CN108137520B - 用于生产氟美他酚的方法 - Google Patents

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Abstract

提供用于生产氟美他酚的方法，包括以下步骤：使由预定通式表示的前体化合物与放射活性氟化物反应，以得到由预定通式表示的18F标记化合物；使强碱作用于包含前体化合物和所述18F标记化合物的上述步骤的反应混合物；在上述步骤之后，使用反相固相萃取柱纯化所述18F标记化合物；和除去保护基团以得到[18F]氟美他酚。

Description

用于生产氟美他酚的方法
发明领域
本发明涉及一种用于生产氟美他酚(flutemetamol)的方法。
发明背景
氟美他酚(18F)注射剂是用于通过正电子发射断层摄影术使大脑中的β-淀粉样蛋白斑块可视化的药剂，并且在阿尔茨海默型痴呆症的诊断中是有用的。
作为用于生产[18F]氟美他酚的方法，例如使用放射性药物合成器“FASTlab”，一种方法是已知的，该方法使AH111907(6-乙氧基甲氧基-2-(4'-(N-甲酰基-N-甲基)氨基-3'-硝基)苯基苯并噻唑)与放射活性氟化物反应，以通过18F置换AH111907的硝基，然后通过强碱将AH111907残基转化成不那么脂溶性的物质，除去AH111907的18F取代产物(6-乙氧基甲氧基-2-(4'-(N-甲酰基-N-甲基)氨基-3'-[18F]氟)苯基苯并噻唑)的羟基和氨基的保护基团，然后使用固相萃取柱进行纯化(WO2011/044406)。
然而，在WO2011/044406中描述的方法中[18F]氟美他酚的产率低，因此，通过大规模生产递送到宽范围是困难的。因此，为了将[18F]氟美他酚制剂供应给更多患者，需要改进生产率。
发明概述
本发明鉴于上述情况完成，并且本发明的目的是改进[18F]氟美他酚的生产率。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于生产氟美他酚的方法，包括以下步骤：
(a) 使由以下通式(1)表示的化合物与放射活性氟化物反应，以得到由以下通式(2)表示的化合物；
(b) 使强碱作用于包含由以下通式(1)表示的化合物和由以下通式(2)表示的化合物的步骤(a)的反应混合物；
(c) 在步骤(b)之后，使用反相固相萃取柱纯化由以下通式(2)表示的化合物；以及
(d) 除去保护基团以得到[18F]氟美他酚。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中R1是羟基的保护基团，且C(O)R2表示氨基的保护基团。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R1和R2具有如在由通式(1)表示的化合物中相同的含义。
根据本发明，[18F]氟美他酚的生产率可以得到改进。
详细描述
本文中单独或作为其它基团的一部分使用的术语“烷基”是指饱和或支化的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
此外，本文中单独或作为其它基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指其中烷基的一个或多个氢被氟、氯、溴或碘置换的卤代烷基。
此外，本文中单独或作为其它基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指饱和或支化的饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基。
此外，本文中单独或作为其它基团的一部分使用的术语“芳基”是指单环或稠环芳族烃，例如苯基或萘基。
(a) 18F标记步骤
在18F标记步骤中，由通式(1)表示的化合物(下文也称为“标记的前体化合物”)与放射活性氟化物反应，以得到由以下通式(2)表示的化合物(下文也称为“18F标记的中间体化合物”)。
作为R1的羟基的保护基团，可以使用在Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis (Wiley-Interscience出版,第4版，2006年10月30日颁布)中描述的那些。由OR1表示的基团优选是具有1-6个碳原子的烷氧基甲氧基基团，且实例包括乙氧基甲氧基和甲氧基甲氧基。
R2选自氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的卤代烷基、具有6至14个碳原子的芳基、具有6至14个碳原子的芳基烷基和-(CH2CH2O)p-CH3，其中p是1至10的整数。R2优选为氢或具有1至10个碳原子的烷基，更优选氢或甲基，且进一步优选氢。
