CN103442738A - 快速制备用于亲核[18f]氟化的适当[18f]氟化物的方法 - Google Patents

快速制备用于亲核[18f]氟化的适当[18f]氟化物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明主要涉及18F-标记的放射性药物的制备。具体地，本发明涉及有效洗脱在滤芯中捕获的[18F]氟化物的先进方法，所述滤芯填充有包含惰性非碱性的和非亲核的平衡阴离子的季铵聚合物。所述方法和聚合物滤芯允许快速制备适当的[18F]氟化物溶液，其碱性也较低以便减少副产物的形成，以最终提高18F-放射性药物的放射化学产率和纯度。

Description

快速制备用于亲核[18F]氟化的适当[18F]氟化物的方法
发明领域
本发明主要涉及18F-标记的放射性药物的制备。具体地，本发明涉及有效洗脱在滤芯中捕获的[18F]氟化物的先进方法，所述滤芯填充有包含惰性非碱性的和非亲核的平衡阴离子的季铵聚合物。所述方法和聚合物滤芯允许快速制备适当的[18F]氟化物溶液，其碱性也较低以便减少副产物的形成，以最终提高18F-放射性药物的放射化学产率和纯度。
关键词
18F-标记的放射性药物、叔醇、季铵聚合物、洗脱溶液、快速干燥。
发明目的
本发明旨在经由通过使用惰性季铵聚合物滤芯和挥发性洗脱溶液的[18F]氟离子的快速分离/洗脱方法以高放射化学产率和纯度制备18F-标记的放射性药物。
发明背景
正电子发射断层显像（PET）是一项对许多处于早期的人类疾病进行成像并对其诊断的新兴技术。[P.W.Miller，N.J.Long，R.Vilar，A.D.Gee，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，8998至9033]。在由回旋加速器生产的几种正电子发射放射性核素中，认为[18F]氟化物具有最适用于诊断放射性药物的化学和物理性质。氟的原子大小与氢类似且氟为含氟化合物提供改善的亲脂性以及对代谢转化的惰性。
[18F]氟化物可由医用回旋加速器容易地制备，且具有约110分钟的恰当半衰期。[M.C.Lasne，C.Perrio，J.Rouden，L.Barre，D.Roeda，F.Dolle，C.Crouzel，Contrast Agents II，Topics in Current Chemistry，Springer-Verlag，柏林，2002，222，201至258.；R.Bolton，J.LabelledCompd.Radiopharm.2002，45485至528]。
通常，由回旋加速器生产的[18F]氟化物存在于高度稀释的富含O-18的水溶液中。[M.R.Kilbourn，J.T.Hood，M.J.Welch，Int.J.Appl.Radial Isot.1984，35，599；G.K.Mulholland，R.D.Hichwa，M.R.Kilbourn，J.Moskwa，J.Label.Compd.Radiopharm.1989，26，140.]富含O-18的水非常昂贵且在照射之后含有痕量的金属阳离子，其可能影响18F-标记反应。
通常使用含有阴离子交换树脂的一些滤芯以从富含O-18的水中分离[18F]氟化物且通过固相提取来除去痕量的金属阳离子。[K.-I,Nishijima，Y.Kuge，E.Tsukamoto，K.-I.Seki，K.Ohkura，Y.Magata，A.Tanaka，K.Nagatsu，N.Tamaki.Appl.Radiat.Isot.2002，57，43.；D.Schoeller，Obes.Res.1999，7，519.；SNM Newsline，J.Nucl.Med.1991，32，15N；D.J.Schlyer，M.Bastos，A.P.Wolf，J.Nucl.Med.1987，28，764.；S.A.Toorongian，G.K.Mulholland，D.M.Jewett，M.A.Bachelor，M.R.Kilbourn，Nucl.Med.Biol.1990，17，273.；D.M.Jewett，S.A.Toorongian，G.K.Mulholland，G.L.Watkins，M.R.Kilbourn，Appl.Radiat.Isot.1988，39，1109.；G.K.Mulholland，R.D.T.J.Mangner，D.M.Jewett，M.R.Kilbourn，J.Label.Compd.Radiopharm.1989，26，378.；K.Ohsaki，Y.Endo，S.Yamazaki，M.Tomoi，R.Iwata，Appl.Radiat.Isot.1998，49，373至378.]
