JP2017537074A - フッ化物を捕捉する配置 - Google Patents

Abstract

本発明は、１つのカセットで［18Ｆ］標識化合物の複数のバッチの自動製造のための新規な化学プロセス、新規なカセット構成、及び新規なソフトウェアを提供する。本発明は、１つのホットセル内の１つの合成装置で、同じ日に［18Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーの複数のバッチを連続して製造することを可能にする。特に、本発明は、［18Ｆ］フッ化物の捕捉及び［18Ｏ］水の回収に有用な新規な配置を提供する。【選択図】図５

Description

本発明は、［¹⁸Ｆ］標識化合物、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）のインビボ造影剤としての使用に適した［¹⁸Ｆ］標識化合物の自動合成のための装置及び方法に関する。本発明の主眼は、使い捨てカセットを１つだけと、特に［¹⁸Ｆ］フッ化物の捕捉及び溶出のための新規な系を使用して、複数のバッチの［¹⁸Ｆ］標識化合物を自動合成することである。

インビボ造影剤として使用するための放射標識化合物は、現在一般的に自動合成装置（或いは「放射性薬剤合成装置（ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）」）を用いて調製される。そのような自動合成装置は、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社、Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ−１３４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を始めとする様々な供給業者から市販されている。放射化学は、装置に着脱可能かつ交換可能に装着されるように設計された「カセット」又は「カートリッジ」で、装置の可動部の機械的運動によってカセットの操作が制御されるように行われる。適したカセットは、いくつかの工程で装置の上に組み立てられるパーツキットとして提供されてもよいし、一工程で取り付けられ、それによりヒューマンエラーの危険性を低下させるシングルピースとして提供されてもよい。このシングルピースの配置は、通常、放射性医薬品の所与バッチの調製を実行するために必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む、使い捨ての単回使用カセットである。

市販のＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットは、試薬又はバイアルを取り付けることのできるポートに各々が連結されている直線状に並んだ弁を備えた、試薬が予め充填されている、使い捨てのシングルピース型のカセットの一例である。各々の弁は、自動合成装置の対応する可動アームと接続する雌雄継手を有する。したがって、カセットが装置に取り付けられると、アームの外旋が弁の開閉を制御する。装置の追加の可動部は、シリンジのプランジャーの先端をつかみ、したがってシリンジ外筒を上昇又は降下させるように設計されている。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットは、直線状に並んだ２５個の同一の三方弁を有し、その例が図１及び２に示される。図１は、市販のＦＤＧリン酸塩ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの略図であり、図２は市販のＦＤＧクエン酸塩ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの略図である。

図１及び２のカセットでの［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ）の合成は、¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆ^-反応によって生じる［¹⁸Ｆ］フッ化物を使用する求核的フッ素化によって実行される。そのように生じた¹⁸Ｆ^-は、カセットの位置６（すなわち、左から６番目の弁）に入り、位置５の管を介して位置４に配置されるＱＭＡ（第四級メチルアンモニウム陰イオン交換）固相抽出（ＳＰＥ）カラムまで移動する。¹⁸Ｆ^-は、イオン交換反応で保持され、¹⁸Ｏ−水はカセットの共通流路を流れて、位置１で回収される。次に、ＱＭＡで保持された¹⁸Ｆ^-は、溶出剤溶液（「溶出剤」と印した位置２のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２及び炭酸カリウムのアセトニトリル溶液）で溶出され、位置３のシリンジに取り出され、反応容器（図の下部に示され、位置７、８及び２５の各々に１本の管がつながっている３本の管によって接続されている）に入る。水は蒸発し、マンノーストリフラート前駆体が（「前駆体」と印した位置１２から）反応容器に添加される。次に、¹⁸Ｆ標識されたマンノーストリフラート（¹⁸Ｆ−フルオロ−テトラアセチル−グルコース、ＦＴＡＧ）は捕捉され、その後、位置１７の管を介して位置１８の環境ｔＣ１８ ＳＰＥカラムで¹⁸Ｆフッ化物から分離され、（「ＮａＯＨ」と印した位置１４のバイアルからの）ＮａＯＨによる加水分解を受けて、アセチル保護基を除去する。次に、結果として得られる加水分解された塩基性溶液を、位置２４に配置されるシリンジ中で、リン酸塩構成（図１）の場合はリン酸で、又はクエン酸塩構成の場合はクエン酸緩衝液中に存在する塩酸で（図２）中和する。残留している可能性のある¹⁸Ｆフッ化物の除去は、位置２１の管を介して位置２０のアルミナＳＰＥカラムで行われ、弱親水性不純物の除去は、位置２３の管を介して位置２２のＨＬＢ ＳＰＥカラム（図１のリン酸塩カセットの場合）又はｔＣ１８ ＳＰＥカラム（図２のクエン酸塩カセットの場合）で行われる。¹⁸Ｆ−ＦＤＧの最終精製溶液は、位置１９に接続される長い管を介して回収バイアルに移される。

図１及び２に示される公知の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧカセットの各々の例では、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット上の２つの位置、すなわち、位置９及び１０は使用されていない。これらの位置の弁の上には蓋が置かれている。

典型的な［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの製造現場では、１日に最低２バッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧを製造する。しかし、バッチ完了後のＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット、移送ライン、及び廃棄物瓶からのシャドウ（ｓｈａｄｏｗ）の残留放射能のために、同じ装置で上記のプロセスを連続して実行することは安全上の理由で不可能である。さらに、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）装置は１つのホットセルに１個だけしか取り付けることができない。このプロセスを用いて同じ日に［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの第２のバッチを製造するためには、第２のホットセルに第２の装置を取り付けることが必要である。

そのため、同じ日に１つのホットセルでＦＡＳＴｌａｂ（商標）を使用して［¹⁸Ｆ］ＦＤＧのバッチを２以上製造する手段を有することは望ましいであろう。上記の市販のＦＡＳＴｌａｂ（商標）［¹⁸Ｆ］ＦＤＧカセットの両方に関して、合計２５の位置のうち２３が使用されている。２つの位置しか残っていないので、同じカセットに第２のバッチのためのまったく同じ構成要素を全て装着することはできない。

ＱＭＡカラムを第２のバッチで使用するために再利用することは、洗浄に塩溶液が必要であるために特に難題である。これを可能にするためには、外部のバイアルと塩溶液を接続することが必要となり、それによってＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの「取り付けが簡単」という利点がなくなる。さらに、塩溶液はシリンジを使用して取り出され、その後カセットを通過して、カセットの反対側の廃棄物に回収されなければならないので、それがマニホールドの残部を汚染することがあり得るために塩溶液は望ましくない。その他の溶液は、同じカセットを使用することによって流入する放射能の２つの異なるバッチを捕捉するために２つのＱＭＡカラムを必要とする。

