KR20180073581A - 플루트메타몰의 제조 방법 - Google Patents
플루트메타몰의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180073581A KR20180073581A KR1020187011715A KR20187011715A KR20180073581A KR 20180073581 A KR20180073581 A KR 20180073581A KR 1020187011715 A KR1020187011715 A KR 1020187011715A KR 20187011715 A KR20187011715 A KR 20187011715A KR 20180073581 A KR20180073581 A KR 20180073581A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solid phase
- extraction cartridge
- phase extraction
- compound represented
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- VVECGOCJFKTUAX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=C(F)C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 VVECGOCJFKTUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940113298 flutemetamol Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000001044 reversed-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XBHOUXSGHYZCNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 XBHOUXSGHYZCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC HKVLOZLUWWLDFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- GBSCSVUQCOTDTH-UHFFFAOYSA-N B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C Chemical compound B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C.C(CCC)[N+]1=CC=C(C=C1)C GBSCSVUQCOTDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical compound [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001419 rubidium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
Abstract
미리 결정된 화학식으로 나타내어지는 전구체 화합물을 방사성 플루오라이드와 반응시켜 미리 결정된 화학식으로 나타내어지는 18F 표지화 화합물을 수득하는 단계; 강염기를 전구체 화합물 및 18F 표지화 화합물을 함유하는 상기 단계의 반응 혼합물에 대해 작용하도록 하는 단계; 상기 단계 후, 18F 표지화 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제하는 단계; 및 보호기를 제거하여 [18F]플루트메타몰을 수득하는 단계를 포함하는, 플루트메타몰의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 플루트메타몰의 제조 방법에 관한 것이다.
플루트메타몰 (18F) 주사액은 양전자 방출 단층촬영술에 의해 뇌에서 β-아밀로이드 베타 플라크를 가시화하는데 사용되는 작용제이며, 알츠하이머 유형 치매의 진단에 유용하다.
예를 들어, 방사성의약품 합성기 "패스트랩(FASTlab)"을 사용한 [18F]플루트메타몰의 제조 방법으로서, AH111907 (6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-니트로)페닐벤조티아졸)을 방사성 플루오라이드와 반응시켜 AH111907의 니트로 기를 18F로 대체한 다음, AH111907 잔기를 강염기에 의해 덜 지용성 물질로 전환시키고, AH111907의 18F 치환 생성물 (6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-[18F]플루오로)페닐벤조티아졸)의 히드록시 기 및 아미노 기의 보호기를 제거한 다음, 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제를 수행하는 방법이 공지되어 있다 (WO2011/044406).
그러나, WO2011/044406에 기재된 방법에서 [18F]플루트메타몰의 수율은 낮으며, 따라서, 대량 생산에 의한 광범위로의 전달은 곤란하였다. 따라서, [18F]플루트메타몰 제제를 보다 많은 환자에게 공급하기 위해, 생산성을 개선시킬 것이 요구되어 왔다.
본 발명은 상기 상황을 고려하여 이루어졌으며, 본 발명의 목적은 [18F]플루트메타몰의 생산성을 개선시키는 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 하기 단계를 포함하는, 플루트메타몰의 제조 방법이 제공된다:
(a) 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물을 방사성 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 강염기를 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 및 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 단계 (a)의 반응 혼합물에 대해 작용하도록 하는 단계;
(c) 단계 (b) 후, 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제하는 단계; 및
(d) 보호기를 제거하여 [18F]플루트메타몰을 수득하는 단계.
여기서 R1은 히드록시의 보호기이고, C(O)R2는 아미노의 보호기를 나타내고,
여기서 R1 및 R2는 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물에서와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에 따르면, [18F]플루트메타몰의 생산성이 개선될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 나타낸다.
추가로, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소가 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘으로 대체된 것을 나타낸다.
더욱이, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 포화 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 또는 n-헥실옥시를 나타낸다.
추가로, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 축합된 고리 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
(a)
18
F 표지화 단계
18F 표지화 단계에서, 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 (이하, "표지화 전구체 화합물"로도 지칭됨)을 방사성 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물 (이하, "18F 표지화 중간체 화합물"로도 지칭됨)을 수득한다.
R1의 히드록시의 보호기로서, 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (published by Wiley-Interscience, 4th edition, issued on October 30, 2006)]에 기재된 것들이 사용될 수 있다. OR1로 나타내어지는 기는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시메톡시 기이고, 예는 에톡시메톡시 기 및 메톡시메톡시 기를 포함한다.
