TWI488830B - 製備ｆ正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的方法 - Google Patents

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Chia Ling Tsai
Hsiang Ping Wen
Chyng Yann Shiue
Kai Yuan Tzen
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製備 18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的方法
本發明係關於一種自動化製備18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的方法及系統。
膽鹼(Choline)在哺乳動物體內會代謝成磷脂醯膽鹼(Phosphatidylcholine)，也就是俗稱的卵磷脂，為細胞膜的重要成份之一。由於腫瘤細胞擁有細胞快速增殖和細胞膜的高生成率等特點，因而腫瘤細胞對膽鹼的攝取會較正常細胞高。此外，膽鹼在腫瘤細胞中的代謝速率很快，因此膽鹼在腫瘤細胞內經膽鹼激酶(Choline Kinase)磷酸化後就會滯留在細胞內。利用這些特性放射性標誌的膽鹼及如[11 C]Choline(Haraet al. 1997；Haraet al. 1998；Haraet al. 2000)及其衍生物即可用以監測細胞的複製率以及細胞增殖情況。目前，[11 C]Choline已用在腦瘤、前列腺癌、膀胱癌、鼻咽癌及婦科腫瘤的良惡性鑒別、療效監測及復發性評估，且其準確性較正子造影中最常使用之[18 F]FDG還要高(Haraet al. 1998)。因氟-18核種有其先天性的優點，因此目前也已發展一些氟-18標誌膽鹼衍生物，例如[18 F]fluoromethylcholine([18 F]FCH)及其衍生物(DeGradoet al. 2000；DeGradoet al .2001a)，而成功地應用在許多癌症的診斷，其中[18 F]FCH更是已被證明對 攝護腺癌與肝癌的診斷具有較[18 F]FDG還高之特異性與準確性(圖式3)(DeGradoet al. 2001b；Heinischet al. 2006；Kweeet al. 2006；Schmidet al. 2005；Talbotet al. 2010)的診斷上。也正因如此，2010年4月奧地利公司(Iason)已成功將[18 F]FCH推上市場並供應歐洲各家正子中心腫瘤造影之使用。
[18 F]FCH的合成是一兩步驟之反應(圖式1)。首先，將Dibromomethane(DBM)進行18 F-標誌以得到[18 F]fluorobromomethane([18 F]FBM)。之後，經固相萃取方式初步純化後，再與2-Dimethylaminoethanol(DMAE)進行固相加成反應並再以固相萃取方式進行純化而得到[18 F]FCH。然而，放射性氣體[18 F]FBM的生成以及與DMAE的固相加成反應往往是一難以控制之因素。
此外，18 F為一放射性核種，若以人工操作進行製備，不但操作麻煩，一次可製備的份量少，無法大量製造，且操作人員需長期暴露在輻射下，對其健康將造成不利的影響。因此為合理抑低操作人員之輻射劑量，大多使用自動合成裝置以大量製備18 F標誌之正子造影劑，其中TracerLab FxFN module即為目前市面上常用之自動合成裝置之一。然而，根據先前文獻結果以及申請人自行合成經驗，[18 F]FCH之自動合成難度高且放化產率極低(≦5%)，因此對於未來[18F ]FCH使用上之推廣將是一非常大的限制。
本發明鑑於過去方法所衍生的困難與限制，乃亟思加以改良創新，成功研發完成18 F正子放射性同位素標誌膽鹼衍生物之製造方法及其自動合成裝置。本發明克服了先前合成技術放化產率低的缺點，提供一種18 F 正子放射性同位素之標誌膽鹼衍生物的自動化合成方法，其可提高製造可應用於腫瘤造影之18 F標誌膽鹼衍生物造影劑的產率，並簡化製造過程以符合臨床研究的需求。本發明亦提供一種製造18 F正子放射性同位素標誌之標誌膽鹼衍生物之腫瘤造影劑的裝置，以自動化裝置來製造可應用於腫瘤造影之18 F標誌膽鹼衍生物，以減少操作人員暴露在輻射下的機會。