国際公開第２０１５０７１２８８号は、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの２つのバッチを合成するためのＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットを記載する。図３は、この使い捨てカセットを例示し、位置５に接続される管に連結された、位置４（すなわち、左から４番目の弁）の第１の［¹⁸Ｆ］フッ化物の捕捉のためのＱＭＡを示す。第２の［¹⁸Ｆ］フッ化物の捕捉のためのＱＭＡは位置８に接続された管に連結された位置７にある。カセット上の７つの位置は、全体で［¹⁸Ｆ］フッ化物の捕捉及び濃縮水の回収に携わっている、すなわち、位置１は濃縮水バイアルに接続され、位置６は［¹⁸Ｆ］フッ化物の入口用であり、位置４及び５はそれぞれ第１のＱＭＡとその管用であり、位置７及び８はそれぞれ第２のＱＭＡとその管用であり、位置１９は第２のバッチからの濃縮水の回収用である。［¹⁸Ｆ］フッ化物の第１（上部）及び第２（下部）のバッチの濃縮水再利用経路が図４に例示される。第１のバッチに関して、核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆからの水溶液は、位置６の系に入り、位置５の管を介して位置４の第１のＱＭＡを通るので、［¹⁸Ｆ］フッ化物はＱＭＡに保持され、［¹⁸Ｏ］水は位置１の管を介して回収バイアルに送られる。第２のバッチに関して、経路は、位置６から位置７のＱＭＡまで、その後［¹⁸Ｏ］水回収バイアルに向けて位置８の管を介して位置１９の管まで、そしてそこから位置１及び［¹⁸Ｏ］水回収バイアルまでである。そのため、国際公開第２０１５０７１２８８号に記載されるこのカセット構成では、濃縮水の回収は、第１のバッチに関して左側にあり、第２のバッチに関して右側にある。この使い捨てカセットを使用して各々の［¹⁸Ｆ］ＦＤＧバッチについてかなり良好な収率が観察され、流入する放射能はかなり良好に捕捉及び溶出される。しかし、本発明者らは、この構成に問題を見出した。第一に、第２のバッチのマニホールドの右側に濃縮水の回収のためにとられた経路のために、濃縮水によるマニホールドの汚染が起こりうる。これは、第２の標識反応に対して危険性がある。また、ＱＭＡ配置に７つの位置を使ってしまったことの結果として、その他の構成要素を設置するための選択肢が限られる。特に、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ精製カラムはアルミナカラムに直接接続されているので、アルミナカラムを有機溶媒で汚染する危険性のために、第１のバッチの後にＯａｓｉｓ ＨＬＢをきちんと洗浄する方法がない。結果として、無視できない量のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ ２．２．２が第２のバッチからの最終生成物中に存在することになる危険性がある。

そのため、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの実行を２回実施するためにＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの配置が改善されることが望ましい。

国際公開第２０１５／０７１２８８号パンフレット

一態様では、本発明は、［¹⁸Ｏ］水を回収するための系（１）であって、第１の端部（３ａ，４ａ，５ａ，６ａ，７ａ，８ａ）及びそれぞれの第２の端部（３ｂ，４ｂ，５ｂ，６ｂ，７ｂ，８ｂ）を各々有する以下の構成要素：
（ｉ）第１の陰イオン交換カラム（３）と、
（ｉｉ）第１の陰イオン交換カラム（３）の第２の端部とその第２の端部で流体接続されている第１の長さの管（４）と、
（ｉｉｉ）第２の陰イオン交換カラム（５）と、
（ｉｖ）第２の陰イオン交換カラム（５）の第２の端部とその第２の端部で流体接続されている第２の長さの管（６）と、
（ｖ）［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）と、
（ｖｉ）［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）と
を備え、各々の第１の端部（３ａ，４ａ，５ａ，６ａ，７ａ，８ａ）が、３つのポートと、３つの関連するポートの任意の２つを互いと流体連通させると同時に第３のポートを流体的に孤立させるための手段を有する弁（３ｃ，４ｃ，５ｃ，６ｃ，７ｃ，８ｃ）を介して共通流路（２）と流体接続されていて、
第１の長さの管（４）の第１の端部（４ａ）が、第２の陰イオン交換カラム（５）と［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）との間のポイントで共通流路（２）と流体接続されており、
第２の長さの管（６）の第１の端部（６ａ）が、第１の陰イオン交換カラム（４）と［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）との間のポイントで共通流路（２）と流体接続されていることを特徴とする系（１）を提供する。

別の態様では、本発明は、［¹⁸Ｆ］標識放射性トレーサーの２つの連続するバッチの製造のための使い捨てカセット（１０）を提供し、本カセット（１０）は、
（ａ）本明細書に定義される、［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための系（１１）と、
（ｂ）反応容器（１９）及び反応容器を洗浄するための手段（１９ａ）と、
（ｃ）２つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル（２０）と、
（ｄ）２つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル（２１）と、
（ｅ）２つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル（２２，２３，２４，２５）と、
（ｆ）第１（２６）及び第２（２７）の逆相ＳＰＥカラム並びにＳＰＥカラムを洗浄するためのそれぞれの手段（２６ａ，２７ａ）と、
（ｇ）それぞれの生成物回収バイアル（３０，３１）と各々流体接続されている、第１（２８）及び第２（２９）の順相ＳＰＥカラムと
を備える。

別の態様では、本発明は、１つのカセットで［¹⁸Ｆ］フッ化物の２つの連続するバッチを合成するために、［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための方法を提供し、本方法は、以下の工程：
（Ｉ）本明細書に定義される［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための系（１）を提供する工程と、
（ＩＩ）［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）から第１の長さの管（４）、第１の陰イオン交換カラム（３）、そして［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）までの第１の流路（Ｆ１）を形成するように弁（３ｃ，４ｃ，７ｃ及び８ｃ）を設定し、残りの弁（５ｃ，６ｃ）を閉じておく工程と、
（ＩＩＩ）核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから得られる水溶液の第１のアリコートを、第１の流路（Ｆ１）を通じて送る工程と、
（ＩＶ）［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）から第２の長さの管（６）、第２の陰イオン交換カラム（８）、そして［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）までの第２の流路（Ｆ２）を形成するように弁（５ｃ，６ｃ，７ｃ及び８ｃ）を設定し、残りの弁（３ｃ，４ｃ）を閉じておく工程と、
（Ｖ）核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから得られる水溶液の第２のアリコートを、第２の流路（Ｆ２）を通じて送る工程と
を順次含む。

さらに別の態様では、本発明は、１つのカセットで［¹⁸Ｆ］標識化合物の２つの連続するバッチを合成するための方法を提供し、本方法は、以下の工程：
（Ａ）本明細書に定義される［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための方法の工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を実行する工程と、
（Ｂ）第１の陰イオン交換カラム（３）に捕捉した［¹⁸Ｆ］フッ化物をカセットの反応容器の中に溶出する工程であって、該反応容器が前駆体化合物の第１のアリコートを含有する工程と、
（Ｃ）カセットで１以上の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いて工程（Ｂ）で得た［¹⁸Ｆ］標識生成物に標識後の脱保護及び／又は精製工程を随意に実行する工程と、
（Ｄ）本明細書に定義される［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための方法の工程（ＩＶ）及び（Ｖ）を実行する工程と、
（Ｅ）第２の陰イオン交換カラム（８）に捕捉した［¹⁸Ｆ］フッ化物をカセットの反応容器の中に溶出する工程であって、該反応容器が前駆体化合物の第２のアリコートを含有する工程と、
（Ｆ）カセットで１以上の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いて工程（Ｅ）で得た［¹⁸Ｆ］標識生成物に標識後の脱保護及び／又は精製工程を随意に実行する工程
を順次含む。

