホネートポリスチレン(1−3、225mg)を実施例5と同一の手順に従って調製した。
実施例8.ピリジニウムメタンスルホネートポリスチレン(1−4)の調製
ポリマー5−4(100〜200メッシュ、200mg)から、N−メチルイミダゾリウムメタンスルホネートポリスチレン(1−4、220mg)を実施例5と同一の手順に従って調製した。
実施例9.中性アンモニウムポリスチレンを含むポリマーカートリッジの調製
20mg〜100mgに及ぶ中性アンモニウムメタンスルホネートポリマー1を、ポリエチレンフリットを備えたカートリッジに充填した。
ポリマー1−1を充填することより、ポリマーカートリッジ6−1を調製した。
ポリマー1−2を充填することより、ポリマーカートリッジ6−2を調製した。
ポリマー1−3を充填することより、ポリマーカートリッジ6−3を調製した。
ポリマー1−4を充填することより、ポリマーカートリッジ6−4を調製した。
20mg〜100mgに及ぶ中性アンモニウムメタンスルホネートポリマー1を、ポリエチレンフリットを備えたカートリッジに充填した。
ポリマー1−1を充填することより、ポリマーカートリッジ6−1を調製した。
ポリマー1−2を充填することより、ポリマーカートリッジ6−2を調製した。
ポリマー1−3を充填することより、ポリマーカートリッジ6−3を調製した。
ポリマー1−4を充填することより、ポリマーカートリッジ6−4を調製した。
実施例10.溶出液の調製
カートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物を放出するための溶出液は、3つの成分を含むことにより調製され、アルコール溶媒に溶解した。
カートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物を放出するための溶出液は、3つの成分を含むことにより調製され、アルコール溶媒に溶解した。
成分A:Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
成分B:水中0.05〜0.2M KOMs、KOTf、又はK3PO4;0.05〜0.2mL
成分C:TBAHCO3(1〜20μL)、TBAOH(1〜20μL)、又は0.05〜0.2M KOH、K2CO3、又はKHCO3;0.01〜0.2mL
成分B:水中0.05〜0.2M KOMs、KOTf、又はK3PO4;0.05〜0.2mL
成分C:TBAHCO3(1〜20μL)、TBAOH(1〜20μL)、又は0.05〜0.2M KOH、K2CO3、又はKHCO3;0.01〜0.2mL
各成分を、各群A、B及びCから選択し、一緒に混合し、以下のいくつかの溶出液を作製した。
溶出液A
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)TBAHCO3;1〜20μL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)TBAHCO3;1〜20μL
4)アルコール;1mL
溶出液B
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOTf;0.05〜0.2mL
3)TBAHCO3;1〜20μL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOTf;0.05〜0.2mL
3)TBAHCO3;1〜20μL
4)アルコール;1mL
溶出液C
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M K3PO4;0.05〜0.2mL
3)TBAHCO3;1〜20μL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M K3PO4;0.05〜0.2mL
3)TBAHCO3;1〜20μL
4)アルコール;1mL
溶出液D
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)TBAOH;1〜20μL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)TBAOH;1〜20μL
4)アルコール;1mL
溶出液E
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)水中0.05〜0.2M KOH;0.01〜0.2mL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)水中0.05〜0.2M KOH;0.01〜0.2mL
4)アルコール;1mL
溶出液F
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)水中0.05〜0.2M K2CO3;0.01〜0.2mL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)水中0.05〜0.2M K2CO3;0.01〜0.2mL
4)アルコール;1mL
溶出液G
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)水中0.05〜0.2M KHCO3;0.01〜0.2mL
4)アルコール;1mL
1)Kryptofix2,2,2(K222);10〜20mg
2)水中0.2M KOMs;0.05〜0.2mL
3)水中0.05〜0.2M KHCO3;0.01〜0.2mL
4)アルコール;1mL
実施例11.アルコール溶出液(溶出液A)を用いたカートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物の溶出試験
希釈した水性[18F]フッ化物溶液(約3〜6mCi)が本発明により調製したカートリッジ(6−1〜6−4)に通され、[18F]フッ化物が捕捉された。[18F]フッ化物を捕捉されたカートリッジを蒸留水(1.0mL)及びメタノール溶媒(1.0mL)で順に洗浄した。カートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物を、本発明において調製した溶液(溶出液A)を溶出することにより放出した。カートリッジから放出された[18F]フッ化物の量を、0.1mLごとに計測した。本発明を用いた溶出の結果を表3に要約する。
希釈した水性[18F]フッ化物溶液(約3〜6mCi)が本発明により調製したカートリッジ(6−1〜6−4)に通され、[18F]フッ化物が捕捉された。[18F]フッ化物を捕捉されたカートリッジを蒸留水(1.0mL)及びメタノール溶媒(1.0mL)で順に洗浄した。カートリッジ中に捕捉された[18F]フッ化物を、本発明において調製した溶液(溶出液A)を溶出することにより放出した。カートリッジから放出された[18F]フッ化物の量を、0.1mLごとに計測した。本発明を用いた溶出の結果を表3に要約する。
各ステップは以下のように記載される。
ステップ1−前記カートリッジに通して[18F]フッ化物溶液を溶出後、カートリッジに残存する放射活性(全ての場合において、放射活性は濾液において検出されなかった)。