R2는 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 및 -(CH2CH2O)p-CH3 (여기서 p는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택된다. R2는 바람직하게는 수소 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸, 및 추가로 바람직하게는 수소이다.
표지화 전구체 화합물은 예를 들어 WO2007/020400에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 표지화 전구체 화합물의 바람직한 예는 6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-니트로)페닐벤조티아졸 (AH111907)이며, 그의 합성 방법의 예는 WO2007/020400의 실시예 1에 기재되어 있다.
방사성 플루오라이드는 양이온성 반대 이온을 18O(p,n)18F 핵 반응에 의해 [18O]물로부터 수득된 [18F]플루오라이드 이온을 함유하는 수용액에 첨가하여 물을 제거함으로써 수득될 수 있다. 양이온성 반대 이온은 바람직하게는 [18F]플루오라이드 이온의 용해도가 유지될 수 있도록 무수 반응 용매에서의 충분한 용해도를 갖는 것이다. 예는 상 전이 촉매 (예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (상품명: 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2))와 착체를 형성하는 테트라알킬 암모늄 및 알칼리 금속 이온 (나트륨 이온, 칼륨 이온, 세슘 이온, 루비듐 이온)을 포함하며, 테트라부틸 암모늄이 바람직하다. [18F]테트라부틸 암모늄 플루오라이드는 예를 들어, 18O(p,n)18F 핵 반응에 의해 수득된 [18F]플루오라이드 이온-함유 [18O]물을 음이온-교환 수지를 통해 통과시켜 [18F]플루오라이드 이온을 음이온-교환 수지에 흡착시키고, 이를 테트라부틸암모늄 수소 카르보네이트의 수용액으로 용리하고, 아세토니트릴과 공비 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
18F 표지화 단계는 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 용매로서, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란, N-메틸피롤리돈, 이미다졸륨 유도체, 예컨대 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 피리디늄 유도체, 예컨대 1-부틸-4-메틸피리디늄 헥사플루오로보레이트, 포스포늄 화합물, 또는 이온성 액체, 예컨대 테트라알킬암모늄 화합물이 사용될 수 있으며, 디메틸 술폭시드가 바람직하다.
18F 표지화 단계는 예를 들어, 15 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 150℃, 및 보다 바람직하게는 120 내지 140℃의 범위에서 수행될 수 있으며, 추가로 바람직하게는 대략 130℃에서 수행될 수 있다.
(b) 전구체 분해 단계
전구체 분해 단계에서, 강염기를 표지화 전구체 화합물 및 18F 표지화 중간체 화합물을 함유하는 18F 표지화 단계에서의 반응 혼합물에 대해 작용하도록 한다. 그에 의해, 18F 표지화 단계에서 반응 혼합물에 함유된 표지화 전구체 화합물 잔기는 매우 극성 화합물로 전환된다. 매우 극성 화합물로서, WO2011/044406의 도 1에 제시된 것들이 고려될 수 있다. 전구체 분해 단계에서, 18F 표지화 중간체 화합물은 강염기와의 반응 없이 잔류한다.
강염기는 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 히드록시드 등을 포함하며, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수화나트륨 또는 메틸머캅탄 나트륨이 바람직하게 사용된다. 강염기는 보다 바람직하게는 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨, 및 추가로 바람직하게는 메톡시화나트륨이다.
전구체 분해 단계는 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 용매는 알킬 알콜을 포함하며, 메탄올이 바람직하다.
전구체 분해 단계는 예를 들어, 15 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 150℃, 및 보다 바람직하게는 120 내지 140℃의 범위에서 수행될 수 있으며, 추가로 바람직하게는 대략 130℃에서 수행될 수 있다.
(c) 제1 정제 단계
제1 정제 단계에서, 전구체 분해 단계 후, 18F 표지화 중간체 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제한다. 그에 의해, 18F 표지화 중간체 화합물, 및 전구체 분해 단계에서 수득된 매우 극성 화합물이 분리된다.
역상 고체 상 추출 카트리지로서, 실릴 기가 바람직하게는 8개 이상의 탄소 원자 및 보다 바람직하게는 18개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬로 변형된 충전제를 사용하는 것이 사용되며, 실릴 기가 30개의 탄소 원자로 변형된 트리아콘틸 실릴화 실리카 겔로 패킹된 고체 상 추출 카트리지가 추가로 바람직하게 사용된다. 이러한 역상 고체 상 추출 카트리지는 예를 들어, 마슈레이-나겔(Macherey-Nagel)로부터 시판된다. 역상 고체 상 추출 카트리지는 바람직하게는 사용 전에 아세토니트릴 및 물로 컨디셔닝된다.