別の態様では、本発明は、コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体を提供し、該コンピュータ読取可能プログラムコードの実行は、プロセッサーに本明細書上文に定義される本発明の方法の工程を実行させる。

本発明は、流入する［¹⁸Ｆ］フッ化物放射能の２つのバッチの良好な捕捉及び溶出、並びに［¹⁸Ｆ］標識化合物の２つのバッチの製造に良好な収率を許容する。本発明の系を使用して［¹⁸Ｆ］フッ化物の２つのバッチを捕捉し、これまでの系よりも少ない位置を使用して［¹⁸Ｏ］水を回収し、それによりカセット上の１つの位置を別の構成要素を設置するために利用できる。そのため、エタノールか又はアセトニトリルの両方ではなくいずれかを有する先行技術の１回使用カセット、及びアセトニトリルだけが利用可能な国際公開第２０１５０７１２８８号に記載の二重使用カセットとは対照的に、例えばエタノールとアセトニトリルの両方の試薬バイアルを置くことが可能である。エタノールは、第１のバッチと第２のバッチの間の洗浄工程でＳＰＥカラムのコンディショニングに使用することができ、必要に応じて放射性安定剤として使用することができる。下の実施例１に［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ合成について記載されるように、本発明の例示的な系の逆相精製カラムは、［¹⁸Ｆ］標識化合物の両方のバッチに無視できる量のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２しか存在しないように、アルミナカラムと関係なく、実行と実行の間にエタノール及び水ですすぐことができ、それによって第２のバッチがより高い濃度を有する国際公開第２０１５０７１２８８号に優る利点を提供する。アセトニトリルは、溶媒蒸発プロセスの間に水を効果的に除去するのに理想的な乾燥溶媒であり、ＳＰＥカラムのコンディショニングにも使用することができる。そのため、両方の溶媒を利用できることは、使用するプロセスの柔軟性の点で有利である。

また、本発明の構成は、濃縮水の再利用経路を両方のＦＤＧバッチ用のカセットの左側だけで可能にし（図５）（水によるマニホールドの汚染及び残留有機溶媒による濃縮水の汚染を回避）、カセットの６つの位置（放射能入口、濃縮水バイアルに接続される位置１、ＱＭＡ１用の位置４、ＱＭＡ２の管用の位置５、ＱＭＡ１の管用の位置７及びＱＭＡ２用の位置８）だけが使用される。

そのため、本発明は、先行技術の方法及び系に優る明らかな利点を提供する。

カセットにつき１つのバッチの¹⁸Ｆ標識化合物を製造するための公知のカセットの例を示す図である。 カセットにつき１つのバッチの¹⁸Ｆ標識化合物を製造するための公知のカセットの例を示す図である。 国際公開第２０１５０７１２８８号に記載される例示的なカセットを示す図である。 国際公開第２０１５０７１２８８号に記載される例示的なカセット構成の第１（上部）及び第２（下部）のバッチの濃縮水の再利用経路を示す図である。 本発明の［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための系の例を示す図である。 本発明による例示的な使い捨てカセットを示す図である。 ［¹⁸Ｆ］フッ化物の第１（上部）及び第２（下部）のバッチの濃縮水の再利用経路を示す、本発明の系の実施形態を示す図である。

特許請求される本発明の主題をより明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される特定の用語に対して、本明細書下文の説明中に定義が示される。本明細書中の特定の用語のどんな例示も、限定されない例と考えられるべきである。

用語「管の長さ」とは、軟質ポリマー材料から形成された管の適した長さをさす。適したそのような軟質ポリマー材料の限定されない例としては、シリコーン、ＰＶＣ、ＦＥＰ及びＰＥＥＫが挙げられる。

用語「第１の端部」及び「第２の端部」は、本発明の構成要素の２つの端部の文脈において使用される。ある種の実施形態では、第１の端部は共通流路に対して近位にあり、第２の端部は共通流路に対して遠位にある。

用語「流体接続されている」とは、本明細書において、例えば適した弁の使用によって、流体が本発明の１つの特徴を通過する、かつ／又は本発明の１つの特徴から本発明の別の特徴まで通過することが可能であることを意味する。本発明の一実施形態では、適した弁は、３つのポート、及び３つの関連するポートの任意の２つを互いと流体連通させ、同時に第３のポートを流体的に孤立させるための手段を有する三方弁である。本発明のもう一つの実施形態では、適した弁は、回転できる止水栓を備える止水栓弁である。

用語「共通流路」は、本発明の系又は使い捨てカセットの他の構成要素と選択的に流体接続される流体経路であると理解される。一実施形態では、共通流路は、直線状の流体経路である。一実施形態では、共通流路は、放射線に対して抵抗性の硬質な医薬品等級のポリマー材料で製造されている。適したそのような硬質ポリマー材料の限定されない例としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン及びＵｌｔｅｍ（登録商標）が挙げられる。一実施形態では、共通流路はポリプロピレン又はポリエチレンで製造されている。一実施形態では、共通流路は直線状である。

本発明の文脈において、用語「２つの連続するバッチ」とは、同じカセット上の¹⁸Ｆ−フッ化物又は¹⁸Ｆ標識化合物の２つの別々の第１及び第２のバッチの製造をさし、第２のバッチは第１のバッチの製造が完了した後に初めて製造される。

「カセット」という用語は、自動合成装置の可動部の機械的運動が、カセットの外側から、すなわち外部からカセットの操作を制御するように、自動合成装置に着脱可能かつ交換可能に装着されるように設計された装置のピースを意味する。適したカセットは、直線状に並んだ弁を備え、各々の弁は、倒立したセプタムシールバイアルの針穿刺によるか、又は気密な連結継手によって試薬又はバイアルを取り付けることのできるポートに連結されている。一実施形態では、各々の弁は、三方弁である。一実施形態では各々の弁は、回転できる止水栓を備える止水栓弁である。各々の弁は、自動合成装置の対応する可動アームと接続する雌雄継手を有する。したがって、カセットが自動合成装置に取り付けられている場合は、アームの外旋が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部は、シリンジのプランジャーの先端をつかみ、したがってシリンジ外筒を上昇又は降下させるように設計されている。カセットは汎用性であり、一般的に、試薬を取り付けることができる数個の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィーカラムの取り付けに適している数個の位置を有する。カセットは常に反応容器を備え、一般にカセットの３以上のポートが反応容器と接続され、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒の移送をすることが可能になるように構成されている。カセットは、放射性医薬品の製造に適しているように設計される必要があり、そのために医薬品グレードの材料から製造され、放射線分解にも抵抗性である。本発明の一実施形態では、使い捨てカセットはＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセット、すなわち、ＦＡＳＴｌａｂ（商標）自動合成装置による使用に適したカセットである。

