JP6496726B2

JP6496726B2 - １８ｆ標識組成物を合成するための二重使用カセット

Info

Publication number: JP6496726B2
Application number: JP2016528871A
Authority: JP
Inventors: フランシ，サヴィエール
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2013-11-13
Filing date: 2014-11-12
Publication date: 2019-04-03
Anticipated expiration: 2034-11-12
Also published as: BE1022357A9; EP3068747A1; CN113564722A; IL235650A0; IL235650B; WO2015071288A1; BE1022357B1; CN104762666A; KR102335535B1; CA2930479A1; JP2017503752A; DE202015007501U1; CA2930479C; DE202014010612U1; US20160257622A1; KR20160085769A; US10584078B2

Description

本発明は、［¹⁸Ｆ］標識化合物、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）用のインビボ造影剤として使用するに好適なものを自動合成するためのデバイス及び方法に関する。特に、本発明の焦点は、たった１つの使い捨てカセットを使用して、１バッチを超える［¹⁸Ｆ］標識化合物を自動合成することである。

現在、インビボ造影剤として使用するための放射性標識化合物は、典型的には自動合成装置（或いは、「放射性化合物合成装置」）により調製されている。そのような自動合成装置は、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社、ＩｏｎＢｅａｍＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ−１３４８ルヴァン・ラ・ヌーヴ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を始めとする様々な供給業者から市販されている。放射化学反応は、装置に脱着可能に及び交換可能に装着されるように設計されている「カセット」又は「カートリッジ」で生じ、カセットの操作は、装置の可動部の機械的運動により制御されるようになっている。好適なカセットは、幾つかの工程で装置に組み付けられる部品のキットとして提供されてもよく、又は１工程で取り付けられ、それにより人為的ミスのリスクが低減される一体型として提供されてもよい。一体型の構成は、一般的に、所与のバッチの放射性医薬品の調製を実施するのに必要な試薬、反応槽、及び装置を全て含む、使い捨ての単回使用カセットである。

市販されているＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ社製ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットは、試薬又はバイアルを取り付けることができるポートに各々が連結されている直線的な配列のバルブを含む、試薬が予め充填されている使い捨ての一体型カセットの例である。各バルブは、自動合成装置の対応する可動アームと接続する雄雌ジョイントを有する。したがって、カセットを装置に取り付けると、このアームを外旋させることにより、バルブの開閉が制御される。装置の更なる可動部は、シリンジプランジャー先端をつかみ、それによりシリンジバレルを上昇又は下降させるように設計されている。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットは、直線的配列の２５個の同じ３方向バルブを有する。それらの例は、図１及び図２に示す。図１には、市販のＦＤＧリン酸塩ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットが、図２には、市販のＦＤＧクエン酸塩ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットが示されている。

図１及び図２のカセットでの［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ）の合成は、¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆ反応で生成する［¹⁸Ｆ］フッ化物による求核性フッ素化により実施される。そのようにして生成された［¹⁸Ｆ］フッ化物は、位置６のカセットに入り、位置５のチューブを介して、位置４に設置されているＱＭＡ（四級メチルアンモニウム陰イオン交換）固相抽出（ＳＰＥ）カラムへと移動する。［¹⁸Ｆ］フッ化物は、イオン交換反応で保持され、¹⁸Ｏ水は、カセットの共通流路を流れて、位置１で回収される。その後、ＱＭＡに保持された［¹⁸Ｆ］フッ化物は、溶出溶液（位置２のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２及び炭酸カリウムのアセトニトリル溶液）で溶出され、位置３のシリンジに取り出され、反応槽（３本のチューブで接続されており、チューブは、位置７、８、及び２５の各々に至る）へと入る。水を蒸発させ、マンノーストリフラート前駆体（位置１２から）が反応槽に添加される。その後、［¹⁸Ｆ］標識マンノーストリフラート（［¹⁸Ｆ］フルオロテトラアセチルグルコース、ＦＴＡＧ）が捕捉され、位置１７のチューブを介して位置１８の環境用ｔＣ１８ＳＰＥカラムで［¹⁸Ｆ］フッ化物から分離され、ＮａＯＨ（位置１４のバイアルから）による加水分解に供して、アセチル保護基が除去される。その後、その結果生じた加水分解塩基性溶液は、位置２４に設置されているシリンジにおいて、リン酸塩構成（図１）の場合はリン酸で、又はクエン酸塩構成（図２）の場合はクエン酸緩衝液中に存在する塩酸で中和される。残留している可能性のある［¹⁸Ｆ］フッ化物は、位置２１のチューブを介して位置２０のアルミナＳＰＥカラムで除去され、弱親水性不純物は、位置２３のチューブを介して位置２２のＨＬＢＳＰＥカラム（図１のリン酸塩カセットの場合）又はｔＣ１８ＳＰＥカラム（図２のクエン酸塩カセットの場合）で除去される。［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの最終精製溶液は、位置１９に接続されている長いチューブを介して収集バイアルに移される。

図１又は図２に示す公知の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧカセットの各々の場合、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの２つの位置、即ち位置９及び１０は、使われていない。それらの位置にあるバルブには蓋がされている。

典型的な［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ生産サイトでは、最低でも１日２バッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧが生産される。しかしながら、バッチ完了後のＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット、移送ラインの残存活性、及び廃棄物ボトルから生じる放射線影のため、同じ装置で上述のプロセスを連続して実施するのは、安全上の理由で不可能である。これは、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）装置が比較的大型であることを加味すると、このプロセスを使用して同じ日に第２のバッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧを生産するためには、第２のホットセルに第２の装置を有することが必要であることを意味する。