역상 고체 상 추출 카트리지를 사용한 18F 표지화 중간체 화합물의 정제는, 그것이 통상적인 고체 상 추출 방법의 기술을 사용하여 수행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예는 하기에 설명될 것이다.
먼저, 전구체 분해 단계를 통과한 18F 표지화 중간체 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지에서 유지한다 [(c-1) 유지 단계]. 바람직하게는, 전구체 분해 단계 후, 18F 표지화 중간체 화합물 및 상기 기재된 매우 극성 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 물을 첨가함으로써 희석하고, 역상 고체 상 추출 카트리지 상에 로딩한다.
후속적으로, 역상 고체 상 추출 카트리지를 물, 및 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매의 혼합물 액체로 세척한다 [(c-2) 세척 단계]. 세척에 사용되는 용매는 바람직하게는 물 및 아세토니트릴의 혼합물 액체이며, 이들의 혼합 비로서, 예를 들어, 아세토니트릴의 함량은 전체 혼합물 액체의 35 내지 45 부피%, 및 바람직하게는 39.5 내지 40.5 부피%일 수 있다. 역상 고체 상 추출 카트리지의 온도는 바람직하게는 19 내지 34℃의 범위, 및 보다 바람직하게는 20 내지 30℃의 범위이다. 이 세척 단계는 복수의 횟수 동안 반복될 수 있다. 그에 의해, 상기 기재된 매우 극성 화합물을, 18F 표지화 중간체 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지에서 유지하면서 역상 고체 상 추출 카트리지로부터 용리할 수 있다.
그 후, 18F 표지화 중간체 화합물을 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜로 역상 고체 상 추출 카트리지로부터 용리한다 [(c-3) 용리 단계]. 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올을 포함하며, 에탄올이 안전성의 관점에서 보다 바람직하다. 이 때, 질소 기체를 역상 고체 상 추출 카트리지의 주입 포트로부터 흘리거나, 배출 포트로부터 흡인할 수 있다. 수득된 용리액을 그 자체로서 또는 가열 또는 감압 하에서 용매를 농축시킨 후 다음 단계에 사용할 수 있다.
(d) 탈보호 단계
탈보호 단계에서, 히드록시 기 및 아미노 기의 보호기를 각각 제거하여 [18F]플루트메타몰을 수득한다.
탈보호 단계는 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (published by Wiley-Interscience, 4th edition, issued on October 30, 2006)]의 기재에 따라 수행될 수 있으며, 유기산 또는 무기산을 사용한 산 가수분해를 수행하는 것이 바람직하다. 산으로서, 무기산, 예컨대 황산, 염산, 인산 또는 브로민화수소산이 바람직하게 사용되며, 염산이 보다 바람직하게 사용된다.
탈보호 단계는 물, 유기 용매, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 액체의 존재 하에서 수행될 수 있으며, 산을 제1 정제 단계의 용리 단계에 의해 수득된 에탄올 용리액에 첨가한 다음, 탈보호 단계를 수행하는 것이 바람직하다.
탈보호 단계는 바람직하게는 100℃ 이상에서 수행된다.
(e) 제2 정제 단계
제2 정제 단계에서, 탈보호 단계 후, [18F]플루트메타몰을 역상 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제한다.
제2 정제 단계에서 사용되는 역상 고체 상 추출 카트리지의 유형으로서, 제1 정제 단계에서 사용될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 실릴 기가 30개의 탄소 원자로 변형된 트리아콘틸 실릴화 실리카 겔로 패킹된 고체 상 추출 카트리지가 바람직하게 사용된다.
역상 고체 상 추출 카트리지를 사용한 [18F]플루트메타몰의 정제는, 그것이 통상적인 고체 상 추출 방법의 기술을 사용하여 수행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예는 하기에 설명될 것이다.
먼저, 탈보호 단계를 통과한 [18F]플루트메타몰을 역상 고체 상 추출 카트리지에서 유지한다 [(e-1) 유지 단계]. 바람직하게는, 탈보호 단계 후, [18F]플루트메타몰의 조 생성물을, 이전의 단계로부터 취해진 유기 용매 (예를 들어, 제1 정제 단계로부터 취해진 에탄올)의 함량이 50 부피% 이하가 되도록, 물을 첨가함으로써 용리하고, 역상 고체 상 추출 카트리지 상에 로딩한다.