ステップ2−蒸留水(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ3−メタノール(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ4〜13−本発明において調製された各0.1mLのアルコール溶出液を用いて溶出した後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ14−ステップ13後にカートリッジに残存する放射活性。
溶出試験のこの結果を、図2に示す。
ステップ1−前記カートリッジに通して[18F]フッ化物溶液を溶出後、カートリッジに残存する放射活性(全ての場合において、放射活性は濾液において検出されなかった)。
ステップ2−蒸留水(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ3−メタノール(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ4〜13−本発明において調製された各0.1mLのアルコール溶出液を用いて溶出した後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ14−ステップ13後にカートリッジに残存する放射活性。
溶出試験のこの結果を、図2に示す。
実施例12.アルコール溶出液(溶出液A〜溶出液C)を用いたカートリッジ6−3に捕捉された[18F]フッ化物の溶出試験
各ステップは以下のように記載される。
ステップ1−前記カートリッジに通して[18F]フッ化物溶液を溶出後、カートリッジに残存する放射活性(100%)(全ての場合において、放射活性は濾液において検出されなかった)。
ステップ2−蒸留水(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性(%)。
ステップ3−メタノール(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性(%)。
ステップ4〜8−本発明において調製された各0.1mLのアルコール溶出液を用いて溶出した後のカートリッジから放出された放射活性(%)。
ステップ9−ステップ8後にカートリッジに残存する放射活性(%)。
溶出試験のこの結果を、図3に示す。
ステップ1−前記カートリッジに通して[18F]フッ化物溶液を溶出後、カートリッジに残存する放射活性(100%)(全ての場合において、放射活性は濾液において検出されなかった)。
ステップ2−蒸留水(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性(%)。
ステップ3−メタノール(1.0mL)で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性(%)。
ステップ4〜8−本発明において調製された各0.1mLのアルコール溶出液を用いて溶出した後のカートリッジから放出された放射活性(%)。
ステップ9−ステップ8後にカートリッジに残存する放射活性(%)。
溶出試験のこの結果を、図3に示す。
実施例13.本発明を用いた2−[18F]フルオロ−デオキシグルコース([18F]FDG)前駆体のフッ素化
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、92.1〜115.4MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出(A、B又はC)液で反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、1.85〜2.96MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(5mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で10分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、90.9%の放射性標識を示した。
実施例14.本発明を用いた[18F]FP−CITの調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、195.4MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、11.47MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.05mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、86.8%の放射性標識を示した。HPLC精製(Varian, Bondclon C18カラム250mm x 10mm、H2O:EtOH:Et3H=250:750:2、229nmにおいて4mL/分)を行い、67.9%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FP−CITを得た。HPLC精製を含む全ての調製に50分費やした。
実施例15.本発明を用いた[18F]FP−CITの調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、356.3MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Dで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、54.8MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分の範囲で行なった。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.05mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、52.2%の放射性標識を示した。HPLC精製を行い、42.4%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FP−CITを得た。HPLC精製を含む全ての調製に50分費やした。
実施例16.本発明を用いた[18F]FP−CITの調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、207.9MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Eで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、9.25MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.05mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、95.1%の放射性標識を示した。HPLC精製を行い、49.5%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FP−CITを得た。HPLC精製を含む全ての調製に51分費やした。