本発明のカセットの文脈において使用される用語「使い捨て」は、カセットが、２バッチの¹⁸Ｆ標識化合物の製造のために１回使用してから廃棄されることを目的とすることを意味する。

用語「自動合成装置」とは、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ（１９９９ Ｃｌｉｎ Ｐｏｓｉｔｒ Ｉｍａｇ；２（５）：２３３−２５３）に記載される単位操作の原理に基づいて自動化されたモジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応になることを意味し、それは様々な材料に適用することができる。そのような自動合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬組成物が望ましい場合に好ましい。それらは、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社；ＣＴＩ Ｉｎｃ；Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（Ｃｈｅｍｉｎ ｄｕ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ ３，Ｂ−１３４８ Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）と、Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＢｉｏｓｃａｎ（ＵＳＡ）を始めとする様々な供給業者から市販されている（上記Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ）。自動合成装置は、好適に構成された放射性作業セル、又は「ホットセル」内で用いられるように設計され、放射性作業セルは、オペレーターを潜在的放射線量から保護するのに適した放射線遮蔽、並びに化学蒸気及び／又は放射性蒸気を除去するための換気を提供する。カセットを使用することで、自動合成装置は単にカセットを変えることによって、相互汚染の危険性は最小に、多様な異なる放射性医薬品を製造する柔軟性をもつ。このアプローチはまた、設定の簡略化と、そのためにオペレーターエラーの危険性の低下、ＧＭＰ（優良医薬品製造基準）順守の向上、マルチトレーサー性能、製造運転間の迅速な変更、カセット及び試薬の自動診断チェックの事前実施、実行される合成に対する試薬の自動バーコードクロスチェック、試薬トレーサビリティ、使い捨てであることとそのために相互汚染の危険性がないこと、改ざん及び誤用されにくいという利点を有する。

「反応容器」は、本発明の文脈において、合成に必要な反応体及び試薬を反応容器に送ることができ、１以上の生成物を適当な順序で除去することができるように、本発明の使い捨てカセットの共通流路と選択的に流体接続される容器である。反応容器は、反応体及び試薬を含有するのに適した内部体積を有し、放射線に抵抗性の医薬品等級材料から製造されている。

用語「試薬バイアル」は、¹⁸Ｆ標識化合物の製造で使用するための試薬の１つを含有するバイアルを意味するものと解釈される。典型的な試薬バイアルは、放射線に対して抵抗性の硬質な医薬品等級のポリマーで製造されている。試薬バイアルに含有される適した試薬としては、エタノール、アセトニトリル、脱保護剤及び緩衝液が挙げられる。一実施形態では、脱保護剤は、ＨＣｌ、ＮａＯＨ及びＨ₃ＰＯ₄から選択される。一実施形態では、脱保護剤はＮａＯＨである。一実施形態では、緩衝液は、弱酸、例えばクエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択されるものに基づく。本発明の¹⁸Ｆ標識化合物が［¹⁸Ｆ］ＦＤＧである例に関して、使い捨てカセットは、エタノールを含有する試薬バイアル、アセトニトリルを含有する試薬バイアル、ＮａＯＨを含有する別の試薬バイアル、及びクエン酸塩又はリン酸塩から選択される弱酸に基づく緩衝液を含有する別の試薬バイアルを含む。

用語「洗浄手段」とは、洗浄される構成要素と選択的に流体接続される試薬の供給源をさす。選択的な流体接続は、好適には弁と特定の長さの柔軟な管を備える。洗浄に適した試薬としては、エタノール及びアセトニトリル、その水溶液、並びに水が挙げられる。用語「洗浄」とは、本発明の文脈において、第２のバッチの¹⁸Ｆ標識化合物の調製での使用に適したものにするために、適量の１以上の試薬を洗浄する構成要素に流すプロセスをさす。

用語「十分な」とは、２つの連続するバッチの溶出剤及び前駆体化合物の文脈において、２バッチの¹⁸Ｆ標識化合物を得られることを確実にするために適したその量を意味する。一般に、この量は必要とされる正確な量よりも少し多い。

「生成物回収バイアル」は、好適には、無菌完全性を維持しながらも皮下注射針による１回又は複数回の穿刺に適した封止（例えば圧着セプタムシールクロージャー）を備えた臨床等級シリンジ又は容器である。適した容器は、シリンジによる溶液の添加及び取り出しを可能にする一方で、無菌完全性及び／又は放射性安全性の維持を可能にする密封容器からなる。好ましいそのような容器はセプタムシールバイアルであり、気密クロージャーがオーバーシール（一般にアルミニウム製）で圧着されている。そのような容器は、例えばヘッドスペースガスを交換するか又は溶液を脱気することを望む場合にはクロージャーが真空に耐えることができるというさらなる利点を有する。

用語「緩衝液」とは、本発明において、酸又は塩基が溶液に添加される場合にｐＨの急速な変化を防ぐ働きをする弱酸を含む溶液をさす。一実施形態では、弱酸は、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択される。本発明の¹⁸Ｆ標識化合物が［¹⁸Ｆ］ＦＤＧである例に関して、使い捨てカセットは、エタノールを含有する試薬バイアル、アセトニトリルを含有する試薬バイアル、ＮａＯＨを含有する別の試薬バイアル、及びクエン酸塩又はリン酸塩から選択される弱酸に基づく緩衝液を含有する別の試薬バイアルを含む。

用語「固相抽出（ＳＰＥ）」とは、溶液中の化合物が、試料が通過する固体（「固相」、又は「固定相」）及びそれらが溶解している溶媒（「移動相」又は「液相」）に対するそれらのそれぞれの親和性に基づいて互いに分離される試料調製プロセスをさす。その結果、目的の化合物は、固相又は移動相のいずれかに保持される。固相を通過する部分は、それが目的化合物を含むか否かによって回収又は廃棄される。固定相に保持される部分が目的化合物を含む場合、「溶出剤」として公知の別の溶液で固定相をすすぐ追加の工程において、回収のために固定相からそれを取り出すことができる。本発明に関して、ＳＰＥは「ＳＰＥカラム」（多くの場合「ＳＰＥカートリッジ」とも呼ばれる）を使用して好適に実行される。ＳＰＥカラムは商業的に容易に入手可能であり、一般に固相を充填したシリンジの形状のカラムの形態である。最もよく知られている固相は、特定の官能基、例えば様々な長さの炭化水素鎖（逆相ＳＰＥに適している）、第四級アンモニウム又はアミノ基（陰イオン交換に適している）、及びスルホン酸又はカルボキシル基（陽イオン交換に適している）に結合したシリカに基づくものである。