ＦＡＳＴｌａｂ（商標）を使用して同じ日にたった１つのホットセルで複数バッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧを生産するための手段を有することが望ましいだろう。上述の市販されているＦＡＳＴｌａｂ（商標）［¹⁸Ｆ］ＦＤＧカセットの場合は両方とも、合計２５個の位置のうち２３個が使用されている。したがって、第２のバッチ用の重複部品を全て同じカセットに装着することは不可能である。

米国特許出願公開第２０１３／１４４０５２号

１つの態様では、本発明は、複数バッチの［¹⁸Ｆ］標識陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成用カセット（１）であって、
（ｉ）複数バッチの各々のための陰イオン交換カラム（３，４）と、
（ｉｉ）反応槽（５）と、
（ｉｉｉ）複数バッチの各々のための溶出液のアリコートを収容するバイアル（２）と、
（ｉｖ）複数バッチの各々のための前駆体化合物のアリコートを収容するバイアル（６）と、
（ｖ）試薬バイアル（７，８，９）であって、各試薬バイアルが、複数バッチの各々のための試薬のアリコートを収容する試薬バイアルと、
（ｖｉ）任意に、脱保護用の固相抽出（ＳＰＥ）カラム（１０）及び／又は１以上の精製用ＳＰＥカラム（１１，１２）と、
（ｖｉｉ）反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段と
を備えるカセットを提供する。

別の態様では、本発明は、複数バッチの［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを合成するための方法であって、
（ａ）［¹⁸Ｆ］フッ化物の第１のアリコートを第１の陰イオン交換カラム（３）で捕捉するステップと、
（ｂ）前駆体化合物の第１のアリコートを反応槽（５）に供給するステップと、
（ｃ）溶出液の第１のアリコートを第１の陰イオン交換カラム（３）に流して、［¹⁸Ｆ］フッ化物の第１のアリコートを反応槽（５）に溶出させるステップと、
（ｄ）反応槽（５）を所定時間加熱して、粗［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを得るステップと、
（ｅ）任意に、粗［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを、ＳＰＥカラム（１０）で脱保護するステップと、
（ｆ）任意に、粗［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを、１以上のＳＰＥカラム（１１，１２）で精製するステップと、
（ｇ）反応槽（５）及びＳＰＥカラムを洗浄するステップと、
（ｈ）順次［¹⁸Ｆ］フッ化物の次のアリコート、次の陰イオン交換カラム（４）及び［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ前駆体化合物の次のアリコートを用いて、ステップ（ａ）〜（ｇ）を１回以上繰り返すこと
を含んでおり、単一のカセット（１）で実施される方法を提供する。

別の態様では、本発明は、コンピュータ読取り可能なプログラムコードを含む非一時的記憶媒体であって、コンピュータ読取り可能なプログラムコードを実行すると、で定義した本発明の方法のステップがプロセッサにより実施される、非一時的記憶媒体を提供する。

本発明は、１つのホットセルにある１つの合成装置で、複数バッチの［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの連続生産を可能にする。本明細書では、２つの連続［¹⁸Ｆ］ＦＤＧバッチの各々で良好な収率が達成されること、並びに投入される放射活性物質が良好に捕捉及び溶出されることが実証された。下記の実施例１に記載されている２つのバッチの品質管理分析では、各バッチが［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの薬局方要件を満たすことが実証された。

１カセット当たり１バッチの［¹⁸Ｆ］標識化合物を生産する公知のカセットの例を示す図である。１カセット当たり１バッチの［¹⁸Ｆ］標識化合物を生産する公知のカセットの例を示す図である。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）で２回の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ合成を実施するのに好適なカセットを示す図である。図３に示すような単一カセットを使用して、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）にて２つの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧバッチを生産するためのワークフローを示す図である。

用語「カセット」は、自動合成装置に脱着可能に及び交換可能に装着され、カセットの操作が、合成装置の可動部の機械的運動によりカセットの外側から、つまり外部から制御されるように設計された単回使用一体型装置を意味する。本発明のカセットの状況で使用される場合、用語「単回使用」は、カセットが、複数バッチの［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを生産するために1回使用して破棄することを意味する。好適なカセットは、直線的配列のバルブを備え、各々は、逆さにしたセプタム密封バイアルを針で刺すか、又は気密接続ジョイントによるかのいずれかにより、試薬又はバイアルを取り付けることができるポートに接続されている。一実施形態では、各バルブは、３方向バルブである。一実施形態では、各バルブは、回転可能なストップコックを備えるストップコックバルブである。各バルブは、自動合成装置の対応する可動アームと接続する雄雌ジョイントを有する。したがって、カセットを自動合成装置に取り付けると、このアームを外旋させることにより、バルブの開閉が制御される。自動合成装置の更なる可動部は、シリンジプランジャー先端をつかみ、それによりシリンジバレルを上昇又は下降させるように設計されている。カセットは、多用途であり、典型的には、試薬を取り付けることができる幾つかの位置、及び試薬又はクロマトグラフィーカラムのシリンジバイアルを取り付けるのに好適な幾つかの位置を有する。カセットは、必ず反応槽を含み、一般的に、カセットの３つ以上のポートが反応槽に接続され、カセットの種々のポートから試薬又は溶媒の移送をすることが可能になるように構成されている。カセットは、放射性医薬品製造に好適であるように設計されている必要があり、したがって放射線分解に耐性があるだけでなく医薬品等級の材料で製造されている。本発明の一実施形態では、単回使用カセットは、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット、つまりＦＡＳＴｌａｂ（商標）自動合成装置での使用に好適なものである。

