JP2017197445A - ２−［１８ｆ］フルオロ−２−デオキシ−ｄ−グルコースの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】18F-FDGの生産量を高めるために[18F]フッ化物イオンを大容量用いた場合でも、18F-FDGを安定して収率よく製造できる技術を提供する。【解決手段】(a)[18F]フッ化物イオンを含有する18O濃縮水から[18F]フッ化物イオンを分離する工程と、(b)前記18O濃縮水から分離された[18F]フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（TATM）の放射性フッ素化反応を実行する工程と、(c)加水分解反応を実行して２−[18F]フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（18F-FDG）を得る脱保護工程と、を含み、工程(a)の開始時において、300GBq以上の[18F]フッ化物イオンを使用し、工程(a)の開始時における[18F]フッ化物イオン1GBqあたり、前記TATMを40μg以上使用する、18F-FDGの製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、２−［^１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造方法に関する。

放射性フッ素標識有機化合物は、医療用画像診断法の一つである陽電子放出断層撮影（以下、「ＰＥＴ」という）において利用される。現在、主要な放射性フッ素標識有機化合物は、その前駆体と［^１８Ｆ］フッ化物イオンとの有機化学反応により製造される。

放射性フッ素標識有機化合物として代表的な化合物である２−［^１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「^１８Ｆ−ＦＤＧ」という）の製造方法としては種々の方法が報告されており、例えば、ハマハーにより提案された方法（以下、「ハマハー法」）がよく知られている。

ハマハー法では、まず、^１８Ｆ、炭酸カリウム及び相関移動触媒を含む溶液を蒸発乾固させて^１８Ｆを活性化させる。次に、活性化された溶液に、標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、「ＴＡＴＭ」という）のアセトニトリル溶液を加えて加熱し、中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−［^１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコース（以下、「^１８Ｆ−ＴＡＦＤＧ」という）を得る。続いて、^１８Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程及び精製工程に付して^１８Ｆ−ＦＤＧを得る（非特許文献１、２）。

国際公開ＷＯ２００７／０６３９４０号公報 国際公開ＷＯ２００７／０６６５６７号公報

Hamacher K., Coenen H. H., Stocklin G., "Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitutionm."J. Nucl. Med., 1986, 27, 2, p.235-238 K. Hamacher et al., "Computer-aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination" Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain), Pergamon Press, 1990, 41, 1, p.49-55

本出願人は、活性化させた［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含む混合物に標識前駆体であるＴＡＴＭを加える工程を、気密条件下で行ったり（特許文献１）、放射性フッ素標識反応において溶液中に一定量の水を含有させたり（特許文献２）することにより、安定して高い放射性フッ素化収率を達成し得ることを知得した。

しかしながら、^１８Ｆ−ＦＤＧの生産量をより高めるべく、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いると、^１８Ｆ−ＦＤＧの収率が低下することが、本発明者らの知見により明らかとなった。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いた場合であっても、^１８Ｆ−ＦＤＧを安定して収率よく製造できる技術を提供することにある。

本発明者等は上記目的の下に鋭意研究した結果、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いた場合、標識前駆体の使用量を調整することにより、^１８Ｆ−ＦＤＧを収率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、
（ａ）［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
（ｂ）前記^１８Ｏ濃縮水から分離された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程と、
（ｃ）加水分解反応を実行して２−［^１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（^１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
を含み、
工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［^１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用する、^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法
が提供される。

本発明によれば、放射性フッ素化反応において、標識前駆体であるＴＡＴＭの［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑに対する使用量を一定量以上とすることとしたので、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを大容量用いた場合であっても、^１８Ｆ−ＦＤＧを安定して収率よく製造することができる。

以下、本発明の製造方法の実施形態について説明するが、本発明は当該実施形態のみに限定されるものではない。

本発明の製造方法は、少なくとも上記工程（ａ）〜（ｃ）を行うことにより実施できる。以下、各工程について説明する。

工程（ａ）
工程（ａ）は、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程である。本発明では、工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［^１８Ｆ］フッ化物イオンを使用するが、好ましくは、５００ＧＢｑ以上、より好ましくは６００〜１０００ＧＢｑ使用する。

［^１８Ｆ］フッ化物イオンは公知の方法にて得ることができ、例えば、^１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、［^１８Ｆ］フッ化物イオンはターゲットとした^１８Ｏ濃縮水中に存在している。

工程（ａ）は、得られた^１８Ｏ濃縮水から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを分離できる方法であればどのような方法で行ってもよいが、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの分離と併せて、炭酸カリウム及び相関移動触媒を用いて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含むことが好ましく、かかる好ましい方法としては、例えば、下記工程（ａ−１）〜（ａ−３）を含む方法が挙げられる。