Figure BDA00003153898900021
和QMA滤芯通常用于自动放射性标记以及手动合成中，且为市售的。它们分别包含碳酸氢根平衡阴离子和氯平衡阴离子。这些阴离子略具碱性和亲核性从而它们在长期储存中可能引起稳定性问题。换句话说，这些碱性阴离子可攻击内部不稳定的苄基碳原子，产生游离的挥发性叔胺。
为了活化QMA滤芯，通过在使用前洗脱碳酸钾水溶液而将氯平衡阴离子与碳酸根阴离子交换。在各自的活化过程之后，
Figure BDA00003153898900031
和QMA两者在滤芯内部对于亲核[18F]氟化反应都具有足够的碱性阴离子。另外，通常在水溶液中使用过量的碳酸钾来使[18F]氟化物从这些滤芯中完全释放。在洗脱之后的最终[18F]氟化物溶液含有过量的碱和水。
过量的碱可能引起包括消除和羟基化的许多副反应。这些副产物类似物导致所希望的18F标记的产物难以纯化且比活度低。
使用与乙腈的重复共沸蒸发需要除去大量的水，以制备反应性无水[18F]氟离子。已知包括水的质子溶剂通过与[18F]氟化物形成强氢键而降低[18F]氟化物的亲核性。完全蒸发需要15-20分钟，消耗[18F]氟化物的8至12%的放射性。这种耗时的蒸发过程对手动合成和自动合成两者的低且波动的重现性也起到关键作用。
与[18F]氟化相关的最早尝试公开在[J.W.Seo，E.P.Hong，B.S.Lee，S.J.Lee，S.J.Oh，D.Y.Chi，J.Labelled Compd.Radiopharm.2007，50（增刊1）,S164]中，其中使用含有基于铵的中性有机盐的挥发性醇溶液来洗脱在聚合物滤芯中捕获的[18F]氟化物，引起干燥时间大大减少达1-2分钟且显著抑制副反应。
然而，中性铵盐可能因污染HPLC柱而使得HPLC纯化困难。因此，该方法仅限于在小放射性情况下的手动放射性标记。这种实践限制说明了需要适合自动合成系统的其它先进方法。
在此处所述的发明中，使用叔醇溶剂进行亲核[18F]氟化以避免形成根据现有技术的副产物。[D.W.Kim，D.-S.Ahn，Y.-H.Oh，S.Lee，H.S.Kil，S.J.Oh，S.J.Lee，J.S.Kim，J.-S.Ryu，D.H.Moon，D.Y.Chi，J.Am.Chem.Soc.2006，126，16394至16397.；D.H.Moon，D.Y.Chi，D.W.Kim，S.J.Oh，J.-S.Ryu.PCT,WO2006/065038A1]
附图说明
图1为本发明的示意图。（A）由叔胺和没有亲核性的惰性平衡阴离子组成的季铵聚合物；（B）由K222、KOMs和TBAHCO3组成的醇洗脱溶液，其用于快速蒸发和适度碱性。
图2为显示通过洗脱溶液（洗脱剂A）从季铵聚合物6中释放的[18F]氟化物的放射性的曲线图。
图3为显示通过洗脱溶液（洗脱剂A、B和C）从季铵聚合物6-3中释放的[18F]氟化物的放射性的曲线图。
发明目的
本发明涉及用于有效亲核[18F]氟化反应的[18F]氟化物的预处理。
本发明提供一种稳定的中性离子聚合物。
本发明还提供一种用于合成所述中性离子聚合物的方法。
本发明提供一种用所述离子聚合物填充的滤芯。
本发明还提供一种用于从富含O-18的水中分离[18F]氟化物的方法。
本发明提供释放在所述滤芯中捕获的[18F]氟化物的挥发性溶液。
本发明还提供一种配制所述挥发性洗脱溶液的方法。
本发明提供一种使用所述洗脱溶液释放在所述滤芯中捕获的[18F]氟化物的方法。
本发明还提供一种使用所述滤芯和洗脱溶液减少蒸发时间的方法。
本发明提供一种通过减少所述蒸发时间来提高所述亲核[18F]氟化的放射化学产率（RCY）的方法。
本发明还提供一种通过使用碱性较低的所述洗脱溶液来提高所述亲核[18F]氟化的RCY的方法。
本发明提供一种通过降低所述亲核[18F]氟化条件的碱性而减少前体的量以便易于纯化的方法。
具体实施方式
本发明一般涉及亲核[18F]氟化，其发生在液体反应介质中。如图1中所示，本发明包括两项重要的先进技术。一项先进技术是关于具有如下中性平衡阴离子的季铵聚苯乙烯，其没有亲核性和碱性。另一项先进技术是关于挥发性洗脱溶液，其由K222、KOMs（或KOTf、或K3PO4）和TBAHCO3（或TBAOH、或KOH、或K2CO3、或KHCO3）组成。本发明不仅实现了短时间制备[18F]氟化溶液以节约[18F]氟化物的放射性，而且生成了用于选择性[18F]氟化的碱性较低的[18F]氟化物溶液。
本发明详细描述如下。
在本发明的正文中，一系列季铵聚合物如在式1中所示出的。
[式1]
Figure BDA00003153898900051
聚苯乙烯
其中R选自C1-C4烷基链；具有氮原子的5-元或6-元杂环化合物；
X为没有亲核性的惰性烷基磺酸离子或过氟离子（perfluorideion）；
聚苯乙烯为由苯乙烯、苯乙烯衍生物和二乙烯基苯（DVB）组成的共聚物。
更详细地，
NR3选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基咪唑和吡啶；
X选自甲磺酸离子（OMs）、三氟甲磺酸离子（OTf）、对甲苯磺酸离子（OTs）、对硝基苯磺酸离子（ONs）、四氟硼酸离子（BF4）、六氟磷酸离子（PF6）、六氟锑酸离子（SbF6）和N,N-双(三氟甲磺酰)胺离子（N(Tf)2）；
聚苯乙烯为由苯乙烯和苯乙烯衍生物组成的不溶性共聚物，其与10-90v/v%的二乙烯基苯交联。
在本发明的实施方案中，所述聚合物可以通过如方案1中所示的两种合成路径来制备。
方案1
Figure BDA00003153898900061
（其中NR3和聚苯乙烯定义如上）
第一种路径（上部箭头）包括前后两个步骤。4-乙烯基苄基氯化铵（3）中间体通过4-乙烯基氯化苄（2）与过量的如上定义的叔胺的反应来合成（步骤1）。在不进行纯化的情况下，通过偶氮二异丁腈（AIBN）引发中间体3与二乙烯基苯交联剂的原位聚合以得到固体聚苯乙烯5（步骤2）。在第一步骤中，反应介质选自THF、CCl4、CHCl3、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF、DMSO和水。水与DMF的混合溶剂作为反应介质是适当的。在步骤1中的反应在50℃下进行3-12小时。在第二步骤中，反应在70℃下进行3-12小时。
第二路径（下部箭头）包括两个单独的步骤。通过AIBN引发4-乙烯基氯化苄（2）与DVB交联剂的聚合以得到固体聚苯乙烯4，其通过洗涤和使用索式抽提器的固相提取来纯化（步骤3）。氯化铵聚合物5通过聚合物4与过量的如上所述的叔胺的季胺化来制备（步骤4）。
在步骤3中，反应介质选自THF、CCl4、CHCl3、1,2-二氯乙烷、一氯苯、乙腈、DMF、DMSO和水。一氯苯或DMF适合作为反应介质。在步骤3中的反应在70℃下进行3-12小时。在步骤4中，反应介质选自THF、CCl4、CHCl3、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF、DMSO和水。水与DMF的混合溶剂作为反应介质是适当的。在步骤4中的反应在70℃下进行3-24小时。
在本发明的实施方案中，如在方案2中所示的，将氯化铵聚合物5用MX水溶液处理以进行从氯阴离子至惰性X阴离子的阴离子交换。
方案2
Figure BDA00003153898900071
（其中NR3、X和聚苯乙烯定义如上）
在方案2中，M选自锂（Li）、钠（Na）、钾（K）、1-正丁基-3-甲基咪唑
Figure BDA00003153898900072
（[bmim]）、吡啶
Figure BDA00003153898900073