可以合成标记的前体化合物，例如，使用在WO2007/020400中描述的方法。标记的前体化合物的优选实例是6-乙氧基甲氧基-2-(4'-(N-甲酰基-N-甲基)氨基-3'-硝基)苯基苯并噻唑(AH111907)，且其合成方法的一个实例见述于WO2007/020400的实施例1。
放射活性的氟化物可通过向包含[18F]氟离子的水溶液中加入阳离子抗衡离子得到，该[18F]氟离子通过18O(p,n)18F核反应去除水而由[18O]水得到。阳离子抗衡离子优选在无水反应溶剂具有足够的溶解度，使得[18F]氟离子的溶解度可以得到保持。实例包括与相转移催化剂(例如，4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(商品名：Kryptofix 2.2.2))形成络合物的四烷基铵和碱金属离子(钠离子、钾离子、铯离子、铷离子)，并且优选四丁基铵。例如可以制备[18F]氟化四丁基铵，做法是使通过18O(p,n)18F核反应得到的含[18F]氟离子的[18O]水通过阴离子交换树脂以将[18F]氟离子吸附于阴离子交换树脂，用碳酸氢四丁基铵的水溶液将其洗脱，并与乙腈形成共沸混合物。
18F标记步骤可以在适当的溶剂中进行。作为溶剂，可以使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、咪唑鎓衍生物例如六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓、吡啶鎓衍生物例如六氟硼酸1-丁基-4-甲基吡啶鎓、鏻化合物或离子液体例如四烷基铵化合物，且优选二甲基亚砜。
18F标记步骤可以例如在15至180℃，优选80至150℃，且更优选120至140℃的范围下进行，并进一步优选在约130℃下进行。
(b) 前体分解步骤
在前体分解步骤中，使强碱作用于包含标记的前体化合物和18F标记的中间体化合物的在18F标记步骤中的反应混合物。由此，包含在18F标记步骤中的反应混合物中的标记的前体化合物残余物转化为高极性化合物。作为高极性化合物，可以考虑在WO2011/044406的图1中示出的那些。在前体分解步骤中，18F标记的中间体化合物保持不与强碱反应。
强碱包括碱金属醇盐、碱金属氢氧化物等，且优选使用甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或甲硫醇钠。强碱更优选为甲醇钠或乙醇钠，且进一步优选为甲醇钠。
前体分解步骤优选在溶剂存在下进行。溶剂包括烷基醇，且优选甲醇。
前体分解步骤可以例如在15至180℃，优选80至150℃，且更优选120至140℃的范围下进行，并进一步优选在约130℃下进行。
(c) 第一纯化步骤
在第一纯化步骤中，在前体分解步骤之后，使用反相固相萃取柱纯化18F标记的中间体化合物。由此，分离在前体分解步骤中得到的18F标记的中间体化合物和高极性化合物。
作为反相固相萃取柱，使用其中甲硅烷基被具有优选8个或更多个碳原子且更优选18个或更多个碳原子的烷基改性的填料，且进一步优选使用填充有其中甲硅烷基被30个碳原子改性的三十烷基甲硅烷基化硅胶的固相萃取柱。这样的反相固相萃取柱例如可从Macherey-Nagel商购得到。优选地反相固相萃取柱在使用前用乙腈和水调整。
对使用反相固相萃取柱对18F标记的中间体化合物的纯化没有具体限制，只要使用标准固相萃取方法技术进行即可。下面将解释一个实例。
首先，将通过前体分解步骤的18F标记的中间体化合物保持在反相固相萃取柱中[(c-1)保持步骤]。优选地，在前体分解步骤之后，通过加入水将包含如上所述的18F标记的中间体化合物和高极性化合物的反应混合物稀释，并加载在反相固相萃取柱上。
随后，用水和一种或多种选自乙腈、四氢呋喃和具有1至3个碳原子的烷基醇的有机溶剂的混合物液体洗涤反相固相萃取柱[(c-2)洗涤步骤]。用于洗涤的溶剂优选为水和乙腈的混合物液体，至于其混合比率，例如乙腈的含量可为混合物液体总体积的35至45体积％，且优选39.5至40.5％体积。反向固相萃取柱的温度优选在19至34℃且更优选在20至30℃的范围内。该洗涤步骤可以重复多次。由此，上述高极性化合物可从反相固相萃取柱洗脱，同时将18F标记的中间体化合物保持在反相固相萃取柱中。
此后，用具有1至3个碳原子的烷基醇从反相固相萃取柱洗脱18F标记的中间体化合物[(c-3)洗脱步骤]。所述具有1至3个碳原子的烷基醇包括甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，且从安全性的观点来看，更优选乙醇。此时，氮气可从反相固相萃取柱的入口端口流入或从出口端口吸出。得到的洗脱物可以原样用于下一步，或在加热或减压下浓缩溶剂之后使用。
