JP3113776B2

JP3113776B2 - Ｄ−キロ−イノシトールの製造方法

Info

Publication number: JP3113776B2
Application number: JP06152181A
Authority: JP
Inventors: 聖佐藤; 信吉田; 健司神辺; 富雄竹内
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Hokko Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Hokko Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-07-04
Filing date: 1994-07-04
Publication date: 2000-12-04
Anticipated expiration: 2015-12-04
Also published as: JPH0820550A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｄ−キロ−イノシトー
ル(D-chiro-inositol ；以下単に「ＤＣＩ」と略すこと
もある）の改良製造方法に関する。ＤＣＩは最近になっ
て特にインシュリン非依存性糖尿病の治療薬または予防
薬として注目されている。

【０００２】

【従来の技術】これまでＤＣＩの製造法については、次
の方法が知られている。ブーゲンビリア、サトウマツ(sugar pine)およびア
メリカ杉等の植物に含まれているピニトール(pinitol；
ＤＣＩのモノメチルエーテル体) を抽出し、ヨウ化水素
酸等で脱メチル化し、ＤＣＩを得る方法。

【０００３】１−クロロ−２，３−ジヒドロキシシ
クロヘキサ−４，６−ジエン(1- chlor-2,3-dihydroxyc
yclohexa-4,6-diene) を出発原料として数段階の反応を
経てＤＣＩを得る方法〔J. Org. Chem. （ジャーナル
オブオーガニックケミストリー），第５８巻，第23
31頁〜2333頁，1993年〕。

【０００４】ハロゲノベンゼンを出発原料として数
段階の反応を経てDCI を得る方法〔J. Chem. Soc. Perk
in Transactions 1(ジャーナルオブザケミカル
ソサイアティパーキントランザクションズ),第 741
頁〜 743頁，1993年〕。高純度のカスガマイシンを原料として用い、これを
２Ｎのトリフルオロ酢酸または５Ｎの塩酸中で加熱する
ことにより、非常に強い酸性条件下で加水分解し、その
後、得られた反応溶液を中和及び不純物の除去の目的で
塩基性イオン交換樹脂のカラムと強酸性イオン交換樹脂
のカラムとに順次に、又はこれらの樹脂を混合したカラ
ムに通し、さらにカラム通過液からエタノールで再結晶
することによりＤＣＩを得る方法（米国特許第 5,091,5
96号明細書参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ＤＣＩの製造方法は前
述したように種々の方法が提案されているが、工業的規
模で有利にＤＣＩを製造するにはさまざまな難点があ
る。すなわち、の方法による植物から抽出するＤＣＩ
の製法はＤＣＩの分離と精製が繁雑であり、収率も低
い。またとの化学合成によるＤＣＩの製造法は、立
体特異的な合成が必要とされるため、反応収率が低く、
製造コストも高い。

【０００６】またの方法によるカスガマイシンの酸加
水分解反応には、非常に強い酸（５Ｎ塩酸または２Ｎト
リフルオロ酢酸水溶液等）を使うため、カスガマイシン
分子の解裂の際の副反応による不純物の生成が避けられ
ない。特に、カスガマイシンのもう一つの構成糖である
アミノ糖が分解する副反応にともない、不純物が生成し
ＤＣＩの収率もわるくなる。また、の方法では、加水
分解に用いた強酸を中和するために大量の強塩基性イオ
ン交換樹脂を使い、しかも、副生した塩基性化合物の除
去のためにも大量の強酸性イオン交換樹脂を使うために
（各樹脂とも、重量でカスガマイシンの約１３倍量を使
用する）、使用後のこれらのイオン交換樹脂の再生等に
大量の試薬と大量の水が必要であり、大量の廃水の事後
処理も必要となるなど、問題点が多い。

【０００７】したがって、これらの公知の製造法に代わ
る工業的に有利なＤＣＩの製造方法の開発が望まれてい
る。このような現状にあって、本発明の目的は、簡便な
操作でＤＣＩを高純度に且つ高収率で製造し得る方法を
提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意検討を重ねた。その結果、カスガマ
イシンの塩酸塩、硫酸塩又は遊離塩基（以下、特にこと
わりのないかぎり、これら塩および遊離塩基を含めて単
に「カスガマイシン」という）の加水分解を行う際に、
バッチ式の反応容器内で、すなわち強酸性イオン交換樹
脂の粒状物とカスガマイシン水溶液を加熱条件下、混合
することによって反応させてカスガマイシンを加水分解
してＤＣＩを生成し、生成されたＤＣＩを含む反応溶液
を得て、これを強酸性イオン交換樹脂のカラムに通した
後、強塩基性イオン交換樹脂カラムに通してＤＣＩを含
む中性の溶出液を得て、次いでＤＣＩを結晶化する工程
を行うことにより、高純度のＤＣＩ結晶を取得できるこ
とを見いだした。これによって、第１の本発明をなすに
至った。