被取代的吡啶
Figure BDA00003153898900074
Figure BDA00003153898900075
和NR4（R=Me、Et、n-Pr、n-Bu）。该阴离子交换过程如下进行：
1)将氯化铵聚合物5置于装备有聚乙烯玻璃料的漏斗或注射器中。
2)将MX水溶液加到该漏斗或注射器中。
3)将该悬浮液充分搅拌3-10分钟。
4)在减压下滤出溶液。
5)将所得聚合物用蒸馏水洗涤。
6)将上述2-5步骤重复数次。
7)将聚合物用丙酮洗涤且在真空下干燥。
在本发明的实施方案中，使用所述聚合物1来制备更稳定且有效的固相提取滤芯，以分离[18F]氟化物且制备碱性较低的[18F]氟化物溶液。
为了从所述滤芯中完全释放[18F]氟化物且快速蒸发，通过将K222、KOMs（或KOTf、或K3PO4）和TBAHCO3（或TBAOH、或KOH、或K2CO3、或KHCO3）组合来制备有效的洗脱溶液。其中K222为亲核[18F]氟化中最有效的相转移催化剂；KOMs和KOTf为代替在KP申请#10-2008-0078233中公开的TBAOMs的惰性阴离子的来源，用于完全固相提取[18F]氟化物；使用K3PO4、TBAHCO3、TBAOH、KOH、K2CO3和KHCO3来保持反应溶液呈碱性。将这些组分在醇溶剂中稀释，所述醇溶剂选自伯醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇；或仲醇，例如异丙醇、异丁醇、异戊醇和3-戊醇；或叔醇，例如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇（2-emthyl-2-pentanol）、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-已醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇。
在本发明的实施方案中，将从所述聚合物滤芯中洗脱出来的[18F]氟化物溶液在温和的N2或He气流和低真空下蒸发。然后通过在温和的N2或He气流和低真空下与乙腈共沸蒸发而除去少量的水。
本发明的内容不限于以下实施例。
实施例
实施例1：合成三甲基氯化铵聚苯乙烯（5-1）
在将4-乙烯基氯化苄（2，1.00mL，7.096mmol）溶解于水（0.5mL）和DMF（5.0mL）的混合溶液中之后，向该溶液中加入40%的三甲胺水溶液（2.098mL，14.190mmol）。将该反应混合物在50℃下搅拌3小时以得到N-(4-乙烯基苄基)三甲基氯化铵（3-1）（步骤1）。在冷却到室温之后，加入二乙烯基苯（2.00mL，11.233mmol）和AIBN（301mg，1.833mmol）且使其完全溶解。将该反应混合物在70℃下加热5小时，然后冷却到室温。将所得聚合物固体（5-1）粗略地粉碎且转移到400目筛中，然后用丙酮洗涤数次（步骤2）。在将该聚合物固体在空气中干燥之后，将其在研钵中磨碎以产生小颗粒，然后使用堆叠的4个不同的筛按粒度拣选以得到三甲基氯化铵聚苯乙烯（5-1）；50-100目：2.25g，100-200目：0.248g，200-400目：0.208g。
实施例2：合成三乙基氯化铵聚苯乙烯（5-2）
使用三乙胺（1.978mL，14.190mmol）代替上述实施例1的三甲胺，且遵循与实施例1相同的步骤和反应规模，获得如下的三乙基氯化铵聚苯乙烯（5-2）；50-100目：2.374g，100-200目：0.487g，200-400目：0.221g。
实施例3：合成N-甲基氯化咪唑
Figure BDA00003153898900104
聚苯乙烯（5-3）
使用N-甲基咪唑（1.131mL，14.190mmol）代替上述实施例1的三甲胺，且遵循与实施例1相同的步骤和反应规模，获得如下的N-甲基氯化咪唑
Figure BDA00003153898900105
聚苯乙烯（5-3）；50-100目：1.120g，100-200目：1.377g，200-400目：0.189g。
实施例4：合成氯化吡啶
Figure BDA00003153898900106
聚苯乙烯（5-4）
使用吡啶（1.148mL，14.190mmol）代替上述实施例1的三甲胺，且遵循与实施例1相同的步骤和反应规模，获得如下的氯化吡啶
Figure BDA00003153898900107
聚苯乙烯（5-4）；50-100目：1.719g，100-200目：0.206g，200-400目：0.582g。
获得由上述实施例1-4获得的四种氯化铵聚合物的元素分析，且基于如表1中所示的氮含量（%）计算树脂的铵离子的量。
表1
实施例5.制备甲磺酸三甲铵聚苯乙烯（1-1）
Figure BDA00003153898900111
将自实施例1获得的聚合物5-1（100-200目，200mg）置于装备有聚乙烯玻璃料的注射器中。将蒸馏水（10mL）加到该注射器中且在1分钟之后洗脱出来。将该注射器用0.2M的NaOMs水溶液（5mL）冲洗且用密封盖盖住，然后振荡3分钟。该溶液通过在减压下过滤除去，且将树脂用蒸馏水洗涤。在重复离子交换步骤四次之后，将该树脂用蒸馏水（5mL×5）和丙酮（5mL×5）洗涤，然后在真空下干燥以得到甲磺酸三甲铵聚苯乙烯（1-1，235mg）。
实施例6.制备甲磺酸三乙铵聚苯乙烯（1-2）
Figure BDA00003153898900112
通过遵循与实施例5相同的步骤由聚合物5-2（100-200目，200mg）制备甲磺酸三乙铵聚苯乙烯（1-2，222mg）。
实施例7.制备甲磺酸N-甲基咪唑
Figure BDA00003153898900114
聚苯乙烯（1-3）
Figure BDA00003153898900113
通过遵循与实施例5相同的步骤由聚合物5-3（100-200目，200mg）制备甲磺酸N-甲基咪唑聚苯乙烯（1-3，225mg）。
实施例8.制备甲磺酸吡啶
Figure BDA00003153898900123
聚苯乙烯（1-4）
Figure BDA00003153898900121
通过遵循与实施例5相同的步骤由聚合物5-4（100-200目，200mg）制备甲磺酸N-甲基咪唑
Figure BDA00003153898900124
聚苯乙烯（1-4，220mg）。
表2
化合物 叔胺 计算值（mmol/g）
1-1 NMe3 1.813
1-2 NEt3 1.823
1-3 N-甲基咪唑 1.805
1-4 吡啶 1.817
实施例9.制备含有中性铵聚苯乙烯的聚合物滤芯
将20mg至100mg的中性铵甲磺酸盐聚合物1填充到装备有聚乙烯玻璃料的滤芯中。
聚合物滤芯6-1通过用聚合物1-1填充来制备。
聚合物滤芯6-2通过用聚合物1-2填充来制备。
聚合物滤芯6-3通过用聚合物1-3填充来制备。
聚合物滤芯6-4通过用聚合物1-4填充来制备。
实施例10.制备洗脱溶液
通过将如下三种成分组合且将其溶解于醇溶剂中来制备用于释放在滤芯中捕获的[18F]氟化物的洗脱溶液。
成分A：Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
成分B：在水中的0.05-0.2M的KOMs、KOTf或K3PO4；0.05-0.2mL
成分C：TBAHCO3（1-20μL）,TBAOH（1-20μL）或0.05-0.2M的KOH、K2CO3或KHCO3；0.01-0.2mL
各成分选自各组A、B和C，且将它们混合在一起以制备如下几种洗脱溶液；
洗脱剂A