(d) 脱保护步骤
在脱保护步骤中，羟基和氨基的保护基团各自被除去以得到[18F] 氟美他酚。
脱保护步骤可以根据Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley-Interscience出版, 第4版，2006年10月30日颁布)的描述进行，并且优选使用有机酸或无机酸来进行酸水解。作为酸，优选使用无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸或氢溴酸，且更优选使用盐酸。
脱保护步骤可在水、有机溶剂(例如具有1至4个碳原子的烷基醇或乙腈或其混合物液体)的存在下进行，且优选向通过第一纯化步骤的洗脱步骤得到的乙醇洗脱物中加入酸并随后进行脱保护步骤。
脱保护步骤在100℃或更高的温度下进行。
(e) 第二纯化步骤
在第二纯化步骤中，在脱保护步骤之后，使用反相固相萃取柱纯化[18F]氟美他酚。
至于用于第二纯化步骤中的反相固相萃取柱的类型，可以使用在第一纯化步骤中使用的类型，且优选使用填充有其中甲硅烷基被30个碳原子改性的三十烷基甲硅烷基化硅胶的固相萃取柱。
对使用反相固相萃取柱的[18F]氟美他酚的纯化没有特别限制，只要使用标准固相萃取方法技术进行即可。下面将解释一个实例。
首先，将通过脱保护步骤的[18F]氟美他酚保持在反相固相萃取柱中[(e-1)保持步骤]。优选地，在脱保护步骤之后，[18F]氟美他酚的粗产物通过加入水稀释，使得取自前面步骤的有机溶剂(例如取自第一纯化步骤的乙醇)的含量为50体积％或更低，并装载在反相固相萃取柱上。
随后，用水或水和一种或多种选自乙腈、四氢呋喃和具有1至3个碳原子的烷基醇的有机溶剂的混合物液体洗涤反相固相萃取柱[(e-2)洗涤步骤]。用于洗涤的溶剂优选为水和乙腈的混合物液体，至于其混合比率，例如乙腈的含量可为混合物液体总体积的35至45体积％，且优选39.5至40.5％体积。反向固相萃取柱的温度优选在19至34℃且更优选在20至30℃的范围内。该洗涤步骤可以重复多次，此时，优选用水洗涤反相固相萃取柱。由此，可以去除不需要的溶剂和脱保护剂，同时将[18F]氟美他酚保持在反相固相萃取柱中。
此后，用来自反相固相萃取柱的乙醇洗脱[18F]氟美他酚[(e-3)洗脱步骤]。此后，使水进一步通过并与洗脱物合并。另外，氮气可从反相固相萃取柱的入口端口流入或从出口端口吸出。
(f) 第三纯化步骤
在第三纯化步骤中，在第二纯化步骤之后，使用亲水相互作用(HILIC)固相萃取柱纯化[18F]氟美他酚。
作为HILIC固相萃取柱，例如，可以使用填充有硅胶或其中引入高极性官能团(例如氨基、酰胺、氰基、二醇、聚琥珀酰亚胺衍生物、两性离子或环糊精)的硅胶的柱。这里，优选基于硅胶的氨基固相，并且更优选填充有氨基丙基化硅胶的柱。由此，杂质可被HILIC固相萃取柱捕获，而允许[18F]氟美他酚通过。这样的HILIC固相萃取柱可商购得到，例如得自Waters, Agilent Technologies等。优选地通过在使用前使乙腈或乙醇通过，随后使待干燥的氮气流过调整HILIC固相萃取柱。
随后，使在第二纯化步骤中得到的洗脱物直接流过HILIC固相萃取柱。此后，可以使水通过，并且可以合并洗脱物。此外，氮气可从HILIC固相萃取柱的入口端口流入或从出口端口吸出。
所得到的洗脱物可以包含药学上可接受的载体、稀释剂、乳化液、赋形剂、增量剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、杀菌剂、着色剂、稳定剂等，以便具有适合于[18F]氟美他酚活体给药的形式，优选注射剂形式。所得到的含[18F]氟美他酚溶液理想地用膜过滤器过滤。
例如，在WO 2009/027452中公开了[18F]氟美他酚的制剂实施例。
根据上述的本发明的方法，在脱保护步骤之后常规进行的第一纯化步骤在18F标记步骤之后并且在脱保护步骤之前进行。当第一纯化步骤在脱保护步骤之后进行时，存在衍生自标记的前体化合物的包含高极性化合物的许多杂质，因此随着杂质的去除，[18F]氟美他酚的损失增加。在另一方面，在脱保护步骤之前进行第一纯化步骤，由此在脱保护步骤之前可以去除衍生自标记的前体化合物的高极性化合物。由此，可以纯化18F标记的中间体化合物，同时防止18F标记的中间体化合物的损失，该中间体化合物是[18F]氟美他酚的中间体化合物，因此可以比常规法以更高产率得到[18F]氟美他酚，并且品质与常规法相同。因此，根据本发明，可以改进[18F]氟美他酚的生产率。