本発明の一実施形態では、カセットの種々の要素は、選択的に流体接続されている。用語「選択的に流体接続される」は、流体が、本発明の特徴的要素へと、及び／又は本発明の特徴的要素から別の特徴的要素へと通過し得るか否かを、例えば好適なバルブを使用することにより選択することが可能であることを意味する。本発明の一実施形態では、好適なバルブは、３つのポート、及び３つの関連ポートのいずれか２つを互いに流体連通させ、第３のポートを流体的に孤立させるための手段を有する３方向バルブである。本発明の別の実施形態では、好適なバルブは、回転可能なストップコックを備えるストップコックバルブである。一実施形態では、カセットの部品は、共通流路に選択的に流体接続されている。用語「共通流路」は、本発明のシステム又はカセットの他の部品が、選択的に流体接続されている流体経路であると理解されるだろう。一実施形態では、共通流路は、直線的流体経路である。一実施形態では、共通流路は、放射線に耐性の剛性医薬品等級ポリマー材料で作られている。好適なそのような材料の非限定的な例としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン、及びＵｌｔｅｍ（登録商標）が挙げられる。一実施形態では、共通流路は、ポリプロピレン又はポリエチレンで作られている。

用語「自動合成装置」とは、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら（１９９９ＣｌｉｎＰｏｓｉｔｒＩｍａｇ；２（５）：２３３−２５３）に記載されている単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。用語「単位操作」は、複雑なプロセスを、様々な材料に適用することができる一連の単純な操作又は反応に簡素化することを意味する。そのような自動合成装置は、特に放射性医薬品組成物が所望の場合、本発明の方法に好ましい。そのような自動合成装置は、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社、ＩｏｎＢｅａｍＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ−１３４８ルヴァン・ラ・ヌーヴ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を始めとする様々な供給業者から市販されている（Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他）。自動合成装置は、放射線被曝の可能性から作業者を防御するための好適な放射線遮蔽、並びに化学薬品蒸気及び／又は放射性蒸気の換気を提供する、適切に構成されている放射性作業用セル、つまり「ホットセル」の中で使用するように設計されている。カセットを使用すると、自動合成装置には、単にカセットを変更することにより、相互汚染のリスクを最小限に抑えつつ、様々な異なる放射性医薬品を作製するという柔軟性が備わる。また、この手法は、設定が単純化されており、したがって作業者ミスのリスクが低減されること、ＧＭＰ（グッドマニュファクチュアプラクティス）遵守の向上、複数トレーサー能力、生産工程間での迅速な変更、生産開始前のカセット及び試薬の自動診断チェック、化学試薬と実施する合成との自動バーコード照合、試薬トレーサビリティ、単回使用、したがって相互汚染のリスクがないこと、改ざん及び乱用がされにくいこと等の利点を有する。

［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーのバッチの状況で本明細書にて使用される用語「複数」は、１つを超えるバッチを指し、その１つを超えるバッチは、単回使用カセットで合成されることを意味する。１つの態様では、複数という用語は、２つのバッチ、つまり第１のバッチ及び第２のバッチをいう。「第１のバッチ」及び「第２のバッチ」という用語は、同じカセットで生産される［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの２つの別個の連続合成を表し、第２のバッチは、第１のバッチの生産が完了した後で初めて、つまり産物が産物収集バイアルに収集された後で初めて生産される。用語「バッチ」は、最終的に合成された［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーのバッチを示すために使用される。複数のバッチは、同じ日に、カセット及び自動合成装置が設置されているホットセルを開けることを必要とせずに生産することができる。

「［¹⁸Ｆ］標識ｐＥＴトレーサー」は、¹⁸Ｆ原子を含み、ＰＥＴトレーサーとしての使用に好適な化学化合物である。［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ）、［¹⁸Ｆ］フルオロミソニダゾール（［¹⁸Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、［¹⁸Ｆ］フルオロチミジン（［¹⁸Ｆ］ＦＬＴ）、［¹⁸Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（［¹⁸Ｆ］ＦＡＺＡ）、［¹⁸Ｆ］フルオロエチル−コリン（［¹⁸Ｆ］ＦＥＣＨ）、［¹⁸Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボキシル酸（［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ）、［¹⁸Ｆ］フルマゼニル（［¹⁸Ｆ］ＦＭＺ）、［¹⁸Ｆ］チロシン、［¹⁸Ｆ］アルタンセリン、４−［¹⁸Ｆ］フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（［¹⁸Ｆ］ＦＩＢＧ）、メタ−［¹⁸Ｆ］フルオロベンジルグアニジン（［¹⁸Ｆ］ｍＦＢＧ）及び［¹⁸Ｆ］５−フルオロウラシル。本発明の一実施形態では、¹⁸Ｆ標識化合物は、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ、［¹⁸Ｆ］ＦＭＩＳＯ、［¹⁸Ｆ］ＦＬＴ、及び［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣから選択される。本発明の別の実施形態では、¹⁸Ｆ標識化合物は、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧである。

本発明の状況では「反応槽」は、合成に必要な反応物及び試薬を移送することができ、産物を適切な順序で取り除くことができる、本発明のカセットの容器である。反応槽は、反応物及び試薬を含有するのに好適な内部体積を有し、放射線に耐性の医薬品等級材料で作られている。

本発明の方法の状況では「アリコート」は、ＰＥＴトレーサーの１つのバッチの合成に使用するのに十分な特定の試薬の量である。

「前駆体化合物」は、本明細書では、検出可能な標識の便利な化学的形態との化学反応が、最小限のステップ数で（理想的には１段階で）部位特異的に生じ、所望の放射性標識化合物が得られるように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体と理解されるだろう。部位特異的な標識を確実にするために、前駆体化合物は、保護基を有していてもよい。そのような前駆体化合物は、合成物であり、良好な化学的純度で便利に得ることができる。幾つかの前駆体化合物が、［¹⁸Ｆ］標識化合物の合成に好適であることが周知であり、例えば、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＲａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（２００３ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＬｔｄ．、Ｗｅｎｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙ、Ｅｄｓ．）の第７章に教示されている。

