KR20140006783A - 친핵성 ［18ｆ］플루오린화에 적합한 ［18ｆ］플루오라이드의 신속한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대체로 18F-표지 방사성약제의 제조에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 불활성 비염기성 및 비친핵성 반대 음이온을 포함하는 4급 암모늄 중합체로 충전된 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드의 효율적인 용리를 위한 진보된 방법에 관한 것이다. 상기 방법 및 중합체 카트리지는 적합한 [18F]플루오라이드 용액의 신속한 제조를 가능하게 하는데, 이 용액은 또한 덜 염기성이어서 부산물의 형성을 감소시키며, 최종적으로 18F-방사성약제의 방사화학적 수율 및 순도를 증가시킨다.

Description

친핵성 ［18Ｆ］플루오린화에 적합한 ［18Ｆ］플루오라이드의 신속한 제조 방법 {METHOD FOR RAPID PREPARATION OF SUITABLE [18F]FLUORIDE FOR NUCLEOPHILIC [18F]FLUORINATION}
본 발명은 일반적으로 18F-표지 방사성약제의 제조에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 불활성 비염기성 및 비친핵성 반대 음이온을 포함하는 4급 암모늄 중합체로 충전된 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드의 효율적인 용리를 위한 진보된 방법에 관한 것이다. 상기 방법 및 중합체 카트리지는 적합한 [18F]플루오라이드 용액의 신속한 제조를 가능하게 하는데, 이 용액은 또한 덜 염기성이어서 부산물의 형성을 감소시키며, 최종적으로 18F-방사성약제의 방사화학적 수율 및 순도를 증가시킨다.
키워드
18F-표지 방사성약제, 3급 알콜, 4급 암모늄 중합체, 용리 용액, 신속 건조.
발명의 목적
본 발명은 불활성 4급 암모늄 중합체 카트리지 및 휘발성 용리 용액을 사용함에 의한 [18F]플루오라이드 이온의 신속한 분리/용리 방법을 통해 18F-표지 방사성약제를 높은 방사화학적 수율 및 순도로 제조하는 것을 목적으로 한다.
양전자 방출 단층촬영(PET)은 수많은 인간 질환을 초기 단계에서 영상화하고 진단하는 새로운 기술이다 (문헌 [P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033]). 시클로트론으로부터 생성된 몇몇 양전자-방출 방사성핵종 중, [18F]플루오라이드는 진단용 방사성약제에 가장 적합한 화학적 및 물리적 특성을 갖는 것으로 여겨진다. 플루오린의 원자 크기는 수소와 유사하며, 플루오린은 플루오린-함유 화합물에 대한 개선된 친유성뿐만 아니라 대사적 변환에 대한 불활성도 제공한다.
[18F]플루오라이드는 의료용 시클로트론으로부터 용이하게 제조될 수 있으며, 약 110분의 적절한 반감기를 갖는다 (문헌 [M. C. Lasne, C. Perrio, J. Rouden, L. Barre, D. Roeda, F. Dolle, C. Crouzel, Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258]; 문헌 [R. Bolton, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45 485-528]).
일반적으로, 이러한 시클로트론으로부터 생성된 [18F]플루오라이드는 농축된 O-18 물 중 고도로 희석된 용액 중에 존재한다 (문헌 [M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radial Isot. 1984, 35, 599]; 문헌 [G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140]). 농축된 O-18 물은 매우 고가이며, 조사 후에 미량의 금속 양이온을 함유하는데, 이는 18F-표지화 반응에 영향을 줄 수 있다.
음이온-교환 수지를 함유하는 일부 카트리지가, 농축된 O-18 물로부터 [18F]플루오라이드를 분리하고 고체 상 추출에 의해 미량 금속 양이온을 제거하는 데 통상 이용된다 (문헌 [K.-I, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-I. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43]; 문헌 [D. Schoeller, Obes. Res. 1999, 7, 519]; 문헌 [SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991, 32, 15N]; 문헌 [D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764]; 문헌 [S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273]; 문헌 [D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1109]; 문헌 [G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378]; 문헌 [K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378]).
크로마픽스(Chromafix)® 및 QMA 카트리지가 자동화 방사성표지화뿐만 아니라 수동 합성에서도 일상적으로 사용되며, 이들은 구매가능하다. 이들은, 각각 비카르보네이트 및 클로라이드 반대 음이온을 포함한다. 이들 음이온은 염기성 및 친핵성 특성을 다소 가져서 그들은 장기간 보관시 안정성 문제를 일으키게 할 수 있다. 다시 말해, 이들 염기성 음이온은 내부적으로 불안정한 벤질 탄소 원자를 공격하여 유리 상태의 휘발성 3급 아민을 발생시킬 수 있다.
QMA 카트리지를 활성화하기 위하여, 클로라이드 반대 음이온은 사용 전에 탄산칼륨 수용액을 용리함으로써 탄산염 음이온으로 교환된다. 각각의 활성화 공정 후, 크로마픽스® 및 QMA 둘 다는 카트리지 내에 친핵성 [18F]플루오린화 반응에 충분한 염기성 음이온을 갖는다. 게다가, 수용액 상태의 과량의 탄산칼륨이 이들 카트리지로부터의 [18F]플루오라이드의 완전한 방출을 위하여 통상 사용된다. 용리 후의 최종 [18F]플루오라이드 용액은 과량의 염기 및 물을 함유한다.
과량의 염기는 제거 및 히드록실화를 포함한 다수의 부반응을 일으킬 수 있다. 그러한 부산물 유사체는 원하는 18F-표지 생성물의 정제를 어렵게 하고 비방사능(specific activity)을 낮아지게 한다.
반응성 무수 [18F]플루오라이드 이온을 제조하기 위하여 아세토니트릴에 의한 반복된 공비 증발을 사용하여 대량의 물이 제거될 필요가 있다. 물을 포함한 양성자성 용매는 [18F]플루오라이드와의 강한 수소 결합을 형성함으로써 [18F]플루오라이드의 친핵성을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 완전한 증발은 15 내지 20분을 필요로 하며, 이는 [18F]플루오라이드의 8 내지 12%의 방사능을 소모한다. 이러한 지루한 증발 공정은 또한 수동 합성 및 자동화 합성 둘 다의 낮은 그리고 변동되는 재생성에 있어서 결정적인 역할을 한다.