【０００９】すなわち第１の本発明の要旨とするところ
は、次の第１工程から第４工程までを連続して行うこと
を特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトールの製造方法にあ
る。

【００１０】（第１工程）：カスガマイシン塩又は遊離
塩基の水溶液を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の粒状
物と混合してこの混合物を常圧下または加圧下で加熱し
てカスガマイシンの加水分解を行い、反応終了後に、生
成されたＤ−キロ−イノシトールを含む酸性の反応溶液
を該樹脂から分離して、Ｄ−キロ−イノシトールを含む
酸性の反応溶液を得る工程。（第２工程）：第１工程で得た酸性の反応溶液を強酸性
イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の充填カラムに通して、これ
により該反応溶液中に存在する塩基性の不純物を除去し
且つ場合により混在する未反応のカスガマイシンをも除
去して、ＤＣＩを含む酸性の水溶液を得る工程。（第３工程）：第２工程で得た酸性の水溶液を強塩基性
イオン交換樹脂（ＯＨ^-型）の充填カラムに通してＤＣ
Ｉを含む中和された溶出液を得る工程。（第４工程）：第３工程で得た溶出液を濃縮し、その濃
縮液から高純度のＤＣＩの結晶を析出させる工程。

【００１１】また、カスガマイシンを原料として用い第
１の本発明の方法の第１工程と同様にして強酸性イオン
交換樹脂（Ｈ⁺型）と混合して加熱下にカスガマイシン
を加水分解し、ＤＣＩを含む酸性の反応溶液を得ると、
この反応溶液からＤＣＩを中性糖の一般的に慣用の回収
法の応用により回収できることを見出した。

【００１２】したがって、第２の本発明の要旨とすると
ころは、カスガマイシン塩又は遊離塩基の水溶液を強酸
性イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の粒状物と混合してこの混
合物を常圧下または加圧下で加熱してカスガマイシンの
加水分解を行い、反応終了後に、生成されたＤ−キロ−
イノシトールを含む酸性反応溶液を、使用した強酸性イ
オン交換樹脂から分離してＤ−キロ−イノシトールを含
む酸性の反応溶液を得て、さらにこの酸性の反応溶液か
らＤ−キロ−イノシトールを回収することを特徴とする
Ｄ−キロ−イノシトールの製造方法にある。

【００１３】第１および第２の本発明の方法で出発原料
として使用するカスガマイシン遊離塩基、塩酸塩または
硫酸塩の水溶液は、通常次のように調製して使用され
る。すなわち、生産力価を高めるように改良されたカス
ガマイシン生産菌を通常の方法で培養し、得られた培養
液をろ過する。そしてその培養ろ液から通常の採取法で
カスガマイシン遊離塩基、塩酸塩または硫酸塩を分離す
る。

【００１４】こうして得たカスガマイシン遊離塩基、塩
酸塩または硫酸塩は、高純度品を使用するにはいくつか
の精製工程であらかじめ処理したものを使用するのがよ
い。また、高純度なカスガマイシン塩酸塩または硫酸塩
を用いる場合、例えば、植物病害防除用農薬の製造用の
カスガマイシン原体として日本国内外で生産されている
カスガマイシン塩酸塩または硫酸塩の原体粉末を用いる
ときは、その純度の高いものはそのままイオン交換水等
に溶解して用いてもよい。しかし、純度が低いものは、
イオン交換水等に溶解し、一旦活性炭を入れたカラムを
通して予備精製して用いるのがよい。

【００１５】第１及び第２の本発明に係る２つの製造方
法について概要を次に説明する。Ｉ）第１の本発明の方法第１の本発明の方法は、大きくみると、４つの工程から
構成される。以下に各工程について詳しく説明する。

【００１６】（１）第１工程の実施方法第１の本発明の方法の第１工程では、バッチ式の反応容
器を用い、この反応容器内でカスガマイシンを強酸性イ
オン交換樹脂（Ｈ⁺型）の粒状物と混合させ、該樹脂の
存在下に常圧または加圧下にその混合物を加熱するとカ
スガマイシンが加水分解し、ＤＣＩを生成する。反応中
に反応混合物を攪拌してもよく、また静置状態に置いて
もよい。