用語「保護基」は、不要な化学反応を阻害又は抑制するが、その分子の残りの部分を改変しない程度に十分に穏やかな条件下で検討中の保護基から切断され、所望の産物を産出する基をいう。保護基、及びそれらを除去（つまり、「脱保護」）するための方法は、当業者に周知であり、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴｈｅｏｒｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、（ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７）に記載されている。

本明細書で使用される用語「試薬」は、特定の［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの合成に使用される溶媒及び反応物を示す用語である。適切には、これらは、試薬バイアルに保管されている。用語「試薬バイアル」は、［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの生産に使用される、所望の複数バッチの生産に十分な試薬の１つを含有するバイアルを意味すると受け取られる。用語「十分な」は、複数バッチを得ることができることを保証する好適な試薬の量を意味する。一般的には、この量は、必要とされる正確な量をわずかに超える量である。典型的な試薬バイアルは、放射線に耐性の剛性医薬品等級ポリマーで作られている。試薬バイアルに含有される好適な試薬としては、エタノール、アセトニトリル、脱保護剤、及び緩衝液が挙げられる。一実施形態では、脱保護剤は、ＨＣｌ、ＮａＯＨ、及びＨ₃ＰＯ₄から選択される。一実施形態では、脱保護剤は、ＮａＯＨである。一実施形態では、緩衝液は、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、及びアスコルビン酸塩から選択される弱酸に基づく。例えば、本発明の［¹⁸Ｆ］標識化合物が［¹⁸Ｆ］ＦＤＧである場合、単回使用カセットは、エタノールを含有する試薬バイアル、アセトニトリルを含有する試薬バイアル、ＮａＯＨを含有する別の試薬バイアル、クエン酸塩又はリン酸塩から選択される弱酸に基づく緩衝液を含有する別の試薬バイアルを含む。

用語「固相抽出（ＳＰＥ）」は、溶液中の化合物が、試料が通過する固体（「固相」又は「固定相」）及び化合物が溶解されている溶媒（「移動相」又は「液相」）に対する化合物のそれぞれの親和性に基づき互いに分離される試料調製プロセスをいう。その結果、目的の化合物は、固相又は移動相のいずれかに保持される。固相を通過する部分は、それが目的の化合物を含有するか否かに応じて、収集又は廃棄される。固定相に保持される部分が目的の化合物を含む場合、「溶出液」として知られている別の溶液で固定相をすすぐ追加のステップにて、目的の化合物を固定相から取り出すことができる。本発明の場合、ＳＰＥは、「ＳＰＥカラム」（「ＳＰＥカートリッジ」と呼ばれることも多い）を使用して適切に実施される。ＳＰＥカラムは、商業的に容易に入手可能であり、典型的には、固相が充填されたシリンジ型カラムの形態をしている。ほとんどの公知の固相は、特定の官能基、例えば様々な長さの炭化水素鎖（逆相ＳＰＥに好適）、四級アンモニウム又はアミノ基（陰イオン交換に好適）及びスルホン酸基又はカルボキシル基（陽イオン交換に好適）が結合されているシリカに基づく。

用語「溶出」は、固相に結合した１以上の目的化合物を放出させることを目的に、溶液をＳＰＥカラムに通すことをいう。

また、一般的にＳＰＥとの関連でにて使用されている用語「溶出液」は、具体的には本発明の単回使用カセットとの関連で使用され、陰イオン交換カラムに捕捉された［¹⁸Ｆ］フッ化物を溶出するために使用される溶出液をいう。［¹⁸Ｆ］標識化合物の合成に使用するのに好適な［¹⁸Ｆ］フッ化物は、通常、核反応¹⁸Ｏ（ｐ、ｎ）¹⁸Ｆから、水溶液として得られる。［¹⁸Ｆ］フッ化物の反応性を増加させるために、及び水の存在に起因する水酸化副産物を低減又は最小限に抑えるために、典型的には、反応前に［¹⁸Ｆ］フッ化物から水が除去され、フッ素化反応は、無水反応溶媒を使用して実施される（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏｅｔａｌ１９９５ＪＦｌｕｏｒＣｈｅｍ；７０：２７９−８７）。放射性フッ素化反応の［¹⁸Ｆ］フッ化物の反応性を向上させるために使用される更なるステップは、水を除去する前に陽イオン型対イオンを添加することである。この陽イオン型対イオンは、有機−水溶液中に溶解されており、この溶液は、［¹⁸Ｆ］フッ化物が捕捉されている陰イオン交換カラムから［¹⁸Ｆ］フッ化物を溶出するための溶出液として使用される。一実施形態では、有機−水溶液は、アセトニトリル又はメタノールの水溶液である。一実施形態では、有機−水溶液は、アセトニトリルの水溶液である。適切には、対イオンは、［¹⁸Ｆ］フッ化物の溶解度を維持するために、無水反応溶媒内への十分な溶解度を有するべきである。したがって、典型的に使用される対イオンには、ルビジウム又はセシウムのような大型だが柔らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２のようなクリプタンドと錯化したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２のようなクリプタンドと錯化したカリウム又はテトラアルキルアンモニウム塩が好ましい。用語Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２（又はＫ２２２）は、本明細書では、化合物４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンの市販調製物をいう。