実施例17.本発明を用いた[18F]FP−CITの調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、147.9MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Fで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、1.25MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.05mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、53.6%の放射性標識を示した。
実施例18.本発明を用いた2−[18F]フルオロ−デオキシグルコース([18F]FDG)の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、214.49MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、61.5MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(20mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、92.8%の放射性標識を示した。溶媒を100℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、その後、水(20mL)で希釈した。希釈された溶液を、C18 SepPakカートリッジに通し、その後、それを2M NaOH水溶液(1mL)で充填し、加水分解のために2分間室温で放置した。反応混合物を順にIC−Hカートリッジとalmunia N SepPakカートリッジに通し、61.9%のRCY(減衰が補正された)において2−[18F]フルオロ−デオキシグルコース([18F]FDG)を得た。HPLC精製を含む全ての調製に50分費やした。
実施例19.本発明を用いた2−[18F]フルオロ−デオキシグルコース([18F]FDG)の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、148.0MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Eで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、9.25MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で100℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(5mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で10分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、77.7%の放射性標識を示した。溶媒を100℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、その後、水(20mL)で希釈した。希釈された溶液を、C18 SepPakカートリッジに通し、その後、それを2M NaOH水溶液(1mL)で充填し、加水分解のために2分間室温で放置した。反応混合物を順にIC−Hカートリッジとalmunia N SepPakカートリッジに通し、48.9%のRCY(減衰が補正された)において2−[18F]フルオロ−デオキシグルコース([18F]FDG)を得た。HPLC精製を含む全ての調製に42分費やした。
実施例20.本発明を用いた[18F]フルオロチミジン([18F]FLT)の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、192.3MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、15.2MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(20mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、93.3%の放射性標識を示した。溶媒を100℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.1mL)に溶解し、1M HCl水溶液(0.5mL)で希釈した。希釈された溶液を、C18 SepPakカートリッジに通し、その後、それを2M NaOH水溶液(1mL)で充填し、加水分解のために2分間室温で放置した。反応混合物を順にIC−Hカートリッジとalmunia N SepPakカートリッジに通し、48.9%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において2−[18F]フルオロ−デオキシグルコース([18F]FDG)を得た。該溶液を85℃で5分間加熱し、その後2M NaOH水溶液(0.25mL)で処理した。HPLC精製(TSP, Econosil C18カラム 250mm x 10mm、H2O:EtOH=90:10、267nmにおいて5mL/分)を行い、48.6%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FLTを得た。HPLC精製を含む全ての調製に55分費やした。
実施例21.本発明を用いた[18F]フルオロチミジン([18F]FLT)の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、212.7MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Eで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、16.3MBqであった。溶出された溶液をN2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(20mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で10分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、74.8%の放射性標識を示した。
実施例22.本発明を用いた[18F]フルオロチミジン([18F]FLT)の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、375.1MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Gで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、27.9MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(10mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、77.5%の放射性標識を示した。