【００１７】第１工程で使用される強酸性イオン交換樹
脂（Ｈ⁺型）としてはスルホン酸残基を有するイオン交
換樹脂が好ましく、その例として市販の強酸性イオン交
換樹脂、例えばダイヤイオン（登録商標）ＳＫ１１６、
ダイヤイオン（登録商標）ＰＫ２２８、アンバーライト
（登録商標）ＩＲ１２０Ｂ、アンバーライト（登録商
標）２００Ｃ、アンバーライト（登録商標）２０１Ｂ、
デュオライト（登録商標）Ｃ−２０、デュオライト（登
録商標）Ｃ−２６４、デュオライト（登録商標）ＸＥ−
６３６、ダウエックス（登録商標）５０Ｗなどが挙げら
れる。

【００１８】また、使用されるカスガマイシンの水溶液
のカスガマイシン濃度は 0.1〜３０重量％であることが
でき、好ましくは１０〜２５％である。この場合、カス
ガマイシンは必要ならば６０〜８０℃程度に加温してで
きるだけ高濃度（１０〜２５重量％）の水溶液に調製し
た水溶液として用いると、加水分解工程後のＤＣＩの精
製操作（特に水溶液の濃縮操作）を容易に行うことがで
きる。強酸性イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の量はカスガマ
イシン量に対して少なくともイオン交換容量の１倍以上
使用するのがよい。

【００１９】カスガマイシンの加水分解率を高め、ＤＣ
Ｉを高収率で得るためには、反応温度が高く（例えば水
の沸点１００℃近い温度）、反応時間が長いほどよい。

【００２０】ただし、使用する強酸性イオン交換樹脂を
再生後に繰り返し使用するには、使用する強酸性イオン
交換樹脂の耐用温度（例えばダイヤイオン（登録商標）
ＳＫ１１６の耐用温度は１２０℃，デュオライト（登録
商標）ＣＣ−２４０Ｆの耐用温度は１３５℃）より低い
温度で使用する必要がある。

【００２１】加水分解の反応温度と反応時間は使用する
強酸性イオン交換樹脂の種類によって異なるが、例えば
ダイヤイオン（登録商標）ＳＫ１１６を用いた場合、温
度は常圧下に５０〜１００℃、好ましくは９０〜９８℃
であり、反応時間は６〜６０時間、好ましくは１０〜４
８時間である。このような条件で反応混合物を静置し又
は攪拌下に反応させると、カスガマイシンは１００％近
く加水分解を受け、ＤＣＩに変換される。

【００２２】また、カスガマイシンの加水分解を、前述
と同様な強酸性イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）を用い、かつ
反応混合物中の水の沸とうを抑止するのに足る加圧下
に、例えばゲージ圧で 0.1〜３kg／cm²圧力、好ましく
は 0.5〜 1.2kg／cm²の圧力下に１１０〜１２０℃の温
度で行なえば、例えば１〜１２時間、好ましくは１〜６
時間で加水分解反応を完結させ、理論収率の１００％に
近い収率でＤＣＩを反応液中に生成させることができ
る。

【００２３】カスガマイシンの加水分解反応を上記のよ
うな加圧下に行う場合には、反応容器を耐圧構造とする
か、オートクレーブ内に反応容器を設置して行うのがよ
い。また、加水分解反応を行う場合は、反応混合物を攪
拌することは必ずしも必要ではない。

【００２４】カスガマイシンの加水分解反応を終了した
後は、必要ならば、樹脂と酸性の反応溶液との混合物を
５０℃より低い温度、好ましくは室温に冷却する。強酸
性イオン交換樹脂から酸性の反応溶液をろ過して分離で
きる。このろ液として得られた酸性の反応溶液の酸性度
は、使用したカスガマイシンや強酸性イオン交換樹脂の
量及び種類、等により変動するが、約0.05〜 1.0Ｎに相
当する。またろ過残渣として得た樹脂は樹脂の 0.8〜１
倍量の水を樹脂に加えて洗浄すると、ＤＣＩが水に溶出
し、ＤＣＩを含む水洗液が得られる。そして、この水洗
液と上記でろ過して得た酸性の反応溶液を混合する。