本發明提供一種製備18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的方法，包含：(a)將[18 F]氟離子水溶液傳至第一試劑存取裝置；(b)以真空抽取方式將第一試劑存取裝置內之[18 F]氟離子水溶液通入第一分離裝置，以去除水分；(c)使用第一有機溶劑洗提第一分離裝置，將[18 F]氟離子洗提到第一反應裝置中，得到第一混和物；(d)加熱第一反應裝置以蒸發第一混和物中的溶劑，產生氣體，(e)以真空抽取方式將第一反應裝置內之氣體排除；(f)將第二有機溶劑加入第一反應裝置中，潤洗第一混和物；(g)加熱第一反應裝置以蒸發第一混和物中的溶劑，產生氣體，(h)將一惰性氣體經一氣體傳送裝置通入第一反應裝置並配合真空抽取以完全排除水汽；(i)將二溴甲烷(Dibromomethane,DBM)與第三有機溶劑預先混合後，加入第一反應裝置中與[18 F]離子於120℃進行氟化反應，產生第一產物；(j)將第一產物通過第二分離裝置進行純化，再通過含有事先與第四有 機溶劑混合的2-二甲胺乙醇(2-Dimethylaminoethanol,DMAE)之第三分離裝置，使第一產物在此分離裝置上與10% DMAE反應，合成第二產物；(k)使用第五有機溶劑第三分離裝置，去除未反應之DMAE；(l)使用水將該第二產物洗提至一收集容器；(m)將該第二產物通過第四分離裝置，去除水、未反應之DMAE或[18 F]離子、或副產物(n)使用水洗提第四分離裝置，再次去除水、未反應之DMAE或[18 F]離子、或副產物；及(o)使用生理食鹽水洗提第四分離裝置，以得到一18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物。
在一具體實施例中，該18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物可進一步經過一滅菌步驟處理，其中該滅菌步驟係將該18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物通過一滅菌濾膜。
在另一具體實施例中，本發明方法可於一自動化合成系統中進行合成步驟。
本發明方法的18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的產率>5%，較佳為10~30%，更佳為20~30%(End of Bombardment,EOB)。
本發明亦提供一18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物之自動化合成系統，包括：(a)一控制裝置，用以自動控制該反應系統內各管路之開關；及(b)一反應套組，包含：一第一分離裝置(31)、一第二分離裝置(32)、一 第三分離裝置(33)、一第四分離裝置(34)、一第一試劑存取裝置(21)、一第二試劑存取裝置(22)、一第三試劑存取裝置(23)、一第四試劑存取裝置(24)、一第五試劑存取裝置(25)、一第六試劑存取裝置(26)、一第七試劑存取裝置(27)、一第一反應裝置(41)、一第一收集器(51)、一第二收集器(52)、一真空抽氣冷凝系統(8)、一個以上之廢液儲存裝置(61、62、63)以及至少一個氣體供給裝置(71、72、73、74)。
在一具體實施例中，該反應套組可進一步包含一氣體傳送裝置(24a)、一氣體流速調節裝置(114)、一二向六通閥(123)、一液體傳送控制裝置(9)、一第三收集器(53)、或一滅菌裝置(35)。
再另一具體實施例中，該反應套組係利用氣體推送或真空抽取方式讓內容物於各個裝置間進行轉移。
該反應套組中，其中該第一試劑存取裝置(21)與該第一分離裝置(31)連接，該第一試劑存取裝置內存放之第一反應物送入第一分離裝置(31)以進行分離，將第一反應物中不需要的溶液置於該廢液儲存裝置(61)，而第一反應物中之放射性溶劑則保留於第一分離裝置(31)中。
第一分離裝置(31)分別與該第二試劑存取裝置(22)、第三試劑存取裝置(23)連接。將該第二試劑存取裝置內存放之第一有機溶劑送至第一分離裝置(31)，以將該放射性溶劑送至第一反應裝置(41)中該第一反應裝置(41)升溫加熱至100~120℃，以蒸發第一混和物中的溶劑，產生氣體，該真空抽氣冷凝裝置(8)經該第一反應裝置(41)以抽取非反應物氣體。再將第三試劑存取裝置內存放之第二有機溶劑送至第一分離裝置(31)潤洗第一混和物，該第一反應裝置(41)升溫加熱至100~120℃，以蒸發第一混和物中的溶 劑，產生氣體，該氣體供給裝置(71)將一惰性氣體送入該第一反應裝置(41)以推送排除非反應物氣體。在一具體實施例中，該氣體供給裝置(71)可通過一氣體傳送裝置(24a)，或者通過以排出第一有機溶劑之第二或第三試劑存取裝置將一惰性氣體送入該第一反應裝置(41)。
第一反應裝置(41)與第四試劑存取裝置(24)連接，並接收該第四試劑存取裝置內存放之第二反應物，該第一反應裝置(41)升溫加熱至100~120℃，使第二反應物與該放射性溶劑進行反應產生第一產物。反應後該氣體供給裝置(72)將一惰性氣體送入第一反應裝置，將該第一產物推送至該第二分離裝置(32)以進行分離純化，並通過第三分離裝置(33)與第三分離裝置(33)存放之第三反應物進行反應產生第二產物，不需要的氣體與溶液將置於該廢液儲存裝置(62)。在另一具體實施例中，該氣體供給裝置(72)可通過一氣體流速調節裝置(114)將一惰性氣體送入該第一反應裝置(41)。
該第三分離裝置亦與第六試劑存取裝置(26)及第七試劑存取裝置(27)連接，第六試劑存取裝置(26)將存放之第三有機溶劑送入第三分離裝置，將不需要的溶液置於該廢液儲存裝置(62)。第七試劑存取裝置(27)將存放之水送入第三分離裝置，並將第二產物推送至第一收集器(51)中。該第一收集器(51)進一步與第四分離裝置(34)連接，將第一收集器中(51)之第二產物送至該第四分離裝置(34)以進行分離純化，得到該18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物，不需要的溶液將置於一廢液儲存裝置(63)。
在一具體實施例中，其係使用一氣體供給裝置(73)將一惰性氣體送入該第一收集器中(51)，將第二產物推送至該第四分離裝置(34)。
該第四分離裝置(34)與第五試劑存取裝置(25)連接，第五試劑存取 裝置(25)將存放之生理食鹽水送入第四分離裝置，將該18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物送至該第二收集器(52)中，不需要的溶液置於該廢液儲存裝置(63)。
在一具體實施例中，藉由一二向六通閥(123)可使該第四分離裝置(34)進一步與第六試劑存取裝置(26)及第七試劑存取裝置(27)連接。經由液體傳送控制裝置(9)，可將第七試劑存取裝置(27)送入第四分離裝置，不需要的溶液將置於一廢液儲存裝置(63)。
在另一具體實施例中，該18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物可進一步從該第二收集器(52)經過一滅菌裝置(35)再送至該第三收集器(53)，其中該滅菌裝置可為一滅菌濾膜。在另一具體實施例中，其係使用一氣體供給裝置(74)將一惰性氣體送入該第二收集器(52)，將該18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物推送至該滅菌裝置(35)再送至該第三收集器(53)。
在一具體實施例中，其中該第一分離裝置係一QMA管柱，該第二分離裝置係一Silica Sep-Pak管柱，該第三分離裝置係一C18 Sep-Pak管柱，該第四分離裝置係一CM Sep-Pak管柱。
又在一具體實施例中，該第一反應物係[18 F]氟離子水溶液、第二反應物係二溴甲烷(Dibromomethane,DBM)、第三反應物係10% 2-二甲胺乙醇(2-Dimethylaminoethanol,DMAE)。其中該第一有機溶劑包含但不限於K2 CO3 與4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雙環[8.8.8]二十六烷(Kryptofix 2.2.2)混和溶液，該第二與第三有機溶劑包含但不限於無水乙腈(Acetonitrile)，該第四有機溶劑包含但不限於二甲基亞碸(DMSO)，該第五有機溶劑包含但不限於乙醇，該惰性氣體包含但不限於氦氣。其中該第一產物係[18 F]氟化溴甲烷 ([18 F]fluorobromomethane,[18 F]FBM)，該第二產物係[18 F]氟化膽鹼([18 F]fluorocholine,[18 F]FCH)。
另在一具體實施例中，本發明中用來合成18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的反應試劑或分離裝置，如第一、二或三反應物或第一、二或三分離裝置等，可來自於一商業化試劑組，例如：F-Choline reagent kits designed for the GE TRACERlab MX box(ABX advanced biochemical compounds)。
在較佳的具體實施例中，該第二反應物係二溴甲烷(Dibromomethane,DBM)溶於無水乙腈中，該第三反應物係10% 2-二甲胺乙醇(2-Dimethylaminoethanol,DMAE)係溶於無水二甲基亞碸(DMSO)中。
本發明所提供之18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物可作為放射性癌細胞檢測劑，在一較佳實施例中，該癌症包含但不限於攝護腺癌或肝癌。
8‧‧‧真空抽氣冷凝裝置
9‧‧‧液體流送控制系統
21‧‧‧第一試劑存取裝置
22‧‧‧第二試劑存取裝置
23‧‧‧第三試劑存取裝置
24‧‧‧第四試劑存取裝置
24a‧‧‧氣體傳送裝置
25‧‧‧第五試劑存取裝置
26‧‧‧第六試劑存取裝置
27‧‧‧第七試劑存取裝置
31‧‧‧第一分離裝置
32‧‧‧第二分離裝置
33‧‧‧第三分離裝置
34‧‧‧第四分離裝置
35‧‧‧滅菌裝置
41‧‧‧第一反應裝置
51‧‧‧第一收集器
52‧‧‧第二收集器
53‧‧‧第三收集器
61、62、63‧‧‧廢液儲存裝置
71、72、73、74‧‧‧氣體供給裝置
114‧‧‧氣體流速調節裝置
108、115、116‧‧‧開關
105、106、107、109、111、118、123‧‧‧三向開關
123‧‧‧二向六通閥
圖式1為[18 F]FCH的合成步驟。
圖式2為本發明18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物之自動化合成系統的示意圖。
圖式3(a)及3(b)分別為[18 F]FCH與[18 F]FDG在一位肝癌患者體內的正子造影影像。
[18 F]FCH自動化合成
本發明所提供之[18 F]FCH的自動化合成系統及方法(圖式2)，主要包括下列步驟：
1.將18 O(p,n)18 F核反應所製造的[18 F]氟離子水溶液，從迴旋加速器(cyclotron)移至試劑存取器(21)；
2.在抽真空環境下打開開關116，[18 F]氟離子水溶液會被吸出該試劑存取器21，並通過三向開關105及QMA管柱31，然後通過三向開關106，最後，H2 18 O會被回收到水溶液儲存裝置61，而[18 F]氟離子則會留在該QMA管柱31內。
3.在抽真空環境下打開開關115，含有K2 CO3 以及Kryptofix 2.2.2的溶液則會自試劑存取器22被吸出，通過該三向開關106、該QMA管柱31以及該三向開關106，留在該QMA管柱31內的[18 F]離子會被該溶液一併帶出，流到第一反應器41內。
4.將該溶液於第一反應器41內110℃下蒸發4分鐘，並以真空抽取氣體進行乾燥。
5.將試劑存取器23內的無水乙腈(Acetontrile)利用氦氣填充推動，加到第一反應器41中。
6.在抽真空環境下打開開關115，並將該溶液於第一反應器41內110℃下進行蒸發以去除溶劑及殘餘水分，並通以流動氦氣及真空抽取以進行乾燥。
7.將試劑存取器24內的第一反應物Dibromomethane(DBM)(第一反應物溶於無水乙腈)以填充氦氣的方式加到含有K[18 F]/Kryptofix 2.2.2的 第一反應器41中。
8.將該溶液於第一反應器41內，在120℃下進行第一步氟化反應，得到[18 F]FBM。
9.打開氦氣來源74，將氦氣通過一氣體流速裝置114調整氦氣流速，並通入第一反應器41中。
10.打開三向開關107，第一反應器41中的氣體會通過開關108、Silica Sep-Pak管柱32、C18 Sep-Pak管柱33，[18 F]FBM會保留在C18 Sep-Pak管柱33中，與已預先注入該C18 Sep-Pak管柱33的第二反應物10% 2-Dimethylaminoethanol(DMAE)(第二反應物溶於無水DMSO)反應，產生[18 F]FCH。而不需要的物質，如：未反應完全的反應物或者副產物則通過三向開關109，然後推送到廢液儲存裝置62內。
11.將試劑存取器26內的EtOH在氦氣填充下通過C18 Sep-Pak管柱33，去除未反應的DMAE，然後排送到廢液儲存裝置62內。
12.將試劑存取器27內的H2 O在氦氣填充下通過C18 Sep-Pak管柱33以及三向開關109，然後將[18 F]FCH推送到收集裝置51內。
13.在氦氣填充下收集裝置51之溶液通過CM Sep-Pak管柱34，[18 F]FCH會吸附於CM Sep-Pak管柱34內，溶液中其他物質將排送到廢液儲存裝置63。
14.透過調整三向開關123，將試劑存取器27內的H2 O在氦氣填充下通過CM Sep-Pak管柱34，去除未反應的DMAE或者[18 F]離子，排送到廢液儲存裝置63內。
15.將試劑存取器25內的生理食鹽水在氦氣填充下通過CM Sep-Pak管柱34以及三向開關111，然後到收集裝置52內，留在該CM Sep-Pak管柱34的[18 F]FCH會隨生理食鹽水一起洗提到該第二收集器52內。
16.將三向開關118轉到氦氣來源74，在生理食鹽水內的[18 F]FCH會經由一微孔濾膜35過濾，然後流到產物收集器53備用。
本實例所得到的[18 F]FCH產率可大於10%。
圖式3(a)及3(b)分別為[18 F]FCH與[18 F]FDG在一位41歲肝癌患者體內的正子造影影像，其證明本發明所提供的[18 F]FCH可清楚顯示出腫瘤在患者體內的分布位置。
8‧‧‧真空抽氣冷凝裝置
9‧‧‧液體流送控制系統
21‧‧‧第一試劑存取裝置
22‧‧‧第二試劑存取裝置
23‧‧‧第三試劑存取裝置
24‧‧‧第四試劑存取裝置
24a‧‧‧氣體傳送裝置
25‧‧‧第五試劑存取裝置
26‧‧‧第六試劑存取裝置
27‧‧‧第七試劑存取裝置
31‧‧‧第一分離裝置
32‧‧‧第二分離裝置
33‧‧‧第三分離裝置
34‧‧‧第四分離裝置
35‧‧‧滅菌裝置
41‧‧‧第一反應裝置
51‧‧‧第一收集器
52‧‧‧第二收集器
53‧‧‧第三收集器
61、62、63‧‧‧廢液儲存裝置
71、72、73、74‧‧‧氣體供給裝置
114‧‧‧氣體流速調節裝置
108、115、116‧‧‧開關
105、106、107、109、111、118‧‧‧三向開關
123‧‧‧二向六通閥

Claims (11)

  1. 一種製備18 F正子放射性同位素標誌之膽鹼衍生物的方法，包含：(a)將[18 F]氟離子水溶液通入第一分離裝置，去除水分；(b)使用第一有機溶劑洗提第一分離裝置，將[18 F]氟離子洗提到第一反應裝置中，得到第一混和物；(c)加熱第一反應裝置以蒸發第一混和物中的溶劑，產生氣體，(d)排除第一反應裝置內之氣體；(e)將第二有機溶劑加入第一反應裝置中，潤洗第一混和物；(f)加熱第一反應裝置以蒸發第一混和物中的溶劑，產生氣體，(g)排除第一反應裝置內之氣體；(h)將二溴甲烷(Dibromomethane,DBM)與第三有機溶劑混合後，加入第一反應裝置中與[18 F]離子於120℃進行氟化反應，產生第一產物；(i)將第一產物通過第二分離裝置進行純化，再通過含有10% 2-二甲胺乙醇(2-Dimethylaminoethanol,DMAE)之第三分離裝置，使第一產物與10% DMAE反應，合成第二產物；(j)使用第五有機溶劑沖堤第三分離裝置，去除未反應之DMAE；(k)使用水將該第二產物洗提至一收集容器；(l)將該第二產物通過第四分離裝置，去除水、未反應之DMAE或[18 F]離子、或副產物；(m)使用水洗提第四分離裝置，再次去除水、未反應之DMAE或[18 F]離子、或副產物；及(n)使用生理食鹽水洗提第四分離裝置，以得到18 F正子放射性同位素標 誌之膽鹼衍生物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第一分離裝置係一QMA管柱。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第二分離裝置係一Silica Sep-Pak管柱。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第三分離裝置係一C18 Sep-Pak管柱。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第四分離裝置係一CM Sep-Pak管柱。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第一有機溶劑可為K2 CO3 與4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雙環[8.8.8]二十六烷(Kryptofix 2.2.2)混和溶液。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中第二或第三有機溶劑係無水乙腈(Acetonitrile)。
  8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該10% DMAE係溶於一第四有機溶劑二甲基亞碸(DMSO)。
  9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第五有機溶劑係乙醇。
  10. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第一產物係[18 F]氟化溴甲烷([18 F]fluorobromomethane,[18 F]FBM)。
  11. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該第二產物係[18 F]氟化膽鹼([18 F]fluorocholine,[18 F]FCH)。
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