후속적으로, 역상 고체 상 추출 카트리지를 물, 또는 물, 및 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매의 혼합물 액체로 세척한다 [(e-2) 세척 단계]. 세척에 사용되는 용매는 바람직하게는 물 및 아세토니트릴의 혼합물 액체이며, 이들의 혼합 비로서, 예를 들어, 아세토니트릴의 함량은 전체 혼합물 액체의 35 내지 45 부피%, 및 바람직하게는 39.5 내지 40.5 부피%일 수 있다. 역상 고체 상 추출 카트리지의 온도는 바람직하게는 19 내지 34℃의 범위, 및 보다 바람직하게는 20 내지 30℃의 범위이다. 이 세척 단계는 복수의 횟수 동안 반복될 수 있으며, 이 때, 역상 고체 상 추출 카트리지는 바람직하게는 물로 세척된다. 그에 의해, 불필요한 용매 및 탈보호 시약은 [18F]플루트메타몰을 역상 고체 상 추출 카트리지에서 유지하면서 제거될 수 있다.
그 후, [18F]플루트메타몰을 에탄올로 역상 고체 상 추출 카트리지로부터 용리한다 [(e-3) 용리 단계]. 그 후, 물을 추가로 용리액을 통해 통과시키고, 용리액과 배합할 수 있다. 더욱이, 질소 기체를 역상 고체 상 추출 카트리지의 주입 포트로부터 흘리거나, 배출 포트로부터 흡인할 수 있다.
(f) 제3 정제 단계
제3 정제 단계에서, 제2 정제 단계 후, [18F]플루트메타몰을 친수성 상호작용 (HILIC) 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제한다.
HILIC 고체 상 추출 카트리지로서, 예를 들어, 실리카 겔, 또는 매우 극성 관능기, 예컨대 아미노, 아미드, 시아노, 디올, 폴리숙신이미드 유도체, 쯔비터이온 또는 시클로덱스트린이 도입된 실리카 겔로 패킹된 것이 사용될 수 있다. 여기서, 실리카 겔-기재 아미노 고체 상이 바람직하며, 아미노프로필화 실리카 겔로 패킹된 것이 보다 바람직하다. 그에 의해, 불순물을, [18F]플루트메타몰을 통과하도록 하면서 HILIC 고체 상 추출 카트리지로 포획할 수 있다. 이러한 HILIC 고체 상 추출 카트리지는 예를 들어, 워터스(Waters), 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 등으로부터 시판된다. HILIC 고체 상 추출 카트리지는 바람직하게는 사용 전에 아세토니트릴 또는 에탄올을 통과시킨 후, 건조되는 질소를 유동시킴으로써 컨디셔닝된다.
후속적으로, 제2 정제 단계에서 수득된 용리액을 직접적으로 HILIC 고체 상 추출 카트리지를 통해 통과하도록 한다. 그 후, 물을 통과시킬 수 있고, 용리액을 배합할 수 있다. 더욱이, 질소 기체를 HILIC 고체 상 추출 카트리지의 주입 포트로부터 흘리거나, 배출 포트로부터 흡인할 수 있다.
수득된 용리액은 살아있는 신체에의 [18F]플루트메타몰의 투여에 적합한 형태, 바람직하게는 주사액의 형태를 갖도록 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 에멀젼, 부형제, 증량제, 분산제, 완충제, 보존제, 가용화제, 소독제, 착색제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 수득된 [18F]플루트메타몰-함유 용액을 바람직하게는 막 필터로 여과한다.
[18F]플루트메타몰의 제제 예는 예를 들어, WO2009/027452에 개시되어 있다.
상기 기재된 본 발명의 방법에 따르면, 탈보호 단계 후 통상적으로 수행되는 제1 정제 단계는 18F 표지화 단계 후에 및 탈보호 단계 전에 수행된다. 제1 정제 단계가 탈보호 단계 후에 수행되는 경우, 표지화 전구체 화합물로부터 유래된 매우 극성 화합물을 함유하는 많은 불순물이 존재하며, 따라서, [18F]플루트메타몰의 소실은 불순물의 제거와 함께 증가한다. 한편, 제1 정제 단계가 탈보호 단계 전에 수행되는 경우, 그에 의해 표지화 전구체 화합물로부터 유래된 매우 극성 화합물은 탈보호 단계 전에 제거될 수 있다. 그에 의해, 18F 표지화 중간체 화합물은 [18F]플루트메타몰의 중간체 화합물인 18F 표지화 중간체 화합물의 소실을 방지하면서 정제될 수 있으며, 따라서, [18F]플루트메타몰은 통상적인 것보다 더 높은 수율로 및 통상적인 것과 등가의 품질로 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, [18F]플루트메타몰의 생산성이 개선될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 추가로 바람직하게는 실시예를 참고로 상세하게 설명할 것이지만, 본 발명은 실시예의 내용에 제한되지 않는다. 여기서, 실시예에 사용된 시약 및 칼럼 부재로서, 지이 헬스케어(GE Healthcare)에 의해 제조된 방사성의약품 합성기 패스트랩 (플루트메타몰의 합성용)의 구성요소 또는 그와 등가의 구성요소가 사용되었다.