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的KOMs；0.05-0.2mL
3)TBAHCO3；1-20μL
4)醇；1mL
洗脱剂B
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的KOTf；0.05-0.2mL
3)TBAHCO3；1-20μL
4)醇；1mL
洗脱剂C
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的K3PO4；0.05-0.2mL
3)TBAHCO3；1-20μL
4)醇；1mL
洗脱剂D
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的KOMs；0.05-0.2mL
3)TBAOH；1-20μL
4)醇；1mL
洗脱剂E
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的KOMs；0.05-0.2mL
3)0.05-0.2M在水中的KOH；0.01-0.2mL
4)醇；1mL
洗脱剂F
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的KOMs；0.05-0.2mL
3)0.05-0.2M在水中的K2CO3；0.01-0.2mL
4)醇；1mL
洗脱剂G
1)Kryptofix2,2,2（K222）；10-20mg
2)0.2M在水中的KOMs；0.05-0.2mL
3)0.05-0.2M在水中的KHCO3；0.01-0.2mL
4)醇；1mL
实施例11.使用醇洗脱溶液（洗脱剂A）对滤芯中捕获的[18F]氟化物的洗脱试验
使稀的[18F]氟化物水溶液（约3-6mCi）通过本发明制备的滤芯（6-1-6-4）以捕获[18F]氟化物。然后将捕获[18F]氟化物的滤芯用蒸馏水（1.0mL）和甲醇溶剂（1.0mL）依次洗涤。通过洗脱在本发明中制备的溶液（洗脱剂A）而释放在滤芯中捕获的[18F]氟化物。自滤芯释放的[18F]氟化物的量按每0.1mL洗脱液计数。使用本发明洗脱的结果汇总于表3中。
表3单位：mCi
各步骤如下所述；
步骤1-在使[18F]氟化物溶液洗脱通过所述滤芯之后在滤芯中剩余的放射性（在所有情形下，在滤出的溶液中没有检测到放射性）。
步骤2-在用蒸馏水（1.0mL）洗涤之后从滤芯中释放出的放射性。
步骤3-在用甲醇（1.0mL）洗涤之后从滤芯中释放出的放射性。
步骤4-13-在每次用0.1mL在本发明中制备的醇洗脱溶液洗脱之后从滤芯中释放出的放射性。
步骤14-在步骤13之后在滤芯中剩余的放射性。
在图2中示出了该洗脱试验的结果。
实施例12.使用醇洗脱溶液（洗脱剂A-洗脱剂C）对在滤芯6-3中捕获的[18F]氟化物的洗脱试验
表4单位：%
Figure BDA00003153898900161
各步骤如下所述；
步骤1-在使[18F]氟化物溶液洗脱通过所述滤芯之后在滤芯中剩余的放射性（100%）（在所有情形下，在滤出的溶液中都没有检测到放射性）。
步骤2-在用蒸馏水（1.0mL）洗涤之后从滤芯中释放出的放射性（%）。
步骤3-在用甲醇（1.0mL）洗涤之后从滤芯中释放出的放射性（%）。
步骤4-8-在每次用0.1mL在本发明中制备的醇洗脱溶液洗脱之后从滤芯中释放出的放射性（%）。
步骤9-在步骤8之后在滤芯中剩余的放射性（%）。
在图3中示出了该洗脱试验的结果。
实施例13.使用本发明氟化2-[18F]氟代-脱氧葡萄糖（[18F]FDG）前体
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且92.1～115.4MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂（A、B或C）溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为1.85～2.96MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（5mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热10分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示90.9%的放射性标记。
洗脱剂 前体 5分钟 10分钟
A 5mg 97.4 87.0
B 5mg 96.0 90.9
C 5mg 90.6 88.3
实施例14.使用本发明制备[18F]FP-CIT
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且195.4MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为11.47MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.05mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示86.8%的放射性标记。进行HPLC纯化（Varian，Bondclon C18柱，250mm×10mm，H2O:EtOH:Et3N=250:750:2，4mL/分钟，在229nm下）从而以67.9%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FP-CIT。包括HPLC纯化的全部制备用时50分钟。
实施例15.使用本发明制备[18F]FP-CIT
Figure BDA00003153898900181
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且356.3MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂D溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为54.8MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.05mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示52.2%的放射性标记。进行HPLC纯化，从而以42.4%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FP-CIT。包括HPLC纯化的全部制备用时50分钟。
实施例16.使用本发明制备[18F]FP-CIT
Figure BDA00003153898900191
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且207.9MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂E溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为9.25MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.05mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示95.1%的放射性标记。进行HPLC纯化，从而以49.5%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FP-CIT。包括HPLC纯化的全部制备用时51分钟。
