JP7100841B2 - 放射性医薬組成物の製造方法 - Google Patents
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Description
また、HPLC装置から溶出される[18F]DiFAには多量の溶離液が含まれているので、製剤化するためには濃縮工程が必要となり、製造時間が長くなる。また、短時間で濃縮するため加熱することで、放射化学的異物が生じることが発明者らの知見により明らかとなった。
前記放射性フッ素標識化合物を精製する精製工程と、を含み、前記精製工程は、異なる二種以上の逆相系固相抽出カートリッジを用いて前記放射性フッ素標識化合物を精製することを含む、放射性医薬組成物の製造方法が提供される。
合成工程は、具体的には、以下の[18F]フッ素化工程と、脱保護工程とを含む。
[18F]フッ素化工程:標識前駆体と[18F]フッ化物イオンとを反応させて、[18F]DiFA保護体を得る。
脱保護工程:[18F]DiFA保護体からヒドロキシ基の保護基を除去して[18F]DiFAの粗生成物を得る。
ず、非放射性ハロゲン原子、炭素数3~12のトリアルキルアンモニウム、炭素数1~10の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数1~10の直鎖若しくは分岐鎖のハロゲノアルキルスルホニルオキシ基、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基または炭素数2~8のジアルキルスルホニルオキシ基である。好ましくは、Lは、クロル(Cl)、ブロム(Br)、ヨード(I)、トシレート(OTs)、メシレート(OMs)、トリフレート(OTf)から選択され、OTsがより好ましい。
精製工程では、合成工程で粗生成物として得られた[18F]DiFAの精製を行う。具体的には、異なる二種以上の逆相系固相抽出カートリッジを用いた固相抽出法による精製を行なうことにより、[18F]DiFAと上記の少なくとも一種以上の不純物との分離を実行する。
調製工程では、精製工程で得られた[18F]DiFA溶液を濃縮せずに、そのまま注射用水や生理食塩水を加えて[18F]DiFAの放射能濃度を調整する。その後、メンブレンフィルターで滅菌濾過を行うことにより、[18F]DiFAを注射剤として得ることができる。
上記の製造方法を用いることにより、[18F]DiFAを有効成分として含有する、放射性医薬組成物を提供することができる。
サイクロトロン(製品名HM‐18,住友重機械社製,照射条件25μA,20分)から取り出した[18F]フッ化物イオン含有[18O]水(放射能量は、表2を参照)を、陰イオン交換カートリッジ(Sep―Pak(登録商標) Accell Plus QMA carbonate Plus Light(商品名),日本ウォーターズ株式会社製)に通液し、[18F]フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液(0.2mL、使用した炭酸カリウムの量は表1のK2CO3を参照)及びクリプトフィックス222(商品名、メルク社製)のアセトニトリル溶液(0.7mL、使用したクリプトフィックス222の量は表1のK222を参照)を通液して、[18F]フッ化物イオンを溶出した。これを窒素の通気下110℃7.5分加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル(0.3mL×2)を加えて共沸、乾固した。ここにトシル体(5mg,11.4μmol)を溶解したアセトニトリル溶液(0.9mL)を加え、110℃で表1の標識時間、加熱した。110℃で3分加熱して濃縮した後、1mol/L塩酸(1.0mL)を加え、110℃で3分間加熱した。反応終了後、注射用水(14mL)で希釈し、陰イオン交換カートリッジ(Sep―Pak(登録商標) Accell Plus QMA carbonate Plus Light(商品名)、日本ウォーターズ株式会社製)およびポリ(ジビニルベンゼン-コ-N-ビニルピロリドン)ポリマーを吸着剤とする逆相系固相抽出カートリッジ(Oasis HLB Plus Short Cartridge 225 mg,Waters社製)(以下、「HLBカートリッジ」という。)に通液した。次いで、注射用水(10mL)を通液した後、および、表1に示す洗浄液を用いてHLBカートリッジを洗浄した。その後、20体積%エタノールを含有する生理食塩液(5mL)で溶出し、オクタデシルシリル化シリカゲルを吸着剤とする逆相系固相抽出カートリッジ(Sep-pak C18 Plus Short Cartridge 360 mg,Waters社製)に通液した。さらにHLBカートリッジを生理食塩液(10mL)で通液し、オクタデシルシリル化シリカゲルを吸着剤とする逆相系固相抽出カートリッジ(Sep―Pak(登録商標)C18(商品名)、日本ウォーターズ株式会社製)に通液し、溶出液をあわせて無菌濾過して、[18F]DiFA注射液(放射能量は、表2の回収放射能量を参照)を得た。
<TLC分析条件>
担体:シリカゲル60F254
移動相:酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン=5:1:0.5(体積比)
展開距離:10 cm
<HPLC分析条件>
検出器 :紫外可視吸光検出器(325 nm)
カラム :YMC TriartC18(4.6mmi.d x 150mm,5 μm)
カラム温度 :室温(25℃付近の一定温度)
流量 :毎分1mL
移動相 :50 mM炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル=9:1(体積比)
注入量 :10 μL
以上のことから、本発明の方法によれば、臨床適用可能な[18F]DiFA製剤を簡便に収率よく得られることが示唆された。
Claims (4)
- 下記一般式(1)で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬組成物の製造方法であって、
下記式(2)で表される標識前駆体化合物から前記放射性フッ素標識化合物の粗生成物を得る合成工程と、
前記放射性フッ素標識化合物を精製する精製工程と、
を含み、
前記精製工程は、
ポリ(ジビニルベンゼン-コ-N-ビニルピロリドン)ポリマーが充填された第一の逆相系固相抽出カートリッジを用いた第一の精製工程と、
オクタデシルシリル化シリカゲルが充填された第二の逆相系固相抽出カートリッジを用いた第二の精製工程と
を含み、
前記第一の精製工程は、
前記第一の逆相系固相抽出カートリッジに前記放射性フッ素標識化合物を吸着させる工程と、
前記放射性フッ素標識化合物が吸着した前記第一の逆相系固相抽出カートリッジを洗浄液で洗浄する工程と、
前記第一の逆相系固相抽出カートリッジに溶離液を通液することにより、前記第一の逆相系固相抽出カートリッジから前記放射性フッ素標識化合物を溶出する工程と、
を含み、
前記洗浄液および前記溶離液として、それぞれエタノール濃度の異なるエタノール水溶液が用いられ、前記洗浄液のエタノール濃度は3~15体積%であり、前記溶離液のエタノール濃度は15体積%以上である、放射性医薬組成物の製造方法。
〔式中、Xは、放射性フッ素原子である。〕
〔式中、P1、P2はヒドロキシ基の保護基であり、Lは、トシル基である。〕 - 前記第二の精製工程は、前記第一の精製工程で得られた前記放射性フッ素標識化合物の溶出液を前記第二の逆相系固相抽出カートリッジに通液することにより行われる、請求項1に記載の放射性医薬組成物の製造方法。
- 前記精製工程は、イオン交換系固相抽出カートリッジを用いて、イオン性の不純物を除去する第三の精製工程をさらに含む、請求項1又は2に記載の放射性医薬組成物の製造方法。
- 前記精製工程において、高速液体クロマトグラフィー法による精製を実行しない、請求項1乃至3の何れか一項に記載の放射性医薬組成物の製造方法。
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