실시예 1 내지 3
(a)
18
F 표지화 단계
시클로트론을 사용한 [18O]물의 양성자 조사에 의해 수득된 [18F]플루오라이드 이온-함유 [18O]물을 음이온-교환 칼럼을 통해 통과시키고, [18F]플루오라이드 이온을 흡착시키고, 수집하였다. 후속적으로, 칼럼을 물 (3 mL)로 세척한 다음, 테트라부틸암모늄 수소 카르보네이트 (0.35 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL)의 0.15 mol/L 수용액을 사용하여 용리하고, 수득된 용리액을 증발시켰다. 거기에 6-에톡시메톡시-2-(4'-(N-포르밀-N-메틸)아미노-3'-니트로)페닐벤조티아졸 (AH111907) (75 μmol)의 디메틸 술폭시드 용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 15분 동안 가열한 다음, 냉각시켰다.
(b) 전구체 분해 단계
메톡시화나트륨의 메탄올 용액 (11% (w/w), 1 mL)을 단계 (a)에서의 냉각 후 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 5분 동안 가열한 후, 냉각시켰다.
(c) 제1 정제 단계
물 (2 mL)을 단계 (b)에서의 냉각 후 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 트리아콘틸 실릴화 실리카 겔 (C30) 칼럼을 통해 통과시켜 18F 표지화 중간체 화합물을 유지하였다. 또한, 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (6 mL)을 C30 칼럼을 통해 반응 용기를 통해 통과시킴으로써 세척을 수행한 다음, 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (6 mL)을 C30 칼럼을 통해 직접적으로 통과시킴으로써 세척을 다시 수행하였다. 에탄올 (2 mL)을 이 C30 칼럼을 통해 통과시켜 용리액을 수집하였다.
(d) 탈보호 단계
4 mol/L 염산 (2.0 mL)을 단계 (c)에서 수집된 용리액에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 5분 동안 가열하여 비정제된 [18F]플루트메타몰 용액을 수득하였다.
(e) 제2 정제 단계
단계 (d)에서 수득된 비정제된 [18F]플루트메타몰 용액을 냉각시킨 다음, 물 (10 mL)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 단계 (b)에서 사용된 것과는 상이한 비사용된 C30 칼럼을 통해 통과시켜 [18F]플루트메타몰을 C30 칼럼에 유지하였다. 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (6 mL)을 C30 칼럼을 통해 통과시킴으로써 세척을 수행한 다음, 물 (6 mL)을 통과시킴으로써 세척을 수행하였다. [18F]플루트메타몰을 에탄올 (3.5 mL)로 C30 칼럼으로부터 용리하였다.
(f) 제3 정제 단계
단계 (e)에서의 용리액을 아미노프로필화 실리카 겔로 패킹된 칼럼 (NH2 칼럼)을 통해 통과시켰다. 물 (9.3 mL)을 단계 (e)에서 사용된 C30 칼럼 및 NH2 칼럼을 통해 이 순서로 통과시킴으로써 세척을 수행하고, 각각의 용리액을 용기에서 수집하고, 여기에 0.7% (w/v) 폴리소르베이트 80 및 1.2% (w/v) 염화나트륨을 함유하는 18.8 mmol/L 인산 완충제 (37.2 mL)를 첨가하였다.
비교예 1 및 2
실시예 1 내지 3의 단계 (a) 및 (b)를 수행하고, 하기 단계를 수행하였다.
(c') 탈보호 단계
4 mol/L 염산 (0.6 mL)을 단계 (b)에서 수득된 반응 액체에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 5분 동안 가열하여 비정제된 [18F]플루트메타몰 용액을 수득하였다.