「逆相ＳＰＥ」は、無極性修飾固相と極性移動相を使用する。化合物は疎水性相互作用によって保持され、化合物と固相を結びつける力を妨害する無極性溶出溶媒を使用して溶出される。逆相ＳＰＥカラムの限定されない例としては、化学的性状がオクタデシル（Ｃ１８又はｔＣ１８）、オクチル（Ｃ８）、シアノ（ＣＮ）、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー（ＨＬＢ、例えばＷａｔｅｒｓ製Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ）、ポリマーのポリ（ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン）（例えばＷａｔｅｒｓより入手可能なＰｏｒａｐａｋ（登録商標）ＲＤＸ樹脂）、及びＮＨ₂ ＳＰＥカラムから選択される逆相ＳＰＥカラムが挙げられる。ＳＰＥカラムの文脈において用語「化学的性状（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」とは、精製される溶液と相互作用する表面基をさし、一般に、ＳＰＥカラムは、その化学的性状で呼ばれる。例えば、Ｃ１８の化学的性状をもつＳＰＥカラムは、「Ｃ１８カラム」と呼ばれる。一実施形態では、逆相ＳＰＥカラムの化学的性状は、ｔＣ１８カラム又はＨＬＢカラムである。本発明のもう一つの実施形態では、逆相ＳＰＥカラムはｔＣ１８カラムである。本発明の一部の実施形態では、ｔＣ１８カラムは、環境ｔＣ１８カラムであり、時々、長鎖ｔＣ１８カラム又はｔＣ１８プラスカラムと呼ばれることがある。

ＳＰＥ及びＳＰＥカラムとの関連で使用される用語「順相」とは、極性修飾固相と無極性移動相を利用するＳＰＥ分離をさす。化合物は親水性相互作用によって保持され、最初の移動相よりも極性の高い、結合機構を妨害する溶媒を使用して溶出される。順相ＳＰＥカラムの限定されない例としては、アルミナ、ジオール及びシリカＳＰＥカラムが挙げられる。

ＳＰＥ及びＳＰＥカラムとの関連で使用される用語「陰イオン交換」とは、吸着剤表面の荷電基に対する化合物の荷電基の静電引力を利用し、溶液中で帯電している化合物に使用することのできるＳＰＥ分離をさす。化合物の主な保持機構は、主として、シリカ表面と結合している荷電基に対する化合物の荷電官能基の静電引力に基づく。化合物の官能基か又は吸着剤表面の官能基のいずれかを中和するｐＨを有する溶液を使用して目的の化合物を溶出する。陰イオン交換ＳＰＥカラムの限定されない例は、第四級アンモニウム陰イオン交換（ＱＭＡ）ＳＰＥカラムである。

用語「溶出する」とは、固相に結合した１以上の目的化合物を放出させる目的で、溶液をＳＰＥカラムに通すことをさす。用語「溶出剤」及び「溶出する」はまた、陰イオン交換カラムで捕捉した¹⁸Ｆ−フッ化物を溶出するために使用する溶出剤をさすために、本発明との関連において具体的に使用される。¹⁸Ｆ標識化合物の合成での使用に適した¹⁸Ｆ−フッ化物は、通常、核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから水溶液として得られる。¹⁸Ｆ−フッ化物の反応性を高め、水の存在から生じるヒドロキシル化された副生成物を減らすか又は最小限にするために、水は一般に反応の前に¹⁸Ｆ−フッ化物から除去され、フッ素化反応は無水反応溶媒を用いて実施される（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｊ Ｆｌｕｏｒ Ｃｈｅｍ；７０：２７９−８７）。放射性フッ素化反応の¹⁸Ｆ−フッ化物の反応性を改善するために使用されるさらなる工程は、水の除去の前に陽イオン性対イオンを添加する工程である。この陽イオン性対イオンを有機−水溶液に溶解し、この溶液を、¹⁸Ｆ−フッ化物が捕捉された陰イオン交換カラムから¹⁸Ｆ−フッ化物を溶出するための溶出剤として使用する。好適には、対イオンは、¹⁸Ｆ−フッ化物の溶解度を維持するために、無水反応溶媒内で十分な溶解度を有するべきである。そのため、一般に使用される対イオンには、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２などのクリプタンド、又はテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したルビジウム又はセシウム、カリウムなどの大型であるが軟質の金属イオンが含まれ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２などのクリプタンド、又はテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したカリウムが好ましい。用語Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２（又はＫ２２２）とは、本明細書において、化合物４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンの市販の調製物をさす。

「¹⁸Ｆ標識化合物」は、¹⁸Ｆ原子を含む化学物質である。¹⁸Ｆ標識化合物の限定されない例としては、［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ）、［¹⁸Ｆ］フルオロミソニダゾール（［¹⁸Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、［¹⁸Ｆ］フルオロチミジン（［¹⁸Ｆ］ＦＬＴ）、［¹⁸Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（［¹⁸Ｆ］ＦＡＺＡ）、［¹⁸Ｆ］フルオロエチル−コリン（［¹⁸Ｆ］ＦＥＣＨ）、［¹⁸Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ）、［¹⁸Ｆ］−フルマネジル（［¹⁸Ｆ］ＦＭＺ）、［¹⁸Ｆ］−チロシン、［¹⁸Ｆ］−アルタナセリン、４−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（［¹⁸Ｆ］−ＦＩＢＧ）、メタ−［¹⁸Ｆ］フルオロベンジルグアニジン（［¹⁸Ｆ］−ｍＦＢＧ）及び［¹⁸Ｆ］−５−フルオロウラシルが挙げられる。本発明の一実施形態では、¹⁸Ｆ標識化合物は、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ、［¹⁸Ｆ］ＦＭＩＳＯ、［¹⁸Ｆ］ＦＬＴ及び［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣから選択される。本発明のもう一つの実施形態では、¹⁸Ｆ標識化合物は、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧである。

「前駆体化合物」は、本明細書において、検出可能な標識の便宜な化学形との化学反応が最小限の数の工程（理想的には１つの工程）で部位特異的に起こり、望ましい放射性標識化合物を得るように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体と理解される。そのような前駆体化合物は合成によるものであって、良好な化学純度で簡便に得ることができる。いくつかの前駆体化合物が¹⁸Ｆ標識化合物の合成に適していることは周知であり、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（２００３ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．，Ｗｅｎｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｅｄｓ．）の７章に教示される。

用語「保護基」とは、不都合な化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残部を修飾しない程度の穏和な条件下で所望の生成物を得るために問題の官能基から切断される（「脱保護」とも呼ばれる）ことができるほど十分に反応性であるように設計されている基をさす。保護基は当業者に周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。本発明の一実施形態では、脱保護は、脱保護用のＳＰＥカラムを使用して実行される。「脱保護用のＳＰＥカラム」は、保護基を除去して所望の¹⁸Ｆ標識化合物を得るために、¹⁸Ｆ標識反応の後の保護基を有する前駆体化合物が保持される固相を有するＳＰＥカラムである。一実施形態では、脱保護用のＳＰＥカラムは、本明細書に定義される逆相ＳＰＥカラムである。脱保護は、適した「脱保護剤」を使用して実行され、その限定されない例としては、ＨＣｌ、ＮａＯＨ及びＨ₃ＰＯ₄が挙げられる。一実施形態では、脱保護剤はＮａＯＨである。

前駆体化合物を［¹⁸Ｆ］フッ化物のアリコートで標識することに関連して使用される用語「標識」は、¹⁸Ｆが前駆体化合物と共有結合するようになるように起こる反応を意味すると考えられる。一般に、標識は、反応容器中で反応性［¹⁸Ｆ］フッ化物を前駆体化合物の溶液に添加し、約２〜１０分の短時間で温度を例えば約１００〜１５０℃に上昇させることによって実行される。