实施例17.使用本发明制备[18F]FP-CIT
Figure BDA00003153898900192
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且147.9MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂F溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为1.25MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.05mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将反应混合物在100℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示53.6%的放射性标记。
实施例18.使用本发明制备2-[18F]氟代-脱氧葡萄糖（[18F]FDG）
Figure BDA00003153898900201
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且214.49MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为61.5MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（20mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示92.8%的放射性标记。通过在100℃加热下N2吹扫除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.5mL）中，然后用水（20mL）稀释。使稀释的溶液通过C18SepPak滤芯，然后将其用2M的NaOH水溶液（1mL）填充且在室温下保持2分钟以水解。使该反应混合物依次通过IC-H滤芯和氧化铝N SepPak滤芯从而以61.9%的RCY（已进行衰变校正）得到2-[18F]氟代-脱氧葡萄糖（[18F]FDG）。包括HPLC纯化的全部制备用时50分钟。
实施例19.使用本发明制备2-[18F]氟代-脱氧葡萄糖（[18F]FDG）
Figure BDA00003153898900211
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且148.0MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂E溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为9.25MBq。将洗脱的溶液在100℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（5mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热10分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示77.7%的放射性标记。通过在100℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.5mL）中，然后用水（20mL）稀释。使稀释的溶液通过C18SepPak滤芯，然后将其用2M的NaOH水溶液（1mL）填充且在室温下保持2分钟以水解。使该反应混合物依次通过IC-H滤芯和氧化铝N SepPak滤芯，从而以48.9%的RCY（已进行衰变校正）得到2-[18F]氟代-脱氧葡萄糖（[18F]FDG）。包括HPLC纯化的全部制备用时42分钟。
实施例20.使用本发明制备[18F]氟代胸苷（[18F]FLT）
Figure BDA00003153898900221
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且192.3MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为15.2MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（20mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示93.3%的放射性标记。通过在100℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.1mL）中且用1M的HCl水溶液（0.5mL）稀释。将该溶液在85℃下加热5分钟，然后用2M的NaOH水溶液（0.25mL）处理。进行HPLC纯化（TSP，Econosil C18柱，250mm×10mm，H2O:EtOH=90:10，5mL/分钟，在267nm下），从而以48.6%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FLT。包括HPLC纯化的全部制备用时55分钟。
实施例21.使用本发明制备[18F]氟代胸苷（[18F]FLT）
Figure BDA00003153898900231
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且212.7MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂E溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为16.3MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（20mg）的溶液加到该反应小瓶中。将反应混合物在100℃下加热10分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示74.8%的放射性标记。
实施例22.使用本发明制备[18F]氟代胸苷（[18F]FLT）
Figure BDA00003153898900232
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且375.1MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂G溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为27.9MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（10mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示77.5%的放射性标记。
实施例23.使用本发明制备[18F]氟代米索硝唑（[18F]FMISO）
Figure BDA00003153898900241