【００２５】（２）第２工程の実施方法第１の本発明方法の第２工程では、第１工程で得たＤＣ
Ｉを含む酸性の反応溶液を、強酸性イオン交換樹脂カラ
ムに精製目的で通過させる。そうすれば未反応のカスガ
マイシン、第１工程で樹脂に吸着できなかった塩基性物
質及び第１工程で副生した塩基性物質を除去することが
できる。

【００２６】ここで使用する強酸性イオン交換樹脂は、
第１工程で用いたのと同種の、例えばダイヤイオン（登
録商標）ＳＫ１１６などを第１工程と同様に（Ｈ⁺型）
とし、カラムに充填して用いればよい。この場合、樹脂
のカラムへの充填量は、第１工程で得た酸性の反応溶液
に含まれる除去すべき塩基性成分の量により変動する
が、通常の場合、第１工程で使用した樹脂量とほぼ同量
の強酸性イオン交換樹脂を使用すればよい。

【００２７】この第２工程で、カラムを通過させて得た
酸性の反応溶液は、これをそのまま第３工程へ使用でき
る。ただし、使用した強酸性イオン交換樹脂内の残存Ｄ
ＣＩを溶出するために該樹脂を、それとほぼ同量のイオ
ン交換水をカラム上部に加えてそのまま、洗うか、又は
カラム上部にイオン交換水を加えた後樹脂を攪拌するこ
とにより水洗して、この水洗液を上記の酸性の反応溶液
と合せてもよい。合併した液を次の第３工程に用いると
ＤＣＩをより高収率で得ることができる。

【００２８】（３）第３工程の実施方法第１の本発明方法の第３工程は、第１工程の加水分解反
応で生じた酸を中和する目的で行われる。その中和方法
としては、第２工程で得たＤＣＩを含む酸性の水溶液
を、強塩基性イオン交換樹脂の充填カラムに通過させ、
これによってＤＣＩを含む中性の溶出液を得る。

【００２９】ここで使用される強塩基性イオン交換樹脂
（ＯＨ^-型）としては、第４級アンモニウム基を官能基
として含むイオン交換樹脂、例えばデュオライト（登録
商標）Ａ−１１３ＰＬＵＳおよびアンバーライト（登録
商標）ＩＲＡ４１０などが挙げられる。この塩基性イ
オン交換樹脂のカラムへの充填量は、第２工程で処理す
べき反応溶液に含まれる、除去すべき酸性成分の量によ
り変動するが、通常の場合は第１工程で使用した樹脂量
と同等量から２倍量までの範囲の量の強塩基性イオン交
換樹脂を使用すれば、ＤＣＩ水溶液中の酸性成分を吸着
し、該水溶液を中和することができる。

【００３０】こうしてカラム溶出液として得た中和され
たＤＣＩ水溶液は、その溶出液そのまま第４工程に用い
てよい。しかし、第２工程と同様に、第３工程で使用し
た樹脂をイオン交換水で洗浄して、その水洗液をＤＣＩ
水溶液と合わせて第４工程にかけるとＤＣＩをより高収
率で得ることができる。また、この第３工程により中和
されたＤＣＩ含有溶出液をさらに精製したいときは、活
性炭等の吸着剤の充填カラムに通液してもよい。

【００３１】第１の本発明方法の第２および第３工程に
よって、原料として用いたカスガマイシンに含まれてい
た不純物、その不純物から第１工程の加水分解反応によ
って生成した副生成物、ならびにカスガマイシンの加水
分解で生じた副生成物を完全に除去することができる。
その結果、高純度のＤＣＩを得ることができる。

【００３２】（４）第４工程の実施の方法第１の本発明方法の第４工程では、第３工程で得られた
ＤＣＩを含みかつ、不純物を実質的に含まない中性の溶
出液よりＤＣＩを回収する。この回収のために、前記の
溶出液を濃縮し、ＤＣＩを結晶化させればよい。例えば
前記溶出液を濃縮するために減圧下にロータリーエバポ
レーター内で加温する。こうして得た濃縮液を６０〜８
０℃程度に加熱する。この加熱された濃縮液に対して、
同温度に加温したエタノールを攪拌しながら添加する。
その後室温にもどすとＤＣＩが徐々に結晶化する。結晶
の折出後、ガラスフィルターで結晶をろ別し乾燥すれ
ば、目的とするＤＣＩの白色結晶が得られる。この場
合、結晶を減圧下に５０〜１２０℃、好ましくは９０〜
１１０℃で２〜５時間乾燥すると、短時間にＤＣＩの白
色結晶が得られる。

【００３３】本発明は、このような第１工程〜第４工程
を連続して行うことにより、ほぼ１００％の純度に純化
されたＤＣＩを得ることができる。

【００３４】II）第２の本発明の方法第２の本発明の方法は、カスガマイシン水溶液を強酸性
イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の粒状物と混合して、この混
合物を常圧下または加圧下で加熱してカスガマイシンの
加水分解を行い、反応終了後にＤＣＩを含む前記の酸性
反応溶液を該樹脂から分離して酸性の反応溶液を得て、
さらにこの酸性の反応溶液からＤＣＩを回収することを
特徴とするＤＣＩの製造方法である。

【００３５】この第２の本発明の方法では、カスガマイ
シン水溶液を強酸性イオン交換樹脂と混合して加水分解
を行い、そしてＤＣＩを含む酸性の反応溶液を得るに至
る工程は第１の本発明の第１工程と同様な要領で操作で
きる。

【００３６】なお、第１の本発明の第１工程および第２
の本発明のカスガマイシンの加水分解工程を行うにあた
り、槽型よりもカラム状の反応容器を用いバッチ式で行
うことにより、続く工程も樹脂カラムを使用することか
ら、個々の工程を継続または連続的に連結することが可
能となり、反応液を一度も使用装置の系外に取り出すこ
となく、高純度のＤＣＩを製造することもできる。

【００３７】加水分解反応に使用するカラム状反応容器
の大きさは、使用するカスガマイシン水溶液の濃度、使
用量により適宜変更してよいが、小規模で実施するとき
は例えば、内径５〜６cm、長さ４〜１０cm程度のカラム
状の反応容器が使用される。

【００３８】また、カスガマイシン水溶液と樹脂を攪拌
混合するために、内径が大きいカラム状反応容器を用い
てもよい。

【００３９】次に本発明のＤＣＩの製造方法について実
施例を示して説明するが、本発明の実施例はこれらに限
定されるものではない。

【００４０】

【実施例】実施例−１本例は本発明の方法でカスガマイシン塩酸塩の水溶液を
原料として使用、常圧下で加圧分解する工程を含む方法
を例示する。

【００４１】（第１工程）（加水分解工程）カスガマイシン塩酸塩結晶（15.5ｇ，純度97.1％）を５
００ｍｌ容量のナス型フラスコに秤とり、１００ｍｌの
イオン交換水を加えて溶解し、カスガマイシン塩酸性の
水溶液を得た。これに強酸性イオン交換樹脂ダイヤイオ
ン（登録商標）ＳＫ１１６（Ｈ⁺型）＜イオン交換容量
2.1ミリ当量／ml＞１００ｍｌを加え、混合した。この
混合物をマグネットスターラーで攪拌しながら９５℃で
１２時間加熱してカスガマイシンの加水分解を行った。

【００４２】反応混合物を冷却して室温にした後、強酸
性イオン交換樹脂をろ別した。この酸性のろ液の一部を
0.1Ｎ水酸化ナトリウム溶液で滴定すると 0.7規定の酸
に相当した。更にこの樹脂を１００mlのイオン交換水で
洗浄し、ろ液と洗浄液（水洗液）を合併させて酸性の反
応溶液２３０mlを得た（ＤＣＩ収率９８％）。

【００４３】上記の酸性のろ液、すなわち加水分解で生
じたＤＣＩを含む酸性の反応溶液の一部をとり、シリカ
ゲルＴＬＣ（メルク社製、Art 5715）（展開溶媒：ｎ−
ブタノール−酢酸−水，２：１：１）にかけ、さらにシ
リカゲル層をニンヒドリン、バニリン−硫酸、過マンガ
ン酸カリウム又はヨウ素蒸気で夫々に発色試験して比較
した。これによると、過マンガン酸カリウム及びバニリ
ン−硫酸による発色でＤＣＩのスポット（Ｒｆ＝0.39附
近）が認められ、その他にニンヒドリン、バニリン−硫
酸又はヨウ素蒸気による発色で副生成物のスポット（Ｒ
ｆ＝0.58附近、）が認められた。このことは、前記の加
水分解反応でＤＣＩ以外に生じた副生成物が少量にすぎ
ないことを示す。

【００４４】（第２工程）（塩基性物質の除去工程）第１工程で得た酸性の反応溶液を、強酸性イオン交換樹
脂、デュオライト（登録商標）Ｃ−２０（Ｈ⁺型，７０
ml）を充填したカラム（内径２cm、長さ２２cm）の上部
にのせて通過させた。反応溶液を通過させた後、更にこ
の樹脂を７０mlのイオン交換水で洗浄し、先に得たカラ
ム通過液と洗浄液を混合して３００mlの反応溶液を得
た。

【００４５】（第３工程）（中和工程）第２工程で得られた酸性の反応溶液約３００mlを、強塩
基性イオン交換樹脂，デュオライト（登録商標）Ａ−１
１３ＰＬＵＳ（ＯＨ^-型，１００ml）を充填したカラム
（内径2.4cm 、長さ２２cm）の上部にのせて通過させ
た。この樹脂をイオン交換水で洗浄し、最初の１００ml
溶出液を除去し、次の約２００mlの溶出液を回収した。
さらに、この樹脂を１００mlのイオン交換水で洗浄し、
この洗浄液約１００mlと先に回収したカラム溶出液を混
合し、約３００mlの中性水溶液を得た。

【００４６】上記の操作で得られた水溶液は、中和され
高純度に精製されたＤＣＩ溶液であった。水溶液中のＤ
ＣＩ含量を高速液体クロマトグラフィーで測定すると、
5.9ｇ（理論値 6.2ｇ）（収率９４％、換算された純度
約９９％）であった。

【００４７】（第４工程）（ＤＣＩの結晶化工程）第３工程で得た水溶液約３００mlをロータリーエバポレ
ーターを用いて約２５mlに濃縮し、７０℃に加温した。
この濃縮液に同温度に加温したエタノール２２５mlを攪
拌しながら加えて、室温で約１２時間静置しＤＣＩの結
晶化を行った。結晶析出後、ガラスフィルターで結晶を
ろ別し、減圧下１０５℃で４時間乾燥し、ＤＣＩの白色
結晶 5.8ｇ（収率９４％、純度約１００％）を得た。

【００４８】このようにして得られたＤＣＩは、比旋光
度が［α］_D＋６５°（ｃ1.0 ，Ｈ₂Ｏ）、融点２３８
℃であり、これらの物理化学的性質より、本物質が純粋
であることが示された。

【００４９】実施例−２本例は本発明の方法でカスガマイシン遊離塩基を原料と
して使用、常圧下で加水分解する工程を含む方法を例示
する。

【００５０】実施例−１の第１工程と同様に、カスガマ
イシン遊離塩基（１５ｇ、純度９８％）の水溶液１００
mlを５００ml容量のナス型フラスコに秤とり、強酸性イ
オン交換樹脂ダイヤイオン（登録商標）ＳＫ１１６（Ｈ
⁺型）１００mlを加え、攪拌しながら、９５℃で１２時
間加熱してカスガマイシンの加水分解を行った。反応混
合物の全体を冷却して室温にした後、強酸性イオン交換
樹脂をろ別し、更にこの樹脂を１００mlのイオン交換水
で洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせた酸性の反応溶液約２
３０mlを得た。この酸性の反応溶液を、実施例１の第
２、第３及び第４工程の操作と同様に処理すると、高純
度のＤＣＩ 6.6ｇが（収率９４％，純度１００％）得ら
れた。

【００５１】実施例−３〜11 本例はカスガマイシン塩酸塩を原料として使用して本発
明の方法で加水分解する工程を含む方法を示す。

【００５２】カスガマイシン塩酸塩結晶10.0ｇ（純度９
９％）を原料とし、加水分解工程（第１工程）で使用す
る樹脂の種類、量、反応温度、反応時間等の諸条件を後
記の表１に示す如く変えて、実施例１に準じてＤＣＩを
製造する。

【００５３】（１）第１工程（加水分解工程）カスガマイシン（ＫＳＭ）塩酸塩結晶10.0ｇを５００ml
容量の三角フラスコに秤とり、５０mlのイオン交換水で
加温溶解し、更に後記の表１記載の強酸性イオン交換樹
脂（Ｈ⁺型に調製）を加えて混合した。その後、常圧
下、もしくはオートクレーブ内で加圧下、加水分解反応
をバッチ式で行った。反応中は反応混合物を攪拌せずに
静置した。次いで反応液を室温に冷却後、強酸性イオン
交換樹脂をろ別し、この樹脂を５０mlのイオン交換水で
洗浄した。この洗浄液とろ液を混合した酸性の反応溶液
約１４０mlを得た。

【００５４】（２）第２〜第４工程加水分解後、反応溶液からＤＣＩの精製と回収の工程
（第２〜第４工程）までは下記の〜の条件のもとで
実施例−１に準じて行った。

【００５５】第２工程での強酸性イオン交換樹脂
は、デュオライト（登録商標）Ｃ−２０（Ｈ⁺型）の５
０mlを、カラム（２×１６cm）に充填し、使用した。Ｄ
ＣＩ溶出画分と該樹脂の洗浄液５０mlを合併して約１７
５mlの酸性の反応溶液を得た。

【００５６】第３工程での強塩基性イオン交換樹脂
は、デュオライト（登録商標）Ａ−１１３ＰＬＵＳ（Ｏ
Ｈ^-型）の６０ml容量を、カラム（２×１９cm）に充填
し、使用した。ＤＣＩ溶出画分と該樹脂の洗浄液６０ml
を合併して約２００mlの中和された溶出液を得た。

【００５７】第４工程では、第３工程で得た溶出液
を約２００mlを約１０mlに濃縮後、約７０℃に熱し、同
温度に熱したエタノール７０mlを加えて混和し、室温中
に約１２時間静置してＤＣＩの結晶を析出させた。析出
した結晶をろ取し乾燥した。そしてその純度及び収率を
調べた。

【００５８】上記の実施例３〜１１の実験結果を要約し
て次の表１に示す。この表１には、前記の実施例１〜
２、ならびに後記の比較例の実験結果も合わせて記載す
る。

【００５９】

【表１】

【００６０】なお、表１において＊印はＫＳＭ遊離塩基，その他はすべてＫＳＭ塩酸塩
の使用を示す ** ＡはダイヤイオンＳＫ１１６を、Ｂはデュオライト
ＣＣ２０４Ｆを示す *** 高速液体クロマトグラフィーでの分析による測定
値を示す **** ＤＣＩの精製のための本発明方法第２および第３
工程に必要な、強酸性イオン交換樹脂と強塩基性イオン
交換樹脂の合計量を示す（Ｐ）：従来の米国特許方法による比較例での反応液の
処理に要する樹脂合計量を示す。

【００６１】なお、加水分解工程の反応混合物は実施例
１〜２では攪拌条件下で反応され、実施例３〜１１及び
比較例では静置条件下で反応された。

【００６２】比較例米国特許第 5,091,596号明細書に記載の方法に準じて塩
酸でカスガマイシンの加水分解を行い、ＤＣＩの精製を
経てＤＣＩの製造を行った。

【００６３】即ち、カスガマイシン塩酸塩結晶10.0ｇ
（純度９９％）に５Ｎ塩酸３１mlを加え、９０℃で８時
間反応した（ＤＣＩ収率８９％）。この反応溶液を実施
例１と同様にしてシリカゲルＴＬＣにかけ反応溶液中に
含まれる副生成物の存在を調べた。Ｒｆ＝0.58附近に大
量の副生成物の存在を示すスポットと、ニンヒドリン及
びヨウ素蒸気による発色でＲｆ＝0.39附近にＤＣＩ以外
に大量の副生成物の存在を示すスポットが認められた。

【００６４】反応後、反応液を蒸留水で２倍に希釈した
（液量約７０ml）。この強酸性の反応液を強塩基性イオ
ン交換樹脂アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４１０
（ＯＨ^-型）のカラム（２５０ml，３×３５cm）に通塔
し、その後５００mlの蒸留水で水洗した。ＤＣＩ溶出画
分（液量４４０ml，濃黄色に着色）の水素イオン濃度を
ＴＢ試験紙で調べると、該試験紙の色調は濃青色を示し
て溶液が強アルカリ性であることが示された。次にこの
溶液を強酸性イオン交換樹脂アンバーライト（登録商
標）ＩＲＡ１２０（Ｈ⁺型）のカラム（２５０ml，３×
３５cm）に通塔し、その後５００mlの蒸留水で水洗し
た。ＤＣＩ画分（液量５００ml，無色透明）を、ＴＢ試
験紙で調べるとその色調は無変化であり、溶液は弱酸性
であった。次に溶液を活性炭0.76ｇを加え、５℃で２時
間攪拌した。ろ紙でろ過し活性炭を除き活性炭をイオン
交換水で洗浄した。ろ液と活性炭の洗浄液の混合液５２
０mlを濃縮乾固することによりＤＣＩの粗結晶 3.9ｇ
（純度約９２％）を得た。

【００６５】次いで上記で得た粗結晶 3.9ｇに蒸留水１
０mlを加え、約７０℃に熱し、同温度に熱したエタノー
ル７０mlを加えて混和し、室温中に約１２時間静置して
ＤＣＩ結晶を析出させた。ＤＣＩ結晶をろ取し乾燥して
ＤＣＩの結晶 3.4ｇ（収率８２％，純度１００％）を得
た。ＤＣＩの純度は液体クロマトグラフィーで分析し
た。

【００６６】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業的規模でＤ
ＣＩを製造する方法としては、従来のカスガマイシンを
強酸水溶液で加水分解する方法に比べて下記の点で非常
に有利である。

【００６７】本発明の方法は、温和な反応条件下で
かつ簡便な操作により、副反応を伴なうことなく高収率
かつ高純度のＤＣＩが得られる。すなわち、本発明の方
法は、カスガマイシンの加水分解を従来の液体酸を用い
る方法によらず強酸性イオン交換樹脂を用いることによ
り、加水分解直後の反応液中でＤＣＩ収率が９０％又は
それ以上と高くすることができ、これは従来法では８０
％台であるのに対し、極めて有利である。このような高
水準のＤＣＩ収率が最終段階まで維持され、１００％純
度のＤＣＩが９０％より有意に高い収率で得られる。し
かもカスガマイシンの加水分解を強酸性イオン交換樹脂
を用いて行うことにより、ＤＣＩの精製工程の樹脂量が
従来法に比べ約１／５〜２／５の容量と著しく少なくて
すむことから、ＤＣＩの濃縮溶液量も約２／５〜３／５
と少なくてもよく、濃縮装置が小さく、濃縮時間も少な
くてすむ。

【００６８】またカスガマイシンの加水分解反応を
高温、高圧下で行なうと常圧下の反応に比べて反応時間
を１／４に短縮できる。

【００６９】本発明の方法で用いた強酸性または塩
基性イオン交換樹脂は、アルカリまたは酸の水溶液で再
生処理することにより再使用できる。

【００７０】加水分解反応および使用した強酸性ま
たは強塩基性イオン交換樹脂の再生等に使用される酸及
びアルカリの量は、カスガマイシンを強酸で分解する従
来法に使う量の約３分の１程度に節約でき、また設備が
小さくてすみ、また廃水の処理などの労力が大幅に削減
される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 35/16 Ｃ０７Ｃ 35/16 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者竹内富雄東京都品川区東五反田５丁目１番11号ニューフジマンション701 (56)参考文献特開平７−118189（ＪＰ，Ａ) 特開平７−53425（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−96439（ＪＰ，Ａ) 特公昭34−4815（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 29/09 C07C 29/76 C07C 35/16 C07C 35/14

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の第１工程から第４工程までを連続し
て行うことを特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトールの製
造方法。（第１工程）：カスガマイシン塩又は遊離塩基の水溶液
を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の粒状物と混合して
この混合物を常圧下または加圧下で加熱してカスガマイ
シンの加水分解を行い、反応終了後に、生成されたＤ−
キロ−イノシトールを含む酸性の反応溶液を該樹脂から
分離して、Ｄ−キロ−イノシトールを含む酸性の反応溶
液を得る工程。（第２工程）：第１工程で得た酸性の反応溶液を強酸性
イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の充填カラムに通して、これ
により該反応溶液中に存在する塩基性の不純物を除去し
且つ場合により混在する未反応のカスガマイシンをも除
去して、Ｄ−キロ−イノシトールを含む酸性の水溶液を
得る工程。（第３工程）：第２工程で得た酸性の水溶液を強塩基性
イオン交換樹脂（ＯＨ^-型）の充填カラムに通してＤ−
キロ−イノシトールを含む中和された溶出液を得る工
程。（第４工程）：第３工程で得た溶出液を濃縮し、その濃
縮液からＤ−キロ−イノシトールの結晶を析出させる工
程。
【請求項２】カスガマイシン塩又は遊離塩基の水溶液
を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ⁺型）の粒状物と混合して
この混合物を常圧下または加圧下で加熱してカスガマイ
シンの加水分解を行い、反応終了後に、生成されたＤ−
キロ−イノシトールを含む酸性反応溶液を該樹脂から分
離してＤ−キロ−イノシトールを含む酸性の反応溶液を
得て、さらにこの酸性の反応溶液からＤ−キロ−イノシ
トールを回収することを特徴とするＤ−キロ−イノシト
ールの製造方法。