工程（ａ−１）：［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる。
工程（ａ−２）：炭酸カリウムを含む水溶液を前記陰イオン交換樹脂に接触させて、前記［^１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる。
工程（ａ−３）：溶出した前記［^１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、相関移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び水溶性有機溶剤を蒸発させる。

ここで、本発明において、「工程（ａ）の開始時」とは、^１８Ｏ濃縮水のプロトン照射の終了時、すなわち、工程（ａ−１）の開始時であってもよいし、陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させた状態、すなわち工程（ａ−２）の開始時であってもよいし、陰イオン交換樹脂から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した直後、すなわち、工程（ａ−３）の開始時であってもよい。

以下、工程（ａ−１）〜（ａ−３）について説明する。

工程（ａ−１）では、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる。陰イオン交換樹脂としては、固相抽出カートリッジ型が好ましく、例えば、Waters社から販売されているSep-Pak（登録商標）製品のAccell Plus QMAを使用することができる。また、Bio-Rad社から販売されているAG1X8（140-1431 Analytical grade, 50-100 mesh）を用いてもよい。したがって、工程（ａ−１）は、例えば、陰イオン交換樹脂が充填されたカートリッジに[^１８Ｆ]フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水を通過させることにより行うことができる。陰イオン交換樹脂は、使用前に炭酸イオン形に調製しておくことが好ましい。

工程（ａ−２）では、炭酸カリウムを含む水溶液を陰イオン交換樹脂に接触させて、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる。工程（ａ−２）は、例えば、[^１８Ｆ]フッ化物イオンを吸着した陰イオン交換樹脂が充填されたカートリッジに炭酸カリウムを含む水溶液を通過させることで行うことができる。

炭酸カリウムを含む水溶液は、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶離液として使用されるが、このとき炭酸カリウムは、工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、４〜２０μｇ使用することが好ましく、６〜２０μｇ使用することがより好ましい。

溶離液中の水は、炭酸カリウムを溶解でき、かつ、工程（ａ−３）の蒸発時間を最小限にできるものであれば制限されないが、例えば、０．１〜１ｍＬとすることができる。なお、後述のように、この溶離液に、下記相関移動触媒及び／又は下記水溶性有機溶剤を予め混合しておいてもよい

工程（ａ−３）では、溶出した［^１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、相関移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び水溶性有機溶剤を蒸発させる。

相関移動触媒は、水溶性有機溶剤に溶解して使用することが好ましく、これを工程（ａ−２）の溶離液に予め混合しておいてもよいし、工程（ａ−２）で得られた溶出液に混合させてもよい。

相関移動触媒としては、クリプタンドやクラウンエーテルが挙げられるが、クリプタントが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロー［８，８，８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）がより好ましい。

相関移動触媒は、炭酸カリウムのカリウムイオンを捕捉するために使用されるため、工程（ａ‐２）で使用する炭酸カリウムの量に対応して使用すればよいが、工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、３０〜１５０μｇ使用することが好ましく、４５〜１５０μｇ使用することがより好ましい。相関移動触媒の炭酸カリウムに対するモル比は、相関移動触媒／炭酸カリウム＝１．５〜４とすることが好ましく、２〜３．５がより好ましい。

水溶性有機溶剤としては、工程（ａ−２）で溶離液として使用した水と混合するものであれば特に限定されず、沸点が水に近く水と共沸するものが好ましく、沸点が水より低いものがより好ましい。好ましい水溶性有機溶剤としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリルが挙げられ、アセトニトリルが特に好ましい。

水溶性有機溶剤の量は、相関移動触媒を溶解でき、かつ、工程（ａ−３）の蒸発時間を最小限にできるものであれば制限されないが、例えば、０．５〜２．５ｍＬとすることができる。

工程（ａ−３）は、工程（ａ−２）で得られた溶出液を相関移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下、容器内で加熱し、水及び水溶性有機溶剤を蒸発させることにより行うことができる。加熱温度は、水及び水溶性有機溶剤が蒸発できる温度であれば制限されないが、例えば、７０〜１５０℃とする。

工程（ｂ）
工程（ｂ）は、^１８Ｏ濃縮水から分離された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程である。

本発明において、ＴＡＴＭは、工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、４０μｇ以上使用するが、好ましくは、４０〜１５０μｇ使用する。これにより、安定して、収率よく^１８Ｆ−ＦＤＧを製造することができる。

工程（ａ−２）で使用される炭酸カリウムは、放射性フッ素化反応において塩基として働き、反応を促進させる。そこで、工程（ｂ）で使用するＴＡＴＭに対する炭酸カリウムのモル比は、炭酸カリウム／ＴＡＴＭ＝０．３〜０．６であることが好ましく、０．３５〜０．６であることがより好ましい。