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且145.9MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为12.4MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（10mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热10分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示96.1%的放射性标记。通过在100℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.1mL）中且用1M的HCl水溶液（0.5mL）稀释。将该溶液在85℃下加热5分钟，然后用2M的NaOH水溶液（0.25mL）处理。进行HPLC纯化（TSP，Econosil C18柱，250mm×10mm，H2O:EtOH=95:5，5mL/分钟，在254nm下），从而以42.3%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FMISO。包括HPLC纯化的全部制备用时45分钟。
实施例24.使用本发明制备[18F]BAY94-9172
Figure BDA00003153898900251
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且294.2MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为35.5MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热10分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示81.1%的放射性标记。通过在120℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.3mL）中且用1M的HCl水溶液（0.5mL）稀释。将该溶液在120℃下加热5分钟，然后用2M的NaOH水溶液（0.25mL）处理。进行HPLC纯化（Varian，Gemini C18柱，250mm×10mm，0.1M甲酸铵:MeCN=40:60，4mL/分钟，在254nm下），从而以58.1%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]BAY94-9172。包括HPLC纯化的全部制备用时60分钟。
实施例25.使用本发明制备[18F]BAY94-9172
Figure BDA00003153898900261
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且154.3MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂D溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为13.0MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示86.91%的放射性标记。通过在120℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.3mL）中且用1M的HCl水溶液（0.5mL）稀释。将该溶液在120℃下加热5分钟，然后用2M的NaOH水溶液（0.25mL）处理。进行HPLC纯化（Varian，Gemini C18柱，250mm×10mm，0.1M甲酸铵:MeCN=40:60，4mL/分钟，在254nm下），从而以68.9%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]BAY94-9172。包括HPLC纯化的全部制备用时60分钟。
实施例26.使用本发明制备[18F]BAY94-9172
Figure BDA00003153898900271
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且173.2MBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂G溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为1.48MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示86.9%的放射性标记。通过在120℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.3mL）中且用1M的HCl水溶液（0.5mL）稀释。将该溶液在120℃下加热5分钟，然后用2M的NaOH水溶液（0.25mL）处理。进行HPLC纯化从而以52.2%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]BAY94-9172。包括HPLC纯化的全部制备用时60分钟。
实施例27.使用本发明制备[18F]FDDNP
Figure BDA00003153898900272
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且330.8GBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为43.3MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（2mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热5分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示92.4%的放射性标记。进行HPLC纯化（Varian，Econosil C18柱，250mm×10mm，50mM磷酸三乙铵:MeCN=40:60，4mL/分钟，在254nm下），从而以48.5%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FDDNP。包括HPLC纯化的全部制备用时61分钟。
实施例28.使用本发明制备[18F]FDDNP
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且259.8GBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂F溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为23.3MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（2mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热5分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示85.1%的放射性标记。进行HPLC纯化（Varian，Econosil C18柱，250mm×10mm，50mM磷酸三乙铵:MeCN=40:60，4mL/分钟，在254nm下），从而以48.5%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]FDDNP。包括HPLC纯化的全部制备用时61分钟。
实施例29.使用本发明制备[18F]FDDNP
Figure BDA00003153898900291