(d') 제1 정제 단계
단계 (c')에서 수득된 비정제된 [18F]플루트메타몰 용액을 냉각시킨 다음, 물 (2 mL)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 C30 칼럼을 통해 통과시켜 [18F]플루트메타몰을 유지하였다. 또한, 40% (v/v) 아세토니트릴 수용액 (12 mL)을 C30 칼럼을 통해 반응 용기를 통해 통과시킴으로써 세척을 수행한 다음, 물 (5 mL)을 C30 칼럼을 통해 통과시킴으로써 세척을 수행하였다. 아세토니트릴 (2 mL)을 이 C30 칼럼을 통해 통과시켜 용리액을 수집하였다.
(e') 제2 정제 단계
단계 (d')에서 수득된 용리액을 NH2 칼럼을 통해 통과시킴으로써 정제한 다음, 아세토니트릴 용액 (1 mL)을 NH2 칼럼을 통해 추가로 통과시키고, 이들 용액을 혼합하였다.
(f') 제3 정제 단계
물 (5 mL)을 단계 (e')에서 수득된 용액에 첨가하고, 단계 (d')에서 사용된 것과는 상이한 비사용된 C30 칼럼을 통해 통과시켜 [18F]플루트메타몰을 C30 칼럼에 유지한 다음, 물 (4 mL)을 C30 칼럼을 통해 3회 통과시킴으로써 세척을 수행하였다. 에탄올 (3.5 mL)을 C30 칼럼을 통해 통과시키고, 물 (9.3 mL)을 C30 칼럼을 통해 통과시켰다. 각각의 용리액을 용기에서 수집하고, 거기에 0.7% (w/v) 폴리소르베이트 80 및 1.2% (w/v) 염화나트륨을 함유하는 18.8 mmol/L 인산 완충제 (37.2 mL)를 첨가하였다.
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2의 결과를 표 1에 제시된다. 표 1에서, "방사능량 (MBq)"은 각각의 실시예 및 비교예에서 사용된 합성의 시작에서의 [18F]플루오라이드 이온의 방사능량이고, "합성 시간 (분)"은 각각의 실시예 및 비교예를 수행하는데 요구되는 시간이고, "방사화학적 수율 (%)"은 합성의 시작에서의 감쇠 보정 후의 [18F]플루오라이드 이온의 방사능량을 기준으로 한 [18F]플루트메타몰의 방사화학적 수율이고, "방사화학적 순도(%)"는 [18F]플루트메타몰의 방사화학적 순도이고, "비방사성 불순물의 총량 (μg/mL)"은 수득된 [18F]플루트메타몰 용액 중의 비방사성 불순물의 농도이다.
[18F]플루트메타몰의 방사화학적 순도 및 비방사성 불순물의 농도를 하기 제시된 방법에 의해 분석하였다.
1. [
18
F]플루트메타몰의 방사화학적 순도의 분석
분석을 TLC에 의해 수행하였다. 조건은 하기와 같다.
TLC 플레이트: 실리카 겔 60 F254 (머크(Merck)에 의해 제조됨)
이동상: 에틸 아세테이트/디에틸아민 = 100/1
측정 장치: 리타 스타(Rita Star) (레이테스트(raytest)에 의해 제조됨)
2. [
18
F]플루트메타몰 용액 중의 비방사성 불순물의 농도의 분석
분석을 UV 검출기를 구비한 HPLC에 의해 수행하였다. 조건은 하기와 같다.
칼럼: 루나(Luna) C18(2) (페노메넥스(Phenomenex)에 의해 제조됨, 크기: 4.6 x 150 mm, 3 μm)
이동상: 20 mmoL 아세트산암모늄 완충제 (pH 6.0)/아세토니트릴 = 62/38 → 40/10 (0 → 9분), 40/10 → 10/90 (9 → 10분), 10/90 (10 → 20분), 10/90 → 62/38 (20 → 20.5분), 62/38 (20.5 → 30분)
유속: 1.0 mL/분
검출기: 자외선 가시광 흡수 광도계 (검출 파장: 330 nm)
표 1
표 1에 제시된 바와 같이, [18F]플루트메타몰의 방사화학적 수율은 실시예 1 내지 3의 방법에 의해 개선되었으며, 합성 시간은 단축될 수 있었다. 추가로, 방사화학적 순도는 개선되었으며, 불순물의 총량의 현저한 증가는 발견되지 않았다. 따라서, 본 발명에 따르면, 동일한 품질을 갖는 [18F]플루트메타몰이 통상적인 것보다 더 생산성을 개선시키면서 수득될 수 있는 것으로 제시되었다.