実施例23.本発明を用いた[18F]フルオロミソニダゾール([18F]FMISO)の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、145.9MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、12.4MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(10mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で10分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、96.1%の放射性標識を示した。溶媒を100℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.1mL)に溶解し、1M HCl水溶液(0.5mL)で希釈した。該溶液を85℃で5分間加熱し、その後2M NaOH水溶液(0.25mL)で処理した。HPLC精製(TSP, Econosil C18カラム250mm x 10mm、H2O:EtOH=95:5、254nmにおいて5mL/分)を行い、42.3%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FMISOを得た。HPLC精製を含む全ての調製に45分費やした。
実施例24.本発明を用いた[18F]BAY94−9172の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、294.2MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、35.5MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で10分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、81.1%の放射性標識を示した。溶媒を120℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.3mL)に溶解し、1M HCl水溶液(0.5mL)で希釈した。該溶液を120℃で5分間加熱し、その後2M NaOH水溶液(0.25mL)で処理した。HPLC精製(Varian, Gemini C18カラム 250mm x 10mm、0.1Mギ酸アンモニウム:MeCN=40:60、254nmにおいて4mL/分)を行い、58.1%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]BAY94−9172を得た。HPLC精製を含む全ての調製に60分費やした。
実施例25.本発明を用いた[18F]BAY94−9172の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、154.3MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Dで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、13.0MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、86.91%の放射性標識を示した。溶媒を120℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.3mL)に溶解し、1M HCl水溶液(0.5mL)で希釈した。該溶液を120℃で5分間加熱し、その後2M NaOH水溶液(0.25mL)で処理した。HPLC精製(Varian, Gemini C18カラム250mm x 10mm、0.1Mギ酸アンモニウム:MeCN=40:60、254nmにおいて4mL/分)を行い、68.9%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]BAY94−9172を得た。HPLC精製を含む全ての調製に60分費やした。
実施例26.本発明を用いた[18F]BAY94−9172の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、173.2MBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Gで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、1.48MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、86.9%の放射性標識を示した。溶媒を120℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.3mL)に溶解し、1M HCl水溶液(0.5mL)で希釈した。該溶液を120℃で5分間加熱し、その後2M NaOH水溶液(0.25mL)で処理した。HPLC精製を行い、52.2%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]BAY94−9172を得た。HPLC精製を含む全ての調製に60分費やした。
実施例27.本発明を用いた[18F]FDDNPの調整
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、330.8GBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、43.3MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(2mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で5分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、92.4%の放射性標識を示した。HPLC精製(Varian, Econosil C18カラム 250mm x 10mm、50mMトリエチルアンモニウムホスフェート:MeCN=40:60、254nmにおいて4mL/分)を行い、48.5%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FDDNPを得た。HPLC精製を含む全ての調製に61分費やした。
実施例28.本発明を用いた[18F]FDDNPの調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、259.8GBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Fで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、23.3MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(2mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で5分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、85.1%の放射性標識を示した。HPLC精製(Varian, Econosil C18カラム 250mm x 10mm、50mMトリエチルアンモニウムホスフェート:MeCN=40:60、254nmにおいて4mL/分)を行い、48.5%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]FDDNPを得た。HPLC精製を含む全ての調製に61分費やした。