[18F]플루오린화에 관한 선구적 시도가 문헌 [J. W. Seo, E. P. Hong, B. S. Lee, S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2007, 50 (Suppl. 1), S164]에 개시되어 있는데, 여기서는 중성 암모늄-기재 유기 염을 함유하는 휘발성 알콜성 용액이 중합체 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드를 용리시키는 데 사용되며, 그 결과, 건조 시간이 최대 1 내지 2분으로 크게 감소되고 부반응이 상당히 억제된다.
그러나, 중성 암모늄 염은 HPLC 칼럼을 오염시킴으로써 HPLC 정제를 어렵게 할 수 있다. 따라서, 그 방법은 작은 방사능과 함께 수동 방사성표지화만으로 한정된다. 이러한 실제적 제한은 자동화 합성 시스템에 적합한 추가의 진보된 방법에 대한 필요성을 분명히 보여준다.
본 명세서에 기재된 본 발명에서, 친핵성 [18F]플루오린화는 당업계의 최신 상태에 따른 부산물의 형성을 피하기 위하여 3급 알콜 용매를 사용하여 수행된다 (문헌 [D. W. Kim, D.-S. Ahn, Y.-H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J.-S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 126, 16394-16397]; 문헌 [D. H. Moon, D. Y. Chi, D. W. Kim, S. J. Oh, J.-S. Ryu. PCT, WO 2006/065038 A1]).
<도면의 간단한 설명>
도 1. 본 발명의 개략도. (A) 3급 아민 및 친핵성을 갖지 않는 불활성 반대 음이온으로 이루어진 4급 암모늄 중합체; (B) 신속 증발 및 약한 염기성을 위한 K222, KOMs 및 TBAHCO3으로 이루어진 알콜성 용리 용액.
도 2. 용리 용액 (용리액 A)에 의한, 4급 암모늄 중합체 (6)로부터의 [18F]플루오라이드의 방출된 방사능을 나타내는 그래프.
도 3. 용리 용액 (용리액 A, B 및 C)에 의한, 4급 암모늄 중합체 (6-3)로부터의 [18F]플루오라이드의 방출된 방사능을 나타내는 그래프.
발명의 목적
본 발명은 효율적인 친핵성 [18F]플루오린화 반응을 위한 [18F]플루오라이드의 전처리에 관한 것이다.
본 발명은 안정한 중성 이온성 중합체를 제공한다.
본 발명은 중성 이온성 중합체의 합성 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 이온성 중합체로 충전함으로써 카트리지를 제공한다.
본 발명은 농축된 O-18 물로부터의 [18F]플루오라이드의 분리 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드를 방출하기 위한 휘발성 용액을 제공한다.
본 발명은 휘발성 용리 용액을 제형화하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 용리 용액을 사용하여 상기 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드를 방출하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 카트리지 및 용리 용액을 사용하여 증발 시간을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 증발 시간을 감소시킴으로써 친핵성 [18F]플루오린화의 방사화학적 수율 (RCY)을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 덜 염기성인 상기 용리 용액을 사용함으로써 친핵성 [18F]플루오린화의 RCY를 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 친핵성 [18F]플루오린화 조건의 염기성을 감소시킴으로써 정제 용이성을 위하여 전구체의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
상세한 설명
본 발명은 대체로, 액체 반응 매질 중에서 일어나는 친핵성 [18F]플루오린화에 관한 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명은 2가지 중요한 진보된 기술을 포함한다. 한 가지는 친핵성 및 염기성을 갖지 않는 중성 반대 음이온을 갖는 4급 암모늄 폴리스티렌에 대한 것이다. 다른 한 가지는 K222, KOMs (또는 KOTf 또는 K3PO4) 및 TBAHCO3 (또는 TBAOH 또는 KOH 또는 K2CO3 또는 KHCO3)로 이루어진 휘발성 용리 용액에 대한 것이다. 본 발명은 [18F]플루오린화 용액의 제조를 단시간에 달성하여 [18F]플루오라이드의 방사능의 손실을 피할 뿐만 아니라, 선택적 [18F]플루오린화를 위한 덜 염기성인 [18F]플루오라이드 용액을 생성하기도 한다.
본 발명의 상세한 설명이 하기에 기재된다.
본 발명의 명세서에서, 화학식 1에 나타낸 바와 같은 일련의 4급 암모늄 중합체.
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 C1-C4 알킬 사슬; 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 친핵성을 갖지 않는 불활성 알킬술포네이트 또는 퍼플루오라이드 이온이고;
폴리스티렌은 스티렌, 스티렌 유도체 및 디비닐벤젠 (DVB)으로 이루어진 공중합체이다.
보다 상세하게는,
NR3은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 메탄술포네이트 (OMs), 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 파라-톨루엔술포네이트 (OTs), 파라-니트로벤젠술포네이트 (ONs), 테트라플루오로보레이트 (BF4), 헥사플루오로포스페이트 (PF6), 헥사플루오로안티모네이트 (SbF6) 및 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드 (N(Tf)2)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
폴리스티렌은 10 내지 90 v/v%의 디비닐벤젠과 가교된, 스티렌 및 스티렌 유도체로 이루어진 불용성 공중합체이다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 중합체는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 2가지 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
(상기 식에서, NR3 및 폴리스티렌은 상기에 정의되어 있음)
첫 번째 경로(위쪽 화살표)는 연계된 두 단계를 포함한다. 4-비닐벤질 암모늄 클로라이드 (3) 중간체는 4-비닐벤질 클로라이드 (2)와 상기에 정의된 바와 같은 과량의 3급 아민의 반응에 의해 합성된다 (단계 1). 정제 없이, 중간체 (3)는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)에 의해 개시되어 디비닐벤젠 가교제와 계내 중합되어 고형물 폴리스티렌 (5)을 제공한다 (단계 2). 제1 단계에서, 반응 매질은 THF, CCl4, CHCl3, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMF, DMSO 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 물 및 DMF의 혼합 용매가 반응 매질로서 적절하다. 단계 1에서의 반응은 3 내지 12 h동안 50℃에서 수행된다. 제2 단계에서, 반응은 3 내지 12 h 동안 70℃에서 수행된다.
제2 경로(아래쪽 화살표)는 별개의 두 단계를 포함한다. 4-비닐벤질 클로라이드 (2)가 AIBN에 의해 개시되어 DVB 가교제와 중합되어 고형물 폴리스티렌 (4)을 제공하며, 이는 세척하고, 속슬렛(Soxhlet) 장치를 사용하여 고체 상 추출함으로써 정제된다 (단계 3). 암모늄 클로라이드 중합체 (5)는 상기에 정의된 바와 같은 과량의 3급 아민에 의한 중합체 (4)의 4급화에 의해 제조된다 (단계 4).