Claims (8)
- 하기 단계를 포함하는, 플루트메타몰의 제조 방법:
(a) 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물을 방사성 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계;
(b) 강염기를 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물 및 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 함유하는 단계 (a)의 반응 혼합물에 대해 작용하도록 하는 단계;
(c) 단계 (b) 후, 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제하는 단계; 및
(d) 보호기를 제거하여 [18F]플루트메타몰을 수득하는 단계.
여기서 R1은 히드록시의 보호기이고, C(O)R2는 아미노의 보호기를 나타내고,
여기서 R1 및 R2는 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물에서와 동일한 의미를 갖는다. - 제1항에 있어서, 단계 (c)가 하기 단계를 포함하는 것인 플루트메타몰의 제조 방법:
(c-1) 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 역상 고체 상 추출 카트리지에서 유지하는 단계;
(c-2) 역상 고체 상 추출 카트리지를 물, 및 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 용매의 혼합물 액체로 세척하는 단계; 및
(c-3) 화학식 (2)로 나타내어지는 화합물을 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜로 역상 고체 상 추출 카트리지로부터 용리하는 단계. - 제2항에 있어서, 단계 (c-2)에서, 역상 고체 상 추출 카트리지가 물 및 아세토니트릴의 혼합물 액체로 세척되는 것인 플루트메타몰의 제조 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 단계 (c-3)에서, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알콜이 에탄올인 플루트메타몰의 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)에서의 역상 고체 상 추출 카트리지가 트리아콘틸 실릴화 실리카 겔로 패킹된 것인 플루트메타몰의 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는, 플루트메타몰의 제조 방법:
(e) 단계 (d) 후, [18F]플루트메타몰을 역상 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제하는 단계; 및
(f) 단계 (e) 후, [18F]플루트메타몰을 친수성 상호작용 고체 상 추출 카트리지를 사용하여 정제하는 단계. - 제6항에 있어서, 단계 (e)에서의 역상 고체 상 추출 카트리지가 트리아콘틸 실릴화 실리카 겔로 패킹된 것인 플루트메타몰의 제조 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (f)에서의 친수성 상호작용 고체 상 추출 카트리지가 아미노프로필화 실리카 겔로 패킹된 것인 플루트메타몰의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015211413A JP6485914B2 (ja) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | フルテメタモルの製造方法 |
| JPJP-P-2015-211413 | 2015-10-28 | ||
| PCT/EP2016/074840 WO2017071980A1 (en) | 2015-10-28 | 2016-10-17 | Method for producing flutemetamol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180073581A true KR20180073581A (ko) | 2018-07-02 |
| KR102668514B1 KR102668514B1 (ko) | 2024-05-24 |
Family
ID=57144967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187011715A KR102668514B1 (ko) | 2015-10-28 | 2016-10-17 | 플루트메타몰의 제조 방법 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10472338B2 (ko) |
| EP (1) | EP3368518B1 (ko) |
| JP (1) | JP6485914B2 (ko) |
| KR (1) | KR102668514B1 (ko) |
| CN (1) | CN108137520B (ko) |
| AU (1) | AU2016344537B2 (ko) |
| CA (1) | CA2998985C (ko) |
| ES (1) | ES2766474T3 (ko) |
| HK (1) | HK1249098A1 (ko) |
| IL (1) | IL258148B (ko) |
| MX (1) | MX2018005046A (ko) |
| RU (1) | RU2733398C2 (ko) |
| WO (1) | WO2017071980A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6485914B2 (ja) | 2015-10-28 | 2019-03-20 | 日本メジフィジックス株式会社 | フルテメタモルの製造方法 |
| JP6770837B2 (ja) * | 2016-06-28 | 2020-10-21 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性フッ素標識有機化合物を製造する方法 |
| WO2018235535A1 (ja) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性ハロゲン標識化合物の製造方法および放射性医薬の製造方法 |
| GB201805253D0 (en) * | 2018-03-29 | 2018-05-16 | Ge Healthcare Ltd Ip | Solid phase extraction |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004083195A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| WO2006133732A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Advanced Accelerator Applications | Process for synthesizing labelled compounds |
| WO2007020400A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Ge Healthcare Limited | Fluorination process of anilide derivatives and benzothiazole fluorinate derivatives as in vivo imaging agents |
| WO2011044406A2 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Ge Healthcare Limited | Purification method |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1010280A3 (fr) * | 1996-05-02 | 1998-05-05 | Coincidence S A | Procede et dispositif de synthese de 2-[18f] fluoro-2-deoxy-d-glucose. |