実施例29.本発明を用いた[18F]FDDNPの調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、210.7GBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Gで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、16.3MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(2mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、100℃で5分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、95.9%の放射性標識を示した。HPLC精製を含む全ての調製に65分費やした。
実施例30.本発明を用いた[18F]AV−45の調製
水性[18F]フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ(6−3)に通した。[18F]フッ化物は、濾液において検出されず、2.49GBqの[18F]フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された[18F]フッ化物を、本発明の溶出液Aで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、51.8MBqであった。溶出された溶液を、N2ガスの緩流下で120℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル(0.5mL)を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、1分30秒〜2分を要した。t−アミルアルコール(1.0mL)及びアセトニトリル(0.1mL)の共溶媒に溶解された前駆体(4mg)の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、120℃で20分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−TLCスキャニングは、92.4%の放射性標識を示した。該溶媒を、120℃の加熱下でN2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル(0.3mL)に溶解し、その後、1M HCl水溶液(0.5mL)で希釈した。該溶液を120℃で5分間加熱し、その後、2M NaOH水溶液(0.25mL)で処理した。HPLC精製を行い、59.4%の放射化学的収率(減衰が補正されたRCY)において[18F]AV−45を得た。HPLC精製を含む全ての調製に81分費やした。
特に、本発明は、以下に関する。
1.以下のステップ:
(a)ステップ1−第四級アンモニウムポリマー(式1)の調製;
(b)ステップ2−固相抽出による第四級アンモニウムポリマー(式1)を用いた[18F]フッ化物イオンの分離;
(c)ステップ3−K222、KOMs(又はKOTf又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)からなるアルコール溶液の調製;
(d)ステップ4−ステップ3のアルコール溶液を用いた、ステップ1のポリマー上に捕捉された[18F]フッ化物イオンの溶出;
(e)ステップ5−ステップ4において得られる[18F]フッ化物溶液の蒸発;
(f)ステップ6−ステップ1〜ステップ5の方法を用いた求核的[18F]フッ素化
を含む、[18F]フッ化物を分離及び溶出させ、並びにフッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。
1.以下のステップ:
(a)ステップ1−第四級アンモニウムポリマー(式1)の調製;
(b)ステップ2−固相抽出による第四級アンモニウムポリマー(式1)を用いた[18F]フッ化物イオンの分離;
(c)ステップ3−K222、KOMs(又はKOTf又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)からなるアルコール溶液の調製;
(d)ステップ4−ステップ3のアルコール溶液を用いた、ステップ1のポリマー上に捕捉された[18F]フッ化物イオンの溶出;
(e)ステップ5−ステップ4において得られる[18F]フッ化物溶液の蒸発;
(f)ステップ6−ステップ1〜ステップ5の方法を用いた求核的[18F]フッ素化
を含む、[18F]フッ化物を分離及び溶出させ、並びにフッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。
2.第四級アンモニウムポリマー[式1]
[式中、
NR3は、C1−C4アルキル鎖;窒素原子を有する5員若しくは6員の複素環化合物を有する第三級アミンであり;
Xは不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり;
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体、及びジビニルベンゼンからなるコポリマーである]。
NR3は、C1−C4アルキル鎖;窒素原子を有する5員若しくは6員の複素環化合物を有する第三級アミンであり;
Xは不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり;
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体、及びジビニルベンゼンからなるコポリマーである]。
3.NR3がトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、1に記載のプロセス。
4.Xがメタンスルホネート(OMs)、トリフルオロメタンスルホネート(OTf)、パラ−トルエンスルホネート(OTs)、パラ−ニトロベンゼンスルホネート(ONs)、テトラフルオロボレート(BF4)、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)、ヘキサフルオロアンチモネート(SbF6)、及びN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミド(N(Tf)2)からなる群から選択される、1又は3に記載のプロセス。
5.中性第四級アンモニウムポリマーの調製のための方法。
6.塩化物イオンを有する第四級アンモニウムポリスチレンが、スキーム1に示される二つの合成経路において調製される、5に記載のプロセス。
7.4−ビニルベンジルアンモニウムクロリド(3)が、4−ビニルベンジルクロリドと第三級アミンとの反応により合成される、6に記載のプロセス(ステップ1)。
8.前記第三級アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、7に記載のプロセス。