단계 3에서, 반응 매질은 THF, CCl4, CHCl3, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 아세토니트릴, DMF, DMSO 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모노클로로벤젠 또는 DMF가 반응 매질로서 적합하다. 단계 3에서의 반응은 3 내지 12 h 동안 70℃에서 수행된다. 단계 4에서, 반응 매질은 THF, CCl4, CHCl3, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMF, DMSO 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 물 및 DMF의 혼합 용매가 반응 매질로서 적절하다. 단계 4에서의 반응은 3 내지 24 h 동안 70℃에서 수행된다.
본 발명의 실시양태에서, 암모늄 클로라이드 중합체 (5)는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 클로라이드로부터 불활성 X 음이온으로의 음이온 교환을 위하여 MX 수용액으로 처리된다.
<반응식 2>
Figure pct00003
(상기 식에서, NR3, X 및 폴리스티렌은 상기에 정의되어 있음)
반응식 2에서, M은 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨 (K), 1-n-부틸-3-메틸이미다졸륨 ([bmim]), 피리디늄, 치환된 피리디늄, 포스포늄 및 NR4 (R = Me, Et, n-Pr, n-Bu)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 음이온 교환 공정은 하기와 같이 수행된다.
1) 암모늄 클로라이드 중합체 (5)를 폴리에틸렌 프릿(frit)을 구비한 깔때기 또는 시린지 내에 넣는다.
2) MX 수용액을 깔때기 또는 시린지에 첨가한다.
3) 이 현탁액을 3 내지 10분 동안 잘 교반한다.
4) 이 용액을 감압 하에서 여과한다.
5) 생성된 중합체를 증류수로 세척한다.
6) 상기 2 내지 5 단계를 여러 번 반복한다.
7) 중합체를 아세톤으로 세척하고 진공 하에서 건조시킨다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 중합체 (1)는 [18F]플루오라이드를 분리하고 덜 염기성인 [18F]플루오라이드 용액을 제조하기 위해 더 안정하고 효율적인 고체 상 추출 카트리지를 제조하는 데 사용된다.
상기 카트리지로부터의 [18F]플루오라이드의 완전한 방출 및 신속 증발을 위하여, K222, KOMs (또는 KOTf 또는 K3PO4) 및 TBAHCO3 (또는 TBAOH 또는 KOH 또는 K2CO3 또는 KHCO3)를 배합함으로써 효과적인 용리 용액이 제조된다. 여기서, K222는 친핵성 [18F]플루오린화에서 더 효과적인 상이동 촉매이며; KOMs 및 KOTf는 [18F]플루오라이드의 완전한 고체 상 추출을 위한, KP 출원 #10-2008-0078233에 개시된 TBAOM을 대신하는 불활성 음이온의 공급원이며; K3PO4, TBAHCO3, TBAOH, KOH, K2CO3 및 KHCO3는 반응 용액을 염기성으로 유지하는 데 사용된다. 이들 성분은 알콜 용매 중에 희석되는데, 이때 알콜 용매는 1급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올, n-헵탄올 및 n-옥탄올; 또는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀 알콜 및 3-펜탄올; 또는 3급 알콜, 예컨대 t-부탄올, t-아밀 알콜, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 중합체 카트리지로부터 용리된 [18F]플루오라이드 용액은 N2 또는 He 가스의 완만한 유동 및 저진공 하에서 증발된다. 이어서, 소량의 물이 N2 또는 He 가스의 완만한 유동 및 저진공 하에서 아세토니트릴에 의한 공비 증발에 의해 제거된다.
본 발명의 내용은 하기의 실시예로 한정되지 않는다.
실시예
실시예 1: 트리메틸암모늄 클로라이드 폴리스티렌 (5-1)의 합성
Figure pct00004
물 (0.5 mL) 및 DMF (5.0 mL)의 혼합 용액 중에 4-비닐벤질 클로라이드 (2, 1.00 mL, 7.096 mmol)를 용해시킨 후, 40% 트리메틸아민 수용액 (2.098 mL, 14.190 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 50℃에서 교반하여 N-(4- 비닐벤질)트리메틸암모늄 클로라이드 (3-1)를 제공하였다 (단계 1). 실온으로 냉각시킨 후, 디비닐벤젠 (2.00 mL, 11.233 mmol) 및 AIBN (301 mg, 1.833 mmol)을 첨가하고 완전히 용해시켰다. 반응 혼합물을 5 h 동안 70℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 생성된 중합체 고형물(5-1)을 거칠게 파쇄하고, 400 메쉬 체 내로 옮기고, 이어서 아세톤으로 여러 번 세척하였다 (단계 2). 대기 하에서 중합체 고형물을 건조시킨 후, 이를 유발(mortar) 내에서 분쇄하여 작은 입자로 얻고, 이어서 적층된 4개의 상이한 체를 사용하여 입자 크기에 의해 정렬하여 트리메틸암모늄 클로라이드 폴리스티렌 (5-1)을 제공하였다: 50 내지 100 메쉬: 2.25 g, 100 내지 200 메쉬: 0.248 g, 200 내지 400 메쉬: 0.208 g.
실시예 2: 트리에틸암모늄 클로라이드 폴리스티렌 (5-2)의 합성
Figure pct00005
상기 실시예 1의 트리메틸아민 대신에 트리에틸아민 (1.978 mL, 14.190 mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 절차 및 반응 규모에 따라, 트리에틸암모늄 클로라이드 폴리스티렌 (5-2)을 다음과 같이 수득하였다: 50 내지 100 메쉬: 2.374 g, 100 내지 200 메쉬: 0.487 g, 200 내지 400 메쉬: 0.221 g.
실시예 3: N-메틸이미다졸륨 클로라이드 폴리스티렌 (5-3)의 합성
Figure pct00006
상기 실시예 1의 트리메틸아민 대신에 N-메틸이미다졸 (1.131 mL, 14.190 mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 절차 및 반응 규모에 따라, N-메틸이미다졸륨 클로라이드 폴리스티렌 (5-3)을 다음과 같이 수득하였다: 50 내지 100 메쉬: 1.120 g, 100 내지 200 메쉬: 1.377 g, 200 내지 400 메쉬: 0.189 g.
실시예 4: 피리미디늄 클로라이드 폴리스티렌 (5-4)의 합성
Figure pct00007
상기 실시예 1의 트리메틸아민 대신에 피리딘(1.148 mL, 14.190 mmol)을 사용하고, 실시예 1과 동일한 절차 및 반응 규모에 따라, 피리미디늄 클로라이드 폴리스티렌 (5-4)을 다음과 같이 수득하였다: 50 내지 100 메쉬: 1.719 g, 100 내지 200 메쉬: 0.206 g, 200 내지 400 메쉬: 0.582 g.
상기 실시예 1 내지 실시예 4로부터 수득된 4개의 암모늄 클로라이드 중합체의 원소 분석을 얻었으며, 수지의 암모늄 이온의 양을 표 1에 나타낸 바와 같이 질소 함량(%)에 기초하여 계산하였다.
Figure pct00008
실시예 5. 트리메틸암모늄 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-1)의 제조
Figure pct00009
실시예 1로부터 수득된 중합체 (5-1) (100 내지 200 메쉬, 200 mg)를 폴리에틸렌 프릿을 구비한 시린지 내로 넣었다. 증류수 (10 mL)를 시린지 내로 첨가하고, 1분 후에 용리시켰다. 시린지를 0.2 M NaOMs 수용액 (5 mL)으로 플러싱하고, 꽉 조이는 뚜껑으로 덮고, 이어서 3분 동안 진탕하였다. 이 용액을 감압 하에서 여과에 의해 제거하고, 수지를 증류수로 세척하였다. 이온 교환 공정을 4회 반복한 후, 수지를 증류수 (5 mL x 5) 및 아세톤 (5 mL x 5)으로 세척하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜 트리메틸암모늄 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-1, 235 mg)을 제공하였다.
실시예 6. 트리에틸암모늄 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-2)의 제조
Figure pct00010
실시예 5와 동일한 절차에 따라, 중합체 (5-2) (100 내지 200 메쉬, 200 mg)로부터, 트리에틸암모늄 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-2, 222 mg)을 제조하였다.
실시예 7. N-메틸이미다졸륨 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-3)의 제조
Figure pct00011
실시예 5와 동일한 절차에 따라, 중합체 (5-3) (100 내지 200 메쉬, 200 mg)로부터, N-메틸이미다졸륨 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-3, 225 mg)을 제조하였다.
실시예 8. 피리디늄 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-4)의 제조
Figure pct00012
실시예 5와 동일한 절차에 따라, 중합체 (5-4) (100 내지 200 메쉬, 200 mg)로부터, N-메틸이미다졸륨 메탄술포네이트 폴리스티렌 (1-4, 220 mg)을 제조하였다.
Figure pct00013
실시예 9. 중성 암모늄 폴리스티렌을 포함하는 중합체 카트리지의 제조
20 mg 내지 100 mg 범위의 중성 암모늄 메탄술포네이트 중합체 (1)를 폴리에틸렌 프릿을 구비한 카트리지 내로 충전시켰다.
중합체 (1-1)로 충전시킴으로써 중합체 카트리지 (6-1)를 제조하였다.
중합체 (1-2)로 충전시킴으로써 중합체 카트리지 (6-2)를 제조하였다.
중합체 (1-3)로 충전시킴으로써 중합체 카트리지 (6-3)를 제조하였다.
중합체 (1-4)로 충전시킴으로써 중합체 카트리지 (6-4)를 제조하였다.
실시예 10. 용리 용액의 제조
카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드를 방출시키기 위한 용리 용액을 3가지 성분을 배합하고 알콜 용매 중에 용해시킴으로써 제조하였다.
성분 A: 크립토픽스(Kryptofix) 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
성분 B: 물 중 0.05 내지 0.2 M KOMs, KOTf 또는 K3PO4; 0.05 내지 0.2 mL
성분 C: TBAHCO3 (1 내지 20 μL), TBAOH (1 내지 20 μL), 또는 0.05 내지 0.2 KOH, K2CO3 또는 KHCO3; 0.01 내지 0.2 mL
각각의 성분을 A, B 및 C의 각각의 군으로부터 선택하고, 함께 혼합하여 하기와 같이 몇몇 용리 용액을 제조하였다.
용리액 A
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M KOMs; 0.05 내지 0.2 mL
3) TBAHCO3; 1 내지 20 μL
4) 알콜; 1 mL
용리액 B
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M KOTf; 0.05 내지 0.2 mL
3) TBAHCO3; 1 내지 20 μL
4) 알콜; 1 mL
용리액 C
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M K3PO4; 0.05 내지 0.2 mL
3) TBAHCO3; 1 내지 20 μL
4) 알콜; 1 mL
용리액 D
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M KOMs; 0.05 내지 0.2 mL
3) TBAOH; 1 내지 20 μL
4) 알콜; 1 mL
용리액 E
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M KOMs; 0.05 내지 0.2 mL
3) 물 중 0.05 내지 0.2 M KOH; 0.01 내지 0.2 mL
4) 알콜; 1 mL
용리액 F
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M KOMs; 0.05 내지 0.2 mL
3) 물 중 0.05 내지 0.2 M K2CO3; 0.01 내지 0.2 mL
4) 알콜; 1 mL
용리액 G
1) 크립토픽스 2,2,2 (K222); 10 내지 20 mg
2) 물 중 0.2 M KOMs; 0.05 내지 0.2 mL
3) 물 중 0.05 내지 0.2 M KHCO3; 0.01 내지 0.2 mL
4) 알콜; 1 mL
실시예 11. 알콜성 용리 용액 (용리액 A)을 사용한, 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드의 용리 시험.
희석된 [18F]플루오라이드 수용액 (약 3 내지 6 mCi)을 본 발명에 의해 제조된 카트리지 (6-1 내지 6-4)로 통과시켜 [18F]플루오라이드를 포획하였다. 이어서, [18F]플루오라이드-포획된 카트리지를 증류수 (1.0 mL) 및 메탄올 용매 (1.0 mL)로 차례로 세척하였다. 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명에서 제조된 용액 (용리액 A)을 용리함으로써 방출하였다. 카트리지로부터의 [18F]플루오라이드의 방출량을 매 0.1 mL 용리마다 계수하였다. 본 발명을 사용한 용리의 결과가 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00014
각각의 단계들을 하기와 같이 기재하였다.
단계 1 - 상기 카트리지를 통해 [18F]플루오라이드 용액을 용리한 후 카트리지 내에 남아 있는 방사능(모든 경우에, 방사능이 여과 용액 중에서 검출되지 않았음)
단계 2 - 증류수 (1.0 mL)에 의한 세척 후 카트리지로부터 방출된 방사능
단계 3 - 메탄올 (1.0 mL)에 의한 세척 후 카트리지로부터 방출된 방사능
단계 4 내지 단계 13 - 본 발명에서 제조된 알콜성 용리 용액 매 0.1 mL마다에 의한 용리 후 카트리지로부터 방출된 방사능
단계 14 - 단계 13 후 카트리지 내에 남아 있는 방사능
용리 시험의 이 결과를 도 2에 도시하였다.
실시예 12. 알콜성 용리 용액 (용리액 A 내지 용리액 C)을 사용한, 카트리지 (6-3) 내에 포획된 [18F]플루오라이드의 용리 시험.
Figure pct00015
각각의 단계들을 하기와 같이 기재하였다.
단계 1 - 상기 카트리지를 통해 [18F]플루오라이드 용액을 용리한 후 카트리지 내에 남아 있는 방사능 (100%) (모든 경우에, 방사능이 여과 용액 중에서 검출되지 않았음)
단계 2 - 증류수 (1.0 mL)에 의한 세척 후 카트리지로부터 방출된 방사능 (%)
단계 3 - 메탄올 (1.0 mL)에 의한 세척 후 카트리지로부터 방출된 방사능 (%)
단계 4 내지 단계 8 - 본 발명에서 제조된 알콜성 용리 용액 매 0.1 mL마다에 의한 용리 후 카트리지로부터 방출된 방사능 (%)
단계 9 - 단계 8 후 카트리지 내에 남아 있는 방사능 (%)
용리 시험의 이 결과를 도 3에 도시하였다.
실시예 13. 본 발명을 사용한, 2-[18F]플루오로-데옥시글루코스([18F]FDG) 전구체의 플루오린화
Figure pct00016
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 92.1 내지 115.4 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 (A, B 또는 C) 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 1.85 내지 2.96 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (5 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 90.9%의 방사성표지화를 보여주었다.
Figure pct00017
실시예 14. 본 발명을 사용한, [18F]FP-CIT의 제조
Figure pct00018
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 195.4 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 11.47 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.05 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 86.8%의 방사성표지화를 보여주었다. HPLC 정제 (배리언(Varian), 본드클론(Bondclon) C18 칼럼 250 mm x 10 mm, H2O : EtOH : Et3N = 250 : 750 : 2, 4 mL/min, 229 nm에서)를 수행하여 67.9%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-보정됨)로 [18F]FP-CIT를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 50분이 소비되었다.
실시예 15. 본 발명을 사용한, [18F]FP-CIT의 제조
Figure pct00019
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 356.3 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 D 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 54.8 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.05 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 52.2%의 방사성표지화를 보여주었다. HPLC 정제를 수행하여 42.4%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-보정됨)로 [18F]FP-CIT를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 50분이 소비되었다.
실시예 16. 본 발명을 사용한, [18F]FP-CIT의 제조
Figure pct00020
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 207.9 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 E 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 9.25 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.05 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 95.1%의 방사성표지화를 보여주었다. HPLC 정제를 수행하여 49.5%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-보정됨)로 [18F]FP-CIT를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 51분이 소비되었다.
실시예 17. 본 발명을 사용한, [18F]FP-CIT의 제조
Figure pct00021
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 147.9 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 F 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 1.25 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.05 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 53.6%의 방사성표지화를 보여주었다.
실시예 18. 본 발명을 사용한, 2-[18F]플루오로-데옥시글루코스([18F]FDG)의 제조
Figure pct00022
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 214.49 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 61.5 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (20 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 92.8%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 100℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 물 (20 mL)로 희석하였다. 희석된 용액을 C18 셉팍(SepPak) 카트리지로 통과시켰으며, 이어서 이를 2 M NaOH 수용액 (1 mL)으로 충전시키고, 가수분해를 위하여 실온에서 2분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 IC-H 카트리지 및 알루미나 N 셉팍 카트리지에 차례로 통과시켜 61.9%의 RCY (붕괴-교정됨)로 2-[18F]플루오로-데옥시글루코스([18F]FDG)를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 50분이 소비되었다.
실시예 19. 본 발명을 사용한, 2-[18F]플루오로-데옥시글루코스([18F]FDG)의 제조
Figure pct00023
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 148.0 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 E 용액을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 9.25 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 100℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (5 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 77.7%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 100℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 물(20 mL)로 희석하였다. 희석된 용액을 C18 셉팍 카트리지로 통과시켰으며, 이어서 이를 2 M NaOH 수용액 (1 mL)으로 충전시키고, 가수분해를 위하여 실온에서 2분 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 IC-H 카트리지 및 알루미나 N 셉팍 카트리지로 차례로 통과시켜 48.9%의 RCY (붕괴-교정됨)로 2-[18F]플루오로-데옥시글루코스([18F]FDG)를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 42분이 소비되었다.
실시예 20. 본 발명을 사용한, [18F]플루오로티미딘([18F]FLT)의 제조
Figure pct00024
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 192.3 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 15.2 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (20 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 93.3%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 100℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.1 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl 수용액 (0.5 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5분 동안 85℃에서 가열하고, 이어서 2 M NaOH 수용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. HPLC 정제(티에스피(TSP), 에코노실(Econosil) C18 칼럼 250 mm x 10 mm, H2O : EtOH = 90 : 10, 5 mL/min, 267 nm에서)를 수행하여 48.6%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]FLT를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 55분이 소비되었다.
실시예 21. 본 발명을 사용한, [18F]플루오로티미딘([18F]FLT)의 제조
Figure pct00025
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 212.7 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 E 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 16.3 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (20 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 74.8%의 방사성표지화를 보여주었다.
실시예 22. 본 발명을 사용한, [18F]플루오로티미딘([18F]FLT)의 제조
Figure pct00026
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 375.1 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 G 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 27.9 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (10 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 77.5%의 방사성표지화를 보여주었다.
실시예 23. 본 발명을 사용한, [18F]플루오로미소니다졸 ([18F]FMISO)의 제조
Figure pct00027
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 145.9 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 12.4 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (10 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 96.1%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 100℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.1 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl 수용액 (0.5 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5분 동안 85℃에서 가열하고, 이어서 2 M NaOH 수용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. HPLC 정제(티에스피, 에코노실 C18 칼럼 250 mm x 10 mm H2O:EtOH = 95:5, 5 mL/min, 254 nm에서)를 수행하여 42.3%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]FMISO를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 45분이 소비되었다.
실시예 24. 본 발명을 사용한, [18F]BAY94-9172의 제조
Figure pct00028
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 294.2 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 35.5 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 81.1%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 120℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl 수용액 (0.5 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 2 M NaOH 수용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. HPLC 정제(배리언, 제미니(Gemini) C18 칼럼 250 mm x 10 mm 0.1 M 암모늄 포르메이트:MeCN = 40:60, 4 mL/min, 254 nm에서)를 수행하여 58.1%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]BAY94-9172를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 60분이 소비되었다.
실시예 25. 본 발명을 사용한, [18F]BAY94-9172의 제조
Figure pct00029
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 154.3 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 D 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 13.0 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 86.91%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 120℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl 수용액 (0.5 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 2 M NaOH 수용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. HPLC 정제(배리언, 제미니 C18 칼럼 250 mm x 10 mm 0.1 M 암모늄 포르메이트:MeCN = 40:60, 4 mL/min, 254 nm에서)를 수행하여 68.9%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]BAY94-9172를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 60분이 소비되었다.
실시예 26. 본 발명을 사용한, [18F]BAY94-9172의 제조
Figure pct00030
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 173.2 MBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 G 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 1.48 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 86.9%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 120℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl 수용액 (0.5 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 2 M NaOH 수용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. HPLC 정제를 수행하여 52.2%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]BAY94-9172를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 60분이 소비되었다.
실시예 27. 본 발명을 사용한, [18F]FDDNP의 제조
Figure pct00031
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 330.8 GBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 43.3 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (2 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 92.4%의 방사성표지화를 보여주었다. HPLC 정제(배리언, 에코노실 C18 칼럼 250 mm x 10 mm 50 mM 트리에틸암모늄 포스페이트:MeCN =40:60, 4 mL/min, 254 nm에서)를 수행하여 48.5%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]FDDNP를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 61분이 소비되었다.
실시예 28. 본 발명을 사용한, [18F]FDDNP의 제조
Figure pct00032
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 259.8 GBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 F 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 23.3 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (2 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 85.1%의 방사성표지화를 보여주었다. HPLC 정제(배리언, 에코노실 C18 칼럼 250 mm x 10 mm 50 mM 트리에틸암모늄 포스페이트:MeCN =40:60, 4 mL/min, 254 nm에서)를 수행하여 48.5%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]FDDNP를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 61분이 소비되었다.
실시예 29. 본 발명을 사용한, [18F]FDDNP의 제조
Figure pct00033
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 210.7 GBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 G 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 16.3 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (2 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 95.9%의 방사성표지화 (RCY, 붕괴-교정됨)를 보여주었다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 65분이 소비되었다.
실시예 30. 본 발명을 사용한, [18F]AV-45의 제조
Figure pct00034
[18F]플루오라이드 수용액을 본 발명의 카트리지 (6-3)로 통과시켰다. [18F]플루오라이드가 여과 용액 중에서 검출되지 않았으며, 2.49 GBq의 [18F]플루오라이드가 카트리지 내에 포획되었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 본 발명의 용리액 A 용액을 사용하여 반응 용기로 용리시켰다. 카트리지 내에 남아 있는 방사능은 51.8 MBq이었다. 용리된 용액을 N2 가스의 완만한 유동 하에 120℃에서 가열하여 휘발성 용매를 제거하고, 이어서 아세토니트릴 (0.5 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 공비 증발을 반복하였다. 물을 포함한 용매를 완전히 제거하는 데 1분 30초 내지 2분의 범위가 걸렸다. t-아밀 알콜 (1.0 mL) 및 아세토니트릴 (0.1 mL)의 공용매 중에 용해된 전구체 (4 mg)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 방사성-TLC 스캐닝은 92.4%의 방사성표지화를 보여주었다. 용매를 120℃에서의 가열 하에서 N2 퍼징에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 1 M HCl 수용액 (0.5 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5분 동안 120℃에서 가열하고, 이어서 2 M NaOH 수용액 (0.25 mL)으로 처리하였다. HPLC 정제를 수행하여 59.4%의 방사화학적 수율 (RCY, 붕괴-교정됨)로 [18F]AV-45를 제공하였다. HPLC 정제를 포함한 전체 제조에는 81분이 소비되었다.
특히, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
1. 하기 단계를 포함하는 [18F]플루오라이드를 분리 및 용리시키고 [18F]플루오라이드 용액을 신속 증발시키는 방법:
(a) 단계 1 - 4급 암모늄 중합체 (화학식 1)의 제조 단계;
(b) 단계 2 - 4급 암모늄 중합체 (화학식 1)를 사용한 고체 상 추출에 의한 [18F]플루오라이드 이온의 분리 단계;
(c) 단계 3 - K222, KOMs (또는 KOTf 또는 K3PO4) 및 TBAHCO3 (또는 TBAOH 또는 KOH 또는 K2CO3 또는 KHCO3)로 이루어진 알콜성 용액의 제조 단계;
(d) 단계 4 - 단계 3의 알콜성 용액에 의한, 단계 1의 중합체 상에 포획된 [18F]플루오라이드 이온의 용리 단계;
(e) 단계 5 - 단계 4에서 수득된 [18F]플루오라이드 용액의 증발 단계;
(f) 단계 6 - 단계 1 내지 단계 5의 방법을 사용한 친핵성 [18F]플루오린화 단계.
2. 화학식 1의 4급 암모늄 중합체.
<화학식 1>
Figure pct00035
상기 식에서,
NR3은 C1-C4 알킬 사슬을 갖는 3급 아민; 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 화합물이고;
X는 친핵성을 갖지 않는 불활성 알킬술포네이트 또는 퍼플루오라이드 이온이고;
폴리스티렌은 스티렌, 스티렌 유도체 및 디비닐벤젠으로 이루어진 공중합체이다.
3. NR3이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 1에 따른 방법.
4. X가 메탄술포네이트 (OMs), 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 파라-톨루엔술포네이트 (OTs), 파라-니트로벤젠술포네이트 (ONs), 테트라플루오로보레이트 (BF4), 헥사플루오로포스페이트 (PF6), 헥사플루오로안티모네이트 (SbF6) 및 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미드 (N(Tf)2)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 1 또는 번호 3에 따른 방법.
5. 중성 4급 암모늄 중합체의 제조 방법.
6. 클로라이드 음이온을 갖는 4급 암모늄 폴리스티렌이 반응식 1에 나타낸 바와 같이 2가지 합성 방법으로 제조되는, 번호 5에 따른 방법.
<반응식 1>
Figure pct00036
7. 4-비닐벤질 암모늄 클로라이드 (3)가 4-비닐벤질 클로라이드와 3급 아민의 반응에 의해 합성되는 (단계 1), 번호 6에 따른 방법.
8. 3급 아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 7에 따른 방법.
9. 암모늄 클로라이드 폴리스티렌 (5)이 AIBN에 의해 개시되는 4-비닐벤질 암모늄 클로라이드 (3)와 DVB의 라디칼 중합에 의해 합성되는 (단계 2), 번호 6에 따른 방법.
10. 메리필드형(Merrifield-type) 클로로메틸 폴리스티렌 (화학식 4)가 AIBN에 의해 개시되는 4-비닐벤질 클로라이드 (2)와 디비닐벤젠의 라디칼 중합에 의해 합성되는 (단계 3), 번호 6에 따른 방법.
11. 암모늄 클로라이드 폴리스티렌 (5)이 3급 아민에 의한 클로로메틸 폴리스티렌 (4)의 4급화에 의해 합성되는, 번호 6의 단계 4에 따른 방법.
12. 3급 아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 11에 따른 방법.
13. 암모늄 클로라이드 폴리스티렌이 50 메쉬 초과; 50 내지 100 메쉬; 100 내지 200 메쉬; 200 내지 400 메쉬; 400 메쉬 미만을 제공하도록 상이한 크기의 체를 사용함으로써 정렬되는, 번호 5에 따른 방법.
14. 본 발명의 4급 암모늄 중합체의 제조 방법.
15. 4급 암모늄 중합체 (1)가 반응식 2에 나타낸 바와 같이 MX 수용액 중 암모늄 클로라이드 중합체 (5)의 현탁액의 진탕/여과를 반복함으로써 음이온 교환 방식으로 제조되는, 번호 14에 따른 방법.
<반응식 2>
Figure pct00037
16. M이 리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨 (K), 1-n-부틸-3-메틸이미다졸륨 ([bmim]), 피리디늄, 치환된 피리디늄, 포스포늄 및 NR4 (R = Me, Et, n-Pr, n-Bu)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 15에 따른 방법.
17. X가 메탄술포네이트 (OMs), 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 파라-톨루엔술포네이트 (OTs), 파라-니트로벤젠술포네이트 (ONs), 테트라플루오로보레이트 (BF4), 헥사플루오로포스페이트 (PF6), 헥사플루오로안티모네이트 (SbF6) 및 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미드 (N(Tf)2)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 15에 따른 방법.
18. 수성 용매가 물, 또는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 아세톤, DMF 및 DMSO의 수성 유기 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 15에 따른 방법.
19. 고체 상 음이온 추출을 위한, 중성 암모늄 폴리스티렌을 수용하는 중합체 카트리지 (6).
20. 수용액 중에 용해된 [18F]플루오라이드가 번호 19의 중합체 카트리지로 통과되는, 수용액으로부터 [18F]플루오라이드의 분리 방법.
21. 본 발명의 용리 용액의 제조 방법.
22. 용리 용액이 3가지 성분 (성분 A, 성분 B 및 성분 C)을 배합하고, 알콜 용매 중에 용해시킴으로써 제조되는, 번호 21에 따른 방법.
23. 성분 A가, 10 내지 20 mg의 범위로 [18F]플루오린화의 상이동 촉매로서 사용되는 K222인, 번호 21 및 번호 22에 따른 방법.
24. 성분 B가, 0.05 내지 0.2 mL의 범위로 사용되는, 0.05 내지 0.2 M 수성 KOMs, KOTf 및 K3PO4를 포함하는, 번호 21 및 번호 22에 따른 방법.
25. 성분 C가, 1 내지 20 μL의 범위로 사용되는, TBAHCO3 및 TBAOH를 포함하는, 번호 21 및 번호 22에 따른 방법.
26. 성분 C가 또한, 0.01 내지 0.2 mL의 범위로 사용되는, 0.05 내지 0.2 M 수성 KOH, K2CO3 및 KHCO3을 포함하는, 번호 21 및 번호 22에 따른 방법.
27. 용리 용액이 각각의 성분 군으로부터 선택된 각각의 성분 (성분 A, 성분 B 및 성분 C)을 배합하고, 알콜 용매 중에 용해시킴으로써 제조되는, 번호 21 및 번호 22에 따른 방법.
28. 알콜 용매가 1급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올, n-헵탄올 및 n-옥탄올; 또는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀 알콜 및 3-펜탄올; 또는 3급 알콜, 예컨대 t-부탄올, t-아밀 알콜, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸- 3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 21, 번호 22 및 번호 27에 따른 방법.
29. 중합체 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드의 방출 방법으로서, 중합체 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드가 증류수 (0.5 내지 5.0 mL) 및 알콜 (0.5 내지 5.0 mL)로 차례로 세척되고, 이어서 번호 21에 따라 제조된 용리 용액으로 용리되는 방법.
30. 알콜 용매가 1급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올, n-헵탄올 및 n-옥탄올; 또는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀 알콜 및 3-펜탄올; 또는 3급 알콜, 예컨대 t-부탄올, t-아밀 알콜, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 번호 29에 따른 방법.
31. [18F]플루오라이드를 함유하는 용리된 용액의 증발 방법으로서, 중합체 카트리지로부터 용리된 용액이 N2 또는 He 가스의 완만한 스트림 및 저진공 하에 60 내지 120℃에서 1 내지 3분 동안 가열되고, 물을 포함한 모든 용매가 완전히 공비 제거될 때까지, 아세토니트릴 (0.5 내지 1.0 mL)을 첨가한 후에 반복되는 방법.
32. 친핵성 [18F]플루오린화가 본 발명의 방법을 사용하여 수행되는 친핵성 [18F]플루오린화 방법.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 4급 암모늄 중합체.
    <화학식 1>
    Figure pct00038

    상기 식에서, NR3은 3급 아민이고, 여기서 R은 C1-C4 알킬 사슬이거나; 또는 NR3은 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 화합물이고;
    X는 친핵성을 갖지 않는 불활성 알킬술포네이트 또는 퍼플루오라이드 이온이고;
    폴리스티렌은 스티렌, 스티렌 유도체 또는 디비닐벤젠으로 이루어진 공중합체이다.
  2. 제1항에 있어서, NR3이 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 4급 암모늄 중합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 메탄술포네이트 (OMs), 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf), 파라-톨루엔술포네이트 (OTs), 파라-니트로벤젠술포네이트 (ONs), 테트라플루오로보레이트 (BF4), 헥사플루오로포스페이트 (PF6), 헥사플루오로안티모네이트 (SbF6) 및 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미드 (N(Tf)2)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 4급 암모늄 중합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중성 4급 암모늄 중합체의 제조 방법이며, 중간체로서의 4급 암모늄 중합체 클로라이드를 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 2가지 합성 경로의 군으로부터 선택된 합성 경로에 의해 제조한 다음, 음이온 교환에 의해 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4급 암모늄 중합체를 수득하는 것인 방법.
    <반응식 1>
    Figure pct00039
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4급 암모늄 중합체의 제조 방법이며, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 MX 수용액 중 암모늄 클로라이드 중합체 (5)의 현탁액의 진탕/여과를 반복함으로써 음이온 교환 방식으로 4급 암모늄 중합체 (1)를 제조하는 것인 방법.
    <반응식 2>
    Figure pct00040
  6. 고체 상 음이온 추출을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중성 암모늄 폴리스티렌을 함유하는 중합체 카트리지 (6).
  7. 수용액으로부터의 [18F]플루오라이드의 분리 방법이며, 수용액 중에 용해된 [18F]플루오라이드를 제6항의 중합체 카트리지를 통해 통과시키는 것인 방법.
  8. 제6항에 따른 카트리지로부터 [18F]를 용리시키기 위한 용리 용액의 제조 방법이며, 3가지 성분 (성분 A, 성분 B 및 성분 C)을 배합하고, 알콜 용매 중에 용해시킴으로써 용리 용액을 제조하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 성분 A가, 10 내지 20 mg의 범위로 [18F]플루오린화의 상이동 촉매로서 사용되는 K222인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 알콜 용매가 1급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올, n-헵탄올 및 n-옥탄올; 또는 2급 알콜, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀 알콜 및 3-펜탄올; 또는 3급 알콜, 예컨대 t-부탄올, t-아밀 알콜, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제6항의 중합체 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드의 방출 방법이며, 중합체 카트리지 내에 포획된 [18F]플루오라이드를 증류수 (0.5 내지 5.0 mL) 및 알콜 (0.5 내지 5.0 mL)로 차례로 세척한 다음, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 제조된 용리 용액으로 용리시키는 것인 방법.
  12. [18F]플루오라이드를 함유하는 용리된 용액의 증발 방법이며, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 제6항의 중합체 카트리지로부터의 용리된 용액을 N2 또는 He 가스의 완만한 스트림 및 저진공 하에 60 내지 120℃에서 1 내지 3분 동안 가열하고, 물을 포함한 모든 용매가 완전히 공비 제거될 때까지, 아세토니트릴 (0.5 내지 1.0 mL)을 첨가한 후에 반복하는 것인 방법.
  13. 친핵성 [18F]플루오린화 방법이며, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4급 암모늄 중합체를 사용한 분리 방법에 의해 수득된 [18F]를 사용하여 친핵성 [18F]플루오린화를 수행하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, [18F]-FDG, [18F]-CIT, [18F]- FLT, [18F]-FMISO, [18F]-BAY94-9172, [18F]-FDDNP 또는 [18F]-AV-45의 전구체를 플루오린화하여, 각각 [18F]-FDG, [18F]-CIT, [18F]-FLT, [18F]-FMISO, [18F]-BAY94-9172, [18F]-FDDNP 또는 [18F]-AV-45를 수득하는 것인 방법.
  15. (a) 단계 1 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4급 암모늄 중합체를 사용한 고체 상 추출에 의한 [18F]플루오라이드 이온의 분리 단계;
    (b) 단계 2 - K222, KOMs (또는 KOTf 또는 K3PO4) 및 TBAHCO3 (또는 TBAOH 또는 KOH 또는 K2CO3 또는 KHCO3)를 포함하는 알콜성 용액의 제조 단계;
    (c) 단계 3 - 단계 3의 알콜성 용액에 의한, 단계 1의 중합체 상에 포획된 [18F]플루오라이드 이온의 용리 단계; 및
    (d) 단계 4 - 단계 4에서 수득된 [18F]플루오라이드 용액의 증발 단계
    를 포함하는 [18F]플루오라이드를 분리 및 용리시키고 [18F]플루오라이드 용액을 신속 증발시키는 방법.
  16. (a) 단계 1 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4급 암모늄 중합체의 제조 단계;
    (b) 단계 2 - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 4급 암모늄 중합체를 사용한 고체 상 추출에 의한 [18F]플루오라이드 이온의 분리 단계;
    (c) 단계 3 - K222, KOMs (또는 KOTf 또는 K3PO4) 및 TBAHCO3 (또는 TBAOH 또는 KOH 또는 K2CO3 또는 KHCO3)를 포함하는 알콜성 용액의 제조 단계;
    (d) 단계 4 - 단계 3의 알콜성 용액에 의한, 단계 1의 중합체 상에 포획된 [18F]플루오라이드 이온의 용리 단계; 및
    (e) 단계 5 - 단계 4에서 수득된 [18F]플루오라이드 용액의 증발 단계
    를 포함하는 [18F]플루오라이드를 분리 및 용리시키고 [18F]플루오라이드 용액을 신속 증발시키는 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 따른 방법을 포함하는 친핵성 [18F]플루오린화 방법.
  18. 제17항에 있어서, [18F]-FDG, [18F]-CIT, [18F]-FLT, [18F]- FMISO, [18F]-BAY94-9172, [18F]-FDDNP 또는 [18F]-AV-45의 전구체를 플루오린화화여, 각각 [18F]-FDG, [18F]-CIT, [18F]-FLT, [18F]-FMISO, [18F]-BAY94-9172, [18F]- FDDNP 또는 [18F]-AV-45를 수득하는 것인 방법.
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