本発明の状況では、「脱保護用ＳＰＥカラム」は、［¹⁸Ｆ］標識反応後の保護基を有する前駆体化合物が保持される固相を有し、保護基を除去して、所望の［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを得るためのＳＰＥカラムである。一実施形態では、脱保護用ＳＰＥカラムは、本明細書で定義されている逆相ＳＰＥカラムである。

「逆相ＳＰＥ」では、無極性修飾固相及び極性移動相が使用される。化合物は、疎水性相互作用により保持され、化合物を固相に結合させる力を妨害する無極性溶出溶媒を使用して溶出される。逆相ＳＰＥカラムの非限定的な例としては、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、ＣＮ、ジオール、ＨＬＢ、Ｐｏｒａｐａｋ、ＲＤＸ、及びＮＨ₂ＳＰＥカラムが挙げられる。本発明の一実施形態では、逆相ＳＰＥカラムは、ｔＣ１８又はＨＬＢＳＰＥカラムである。一実施形態では、逆相ＳＰＥカラムは、ＨＬＢＳＰＥカラムである。本発明の別の実施形態では、逆相ＳＰＥカラムは、ｔＣ１８カラムである。本発明の幾つかの実施形態では、ｔＣ１８カラムは、長鎖ｔＣ１８カラム又はｔＣ１８プラスカラムと呼ばれることが多い環境用ｔＣ１８カラムである。一実施形態では、脱保護に使用される逆相ＳＰＥカラムは、環境用ｔＣ１８カラムである。

「順相ＳＰＥ」では、極性修飾固相及び無極性移動相が使用される。化合物は、親水性相互作用により保持され、元の移動相よりも極性であり、結合機序を妨害する溶媒を使用して溶出される。順相ＳＰＥカラムの非限定的な例としては、アルミナ、ジオール、及びシリカＳＰＥカラムが挙げられる。本発明の一実施形態では、順相ＳＰＥカラムは、アルミナＳＰＥカラムである。

「陰イオン交換ＳＰＥ」では、化合物の荷電基が、吸着剤表面の荷電基に静電的に引き付けられることを使用し、溶液中で荷電されている化合物に使用することができる。化合物の主要な保持機序は、主として、シリカ表面に結合されている荷電基に、化合物の荷電官能基が静電的に引き付けられることに基づく。化合物の官能基又は吸着剤表面の官能基のいずれかを中和するｐＨを有する溶液を使用して、目的の化合物を溶出する。陰イオン交換ＳＰＥカラムの非限定的な例は、四級アンモニウム陰イオン交換（ＱＭＡ）ＳＰＥカラムである。

用語「洗浄手段」は、洗浄すべき部品と選択的に流体接続されている試薬の供給源をいう。選択的な流体接続は、適切には、バルブ、及びある長さの可撓性チューブを含む。洗浄に好適な試薬としては、エタノール及びアセトニトリル、それらの水溶液、及び水が挙げられる。本発明の状況では、用語「洗浄」は、洗浄すべき部品を［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの次のバッチの調製での使用に好適にするために、洗浄すべき部品に好適な量の１以上の試薬を通過させるプロセスをいう。一実施形態では、反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段は、反応槽及びＳＰＥカラムに流体接続されている水の供給源を含む。好適な水の供給源は、注射用蒸留水である。一実施形態では、水の供給源は、カセットに流体接続されている水の袋である。一実施形態では、反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段は、脱保護用ＳＰＥカラムに流体接続されているアセトニトリルの供給源を含む。一実施形態では、反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段は、精製用ＳＰＥカラムに流体接続されているエタノールの供給源を含む。一実施形態では、試薬の供給源は、本発明のカセットに含まれているバイアルの中に存在する。

用語「捕捉する」は、１以上の特定の化合物が、ＳＰＥカラムの固相と結合するプロセスをいう。

用語「通過させる」は、バルブを選択的に開けることより、反応物、試薬、又は反応溶液を特定の部品に流す行為をいう。

用語「加熱する」は、本明細書では、特定の化学反応の発生を促進するために熱を加えることを意味する。本明細書で企図されているような［¹⁸Ｆ］標識の状況では、熱は、適切には、約２〜１０分間という短時間の１００〜１５０℃の領域の温度である。

用語「精製する」又は「精製」は、本明細書で使用される場合、実質的に純粋な［¹⁸Ｆ］標識化合物を得るプロセスを意味すると受けられてもよい。用語は、「実質的に」は、行為、特徴、特性、状態、構造、アイテム、又は結果が、完全な又はほとんど完全な程度又は度合いであることをいう。用語「実質的に純粋な」は、そうであれば理想的である完全に純粋な［¹⁸Ｆ］標識化合物を意味すると受け取られてもよいが、ＰＥＴトレーサーとしての使用に好適な程度に十分に純粋な［¹⁸Ｆ］標識化合物を意味すると受け取られてもよい。用語「ＰＥＴトレーサーとしての使用に好適な」は、実質的に純粋な［¹⁸Ｆ］標識化合物が、哺乳類対象体に静脈内投与し、その後ＰＥＴ画像法を行って、［¹⁸Ｆ］標識化合物の位置及び／又は分布に関する１以上の臨床的に有用な画像を得るのに好適であることを意味する。本発明の一実施形態では、精製は、各々がで定義されている逆相ＳＰＥカラム及び／又は順相ＳＰＥカラムにより実施される。