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且210.7GBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂G溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为16.3MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（2mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在100℃下加热5分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示95.9%的放射性标记（RCY，已进行衰变校正）。包括HPLC纯化的全部制备用时65分钟。
实施例30.使用本发明制备[18F]AV-45
Figure BDA00003153898900292
使[18F]氟化物水溶液通过本发明的滤芯（6-3）。在滤出的溶液中没有检测到[18F]氟化物且2.49GBq的[18F]氟化物被捕获在滤芯中。将被捕获的[18F]氟化物用本发明的洗脱剂A溶液洗脱到反应小瓶中。在该滤芯中剩余的放射性为51.8MBq。将洗脱的溶液在120℃下在温和的N2气流下加热以除去挥发性溶剂，然后将乙腈（0.5mL）加到该反应小瓶中。重复共沸蒸发。完全除去包括水的溶剂耗时1分钟30秒至2分钟。将溶解于叔戊醇（1.0mL）和乙腈（0.1mL）的共溶剂中的前体（4mg）的溶液加到该反应小瓶中。将该反应混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却到室温。放射-TLC扫描显示92.4%的放射性标记。通过在120℃加热下N2吹扫而除去溶剂。将残余物溶解于乙腈（0.3mL）中且用1M的HCl水溶液（0.5mL）稀释。将该溶液在120℃下加热5分钟，然后用2M的NaOH水溶液（0.25mL）处理。进行HPLC纯化从而以59.4%的放射化学产率（RCY，已进行衰变校正）得到[18F]AV-45。包括HPLC纯化的全部制备用时81分钟。
具体地，本发明涉及：
1.一种分离并洗脱[18F]氟化物且快速蒸发[18F]氟化物溶液的方法，其包括以下步骤：
(a)步骤1-制备季铵聚合物（式1）；
(b)步骤2-使用季铵聚合物（式1）通过固相提取来分离[18F]氟离子；
(c)步骤3-制备由K222、KOMs（或KOTf、或K3PO4）和TBAHCO3（或TBAOH、或KOH、或K2CO3、或KHCO3）组成的醇溶液；
(d)步骤4-用步骤3的醇溶液洗脱在步骤1的聚合物上捕获的[18F]氟离子；
(e)步骤5-蒸发在步骤4中获得的[18F]氟化物溶液；
(f)步骤6-使用步骤1-步骤5的方法进行亲核[18F]氟化。
2.季铵聚合物[式1]
[式1]
Figure BDA00003153898900301
聚苯乙烯
其中NR3为具有C1-C4烷基链的叔胺；具有氮原子的5-元或6-元杂环化合物；
X为没有亲核性的惰性烷基磺酸离子或过氟离子；
聚苯乙烯为由苯乙烯、苯乙烯衍生物和二乙烯基苯组成的共聚物。
3.根据项目1的方法，其中所述NR3选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基咪唑和吡啶。
4.根据项目1或3的方法，其中所述X选自甲磺酸离子（OMs）、三氟甲磺酸离子（OTf）、对甲苯磺酸离子（OTs）、对硝基苯磺酸离子（ONs）、四氟硼酸离子（BF4）、六氟磷酸离子（PF6）、六氟锑酸离子（SbF6）和N,N-双(三氟甲磺酰)胺离子（N(Tf)2）。
5.一种用于制备中性季铵聚合物的方法。
6.根据项目5的方法，其中具有氯阴离子的所述季铵聚苯乙烯以如方案1中所示的两种合成方式进行制备，
方案1
Figure BDA00003153898900311
。
7.根据项目6的方法，其中通过4-乙烯基氯化苄和叔胺的反应合成4-乙烯基苄基氯化铵（3）（步骤1）。
8.根据项目7的方法，其中所述叔胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基咪唑和吡啶。
9.根据项目6的方法，其中通过用AIBN引发的4-乙烯基苄基氯化铵（3）和DVB的自由基聚合来合成所述氯化铵聚苯乙烯（5）（步骤2）。
10.根据项目6的方法，其中通过用AIBN引发的4-乙烯基氯化苄（2）和二乙烯基苯的自由基聚合来合成Merrifield型氯甲基聚苯乙烯（式4）（步骤3）。
11.根据项目6的步骤4的方法，其中通过氯甲基聚苯乙烯（4）与叔胺的季铵化来合成氯化铵聚苯乙烯（5）。
12.根据项目11的方法，其中叔胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基咪唑和吡啶。
13.根据项目5的方法，其中所述氯化铵聚苯乙烯通过使用不同尺寸的筛拣选以得到>50目；50-100目；100-200目；200-400目；<400目。
14.一种用于制备本发明的季铵聚合物的方法。
15.根据项目14的方法，其中如在方案2中所示的，通过重复振荡/过滤氯化铵聚合物（5）在MX水溶液中的悬浮液以阴离子交换方式来制备所述季铵聚合物（1），
方案2
Figure BDA00003153898900321
。
16.根据项目15的方法，其中M选自锂（Li）、钠（Na）、钾（K）、1-正丁基-3-甲基咪唑
Figure BDA00003153898900331
（[bmim]）、吡啶
Figure BDA00003153898900332
被取代的吡啶
Figure BDA00003153898900333
Figure BDA00003153898900334
和NR4（R=Me、Et、n-Pr、n-Bu）。
17.根据项目15的方法，其中X选自甲磺酸离子（OMs）、三氟甲磺酸离子（OTf）、对甲苯磺酸离子（OTs）、对硝基苯磺酸离子（ONs）、四氟硼酸离子（BF4）、六氟磷酸离子（PF6）、六氟锑酸离子（SbF6）和N,N-双(三氟甲磺酰)胺离子（N(Tf)2）。
18.根据项目15的方法，其中所述水溶剂选自水或乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、DMF和DMSO的水性有机溶剂。
19.一种用于固相阴离子提取的聚合物滤芯6，其含有中性铵聚苯乙烯。
20.一种用于从水溶液中分离[18F]氟化物的方法，其中使溶解于水溶液中的[18F]氟化物通过项目19的聚合物滤芯。
21.一种用于制备本发明的洗脱溶液的方法。
22.根据项目21的方法，其中通过将三种成分（成分A、成分B和成分C）组合且将其溶解于醇溶剂中来制备所述洗脱溶液。
23.根据项目21和22的方法，其中成分A为K222，其以10至20mg用作[18F]氟化的相转移催化剂。
24.根据项目21和22的方法，其中成分B包含0.05-0.2M的KOMs、KOTf和K3PO4水溶液，其以0.05至0.2mL使用。
25.根据项目21和22的方法，其中成分C包含TBAHCO3和TBAOH，其以1至20μL使用。
26.根据项目21和22的方法，其中成分C还包含0.05-0.2M的KOH、K2CO3和KHCO3水溶液，其以0.01至0.2mL使用。
27.根据项目21和22的方法，其中通过将选自各成分组（成分A、成分B和成分C）的各组分组合且将它们溶解于醇溶剂中来制备洗脱溶液。