实施例
下文中，优选地参考实施例进一步详细描述本发明，但是本发明不受限于实施例的内容。这里，作为用于实施例的试剂和柱构件，使用由GE Healthcare制造的放射药物合成仪FASTlab的部件(用于合成氟美他酚)或与其等同的部件。
实施例1至3
(a) 18F标记步骤
使通过使用回旋加速器质子照射[18O]水得到的含[18F]氟离子的[18O]水通过阴离子交换柱，且吸附并收集该[18F]氟离子。随后，用水(3 mL)洗涤柱，然后使用0.15mol/L碳酸氢四丁基铵水溶液(0.35 mL)和乙腈(1 mL)洗脱，并蒸发得到的洗脱物。向其中加入6-乙氧基甲氧基-2-(4'-(N-甲酰基-N-甲基)氨基-3'-硝基)苯基苯并噻唑(AH111907) (75 μmol)的二甲亚砜溶液(1mL)，并将该混合物在130℃下加热15分钟，然后冷却。
(b) 前体分解步骤
在步骤(a)中冷却之后将甲醇钠的甲醇溶液(11% (w/w), 1 mL)加入该反应液体中，且将混合物在130℃下加热5分钟，并冷却。
(c) 第一纯化步骤
在步骤(b)中冷却之后，将水(2mL)加入反应液体中，且使混合物通过三十烷基甲硅烷基化硅胶(C30)柱以保持18F标记的中间体化合物。此外，通过使40% (v/v)乙腈水溶液(6 mL)经由反应容器通过C30柱进行洗涤，随后通过使40％(v/v)乙腈水溶液(6mL)直接通过C30柱再次进行洗涤。使乙醇(2mL)通过该C30柱以收集洗脱物。
(d) 脱保护步骤
将4 mol/L盐酸(2.0 mL)加入在步骤(c)中收集的洗脱物中，并将混合物在125℃下加热5分钟，以得到未纯化的[18F]氟美他酚溶液。
(e) 第二纯化步骤
将在步骤(d)中得到的未纯化的[18F]氟美他酚溶液冷却，随后向其中加入水(10mL)，并使混合物通过未使用的C30柱(该柱不同于在步骤(b)中使用的柱)以将[18F]氟美他酚保持在C30柱中。通过使40％(v/v)乙腈水溶液(6mL)通过C30柱进行洗涤，随后通过使水(6 mL)通过进行洗涤。用来自C30柱的乙醇(3.5 mL)洗脱[18F]氟美他酚。
(f) 第三纯化步骤
使步骤(e)中的洗脱物通过填充有氨基丙基化硅胶的柱(NH2柱)。通过使水(9.3mL)依次通过在步骤(e)中使用的C30柱和NH2柱进行洗涤，且各洗脱物收集在容器中，往该容器中加入含有0.7% (w/v)聚山梨醇酯80和1.2% (w/v)氯化钠的18.8 mmol/L磷酸缓冲液(37.2 mL)。
比较实施例1和2
进行实施例1至3的步骤(a)和(b)，并进行以下步骤。
(c') 脱保护步骤
将4 mol/L盐酸(0.6 mL)加入在步骤(b)中得到的反应液体中，并将混合物在125℃下加热5分钟，以得到未纯化的[18F]氟美他酚溶液。
(d') 第一纯化步骤
将在步骤(c’)中得到的未纯化的[18F]氟美他酚溶液冷却，然后向其中加入水(2mL)，并使混合物通过C30柱以保持[18F]氟美他酚。此外，通过使40% (v/v)乙腈水溶液(12mL)经由反应容器通过C30柱进行洗涤，随后通过使水(5mL)通过C30柱进行洗涤。使乙腈(2mL)通过该C30柱以收集洗脱物。
(e') 第二纯化步骤
在步骤(d')中得到的洗脱物通过使其通过NH2柱纯化，随后使乙腈溶液(1 mL)进一步通过NH2柱，并且将这些溶液混合。
(f') 第三纯化步骤
将水(5mL)加入在步骤(e')中得到的溶液中，并通过未使用的C30柱(该柱不同于在步骤(d')中使用的柱)以将[18F]氟美他酚保持在C30柱中，随后通过使水(4 mL)通过C30柱三次进行洗涤。使乙醇(3.5 mL)通过C30柱，并使水(9.3 mL)通过C30柱。每个洗脱物收集在容器中，往其中加入包含0.7% (w/v)聚山梨醇酯80和1.2％(w/v)氯化钠的18.8 mmol/L磷酸缓冲液(37.2 mL)。
实施例1-3和比较实施例1和2的结果示于表1中。表1中，用于每个实施例和比较实施例的“放射活性量(MBq)”是在合成开始时[18F]氟离子的放射活性量，“合成时间(分钟)”是进行每个实施例和比较实施例所需的时间，且“放射化学产率(%)”是[18F]氟美他酚的放射化学产率，基于合成开始时在衰减校正后[18F]氟离子的放射活性量，“放射化学纯度(%)”是[18F]氟美他酚的放射化学纯度，且“非放射活性杂质的总量(μg/mL)”是在得到的[18F]氟美他酚溶液中非放射活性杂质的浓度。
通过下面所示的方法分析[18F]氟美他酚的放射化学纯度和非放射活性杂质的浓度。
1. [18F]氟美他酚的放射化学纯度分析