9.アンモニウムクロリドポリスチレン(5)が、AIBNで開始される、4−ビニルベンジルアンモニウムクロリド(3)とDVBとのラジカル重合により合成される、6に記載のプロセス(ステップ2)。
10.メリフィールド型クロロメチルポリスチレン(式4)が、AIBNで開始される、4−ビニルベンジルクロリド(2)とジビニルベンゼンとのラジカル重合により合成される、6に記載のプロセス(ステップ3)。
11.アンモニウムクロリドポリスチレン(5)が、クロロメチルポリスチレン(4)の第三級アミンとの四級化により合成される、6のステップ4に記載のプロセス。
12.第三級アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、11に記載のプロセス。
13.アンモニウムクロリドポリスチレンが、>50メッシュ;50〜100メッシュ;100〜200メッシュ;200〜400メッシュ;<400メッシュの様々なサイズの篩を用いて分類される、5に記載のプロセス。
14.本発明の第四級アンモニウムポリマーの調製のための方法。
15.第四級アンモニウムポリマー(1)が、スキーム2に示されるように、水性MX溶液中でアンモニウムポリマーの塩化物(5)の懸濁液の振盪/濾過を繰り返すことにより陰イオン交換法において調製される、14に記載のプロセス。
16.Mが、リチウム(Li)、ナトリウム(Na)、カリウム(K)、1−n−ブチル−3−メチルイミダゾリウム([bmim])、ピリジニウム、置換されたピリジニウム、ホスホニウム、及びNR4(R=Me、Et、n−Pr、n−Bu)からなる群から選択される、15に記載のプロセス。
17.Xがメタンスルホネート(OMs)、トリフルオロメタンスルホネート(OTf)、パラ−トルエンスルホネート(OTs)、パラ−ニトロベンゼンスルホネート(ONs)、テトラフルオロボレート(BF4)、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)、ヘキサフルオロアンチモネート(SbF6)、及びN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミド(N(Tf)2)からなる群から選択される、15に記載のプロセス。
18.前記水性溶媒が、水、又はアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、アセトン、DMF及びDMSOの水性有機溶媒からなる群から選択される、15に記載のプロセス。
19.固相陰イオン抽出のための中性アンモニウムポリスチレンを含む、ポリマーカートリッジ6。
20.水性溶液中に溶解した[18F]フッ化物を請求項19に記載のポリマーカートリッジに通過させる、水性溶液から[18F]フッ化物を分離するための方法。
21.本発明の溶出液の調製のための方法。
22.前記溶出液が、3つの成分(成分A、成分B、及び成分C)を含み、アルコール溶媒に溶解されることにより調製される、21に記載のプロセス。
23.成分Aが、10〜20mgの範囲で[18F]フッ化物の相間移動触媒として用いられるK222である、21及び22に記載のプロセス。
24.成分Bが、0.05〜0.2mLの範囲で用いられる、0.05〜0.2Mの水性KOMs、KOTf、及びK3PO4を含む、21及び22に記載のプロセス。
25.成分Cが、1〜20μLの範囲で用いられる、TBAHCO3及びTBAOHを含む、21及び22に記載のプロセス。
26.成分Cがまた、0.01〜0.2mLの範囲で用いられる、0.05〜0.2Mの水性KOH、K2CO3、及びKHCO3を含む、21及び22に記載のプロセス。
27.溶出液が、アルコール溶媒中の各成分群(成分A、成分B、及び成分C)から選択される各成分を含みそして溶解することにより調製される、21及び22に記載のプロセス。
28.アルコール溶媒が、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノール、及びn−オクタノール;又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び3−ペンタノール;又は第三級アルコール、例えばt−ブタノール、t−アミルアルコール、2,3−ジメチル−2−ブタノール、2−(トリフルオロメチル)−2−プロパノール、3−メチル−3−ペンタノール、3−エチル−3−ペンタノール、2−メチル−2−ペンタノール(2−emthyl−2−pentanol)、2,3−ジメチル−3−ペンタノール、2,4−ジメチル−2−ペンタノール、2−メチル−2−ヘキサノール、2−シクロプロピル−2−プロパノール、2−シクロプロピル−2−ブタノール、2−シクロプロピル−3−メチル−2−ブタノール、1−メチルシクロペンタノール、1−エチルシクロペンタノール、1−プロピルシクロペンタノール、1−メチルシクロヘキサノール、1−エチルシクロヘキサノール、1−メチルシクロヘプタノールからなる群からなる群選択される、21、22、及び27に記載のプロセス。
29.ポリマーカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物を放出するためのプロセスであって、ポリマーカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物を、蒸留水(0.5〜5.0mL)とアルコール(0.5〜5.0ml)で順に洗浄し、その後、請求項21に記載の調製された溶出液で溶出する、プロセス。
30.アルコール溶媒が、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノール、及びn−オクタノール;又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び3−ペンタノール;又は第三級アルコール、例えばt−ブタノール、t−アミルアルコール、2,3−ジメチル−2−ブタノール、2−(トリフルオロメチル)−2−プロパノール、3−メチル−3−ペンタノール、3−エチル−3−ペンタノール、2−メチル−2−ペンタノール(2−emthyl−2−pentanol)、2,3−ジメチル−3−ペンタノール、2,4−ジメチル−2−ペンタノール、2−メチル−2−ヘキサノール、2−シクロプロピル−2−プロパノール、2−シクロプロピル−2−ブタノール、2−シクロプロピル−3−メチル−2−ブタノール、1−メチルシクロペンタノール、1−エチルシクロペンタノール、1−プロピルシクロペンタノール、1−メチルシクロヘキサノール、1−エチルシクロヘキサノール、1−メチルシクロヘプタノールからなる群からなる群選択される、29に記載のプロセス。
31.[18F]フッ化物を含む溶出された溶液の蒸発のためのプロセスであって、ポリマーカートリッジから溶出された溶液を、N2又はHeガスの緩流及びの低真空を用いて60〜120℃において1〜3分間加熱し、アセトニトリル(0.5〜1.0mL)を添加後、水を含む全ての溶媒が共沸的に完全に除去されるまで繰り返す、プロセス。
32.本発明の方法を用いて行なわれる、求核的[18F]フッ素化のためのプロセス。
Claims (18)