ＴＡＴＭは、水溶性有機溶剤に溶解させて［^１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させることが好ましい。水溶性有機溶剤としては、工程（ａ−３）で例示したものを使用することができ、好ましくは工程（ａ−３）で使用したものと同じものを使用し、より好ましくはアセトニトリルを使用する。

使用する水溶性有機溶剤の量は、ＴＡＴＭを溶解できるものであれば限定されないが、例えば、０．５〜２．５ｍＬとすることができる。

放射性フッ素化反応は、加熱して実行することが好ましく、加熱温度は、６５〜１２５℃が好ましい。反応時間は、反応温度に応じて適宜設定されるが、好ましくは１０秒〜１５分、より好ましくは３０秒〜１０分、更に好ましくは、１．５〜７分である。

工程（ｂ）の放射性フッ素化反応は、工程（ａ−３）において水及び水溶性有機溶剤を蒸発した残渣に、ＴＡＴＭの水溶性有機溶剤溶液を加えることで、実行することが好ましい。このとき反応容器を気密状態にすることが好ましい。そして、放射性フッ素化反応の終了後、開放状態で水溶性有機溶剤を蒸発させ、工程（ｂ）を終了することが好ましい。

工程（ｃ）
工程（ｃ）は、加水分解反応を実行して２−［^１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（^１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程である。

加水分解反応は、酸加水分解反応であってもよいし、アルカリ加水分解反応であってもよいが、酸加水分解反応が好ましい。酸加水分解反応は、例えば、工程（ｂ）で得られた放射性フッ素化反応の残渣に、酸性溶液を添加することで実行できる。アルカリ加水分解反応は、例えば、工程（ｂ）で得られた放射性フッ素化反応の残渣に、アルカリ性溶液を添加することで実行できる。加水分解反応におけるアルカリまたは酸の添加量、反応温度、及び反応時間としては、公知のものを用いることができる（「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用のてびき−（第４版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編参照）。

酸加水分解反応は、１００〜１４０℃に加熱して実行することが好ましい。また、酸性溶液として、塩酸を用いることが好ましい。この場合、０．５〜４ｍｏｌ／Ｌの塩酸を０．５〜４ｍＬ使用することが好ましく、反応時間は３０秒〜２０分が好ましく、６〜１５分がより好ましい。

工程（ｃ）の終了後、必要に応じて精製工程に付し、適宜、安定剤などの添加剤を加え、滅菌フィルターに通液し、希釈、分注して製剤化してもよい。

精製工程は、例えば、一連の精製カラム（陽イオン交換樹脂、イオン遅滞樹脂、オクタデシルシリル化シリカゲル及びアルミナ）に通液にすることで実行することができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容のみに限定されるものではない。

実施例１〜５、比較例１
［工程（ａ）］
^１８Ｏ照射水をＴＲ１９サイクロトロン（商品名，Advanced Cyclotron Systems社製）でプロトン照射することで生成した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを陰イオン交換樹脂カートリッジ（Sep-Pak Accell Plus Light QMA，Waters社製）に通液し、陰イオン交換樹脂に吸着捕集させることにより保持させた（工程（ａ−１））。表１に記載の量の炭酸カリウムを水で溶解した溶液（０．６ｍＬ）を前記カートリッジ通液し、[^１８Ｆ]フッ化カリウム溶出液を得た（工程（ａ−２））。表１に記載の量のクリプトフィックス２２２（商品名）をアセトニトリルで溶解した溶液（１．５ｍＬ）を[^１８Ｆ]フッ化カリウム溶出液に加え、濃縮乾固した（工程（ａ−３））。なお、工程（ａ−２）の開始時には、工程（ａ−１）の開始時から約１分３０秒経過しており、工程（ａ−３）の開始時には、工程（ａ−１）の開始時から約２分経過していた。

［工程（ｂ）］
残渣に、表１に記載の量のＴＡＴＭをアセトニトリルで溶解した溶液（１ｍＬ）を加えて、反応器内が８４〜９２℃になるように加熱して反応させた後、濃縮乾固した（工程（ｂ））。

［工程（ｃ）］
残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液（２．０ｍＬ）を加えて、還流下で反応させた後、一連の精製カラム（陽イオン交換樹脂，イオン遅滞樹脂，オクタデシルシリル化シリカゲル及びアルミナ）に通液し、更に、反応容器を注射用水（１０ｍＬ）により洗浄し、同様に一連の精製カラムに通液した後、メンブランフィルターで粗ろ過して、^１８Ｆ−ＦＤＧを得た（工程（ｃ））。