「［¹⁸Ｆ］標識生成物」とは、本発明の［¹⁸Ｆ］標識化合物の２つの連続するバッチの合成のための方法において、前駆体化合物を¹⁸Ｆで標識した直後に、すなわち、随意の標識後脱保護及び／又は精製工程の前に得られる溶液である。

用語「精製」は、本明細書において、実質的に純粋な¹⁸Ｆ標識化合物を得るためのプロセスを意味すると考えられてよい。用語「実質的に」とは、完全又はほぼ完全な範囲又は程度の作用、特徴、性質、状況、構造、項目、又は結果をさす。用語「実質的に純粋な」とは、そうであれば理想的であり得る完全に純粋な¹⁸Ｆ標識化合物を意味すると考えることもできるが、ＰＥＴトレーサーとして使用するのに適した程度に十分に純粋な¹⁸Ｆ標識化合物を意味するとも考えることができる。用語「ＰＥＴトレーサーとしての使用に適した」とは、実質的に純粋な¹⁸Ｆ標識化合物が、¹⁸Ｆ標識化合物の位置及び／又は分布の１以上の臨床上有用な画像を得る、哺乳動物被験体への静脈内投与とそれに続くＰＥＴイメージングに適していることを意味する。

図５は、［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための本発明の例示的な系１の略図である。［¹⁸Ｆ］フッ化物の第１のバッチに関して、サイクロトロンで生成された核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆからの水溶液は、バイアル７を通して系に入る。弁３ｃ、４、７ｃ及び８ｃは、バイアル７から管４、次にＱＭＡカラム３、次に管９を通り、［¹⁸Ｏ］水回収バイアル８に入る流れを可能にするように位置する。ＱＭＡで捕捉された［¹⁸Ｆ］フッ化物は、本明細書上文に記載される適した溶出剤で反応容器に溶出され、［¹⁸Ｆ］標識化合物の製造で使用される。［¹⁸Ｆ］フッ化物の第２のバッチは、同様に製造されるが、核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆからの水溶液は、バイアル７からＱＭＡカラム５、次に管６、最後に管９を通って［¹⁸Ｏ］水回収バイアル８までの経路をたどる。より少ない位置が系に必要とされ、放射能はより狭い空間内に含まれるので、これは従来法よりも有利である。これは、限られた数の位置しか利用できない使い捨てＦＡＳＴｌａｂ（商標）カセットの状況において特に有利であるが、ホットセルでの占有スペースを可能な限り小さくするために装置が可能な限りコンパクトであることが常に望ましい［¹⁸Ｆ］標識化合物の自動化合成にも概ね有利である。

図６の使い捨てカセット及び図７の系の使用は下の実施例１に説明されており、類似する化学特性及び放射化学特性を有する［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの２つの連続するバッチを１つのカセットから得ることができることが示される。このことは、規定された薬局方パラメータを満たされなければならない［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ及びその他の［¹⁸Ｆ］標識ＰＥＴトレーサーに重要である。

本発明の共通して存在する特徴及び実施形態はどれでも本発明の様々な態様に等しく応用できる。

実施例の簡単な説明
実施例１は、本発明の一実施形態による１つのＦＡＳＴｌａｂカセットでの２つのバッチの［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの合成を記載した。

実施例で使用される略語リスト
ＥｔＯＨ エタノール
［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ ¹⁸Ｆ−フルオロデオキシグルコース
［¹⁸Ｆ］ＦＤＧｃ クエン酸塩で緩衝された¹⁸Ｆ−フルオロデオキシグルコース
［¹⁸Ｆ］ＦＴＡＧ ¹⁸Ｆ−フルオロ−テトラアセチル−グルコース
ＩＣ イオンクロマトグラフィー
ＩＣＰ−ＭＳ 高周波誘導結合プラズマ質量分析
Ｋ２２２ ４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＬＢ 低ブリード相
ｍＣｉ ミリキュリー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｐｐｍ 百万分率
ＱＭＡ 第四級メチルアンモニウム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー。

実施例１：本発明の一実施形態による１つのＦＡＳＴｌａｂカセットでの２バッチの［ ¹⁸ Ｆ］ＦＤＧの合成
図５に示されるカセット構成をこの実施例で使用した。
（１）位置１８のｔＣ１８環境カラムを位置１５の試薬バイアルからの８００μＬ ＭｅＣＮでコンディショニングし、位置２２のｔＣ１８プラスカラムを位置１２の試薬バイアルからの１．５ｍＬ ＥｔＯＨでコンディショニングした。
（２）サイクロトロン（ＩＢＡ製サイクロトロンＣｙｃｌｏｎｅ １８／９）から抽出され、位置６の円錐形リザーバを介してＦＡＳＴｌａｂカセットに移送された高エネルギー陽子線による［¹⁸Ｏ］−Ｈ₂Ｏの照射から、［¹⁸Ｆ］フッ化物を得た。
（３）［¹⁸Ｆ］フッ化物を位置４のＱＭＡカラムで捕捉し、濃縮水から分離した。濃縮水はＶ７−Ｖ４−Ｖ１経路を介して外部バイアルに回収された。
（４）溶出剤を位置３のシリンジに取り出し、位置４のＱＭＡカラムに通して［¹⁸Ｆ］フッ化物を放出し、反応容器に送った。
（５）１２０℃で位置１５のバイアルから約１００μＬのアセトニトリルを添加することによって、反応容器からの水の蒸発を触媒した。
（６）マンノーストリフラート前駆体を位置１３から位置１１のシリンジに取り出し、位置９、１０及び２５に接続されている反応容器に移した。反応容器で標識反応を１２５℃で２分間実行した。
（７）結果として得られる放射標識化合物（¹⁸Ｆ−フルオロ−テトラアセチル−グルコース、［¹⁸Ｆ］ＦＴＡＧ）を捕捉し、その後、ｔＣ１８環境カラムの下部側で未反応のフッ化物から分離した。
（８）水酸化ナトリウムをカラムに流して［¹⁸Ｆ］ＦＴＡＧを［¹⁸Ｆ］ＦＤＧに変換し、位置２４のシリンジによって回収した。
（９）結果として得られる塩基性溶液の中和は、クエン酸緩衝液に含まれる塩酸を使用して実行した。
（１０）生成物は、この経路：ｔＣ１８プラスカラム−第１の生成物回収バイアルに直接接続される位置２０に見出されるアルミナＮを経ることによって精製された。
（１１）ｔＣ１８環境カラムは位置１５からのアセトニトリルで洗浄し、ｔＣ１８プラスカラムは位置１２からのエタノールで洗浄し、反応容器、精製カラム及び管は、位置１７として接続されたウォーターバッグからの水で洗浄した。ｔＣ１８環境カラムは１ｍＬのアセトニトリル及び５ｍＬの水ですすぎ、ｔＣ１８プラスカラムを１ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水ですすいだ。
（１２）サイクロトロンからの［¹⁸Ｆ］フッ化物の第２のバッチを、工程（２）と同様にＦＡＳＴｌａｂカセットに移した。
（１３）［¹⁸Ｆ］フッ化物を位置８に見出される新しいＱＭＡカラムで捕捉し、濃縮水から分離した。濃縮水は位置８−５−１を通る経路を介して外部バイアルに回収される。
（１４）位置８のＱＭＡの［¹⁸Ｆ］フッ化物を用いて、工程（４）〜（９）を第１のバッチと同様に実行した。
（１５）［¹⁸Ｆ］ＦＤＧの第２のバッチを、経路：位置２２のｔＣ１８プラスカラム−第２の生成物回収バイアルに直接接続される位置２１に見出されるアルミナＮに沿って精製した。