本発明の状況では、用語「洗浄」は、洗浄すべき部品を、［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの次のバッチの調製での使用に好適にするために、洗浄すべき部品に好適な量の１以上の試薬を通過させるプロセスをいう。一実施形態では、本発明の方法の状況での洗浄ステップは、反応槽及びＳＰＥカラムを水ですすぐことを含む。本発明の方法の別の実施形態では、洗浄ステップは、ＳＰＥカラムを、水ですすぐ前にアセトニトリルですすぐことを含む。本発明の方法の別の実施形態では、洗浄ステップは、ＳＰＥカラム（１１，１２）を、水ですすぐ前にエタノールですすぐことを含む。

本発明の方法の一実施形態では、ステップは順に実施される。

本発明の代表的な例は、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ社）での［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの合成である。第１の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ合成は、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）での現行の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧプロセスと類似しており、同じ量の試薬が使用される。第１の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧプロセスの終了時には、第１のバッチは、第１の産物収集バイアルに移送される。この段階では、第２の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ合成用の異なるバイアルには、十分な残留試薬が存在する。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）は、第１の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧバッチの送達後、待機モードに留まる。この瞬間から、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）は、第２の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ合成用に、サイクロトロンから放射活性物質を受け取る準備ができている。サイクロトロンからの［¹⁸Ｆ］フッ化物溶液が、カセットの円錐形バイアルに届くと、作業者は、第２の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧプロセスを開始することができ、このプロセスは、ｔＣ１８カラムを１ｍｌのアセトニトリルで洗浄すること、精製カラムを注射用蒸留水ですすぐことから始まる。反応槽は、第１の合成中に既に洗浄されている。［¹⁸Ｆ］フッ化物が適切に捕捉及び溶出されるのを確実にするために、乾燥ステップの前に、第２のＱＭＡカラム及びチューブをカセットに付加する。［¹⁸Ｆ］フッ化物を反応器へと溶出させた後、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧプロセスの残りを、第１の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ合成と同じ方法で実施する。別々の排出ラインが使用される。カセットは、２つの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧバルクが、専用の排出ライン、滅菌フィルタ、及び産物収集バイアルを有することを可能にし、したがって、バッチの分離が明確である。

図３は、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧを２連続バッチで放射性化合物合成するために設計されている本発明のカセットの非限定的な例の概略図である。

実施例の簡単な説明
実施例１では、１つのＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットでの２バッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの合成について記載する。

実施例で用いた略語のリスト
［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース
［¹⁸Ｆ］ＦＴＡＧ［¹⁸Ｆ］フルオロテトラアセチルグルコース
ＧＣガスクロマトグラフィー
ＨＬＢ親水性−親油性バランス
ＩＣイオンクロマトグラフィー
Ｋ２２２４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン
ＭｅＣＮアセトニトリル
ｍｉｎ分
ＮＣＹ未補正収率
ｐｐｍ百万分率
ＱＭＡ四級メチルアンモニウム
ＳＰＥ固相抽出。

実施例１
１つのＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットでの２バッチの［ ¹⁸ Ｆ］ＦＤＧの合成
図３に示すカセット構成を使用して、２連続バッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧを以下の方法を使用して生産した（本方法における数字は、「位置」と記載されていない限り、図３の参照番号である。「位置」は、図３のカセットの左から右の位置１〜２５の１つである）。
（ｉ）８００μＬのＭｅＣＮ（試薬バイアル（７）から）を使用して、ｔＣ１８環境用ＳＰＥカラム（１０）の条件を整え、５ｍＬのＨ₂Ｏを使用して、ＨＬＢＳＰＥカラム（１１）及びアルミナＳＰＥカラム（１２）の各々の条件を整えた。
（ｉｉ）サイクロトロンであるＣｙｃｌｏｎｅ１８／９（ＩＢＡ社）から抽出した高エネルギー陽子線を［¹⁸Ｏ］−Ｈ₂Ｏに照射して［¹⁸Ｆ］フッ化物を得、それを位置６の円錐形レザバーを介してカセットに移送した。
（ｉｉｉ）［¹⁸Ｆ］フッ化物を、ＱＭＡカラム（３）に捕捉し、濃縮水から分離した。濃縮水は、位置５〜４〜１を通る経路を介して外部バイアルに収集した。
（ｉｖ）溶出液（バイアル（２）から）を、位置３のシリンジに取り出し、ＱＭＡカラム（３）を通過させて［¹⁸Ｆ］フッ化物を放出し、反応槽（５）に移送した。
（ｖ）反応槽（５）での水の蒸発は、少量の２５ｍｇ／ｍＬマンノーストリフラート前駆体（位置１２のバイアル（６））を１２０℃で加えることにより触媒した。
（ｖｉ）マンノーストリフラート前駆体（バイアル（６）から）を、位置１１のシリンジに取り出し、位置１０の反応槽（５）に移送し、そこで標識反応を１２５℃で２分間実施した。
（ｖｉｉ）その結果生じた放射性標識中間体である［¹⁸Ｆ］ＦＴＡＧを、位置１８のｔＣ１８環境用カラム（１０）の上部側で捕捉し、したがって未反応フッ化物から分離した。
（ｖｉｉｉ）水酸化ナトリウム（試薬バイアル（８）から）をＳＰＥカラム（１０）に流して、［¹⁸Ｆ］ＦＴＡＧを［¹⁸Ｆ］ＦＤＧに変換し、位置２４のシリンジに収集した。
（ｉｘ）その結果生じた塩基性溶液の中和を、リン酸（試薬バイアル（９）から）を使用して実施した。
（ｘ）最終生産物を、連続している２つの精製カラム（１１，１２）（つまり、位置２３のＨＬＢ及び位置２０のアルミナ）を介して、位置２１に接続されている第１の外部収集バイアル（１３）に移送した。
（ｘｉ）環境用ｔＣ１８を、位置１３（試薬バイアル（７））からのアセトニトリルで洗浄し、反応器、精製カラム、及びチューブを、位置１５のスパイクに接続されている水の袋からの水ですすいだ。
（ｘｉｉ）サイクロトロンからの［¹⁸Ｆ］フッ化物の第２のバッチを、ステップ（ｉｉ）と同様にカセットに移送した。
（ｘｉｉｉ）［¹⁸Ｆ］フッ化物を、新しいＱＭＡカラム（４）に捕捉し、濃縮水から分離した。濃縮水は、位置７〜８〜１９〜１を通る経路を介して外部バイアルに収集する。
（ｘｉｖ）位置８のＱＭＡカラム（４）からの［¹⁸Ｆ］フッ化物を用いて、ステップ（ｉｖ）〜（ｉｘ）を、第１のバッチと同様に実施した。
（ｘｖ）［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの第２のバッチを、位置２３（ＨＬＢ）及び位置２０（アルミナ）にある同じカラム（１１，１２）で精製し、その後、位置２２のチューブで接続されている新しい外部収集バイアル（１４）に移送した。