- 前記式中、NR3が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、トリ−n−ブチルアミン、N−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、請求項1に記載の第四級アンモニウムポリマー。
- 前記式中、Xが、メタンスルホネート(OMs)、トリフルオロメタンスルホネート(OTf)、パラ−トルエンスルホネート(OTs)、パラ−ニトロベンゼンスルホネート(ONs)、テトラフルオロボレート(BF4)、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)、ヘキサフルオロアンチモネート(SbF6)、及びN,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミド(N(Tf)2)からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の第四級アンモニウムポリマー。
- 固相陰イオン抽出のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の中性アンモニウムポリスチレンを含むポリマーカートリッジ6。
- 水性溶液に溶解された[18F]フッ化物を、請求項6に記載のポリマーカートリッジに通される、水性溶液から[18F]フッ化物を分離するための方法。
- 溶出液が、3つの成分(成分A、成分B、及び成分C)を含み、アルコール溶媒に溶解することにより調製される、請求項6に記載のカートリッジから[18F]を溶出させるための溶出液の調製のための方法。
- 成分Aが、10〜20mgの範囲で[18F]フッ化物の相間移動触媒として用いられるK222である、請求項8に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒が、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノール、n−ヘキサノール、n−ヘプタノール、及びn−オクタノール;又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び3−ペンタノール;又は第三級アルコール、例えばt−ブタノール、t−アミルアルコール、2,3−ジメチル−2−ブタノール、2−(トリフルオロメチル)−2−プロパノール、3−メチル−3−ペンタノール、3−エチル−3−ペンタノール、2−メチル−2−ペンタノール(2−emthyl−2−pentanol)、2,3−ジメチル−3−ペンタノール、2,4−ジメチル−2−ペンタノール、2−メチル−2−ヘキサノール、2−シクロプロピル−2−プロパノール、2−シクロプロピル−2−ブタノール、2−シクロプロピル−3−メチル−2−ブタノール、1−メチルシクロペンタノール、1−エチルシクロペンタノール、1−プロピルシクロペンタノール、1−メチルシクロヘキサノール、1−エチルシクロヘキサノール、1−メチルシクロヘプタノールからなる群から選択される、請求項8又は9に記載の方法。
- 請求項6に記載のポリマーカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物を放出するためのプロセスであって、ポリマーカートリッジに捕捉された[18F]フッ化物を、蒸留水(0.5〜5.0mL)とアルコール(0.5〜5.0ml)で順に洗浄し、その後、請求項8〜10のいずれか1項に記載の調製された溶出液で溶出させる、プロセス。
- [18F]フッ化物を含む溶出された溶液の蒸発のためのプロセスであって、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法による請求項6に記載のポリマーカートリッジから溶出された溶液を、N2又はHeガスの緩流及び低真空を用いて60〜120℃において1〜3分間加熱し、アセトニトリル(0.5〜1.0mL)の添加後、水を含む全ての溶媒が共沸的に完全に除去されるまで繰り返す、プロセス。
- 求核的[18F]フッ化が、請求項1〜3のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーを用いた分離方法により得られる[18F]を用いて行なわれる、求核的[18F]フッ化のためのプロセス。
- [18F]−FDG、[18F]−CIT、[18F]−FLT、[18F]−FMISO、[18F]−BAY94−9172、[18F]−FDDNP、又は[18F]−AV−45の前駆体が、フッ素化されてそれぞれ[18F]−FDG、[18F]−CIT、[18F]−FLT、[18F]−FMISO、[18F]−BAY94−9172、[18F]−FDDNP、又は[18F]−AV−45を得る、請求項13に記載の方法。
- 以下のステップ:
(a)ステップ1−固相抽出により、請求項1〜3のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーを用いた[18F]フッ化物イオンの分離;
(b)ステップ2−K222、KOMs(又はKOTf又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)を含むアルコール溶液の調製;
(c)ステップ3−ステップ3のアルコール溶液を用いた、ステップ1のポリマー上に捕捉された[18F]フッ化物イオンの溶出;
(d)ステップ4−ステップ4において得られる[18F]フッ化物溶液の蒸発;
を含む、[18F]フッ化物を分離及び溶出させ、並びに[18F]フッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。 - 以下のステップ:
(a)ステップ1−請求項1〜3のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーの調製;
(b)ステップ2−固相抽出による請求項1〜3のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーを用いた[18F]フッ化物イオンの分離;
(c)ステップ3−K222、KOMs(又はKOTf又はK3PO4)、及びTBAHCO3(又はTBAOH、又はKOH、又はK2CO3、又はKHCO3)を含むアルコール溶液の調製;
(d)ステップ4−ステップ3のアルコール溶液を用いた、ステップ1のポリマー上に捕捉された[18F]フッ化物イオンの溶出;及び
(e)ステップ5−ステップ4において得られる[18F]フッ化物溶液の蒸発;
を含む、[18F]フッ化物を分離及び溶出させ、並びにフッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。 - 請求項15又は16に記載のプロセスを含む、求核的[18F]フッ素化の方法。
- [18F]−FDG、[18F]−CIT、[18F]−FLT、[18F]−FMISO、[18F]−BAY94−9172、[18F]−FDDNP、又は[18F]−AV−45の前駆体が、フッ素化されてそれぞれ[18F]−FDG、[18F]−CIT、[18F]−FLT、[18F]−FMISO、[18F]−BAY94−9172、[18F]−FDDNP、又は[18F]−AV−45を得る、請求項17に記載の方法。
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