以下の結果がこのカセット構成で得られる。

開始時放射能、最終放射能及び残留放射能を、較正された電離箱ＶＥＥＮＳＴＲＡ（ＶＩＫ−２０２）によって測定した。

収率を求めるために、以下の収率計算を行った。
ΔＴｆ＝合成の開始時点からの経過時間（分）であり、
Ａｆ＝最終放射能（ｍＣｉ）である場合、
ｃＡｆ＝合成の開始（分）に関して補正した最終放射能（ｍＣｉ）＝Ａｆ．Ｅｘｐ（ｌｎ（２）＊（ΔＴｆ／１１０））（ここで、１１０は［¹⁸Ｆ］フッ素の半減期（分）である）であって、
ｃＡｉ＝合成の開始（分）に関して補正した開始時放射能（ｍＣｉ）であり、
ΔＴｓ＝合成の持続時間である場合、
補正収率（ＣＹ）＝（ｃＡｆ／ｃＡｉ）＊１００
未補正収率（ＮＣＹ）＝ＣＹ＊Ｅｘｐ（ｌｎ（２）＊（−ΔＴｓ／１１０））である。

最終生成物中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２の量は、ヨード白金酸塩の展開溶液（０．５ｇの塩化白金酸六水和物：Ｈ₂ＰｔＣｌ₆．６Ｈ₂Ｏ（！高吸湿性！）、９ｇのヨウ化カリウム：ＫＩ、２００ｍＬの蒸留水）を含浸させたＴＬＣプレートの上に試料をスポットし、これをＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２．２．２（１、５、１０、５０及び１００ｐｐｍ）の標準液と比較することによって求めた。得られるしみの色彩強度は、溶液中に存在するＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２の量に比例する。

最終生成物中のエタノールの量は、ガスクロマトグラフィーと呼ばれるクロマトグラフィー系（ＶＡＲＩＡＮ ＣＰ−３８００、オートサンプラ、カラム入口、カラムオーブン及び水素炎イオン化検出器を含む）に試料を注入することによって検証した。

ＧＣカラムは、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ ＯＰＴＩＭＡ ６２４（シアノプロピルフェニル６％−ジメチルポリシロキサン９４％）、ＬＢ（＝低ブリード相）、３０ｍ（＝長さ）、０．３２ｍｍ（＝内径）、１．８μｍ（＝膜厚）であった。

以下のパラメータを使用した。
−移動相＝ヘリウム（流量＝５ｍＬ／分）
−注入試料（注入量＝０．５μＬ）
１．水１．６ｍＬ（＝ブランク）
２．標準液１．６ｍＬ（ＥｔＯＨ中５０００ｐｐｍ；ＭｅＣＮ中２７３ｐｐｍ）
３．分析を要する試料１．６ｍＬ
−検出器までのガス流：−ヘリウム（＝２０ｍＬ／分）
−水素（＝３５ｍＬ／分）
−圧縮空気（＝３６０ｍＬ／分）
−インジェクタ温度＝２００℃
−カラムオーブン温度＝温度傾斜５０℃〜２２０℃
−検出器温度＝２５０℃
−捕捉時間＝１５分。

Claims (32)