通过TLC进行分析。条件如下。
TLC板：Silica Gel 60 F254(由Merck制造)
流动相：乙酸乙酯/二乙胺= 100/1
测量装置：Rita Star(由raytest制造)
2. [18F]氟美他酚溶液中的非放射活性杂质的浓度分析
通过配备有UV检测器的HPLC进行分析。条件如下。
柱：Luna C18(2) (由Phenomenex制造，尺寸：4.6 × 150mm，3μm)
流动相：20 mmoL乙酸铵缓冲液(pH 6.0)/乙腈= 62/38 → 40/10 (0 → 9分钟),40/10 → 10/90 (9 → 10分钟), 10/90 (10 → 20分钟), 10/90 → 62/38 (20 →20.5分钟), 62/38 (20.5 → 30分钟)
流速：1.0 mL/分钟
检测器：紫外可见光吸收光度计(检测波长：330nm)
表1
放射活性量(MBq) 合成时间(分钟) 放射化学产率(%) 放射化学纯度(%) 非放射活性杂质的总量(μg/mL)
实施例1 1570 56 52.9 99.6 2.62
实施例2 1559 54 56.0 99.6 1.98
实施例3 1121 54 55.5 99.0 1.66
比较实施例1 1508 73 41.0 94.9 1.82
比较实施例2 1054 66 30.3 92.5 0.69
如表1所示，[18F]氟美他酚的放射化学产率可以通过实施例1-3的方法得到改进，并且合成时间可以缩短。此外，放射化学纯度得到改进，并且未发现杂质总量的显著增加。因此，表明根据本发明可以在比常规方法更多地改进生产率的同时得到具有相同品质的[18F]氟美他酚。

Claims (8)

1.用于生产[18F]氟美他酚的方法，包括以下步骤：
(a) 使由以下通式(1)表示的化合物与放射活性氟化物反应，以得到由以下通式(2)表示的化合物；
(b) 使强碱作用于包含由通式(1)表示的化合物和由通式(2)表示的化合物的步骤(a)的反应混合物；
(c) 在步骤(b)之后，使用反相固相萃取柱纯化由通式(2)表示的化合物；以及
(d) 在步骤(c)之后，除去保护基团以得到[18F]氟美他酚，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1是羟基的保护基团，且C(O)R2表示氨基的保护基团，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R1和R2具有如在由通式(1)表示的化合物中相同的含义。
2.根据权利要求1所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，其中所述步骤(c)包括以下步骤：
(c-1) 将由通式(2)表示的化合物保持在反相固相萃取柱中；
(c-2) 用水和一种或多种选自由乙腈、四氢呋喃和具有1至3个碳原子的烷基醇组成的组的有机溶剂的混合物液体洗涤反相固相萃取柱；和
(c-3) 用具有1至3个碳原子的烷基醇从反相固相萃取柱洗脱由通式(2)表示的化合物。
3.根据权利要求2所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，其中，在步骤(c-2)中，所述反相固相萃取柱用水和乙腈的混合物液体洗涤。
4.根据权利要求2或3所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，其中，在步骤(c-3)中，所述具有1至3个碳原子的烷基醇为乙醇。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，其中在步骤(c)中的反相固相萃取柱是填充有三十烷基甲硅烷基化硅胶的反相固相萃取柱。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，进一步包括以下步骤：
(e) 在步骤(d)之后，使用反相固相萃取柱纯化[18F]氟美他酚；和
(f) 在步骤(e)之后，使用亲水相互作用固相萃取柱纯化[18F]氟美他酚。
7.根据权利要求6所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，其中在步骤(e)中的反相固相萃取柱是填充有三十烷基甲硅烷基化硅胶的反相固相萃取柱。
8.根据权利要求6所述的用于生产[18F]氟美他酚的方法，其中步骤(f)中的亲水相互作用固相萃取柱是填充有氨基丙基化硅胶的亲水相互作用固相萃取柱。
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