このカセット構成は、第１のバッチの場合はカセットの左側（図４上部）及び第２のバッチの場合はカセットの右側（図４下部）に濃縮水リサイクル流路を有しており（マニホールドは濃縮水により汚染される可能性がある）、カセットの７か所の位置が使用されており、つまり、位置６は活性物質入口であり、位置１は濃縮水バイアルと接続しており、位置４はＱＭＡ１用であり、位置５はＱＭＡ１のチューブ用であり、位置７はＱＭＡ２用であり、位置８はＱＭＡ２のチューブ用であり、位置１９は、バッチ２からの濃縮水の回収用である。

開始活性、最終活性、及び残留活性を、較正済みの電離箱ＶＥＥＮＳＴＲＡ（ＶＩＫ−２０２）で測定した。

収率を決定するために、以下の収率計算を行った。
・ΔＴｆ＝合成を開始してから経過した時間（分）の場合、
・Ａｆ＝最終活性（ｍＣｉ）の場合、
・ｃＡｆ＝合成の開始（分）に関して補正した最終活性（ｍＣｉ）＝Ａｆ．Ｅｘｐ（ｌｎ（２）×（ΔＴｆ／１１０））、式中１１０＝［¹⁸Ｆ］フッ素の半減期（分）
・ｃＡｉ＝合成の開始（ｍＣｉ）に関して補正した最終活性（ｍＣｉ）の場合
・ΔＴｓ＝合成の継続時間の場合
・補正収率（ＣＹ）＝（ｃＡｆ／ｃＡｉ）×１００
・未補正収率（ＮＣＹ）＝ＣＹ×Ｅｘｐ（ｌｎ（２）×（−ΔＴｓ／１１０））。

開始活性、最終活性、及び残留活性に関する下記の結果は、本カセット構成を用いて得られたものである。

品質管理のために、ｐＨ、グルコース濃度、酢酸濃度、及びＫ２２２濃度の測定を行った。

ｐＨは、Ｍｅｔｒｏｈｍ７４４型ｐＨ計を使用して測定した。

グルコース濃度は、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）で求めた。分析条件は以下の通りである。
・Ｄｉｏｎｅｘ社製ＩＣシステム
・カラムＤｉｏｎｅｘ社製ＣａｒｂｏｐａｋＰＡ１０、４．０×２５０ｍｍ、２５℃。
・溶媒ＫＯＨ１００ｍＭ、１ｍＬ／分
・電気化学的検出器３０℃
使用したＦＤＧの標準物質の組成は、以下の通りだった。
・グルコース＝２５μｇ／ｍＬ
・ＦＤＭ＝５０μｇ／ｍＬ
・ＦＤＧ＝５０μｇ／ｍＬ
・ＣｌＤＧ＝５０μｇ／ｍＬ。

酢酸量の決定は、ＣＰ−８４００オートサンプラーを備えたＶａｒｉａｎ社製ＣＰ−３８００により、以下のパラメータを使用して実施したガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を使用して評価した。
・カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社製Ｏｐｔｉｍａ（登録商標）６２４−ＬＢカラム、３０ｍ×０．３２ｍｍＩＤ、１．８０μｍフィルム
・インジェクション：容積１μＬ、分割比１：１０、インジェクターは２５０℃
・キャリヤガス：ヘリウム１０ＰＳＩ５ｍＬ／分
・温度：０〜３分までは８０℃、３〜９分までは２０℃／分で８０〜２００℃、及び最後に９〜１０分までは２００℃。
・検出器：２５０℃でのＦＩＤ（Ｈｅ２０ｍＬ／分、Ｈ２３０ｍＬ／分、及び圧搾空気２６０ｍＬ／分）
・使用した基準物質：重量／重量で５００ｐｐｍの酢酸水溶液（限界値である５０００ｐｐｍの１０分の１に相当する）。

最終生産物中のＫ２２２の量は、ヨード白金酸塩の展開溶液（０．５ｇの塩化白金酸６水和物：Ｈ₂ＰｔＣｌ₆・６Ｈ₂Ｏ（！高度に吸湿性！）、９ｇのヨウ化カリウム：ＫＩ、２００ｍＬの蒸留水）に含浸されているＴＬＣプレートに試料のスポットを付け、それを１、５、１０、５０、及び１００ｐｐｍのＫ２２２標準溶液と比較することで求めた。得られる染色の色強度は、溶液中に存在するＫ２２２の量に比例する。

以下の結果が得られた。

Claims

複数のバッチの［^１８Ｆ］標識陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成用カセット（１）であって、
（ｉ）複数の陰イオン交換カラム（３，４）であって、該複数の陰イオン交換カラム（３，４）が、それぞれ、複数のバッチの各々のために用いられる、複数の陰イオン交換カラム（３，４）と、
（ｉｉ）反応槽（５）と、
（ｉｉｉ）複数のバッチの各々のための溶出液のアリコートを収容するバイアル（２）と、
（ｉｖ）複数のバッチの各々のための前駆体化合物のアリコートを収容するバイアル（６）と、
（ｖ）試薬バイアル（７，８，９）であって、各試薬バイアルが、複数のバッチの各々のための試薬のアリコートを収容する試薬バイアルと、
（ｖｉ）脱保護用の固相抽出（ＳＰＥ）カラム（１０）及び１以上の精製用ＳＰＥカラム（１１，１２）と、
（ｖｉｉ）反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段と
を備える、カセット。
ＰＥＴトレーサーが、［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［^１８Ｆ］ＦＤＧ）、［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［^１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、［^１８Ｆ］フルオロチミジン（［^１８Ｆ］ＦＬＴ）、［^１８Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（［^１８Ｆ］ＦＡＺＡ）、［^１８Ｆ］フルオロエチル−コリン（［^１８Ｆ］ＦＥＣＨ）、［^１８Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボキシル酸（［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ）、［^１８Ｆ］フルマゼニル（［^１８Ｆ］ＦＭＺ）、［^１８Ｆ］チロシン、［^１８Ｆ］アルタンセリン、４−［^１８Ｆ］フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（［^１８Ｆ］ＦＩＢＧ）、メタ−［^１８Ｆ］フルオロベンジルグアニジン
（［^１８Ｆ］ｍＦＢＧ）及び［^１８Ｆ］５−フルオロウラシルから選択される、請求項１記載のカセット。
陰イオン交換カラム（３，４）が、四級アンモニウム陰イオン交換（ＱＭＡ）カラムである、請求項１又は請求項２記載のカセット。
溶出液が、有機−水溶液中に溶解した陽イオン型対イオンを含む、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載のカセット。
反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段が、反応槽及びＳＰＥカラムに流体接続されている水の供給源を含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のカセット。
反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段が、脱保護用ＳＰＥカラム（１０）に流体接続されているアセトニトリルの供給源を含む、請求項５記載のカセット。
反応槽及びＳＰＥカラムの洗浄手段が、精製用ＳＰＥカラムに流体接続されているエタノールの供給源を含む、請求項５又は請求項６記載のカセット。
複数のバッチの［^１８Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの合成方法であって、
（ａ）［^１８Ｆ］フッ化物の第１のアリコートを第１の陰イオン交換カラム（３）で捕捉するステップと、
（ｂ）前駆体化合物の第１のアリコートを反応槽（５）に供給するステップと、
（ｃ）溶出液の第１のアリコートを第１の陰イオン交換カラム（３）に流して、［^１８Ｆ］フッ化物の第１のアリコートを反応槽（５）に溶出させるステップと、
（ｄ）反応槽（５）を所定時間加熱して、粗［^１８Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを得るステップと、
（ｅ）粗［^１８Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーをＳＰＥカラム（１０）で脱保護するステップと、
（ｆ）粗［^１８Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーを、１以上の精製用ＳＰＥカラム（１１，１２）で精製するステップと、
（ｇ）反応槽（５）及びＳＰＥカラムを洗浄するステップと、
（ｈ）順次［^１８Ｆ］フッ化物の次のアリコート、次の陰イオン交換カラム（４）及び［^１８Ｆ］ＦＤＧ前駆体化合物の次のアリコートを用いて、ステップ（ａ）〜（ｇ）を１回以上繰り返すことと
を含んでおり、単一のカセット（１）で実施される方法。
ＰＥＴトレーサーが、［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［^１８Ｆ］ＦＤＧ）、［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［^１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、［^１８Ｆ］フルオロチミジン（［^１８Ｆ］ＦＬＴ）、［^１８Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（［^１８Ｆ］ＦＡＺＡ）、［^１８Ｆ］フルオロエチル−コリン（［^１８Ｆ］ＦＥＣＨ）、［^１８Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボキシル酸（［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ）、［^１８Ｆ］フルマゼニル（［^１８Ｆ］ＦＭＺ）、［^１８Ｆ］チロシン、［^１８Ｆ］アルタンセリン、４−［^１８Ｆ］フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（［^１８Ｆ］ＦＩＢＧ）、メタ−［^１８Ｆ］フルオロベンジルグアニジン（［^１８Ｆ］ｍＦＢＧ）及び［^１８Ｆ］５−フルオロウラシルから選択される、請求項８記載の方法。
第１の陰イオン交換カラム（３）及び次の陰イオン交換カラム（４）が、四級アンモニウム陰イオン交換（ＱＭＡ）カラムである、請求項８又は請求項９記載の方法。
溶出液が、有機−水溶液中に溶解した陽イオン型対イオンを含む、請求項８乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
洗浄ステップが、反応槽（５）及びＳＰＥカラムをすすぐことを含む、請求項８乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
洗浄ステップが、脱保護用ＳＰＥカラム（１０）を、水ですすぐ前に、アセトニトリルですすぐことを含む、請求項１２記載の方法。
洗浄ステップが、精製用ＳＰＥカラム（１１，１２）を、水ですすぐ前に、エタノールですすぐことを含む、請求項１２又は請求項１３記載の方法。
コンピュータ読取り可能なプログラムコードを含む非一時的記憶媒体であって、コンピュータ読取り可能なプログラムコードを実行すると、請求項８乃至請求項１４のいずれか１項記載のステップがプロセッサにより実施される、非一時的記憶媒体。