28.根据项目21、22和27的方法，其中醇溶剂选自伯醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇；或仲醇，例如异丙醇、异丁醇、异戊醇和3-戊醇；或叔醇，例如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-已醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇。
29.一种用于释放在所述聚合物滤芯中捕获的[18F]氟化物的方法，其中将在所述聚合物滤芯中捕获的[18F]氟化物用蒸馏水（0.5-5.0mL）和醇（0.5-5.0mL）依次洗涤，然后用根据项目21制备的洗脱溶液洗脱。
30.根据项目29的方法，其中醇溶剂选自伯醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇；或仲醇，例如异丙醇、异丁醇、异戊醇和3-戊醇；或叔醇，例如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-已醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇。
31.一种用于蒸发含有[18F]氟化物的洗脱出的溶液的方法，其中将从所述聚合物滤芯中洗脱出的溶液在60-120℃下在温和的N2或He气流和低真空下加热1-3分钟，且在加入乙腈（0.5-1.0mL）之后重复，直至已完全共沸除去包括水的所有溶剂。
32.一种用于亲核[18F]氟化的方法，其中使用本发明的方法来实施亲核[18F]氟化。

Claims (18)

1.一种[式1]的季铵聚合物，
[式1]
Figure FDA00003153898800011
聚苯乙烯
其中NR3为叔胺，其中R为C1-C4烷基链；或NR3为具有氮原子的5-元或6-元杂环化合物；
X为没有亲核性的惰性烷基磺酸离子或过氟离子；
聚苯乙烯为由苯乙烯、苯乙烯衍生物或二乙烯基苯组成的共聚物。
2.根据权利要求1所述的季铵聚合物，其中NR3选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基咪唑和吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的季铵聚合物，其中所述X选自甲磺酸离子（OMs）、三氟甲磺酸离子（OTf）、对甲苯磺酸离子（OTs）、对硝基苯磺酸离子（ONs）、四氟硼酸离子（BF4）、六氟磷酸离子（PF6）、六氟锑酸离子（SbF6）和N,N-双(三氟甲磺酰)胺离子（N(Tf)2）。
4.一种用于制备根据权利要求1至3所述的中性季铵聚合物的方法，其中，通过如下合成路径来制备作为中间体的季铵聚合物氯化物，所述合成路径选自如在方案1中所示的两种合成路径：
Figure FDA00003153898800021
然后通过阴离子交换获得根据权利要求1至3所述的季铵聚合物。
5.一种制备根据权利要求1至3所述的季铵聚合物的方法，其中如在方案2中所示的，通过重复振荡/过滤氯化铵聚合物（5）在MX水溶液中的悬浮液以阴离子交换方式来制备所述季铵聚合物（1），
方案2
Figure FDA00003153898800022
。
6.一种用于固相阴离子提取的聚合物滤芯6，其含有根据权利要求1至3所述的中性铵聚苯乙烯。
7.一种用于从水溶液中分离[18F]氟化物的方法，其中使溶解于水溶液中的[18F]氟化物通过根据权利要求6所述的聚合物滤芯。
8.一种制备用于从根据权利要求6所述的滤芯中洗脱[18F]的洗脱溶液的方法，其中通过将三种成分（成分A、成分B和成分C）组合且将其溶解于醇溶剂中来制备所述洗脱溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其中成分A为K222，其以10至20mg用作[18F]氟化的相转移催化剂。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述醇溶剂选自伯醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇；或仲醇，例如异丙醇、异丁醇、异戊醇和3-戊醇；或叔醇，例如叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-已醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇、1-甲基环庚醇。
11.一种用于释放在根据权利要求6所述的聚合物滤芯中捕获的[18F]氟化物的方法，其中将在所述聚合物滤芯中捕获的[18F]氟化物用蒸馏水（0.5-5.0mL）和醇（0.5-5.0mL）依次洗涤，然后用根据权利要求8至10制备的洗脱溶液洗脱。
12.一种用于蒸发含有[18F]氟化物的洗脱出的溶液的方法，其中将通过根据权利要求8至10所述的方法从根据权利要求6所述的聚合物滤芯中洗脱出的溶液在60-120℃下在温和的N2或He气流和低真空下加热1-3分钟，且在加入乙腈(0.5-1.0mL)之后重复，直至已完全共沸除去包括水的所有溶剂。
13.一种用于亲核[18F]氟化的方法，其中使用通过使用根据权利要求1至3所述的季铵聚合物的分离方法获得的[18F]进行亲核[18F]氟化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中使[18F]-FDG、[18F]-CIT、[18F]-FLT、[18F]-FMISO、[18F]-BAY94-9172、[18F]-FDDNP或[18F]-AV-45的前体氟化以分别获得[18F]-FDG、[18F]-CIT、[18F]-FLT、[18F]-FMISO、[18F]-BAY94-9172、[18F]-FDDNP或[18F]-AV-45。
15.一种分离并洗脱[18F]氟化物且快速蒸发[18F]氟化物溶液的方法，其包括以下步骤：
(a)步骤1-使用根据权利要求1至3所述的季铵聚合物通过固相提取来分离[18F]氟离子；
(b)步骤2-制备包含K222、KOMs（或KOTf、或K3PO4）和TBAHCO3（或TBAOH、或KOH、或K2CO3、或KHCO3）的醇溶液；
(c)步骤3-用步骤3的醇溶液洗脱在步骤1的聚合物上捕获的[18F]氟离子；和
(d)步骤4-蒸发在步骤4中获得的[18F]氟化物溶液。
16.一种分离并洗脱[18F]氟化物且快速蒸发[18F]氟化物溶液的方法，其包括以下步骤：
(a)步骤1-制备根据权利要求1至3所述的季铵聚合物；
(b)步骤2-使用根据权利要求1至3所述的季铵聚合物通过固相提取来分离[18F]氟离子；
(c)步骤3-制备包含K222、KOMs（或KOTf、或K3PO4）和TBAHCO3（或TBAOH、或KOH、或K2CO3、或KHCO3）的醇溶液；
(d)步骤4-用步骤3的醇溶液洗脱在步骤1的聚合物上捕获的[18F]氟离子；和
(e)步骤5-蒸发在步骤4中获得的[18F]氟化物溶液。
17.一种亲核[18F]氟化的方法，其包括根据权利要求15或16所述的方法。
18.根据权利要求17所述的方法，其中使[18F]-FDG、[18F]-CIT、[18F]-FLT、[18F]-FMISO、[18F]-BAY94-9172、[18F]-FDDNP或[18F]-AV-45的前体氟化以分别获得[18F]-FDG、[18F]-CIT、[18F]-FLT、[18F]-FMISO、[18F]-BAY94-9172、[18F]-FDDNP或[18F]-AV-45。
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