得られた^１８Ｆ−ＦＤＧの合成収率は、下記式（１）に従って求めた。
^１８Ｆ−ＦＤＧの合成収率（％）＝Ｂ／Ａ×１００ （１）
ただし、Ａ及びＢは以下の通り。
Ａ：陰イオン交換カラムへの［^１８Ｆ］フッ化物イオンの吸着捕集（工程（ａ−１）の開始時の放射能量。
Ｂ：^１８Ｆ−ＦＤＧの精製終了後の放射能量。
ここで、放射能量は、陰イオン交換カラムへの［^１８Ｆ］フッ化物イオンの吸着捕集開始時を基準として、全体の放射能量の計算を行った。また、放射能量の測定には、ＣＲＣ−７１２Ｘ（商品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて行った。

結果を表１に示す。表１の結果から、工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［^１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、ＴＡＴＭを４０μｇ以下使用した比較例１に比べ、ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用した実施例１〜５の場合、高い合成収率が得られ、さらには、炭酸カリウム及び相間移動触媒の使用量を高めた実施例１〜２及び４〜５では合成収率のばらつきも少なくなることがわかる。

実施例６〜１１
工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量、ＴＡＴＭ、炭酸カリウム及び相間移動触媒の使用量、工程（ｂ）の反応時間、並びに、工程（ｃ）の反応時間を表２に示す値に変更した以外、実施例１と同様に実験を行い、合成収率を求めた。

結果を表２に示す。表２の結果から、放射性フッ素化反応の反応時間を１．５〜７分とし、加水分解反応の反応時間を６〜１５分とすることで、^１８Ｆ−ＦＤＧが収率よく得られることが示された。

本発明は、放射性医薬品として用いられる^１８Ｆ−ＦＤＧを効率良く大量生産するのに利用できる。

Claims (12)

1. （ａ）［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水から［^１８Ｆ］フッ化物イオンを分離する工程と、
   （ｂ）前記^１８Ｏ濃縮水から分離された［^１８Ｆ］フッ化物イオンを用いて１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＴＭ）の放射性フッ素化反応を実行する工程と、
   （ｃ）加水分解反応を実行して２−［^１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（^１８Ｆ−ＦＤＧ）を得る脱保護工程と、
   を含み、
   工程（ａ）の開始時において、３００ＧＢｑ以上の［^１８Ｆ］フッ化物イオンを使用し、
   工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０μｇ以上使用する、^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
2. 前記工程（ａ）が、炭酸カリウム及び相関移動触媒を用いて［^１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化することを含み、
   工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記炭酸カリウムを４〜２０μｇ、前記相関移動触媒を３０〜１５０μｇ使用する、請求項１に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
3. 前記工程（ａ）が、
   （ａ−１）［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含有する^１８Ｏ濃縮水を陰イオン交換樹脂と接触させて、前記陰イオン交換樹脂に［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着させる工程と、
   （ａ−２）前記炭酸カリウムを含む水溶液を前記陰イオン交換樹脂に接触させて、前記［^１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を溶出させる工程と、
   （ａ−３）溶出した前記［^１８Ｆ］フッ化物イオンの水溶液を、前記相関移動触媒及び水溶性有機溶剤の存在下に加熱し、水及び前記水溶性有機溶剤を蒸発させる工程と、
   を含む、請求項２に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
4. 前記相関移動触媒がクリプタンドである、請求項２又は３に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
5. 前記水溶性有機溶剤がアセトニトリルである、請求項２乃至４いずれか一項に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
6. 前記工程（ａ）の開始時において、６００〜１０００ＧＢｑの［^１８Ｆ］フッ化物イオンを使用する、請求項１乃至５いずれか一項に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
7. 工程（ａ）の開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオン１ＧＢｑあたり、前記ＴＡＴＭを４０〜１５０μｇ使用する、請求項１乃至６いずれか一項に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
8. 前記工程（ｂ）における放射性フッ素化反応の反応時間が１．５〜７分である、請求項１乃至７いずれか一項に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
9. 前記工程（ｂ）の前記放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中で前記ＴＡＴＭの［^１８Ｆ］フッ素化を行うものである、請求項１乃至８いずれか一項に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
10. 前記工程（ｃ）の前記加水分解反応は、酸加水分解反応である、請求項１乃至９いずれか一項に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
11. 前記工程（ｃ）の前記加水分解反応は、塩酸存在下に実行されるものである、請求項１０に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。
12. 前記工程（ｃ）の前記加水分解反応は、反応時間が６〜１５分である、請求項１１に記載の^１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法。