1. ［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉し、［¹⁸Ｏ］水を回収するための系（１）であって、第１の端部（３ａ，４ａ，５ａ，６ａ，７ａ，８ａ）及びそれぞれの第２の端部（３ｂ，４ｂ，５ｂ，６ｂ，７ｂ，８ｂ）を各々有する以下の構成要素：
   （ｉ）第１の陰イオン交換カラム（３）と、
   （ｉｉ）第１の陰イオン交換カラム（３）の第２の端部とその第２の端部で流体接続されている第１の長さの管（４）と、
   （ｉｉｉ）第２の陰イオン交換カラム（５）と、
   （ｉｖ）第２の陰イオン交換カラム（５）の第２の端部とその第２の端部で流体接続されている第２の長さの管（６）と、
   （ｖ）［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）と、
   （ｖｉ）［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）と
   を備えており、各々の第１の端部（３ａ，４ａ，５ａ，６ａ，７ａ，８ａ）が、３つのポート及び３つの関連するポートの任意の２つを互いと流体連通させ、同時に第３のポートを流体的に孤立させるための手段を有する弁（３ｃ，４ｃ，５ｃ，６ｃ，７ｃ，８ｃ）を介して共通流路（２）と流体接続されていて、
   第１の長さの管（４）の第１の端部（４ａ）が、第２の陰イオン交換カラム（５）と［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）との間のポイントで共通流路（２）と流体接続されており、
   第２の長さの管（６）の第１の端部（６ａ）が、第１の陰イオン交換カラム（４）と［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）との間のポイントで共通流路（２）と流体接続されていることを特徴とする系（１）。
2. 共通流路（２）が直線状である、請求項１に記載の系（１）。
3. 共通流路（２）が、硬質ポリマー材料から製造される、請求項１又は請求項２に記載の系（１）。
4. 陰イオン交換カラム（３、５）、長さをもつ管（４、６）及び［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）と結合した三方弁の各々が、そこから上方に突出する雌型ルアーコネクタを有する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の系（１）。
5. ［¹⁸Ｆ］フッ化物入口と結合した三方弁が、そこから直立する細長い開いたバイアルハウジングを有し、そこに直立するカニューレを支持する、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の系（１）。
6. 弁の各々が、回転できる止水栓を備える止水栓弁である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の系（１）。
7. 陰イオン交換カラムの各々が、第四級メチルアンモニウム（ＱＭＡ）固相抽出（ＳＰＥ）カラムである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の系（１）。
8. 長さをもつ管の各々が、軟質ポリマー材料から形成される、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の系（１）。
9. ［¹⁸Ｆ］フッ化物入口が、［¹⁸Ｆ］フッ化物入口リザーバを含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の系（１）。
10. ［¹⁸Ｆ］標識放射性トレーサーの２つの連続するバッチの製造のための使い捨てカセット（１０）であって、カセット（１０）が、
    （ａ）請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の系（１１）と、
    （ｂ）反応容器（１９）及び反応容器を洗浄するための手段（１９ａ）と、
    （ｃ）２つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル（２０）と、
    （ｄ）２つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル（２１）と、
    （ｅ）２つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル（２２，２３，２４，２５）と、
    （ｆ）第１（２６）及び第２（２７）の逆相ＳＰＥカラム並びにＳＰＥカラムを洗浄するためのそれぞれの手段（２６ａ，２７ａ）と、
    （ｇ）それぞれの生成物回収バイアル（３０，３１）と各々流体接続されている、第１（２８）及び第２（２９）の順相ＳＰＥカラムと
    を備える、使い捨てカセット（１０）。
11. 反応容器（１９）を洗浄するための手段（１９ａ）が、反応容器（１９）と流体接続されている滅菌水の供給源を含む、請求項１０に記載の使い捨てカセット（１１）。
12. 溶出剤が、有機水溶液に溶解した陽イオン性対イオンを含む、請求項１０又は請求項１１のいずれかに記載の使い捨てカセット（１１）。
13. 陽イオン性対イオンが、クリプタンド及びテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したルビジウム、セシウム、カリウムから選択される、請求項１２に記載の使い捨てカセット（１１）。
14. 陽イオン性対イオンがクリプタンドと錯化したカリウムである、請求項１３に記載の使い捨てカセット（１１）。
15. クリプタンドが、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２２２）である、請求項１４に記載の使い捨てカセット（１１）。
16. 試薬バイアル（２２，２３，２４，２５）が、エタノールを含有するバイアル、アセトニトリルを含有するバイアル、脱保護剤を含有するバイアル及び緩衝液を含有するバイアルを含む、請求項１０乃至請求項１５のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（１１）。
17. 脱保護剤が、ＨＣｌ及びＮａＯＨから選択される、請求項１６に記載の使い捨てカセット（１１）。
18. 脱保護剤がＮａＯＨである、請求項１７に記載の使い捨てカセット（１１）。
19. 緩衝液が、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択される、請求項１６乃至請求項１８のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（１１）。
20. 緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項１９に記載の使い捨てカセット（１１）。
21. 逆相ＳＰＥカラム（２）の化学的性状が、オクタデシル（Ｃ１８又はｔＣ１８）、オクチル（Ｃ８）、シアノ（ＣＮ）、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー（ＨＬＢ）、ポリマーのポリ（ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン）及びＮＨ₂から選択される、請求項１０乃至請求項２０のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（１１）。
22. 第１の逆相ＳＰＥカラム（２６）が、ｔＣ１８及びＨＬＢ ＳＰＥカラムから選択される、請求項２１に記載の使い捨てカセット（１１）。
23. 第１の逆相ＳＰＥカラム（２６）がｔＣ１８カラムである、請求項２２に記載の使い捨てカセット（１１）。
24. 第２の逆相カラム（２７）がｔＣ１８カラムである、請求項１０乃至請求項２３のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（１１）。
25. 第２の逆相カラム（２７）が環境ｔＣ１８カラムである、請求項２４に記載の使い捨てカセット（１１）。
26. 第１（２８）及び第２（２９）の順相ＳＰＥカラムの各々が、アルミナＳＰＥカラムである、請求項１０乃至請求項２５のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（１１）。
27. ¹⁸Ｆ標識化合物が、［¹⁸Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ）、［¹⁸Ｆ］フルオロミソニダゾール（［¹⁸Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、［¹⁸Ｆ］フルオロチミジン（［¹⁸Ｆ］ＦＬＴ）、［¹⁸Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド（［¹⁸Ｆ］ＦＡＺＡ）、［¹⁸Ｆ］フルオロエチル−コリン（［¹⁸Ｆ］ＦＥＣＨ）、［¹⁸Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ）、［¹⁸Ｆ］−フルマネジル（［¹⁸Ｆ］ＦＭＺ）、［¹⁸Ｆ］−チロシン、［¹⁸Ｆ］−アルタナセリン、４−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（［¹⁸Ｆ］−ＦＩＢＧ）、メタ−［¹⁸Ｆ］フルオロベンジルグアニジン（［¹⁸Ｆ］−ｍＦＢＧ）及び［¹⁸Ｆ］−５−フルオロウラシルから選択される、請求項１０乃至請求項２６のいずれか１項に記載の使い捨てカセット（１１）。
28. ¹⁸Ｆ標識化合物が、［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ、［¹⁸Ｆ］ＦＭＩＳＯ、［¹⁸Ｆ］ＦＬＴ及び［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣから選択される、請求項２７に記載の使い捨てカセット（１１）。
29. ¹⁸Ｆ標識化合物が［¹⁸Ｆ］ＦＤＧである、請求項２８に記載の使い捨てカセット（１１）。
30. １つのカセットで［¹⁸Ｆ］フッ化物の２つの連続するバッチを合成するための、［¹⁸Ｆ］フッ化物を捕捉して［¹⁸Ｏ］水を回収するための方法であって、当該方法が、以下の工程：
    （Ｉ）請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の系（１）を準備する工程と、
    （ＩＩ）［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）から第１の長さの管（４）、第１の陰イオン交換カラム（３）、そして［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）までの第１の流路（Ｆ１）を作成するように弁（３ｃ，４ｃ，７ｃ及び８ｃ）を設定し、残りの弁（５ｃ，６ｃ）を閉じておく工程と、
    （ＩＩＩ）核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから得られる水溶液の第１のアリコートを、第１の流路（Ｆ１）を通じて送る工程と、
    （ＩＶ）［¹⁸Ｆ］フッ化物入口（７）から第２の長さの管（６）、第２の陰イオン交換カラム（８）、そして［¹⁸Ｏ］水回収バイアル（８）までの第２の流路（Ｆ２）を作成するように弁（５ｃ，６ｃ，７ｃ及び８ｃ）を設定し、残りの弁（３ｃ，４ｃ）を閉じておく工程と、
    （Ｖ）核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆから得られる水溶液の第２のアリコートを、第２の流路（Ｆ２）を通じて送る工程と
    を順次含む、方法。
31. １つのカセットで［¹⁸Ｆ］標識化合物の２つの連続するバッチを合成するための方法であって、当該方法が、以下の工程：
    （Ａ）請求項３０に記載の工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を実行する工程と、
    （Ｂ）第１の陰イオン交換カラム（３）に捕捉した［¹⁸Ｆ］フッ化物をカセットの反応容器の中に溶出する工程であって、反応容器が前駆体化合物の第１のアリコートを含有する工程と、
    （Ｃ）カセットで１以上の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いて工程（Ｂ）で得た［¹⁸Ｆ］標識生成物に標識後の脱保護及び／又は精製工程を随意に実行する工程と、
    （Ｄ）請求項３０に記載の工程（ＩＶ）及び（Ｖ）を実行する工程と、
    （Ｅ）第２の陰イオン交換カラム（８）に捕捉した［¹⁸Ｆ］フッ化物をカセットの反応容器の中に溶出する工程であって、反応容器が前駆体化合物の第２のアリコートを含有する工程と、
    （Ｆ）カセットで１以上の固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いて工程（Ｅ）で得た［¹⁸Ｆ］標識生成物に標識後の脱保護及び／又は精製工程を随意に実行する工程と
    を順次含む、方法。
32. コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体であって、コンピュータ読取可能プログラムコードの実行が、プロセッサーに請求項３０又は請求項３１のいずれかに記載の方法の工程を実行させることである、記録媒体。