| GB0229686D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| ES2380372T3 (es) * | 2006-05-11 | 2012-05-11 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Procedimiento para la producción de compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo |
| EP2182988B1 (en) | 2007-08-30 | 2014-04-16 | GE Healthcare Limited | Radiopharmaceutical composition |
| JP6485914B2 (ja) | 2015-10-28 | 2019-03-20 | 日本メジフィジックス株式会社 | フルテメタモルの製造方法 |
-
2015
- 2015-10-28 JP JP2015211413A patent/JP6485914B2/ja active Active
-
2016
- 2016-10-17 ES ES16782221T patent/ES2766474T3/es active Active
- 2016-10-17 WO PCT/EP2016/074840 patent/WO2017071980A1/en active Application Filing
- 2016-10-17 KR KR1020187011715A patent/KR102668514B1/ko active IP Right Grant
- 2016-10-17 RU RU2018113741A patent/RU2733398C2/ru active
- 2016-10-17 AU AU2016344537A patent/AU2016344537B2/en active Active
- 2016-10-17 MX MX2018005046A patent/MX2018005046A/es active IP Right Grant
- 2016-10-17 CN CN201680062917.1A patent/CN108137520B/zh active Active
- 2016-10-17 CA CA2998985A patent/CA2998985C/en active Active
- 2016-10-17 US US15/764,309 patent/US10472338B2/en active Active
- 2016-10-17 EP EP16782221.2A patent/EP3368518B1/en active Active
-
2018
- 2018-03-15 IL IL258148A patent/IL258148B/en active IP Right Grant
- 2018-07-06 HK HK18108745.1A patent/HK1249098A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004083195A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| WO2006133732A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Advanced Accelerator Applications | Process for synthesizing labelled compounds |
| WO2007020400A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Ge Healthcare Limited | Fluorination process of anilide derivatives and benzothiazole fluorinate derivatives as in vivo imaging agents |
| WO2011044406A2 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Ge Healthcare Limited | Purification method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108137520B (zh) | 2022-06-21 |
| IL258148A (en) | 2018-05-31 |
| RU2733398C2 (ru) | 2020-10-01 |
| BR112018007545A2 (pt) | 2018-10-23 |
| IL258148B (en) | 2020-08-31 |
| KR102668514B1 (ko) | 2024-05-24 |
| AU2016344537A1 (en) | 2018-04-12 |
| CA2998985C (en) | 2023-10-31 |
| MX2018005046A (es) | 2018-06-13 |
| JP6485914B2 (ja) | 2019-03-20 |
| CN108137520A (zh) | 2018-06-08 |
| RU2018113741A3 (ko) | 2020-02-20 |
| RU2018113741A (ru) | 2019-11-28 |
| AU2016344537B2 (en) | 2020-09-17 |
| CA2998985A1 (en) | 2017-05-04 |
| US20190055207A1 (en) | 2019-02-21 |
| EP3368518B1 (en) | 2019-12-04 |
| JP2017081847A (ja) | 2017-05-18 |
| US10472338B2 (en) | 2019-11-12 |
| WO2017071980A1 (en) | 2017-05-04 |
| EP3368518A1 (en) | 2018-09-05 |
| HK1249098A1 (zh) | 2018-10-26 |
| ES2766474T3 (es) | 2020-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102668514B1 (ko) | 플루트메타몰의 제조 방법 | |
| JP6226322B2 (ja) | 放射性医薬組成物の製造方法 | |
| WO2023202568A1 (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用 | |
| US20100292478A1 (en) | Process of preparing a radioactive compound containing a fluorine-18 isotope | |
| JP6955347B2 (ja) | フルテメタモルの製造方法 | |
| KR101605291B1 (ko) | 유기 플루오르화 지방족 화합물의 제조방법 및 정제방법 | |
| JP4519774B2 (ja) | 放射性フッ素標識化合物の製造方法 | |
| Okumura et al. | Method for producing [18 F] flutemetamol | |
| JP2017535605A (ja) | 有機フッ化脂肪族化合物の製造方法及び精製方法 | |
| JP7159157B2 (ja) | 放射性フッ素標識化合物の製造方法および放射性医薬の製造方法 | |
| BR112018007545B1 (pt) | Método para produzir [18f] flutemetamol | |
| JP7100841B2 (ja) | 放射性医薬組成物の製造方法 | |
| KR101592291B1 (ko) | 고순도 및 고비방사능의 [18f]플루오로-l-도파의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |