ES2953377T3 - Disposición de captación de fluoruro - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un nuevo proceso químico, una nueva configuración de casete y un nuevo software para la producción automatizada de múltiples lotes de un compuesto marcado con [18F] en un solo casete. La invención permite que un sintetizador en una celda caliente produzca secuencialmente una pluralidad de lotes de trazador de PET marcado con [18F] en el mismo día. En particular, la presente invención proporciona una nueva disposición útil para atrapar fluoruro [18F] y recuperar agua [180]. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Disposición de captación de fluoruro
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a dispositivos y métodos para la síntesis automatizada de compuestos marcados con [18F], en particular aquellos adecuados para su uso como agentes de formación de imágenes in vivo para tomografía por emisión de positrones (PET). El enfoque de la presente invención es para la síntesis automatizada de más de un lote de un compuesto marcado con [18F] que usa un solo casete desechable y, en particular, un sistema novedoso para la captación y elución de [18F]fluoruro.
Descripción de la técnica relacionada
Compuestos radiomarcados para su uso como agentes de formación de imágenes in vivo actualmente se preparan típicamente por medio de un aparato de síntesis automatizado (de forma alternativa "radiosintetizador"). Dichos aparatos de síntesis automatizados están disponibles comercialmente de una variedad de proveedores, que incluyen: GE Healthcare; CTI Inc.; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium); Raytest (Alemania) y Bioscan (EE. UU.). La radioquímica tiene lugar en un "casete" o "cartucho" diseñado para encajar de forma extraíble e intercambiable en el aparato, de tal manera que el movimiento mecánico de las partes móviles del aparato controla el funcionamiento del casete. La radiosíntesis se puede monitorizar usando radiodetectores colocados en ubicaciones clave (WO 2013/048813) alrededor del casete. Los casetes adecuados pueden proporcionarse como un kit de piezas que se ensambla en el aparato en varias etapas, o puede proporcionarse como una sola pieza que se acopla en una sola etapa, con lo que se reduce el riesgo de error humano. La disposición de una sola pieza es en general un casete desechable de un solo uso que comprende todos los reactivos, recipientes de reacción y aparatos necesarios para llevar a cabo la preparación de un lote dado de radiofármaco. El rendimiento de los componentes del radiosintetizador se puede probar usando un casete simulador (WO 2013/049608).
El casete de FASTlab™ disponible comercialmente de GE Healthcare es un ejemplo de casete desechable de una sola pieza precargado con reactivos que comprenden una matriz lineal de válvulas, cada una de ellas enlazada a un puerto dónde se pueden acoplar los reactivos o viales. Cada válvula tiene una junta macho-hembra que interactúa con un brazo móvil correspondiente del aparato de síntesis automatizado. La rotación externa del brazo controla así la apertura o cierre de la válvula cuando el casete está acoplado al aparato. Las partes móviles adicionales del aparato están diseñadas para engancharse a las puntas de los émbolos de las jeringas y, por lo tanto, elevar o hundir los cilindros de las jeringas. El casete de FASTlab™ tiene 25 válvulas idénticas de 3 vías en una matriz lineal, cuyos ejemplos se muestran en las figuras 1 y 2. La figura 1 es un dibujo esquemático del casete de FDG fosfato de FASTlab™ disponible comercialmente, y la figura 2 es el casete de FDG citrato de FASTlab™ disponible comercialmente.
La síntesis de [18F]fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG) en los casetes de las figuras 1 y 2 se lleva a cabo mediante fluoración nucleófila usando [18F]fluoruro producido por una reacción de 18O(p,n)18F-. El 18F así producido entra en el casete en la posición 6 (es decir, la válvula 6a desde la izquierda) y se desplaza a una columna de extracción en fase sólida (SPE) de QMA (intercambio aniónico de metil amonio cuaternario) colocada en la posición 4 por medio de un tubo en la posición 5. El 18F es retenido por una reacción de intercambio iónico y el 18O-agua se permite que fluya a través de la ruta común del casete para recuperarse en la posición 1. El 18F retenido en el QMA se eluye luego con una solución de eluyente (solución de acetonitrilo de Kryptofix™ 222 y carbonato de potasio en la posición 2, marcada como "Eluyente") retirada en la jeringa en la posición 3 y en el recipiente de reacción (ilustrado en la parte inferior de la figura y conectado por tres tubos, cada uno que conduce a cada una de las posiciones 7, 8 y 25). El agua se evapora y el precursor de triflato de manosa (desde la posición 12, marcado como "Precursor") se añade al recipiente de reacción. A continuación, se capta el triflato de manosa marcado con F18 (18F-fluoro-tetra-acetil-glucosa, FTAG) y se separa de 18F fluoruros en una columna de SPE tC18 ambiental en la posición 18 por medio de un tubo en la posición 17 para someterse a hidrólisis con NaOH (desde el vial en la posición 14, marcado como "NaOH")) para eliminar los grupos protectores de acetilo. La solución básica hidrolizada resultante se neutraliza luego en la jeringa colocada en la posición 24 con ácido fosfórico en el caso de la configuración de fosfato (figura 1) o ácido clorhídrico presente en un tampón de citrato en el caso de la configuración de citrato (figura 2). La eliminación de residuos potenciales de 18F fluoruro tiene lugar en una columna de SPE de alúmina en la posición 20 por medio de un tubo en la posición 21 y eliminación de impurezas débilmente hidrófilas en una columna de SPE HLB (para el casete de fosfato de la figura 1) o una columna de SPE tC18 (para el casete de citrato de la figura 2) en la posición 22 por medio de un tubo en la posición 23. La solución de 18F-FDG final purificada se transfiere a un vial de recogida por medio de un tubo largo conectado en la posición 19.
Dos posiciones en el casete de FASTlab™ están libres en el caso de cada uno de los casetes de [18F]FDG conocidos ilustrados en las figuras 1 y 2, es decir, las posiciones 9 y 10. Se colocan tapas en las válvulas en estas posiciones.
Un sitio de producción típico de [18F]FDG produce un mínimo de 2 lotes de [18F]FDG al día. Sin embargo, debido a la actividad residual en el casete de FASTlab™, la línea de transferencia y la sombra de la botella de desecho después de la compleción de un lote, es imposible por motivos de seguridad llevar a cabo ejecuciones seguidas del proceso descrito anteriormente en el mismo aparato. Además, solo es posible encajar un aparato FASTlab™ en una célula caliente. Para producir un segundo lote de [18F]FDG el mismo día usando este proceso, es necesario tener un segundo aparato en una segunda célula caliente.
Por lo tanto, sería deseable tener un medio para producir más de un lote de [18F]FDG usando el FASTlab™ el mismo día y en una sola célula caliente. Para los dos casetes [18F]FDG de FASTlab™ disponibles comercialmente descritos anteriormente, se usan 23 del total de 25 posiciones. Con solo dos posiciones de sobra, no es posible encajar todos los componentes duplicados para un segundo lote en el mismo casete.
Reciclar la columna QMA para usarla en un segundo lote presenta un desafío particular porque se requiere una solución salina para la limpieza. Para que esto sea posible, sería necesario conectar un vial externo con la solución salina, con lo que se elimina la ventaja de "fácil de conectar" del casete de FASTlab™. Además, una solución salina es indeseable porque puede contaminar el resto del colector ya que la solución salina debe retirarse con una jeringa y luego pasar a través del casete y recogerse con los residuos en el otro lado del casete. La otra solución es que se requieren dos columnas QMA para captar dos lotes diferentes de actividad entrante usando el mismo casete.
La publicación internacional WO2015071288 describe un casete de FASTlab™ para la síntesis de dos lotes de [18F]FDG. La figura 3 ilustra este casete de un solo uso y muestra el QMA para la primera captación de [18F]fluoruro en la posición 4 (es decir, la 4a válvula de la izquierda) enlazada a un tubo conectado en la posición 5, y el QMA para la segunda captación de [18F]fluoruro está en la posición 7 enlazada a un tubo conectado en la posición 8. Siete posiciones en el casete están ocupadas en total para la captación de [18F]fluoruro y la recuperación de agua enriquecida, es decir, la posición 1 con la conexión al vial de agua enriquecida, la posición 6 para la entrada de [18F]fluoruro, las posiciones 4 y 5 para el primer QMA y su tubo, respectivamente, las posiciones 7 y 8 para el segundo QMA y su tubo, respectivamente, y la posición 19 para la recuperación de agua enriquecida del segundo lote. Las rutas de reciclaje de agua enriquecida para el primer (superior) y el segundo (inferior) lote de [18F]-fluoruro se ilustran en la figura 4. En el primer lote, una solución acuosa de la reacción nuclear 18O(p,n)18F entra en el sistema en la posición 6 y pasa por el primer QMA en la posición 4 por medio del tubo en la posición 5 de modo que el [18F]fluoruro se retiene en el QMA y el [18O]-agua se envía al vial de recuperación por medio del tubo en la posición 1. En el segundo lote, la ruta es desde la posición 6 hasta el QMA en la posición 7, y luego hasta el vial de recuperación de [18O]-agua por medio del tubo en la posición 8 hasta el tubo en la posición 19 y de allí a la posición 1 y al vial de recuperación de [18O]-agua. Entonces, en esta configuración de casete descrita en la publicación internacional WO2015071288, la recuperación de agua enriquecida está en el lado izquierdo para el primer lote y en el lado derecho para el segundo lote. Se observan rendimientos bastante buenos para cada lote de [18F]FDG usando este casete de un solo uso y hay una captación y elución bastante buenas de la actividad entrante. Sin embargo, los presentes autores de la invención han encontrado problemas con esta configuración; en primer lugar, la contaminación del colector con agua enriquecida es posible debido a la ruta tomada para la recuperación de agua enriquecida a la derecha del colector para el segundo lote. Esto es un riesgo para la segunda reacción de marcaje. Además, como consecuencia de usar hasta siete posiciones para la disposición QMA, existen opciones limitadas para la colocación de los otros componentes. En particular, la columna de purificación Oasis HLB está directamente conectada a la columna de alúmina, de modo que no hay forma de limpiar correctamente el Oasis HLB después del primer lote a causa del riesgo de contaminar la columna de alúmina con disolvente orgánico. Como resultado, existe el riesgo de que cantidades no despreciables de Kryptofix 2.2.2 estén presentes en el producto final del segundo lote.
Por lo tanto, sería deseable tener una disposición mejorada del casete de FASTlab™ para llevar a cabo dos ejecuciones de [18F]FDG.
Compendio de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un sistema (1) para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua que comprende los siguientes componentes, cada uno de los cuales tiene un primer extremo (3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a) y un segundo extremo (3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b) respectivo:
(i) una primera columna (3) de intercambio aniónico;
(ii) una primera longitud de tubo (4) conectado de forma fluida en su segundo extremo al segundo extremo de dicha primera columna (3) de intercambio aniónico;
(iii) una segunda columna (5) de intercambio aniónico;
(iv) una segunda longitud de tubo (6) conectado de forma fluida en su segundo extremo al segundo extremo de dicha segunda columna (5) de intercambio aniónico;
(v) una entrada de [18F]fluoruro (7); y,
(vi) un vial (8) de recuperación de [18O]agua;
en el que cada primer extremo (3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a) está conectado de forma fluida a una ruta (2) común por medio de una válvula (3c, 4c, 5c, 6c, 7c, 8c) que tiene tres puertos y medios para poner dos cualquiera de los tres puertos asociados en comunicación fluida entre sí mientras aísla de forma fluida el tercer puerto;
caracterizado por que:
dicho primer extremo (4a) de dicha primera longitud de tubo (4) está conectado de forma fluida a dicha ruta (2) común en un punto entremedio de dicha segunda columna (5) de intercambio aniónico y dicha entrada (7) de [18F]fluoruro; y, dicho primer extremo (6a) de dicha segunda longitud de tubo (6) está conectado de forma fluida a dicha ruta (2) común en un punto entremedio de dicha primera columna de intercambio aniónico (4) y dicha entrada (7) de [18F]fluoruro. En una realización dicho vial (7) de [18F]fluoruro tiene la forma de un alojamiento de vial abierto alargado que sobresale de la válvula de 3 vías asociada con dicho vial de [18F]fluoruro y sostiene una cánula vertical en el mismo.
En una realización, dicho vial de [18F]fluoruro comprende un depósito de vial de [18F]fluoruro.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un casete (10) de un solo uso para la producción de dos lotes consecutivos de un radiotrazador marcado con [18F] en el que dicho casete (10) comprende:
(a) el sistema (11) para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua como se define en la presente memoria;
(b) un recipiente (19) de reacción y medio (19a) para la limpieza de dicho recipiente de reacción;
(c) un vial (20) que contiene suficiente eluyente para dichos dos lotes consecutivos;
(d) un vial (21) que contiene suficiente compuesto precursor para dichos dos lotes consecutivos;
(e) viales (22, 23, 24, 25) de reactivo que contienen cada uno un reactivo particular en cantidad suficiente para dichos dos lotes consecutivos;
(f) primera (26) y segunda (27) columnas de SPE de fase inversa y medios (26a, 27a) respectivos para la limpieza de dichas columnas de SPE; y,
(g) primera (28) y segunda (29) columnas de SPE de fase normal, cada una de ellas conectada de forma fluida a un vial (30, 31) de recogida de producto respectivo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua para la síntesis de dos lotes consecutivos de [18F]-fluoruro en un solo casete en el que dicho método comprende las etapas siguientes en secuencia:
(I) proporcionar un sistema (1) para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua como se define en la presente memoria;
(II) ajustar las válvulas (3c, 4c, 7c y 8c) para crear una primera ruta de flujo (F1) desde la entrada (7) de [18F]fluoruro a la primera longitud de tubo (4) a la primera columna (3) de intercambio aniónico y al vial (8) de recuperación de [18O]agua en el que las válvulas (5c, 6c) restantes están cerradas;
(III) enviar una primera parte alícuota de una solución acuosa obtenida de la reacción nuclear 18O(p,n)18F a través de dicha primera ruta de flujo (F1);
(IV) ajustar las válvulas (5c, 6c, 7c y 8c) para crear una segunda ruta de flujo (F2) desde la entrada (7) de [18F] fluoruro a la segunda longitud de tubo (6) a la segunda columna (8) de intercambio aniónico y al vial (8) de recuperación de [18O]agua en el que las válvulas (3c, 4c) restantes están cerradas; (V) enviar una segunda parte alícuota de una solución acuosa obtenida de la reacción nuclear 18O(p,n)18F a través de dicha segunda ruta de flujo (F2).
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para la síntesis de dos lotes consecutivos de un compuesto marcado con [18F] en un solo casete, en el que dicho método comprende las etapas siguientes en secuencia:
(A) llevar a cabo las etapas (I)-(III) del método para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua como se define en la presente memoria;
(B) eluir el [18F]fluoruro captado en dicha primera columna (3) de intercambio aniónico en un recipiente de reacción en dicho casete en el que el recipiente de reacción contiene una primera parte alícuota de un compuesto precursor;
(C) opcionalmente, llevar a cabo las etapas de desprotección y/o purificación posterior al mareaje en dicho producto marcado con [18F] obtenido en la etapa (B) por medio de uno o más cartuchos de extracción en fase sólida (SPE) en dicho casete;
(D) llevar a cabo las etapas (IV) y (V) del método para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua como se define en la presente memoria;
(E) eluir el [18F]fluoruro captado en dicha segunda columna (8) de intercambio aniónico en un recipiente de reacción en dicho casete en el que el recipiente de reacción contiene una segunda parte alícuota de un compuesto precursor;
(F) opcionalmente, llevar a cabo las etapas de desprotección y/o purificación posterior al marcaje en dicho producto marcado con [18F] obtenido en la etapa (E) por medio de uno o más cartuchos de extracción en fase sólida (SPE) en dicho casete.
La presente invención permite una buena captación y elución de dos lotes de actividad de [18F]fluoruro entrante y buenos rendimientos para la producción de dos lotes de compuesto marcado con [18F]. Mediante el sistema de la presente invención se pueden captar dos lotes de [18F]fluoruro y recuperar [18O]agua usando menos posiciones que en los sistemas anteriores, lo que hace que una posición en el casete esté disponible para la colocación de otro componente. Así, por ejemplo, resulta posible colocar viales de reactivo tanto para etanol como para acetonitrilo, a diferencia de los casetes de una sola ejecución de la técnica anterior que tienen etanol o acetonitrilo en lugar de ambos, y el casete de doble ejecución descrito en la publicación internacional WO2015071288 donde solo el acetonitrilo está disponible. El etanol se puede usar en el acondicionamiento de columnas de SPE, en las etapas de limpieza entre el primer y el segundo lote, y se puede usar como radioestabilizador si se desea. Como se describe en el Ejemplo 1 a continuación para la síntesis de [18F]FDG, la columna de purificación de fase inversa de un sistema ejemplar de la presente invención se puede enjuagar entre ejecuciones con etanol y agua independientemente de la columna de alúmina de modo que haya una cantidad insignificante de Kryptofix™ 222 en ambos lotes de compuesto marcado con [18F], lo que proporciona una ventaja sobre la publicación internacional WO2015071288, donde el segundo lote tiene una concentración más alta. El acetonitrilo es el disolvente de secado ideal para eliminar el agua eficazmente durante los procesos de evaporación y también se puede usar en el acondicionamiento de columnas de SPE. Tener ambos disolventes disponibles es ventajoso por lo tanto en términos de flexibilidad del proceso usado.
Además, la configuración de la presente invención permite una ruta de reciclaje de agua enriquecida solo en el lado izquierdo del casete para ambos lotes de FDG (figura 5) (evita la contaminación del colector con agua y del agua enriquecida con disolventes orgánicos residuales) con solo seis posiciones (la entrada de actividad, posición 1 con la conexión del vial de agua enriquecida, posición 4 para el QMA 1, posición 5 para el tubo de QMA 2, posición 7 para el tubo de QMA 1 y posición 8 para el QMA 2) en el casete acoplado.
Tener ambos disolventes disponibles es ventajoso por lo tanto en términos de flexibilidad del proceso usado.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 y la figura 2 ilustran ejemplos de casetes conocidos para la producción de un lote por casete de un compuesto marcado con 18F.
La figura 3 ilustra un casete ejemplar descrito en la publicación internacional WO2015071288.
La figura 4 ilustra las rutas de reciclaje de agua enriquecida para los lotes primero (superior) y segundo (inferior) en una configuración de casete ejemplar descrita en la publicación internacional WO2015071288.
La figura 5 ilustra un ejemplo del sistema para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua de la presente invención.
La figura 6 ilustra un casete ejemplar de un solo uso según la presente invención. La figura 7 ilustra una realización del sistema de la presente invención que muestra las rutas de reciclaje de agua enriquecida para el primer (superior) y el segundo (inferior) lote de [18F]fluoruro.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Para describir y señalar de forma más clara y concisa el objeto de la invención reivindicada, en la descripción siguiente se proporcionan definiciones para términos específicos usados en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Cualquier ejemplificación de términos específicos en la presente memoria debería considerarse como ejemplos no limitativos.
El término "longitud de tubo" se refiere a una longitud adecuada de tubo formada a partir de un material polimérico flexible. Los ejemplos no limitativos de dichos materiales poliméricos flexibles adecuados incluyen silicona, PVC, FEP y PEEK.
Los términos "primer extremo" y "segundo extremo" se usan en el contexto de los dos extremos de un componente de la invención. En determinadas realizaciones, el primer extremo es próximal a la ruta común y el segundo extremo es distal a la ruta común.
El término "conectado de forma fluida" usado en la presente memoria significa que resulta posible que el fluido pase hacia y/o desde un rasgo característico de la invención a otro rasgo característico de la invención, p. ej., mediante el uso de una válvula adecuada. En una realización de la invención, una válvula adecuada es una válvula de 3 vías que tiene tres puertos y medios para poner en comunicación fluida dos cualesquiera de los tres puertos asociados entre sí mientras se aísla de forma fluida el tercer puerto. En otra realización de la invención, una válvula adecuada es una válvula de llave de paso que comprende una llave de paso giratoria.
El término "ruta común" debe entenderse como una ruta de fluido a la que los otros componentes del sistema o del casete de un solo uso de la presente invención se conectan de forma selectiva de forma fluida. En una realización, la ruta común es una ruta de fluido lineal. En una realización, la ruta común está hecha de un material polimérico rígido de grado farmacéutico que es resistente a la radiación. Algunos ejemplos no limitativos de dichos materiales poliméricos rígidos adecuados incluyen polipropileno, polietileno, polisulfona y Ultem®. En una realización, dicha ruta común está hecha de polipropileno o polietileno. En una realización, dicha ruta común es lineal.
En el contexto de la presente invención, el término "dos lotes consecutivos" se refiere a la producción de dos lotes separados primero y segundo de 18F-fluoruro o de un compuesto marcado con 18F en el mismo casete, produciéndose el segundo lote solo después de que se haya completado la producción del primer lote.
Por el término "casete" se entiende una pieza de aparato diseñada para encajar de forma extraíble e intercambiable en un aparato de síntesis automatizado, de tal manera que el movimiento mecánico de las partes móviles del sintetizador controla el funcionamiento del casete desde fuera del casete, es decir, externamente. Los casetes adecuados comprenden una matriz lineal de válvulas, cada una de ellas enlazada a un puerto donde se pueden acoplar reactivos o viales, ya sea mediante punción con aguja de un vial invertido con un septo sellado, o mediante juntas de conexión estancas al gas. En una realización, cada válvula es una válvula de 3 vías. En una realización, cada válvula es una válvula de llave de paso que comprende una llave de paso giratoria. Cada válvula tiene una junta macho-hembra que interactúa con un brazo móvil correspondiente del aparato de síntesis automatizado. La rotación externa del brazo controla así la apertura o el cierre de la válvula cuando el casete está acoplado al aparato de síntesis automatizado. Las partes móviles adicionales del aparato de síntesis automatizado están diseñadas para engancharse a las puntas de los émbolos de las jeringas y, por lo tanto, elevar o hundir los cilindros de las jeringas. El casete es versátil, típicamente con varias posiciones donde se pueden acoplar los reactivos y varias adecuadas para el acoplamiento de los viales de jeringas de reactivos o columnas de cromatografía. El casete siempre comprende un recipiente de reacción, en general configurado de modo que 3 o más puertos del casete están conectados al mismo para permitir la transferencia de reactivos o disolventes desde diversos puertos del casete.
Los casetes deben diseñarse para que sean adecuados para la fabricación de radiofármacos y, por lo tanto, se fabrican con materiales de grado farmacéutico, así como resistentes a la radiólisis. En una realización de la presente invención, el casete de un solo uso es un casete de FASTlab™, es decir, uno que es adecuado para su uso con un aparato de síntesis automatizado FASTlab™.
El término "de un solo uso", como se usa en el contexto de un casete de la presente invención, significa que el casete está destinado a ser usado una vez antes de su eliminación para la producción de dos lotes de un compuesto marcado con 18F.
El término "aparato de síntesis automatizado" significa un módulo automatizado basado en el principio de operaciones unitarias como se describe en Satyamurthy et al. (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253). El término "operaciones unitarias" significa que los procesos complejos se reducen a una serie de operaciones o reacciones sencillas, que se pueden aplicar a una variedad de materiales. Dichos aparatos de síntesis automatizados son los preferidos para el método de la presente invención, especialmente cuando se desea una composición radiofarmacéutica. Están disponibles comercialmente de una variedad de proveedores (Satyamurthy et al, anteriormente), que incluyen: GE Healthcare; CTI Inc.; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium); Raytest (Alemania) y Bioscan (EE. UU.). Los aparatos de síntesis automatizados están diseñados para emplearse en una célula de trabajo radiactiva configurada adecuadamente, o "célula caliente", que proporciona un blindaje de radiación adecuado para proteger al operador de la dosis de radiación potencial, así como ventilación para eliminar vapores químicos y/o radiactivos. Mediante un casete, el aparato de síntesis automatizado tiene la flexibilidad de hacer una variedad de radiofármacos diferentes con un riesgo mínimo de contaminación cruzada, sencillamente cambiando el casete. Este planteamiento también tiene las ventajas de un ajuste simplificado, por lo tanto, menor riesgo de error del operador, cumplimiento mejorado de GMP (buenas prácticas de fabricación), capacidad de múltiples trazadores, cambio rápido entre fases de producción, comprobación de diagnóstico automatizada previa a la ejecución del casete y los reactivos, comprobación cruzada automatizada de códigos de barras de los reactivos químicos frente a la síntesis a realizar, trazabilidad de los reactivos, un solo uso y, por lo tanto, sin riesgo de contaminación cruzada, resistencia a la manipulación y al abuso.
Un "recipiente de reacción" en el contexto de la presente invención es un recipiente conectado de forma selectiva y fluida a la ruta común del casete de un solo uso de la invención para que los reactantes y reactivos necesarios para la síntesis puedan enviarse al recipiente de reacción y eliminarse los productos en un orden apropiado. El recipiente de reacción tiene un volumen interno adecuado para contener los reactantes y reactivos y está hecho de materiales de grado farmacéutico resistentes a la radiación.
El término "vial de reactivo" significa un vial que contiene uno de los reactivos para su uso en la producción del compuesto marcado con 18F. Un vial de reactivo típico está hecho de un polímero rígido de grado farmacéutico resistente a la radiación. Los reactivos adecuados contenidos en dichos viales de reactivos incluyen etanol, acetonitrilo, agente de desprotección y tampón. En una realización, dicho agente de desprotección se selecciona entre HCl, NaOH y H3PO4. En una realización, dicho agente de desprotección es NaOH. En una realización, dicho tampón se basa en un ácido débil, por ejemplo, seleccionado entre citrato, fosfato, acetato y ascorbato.
Por ejemplo donde el compuesto marcado con 18F de la presente invención es [18F]FDG, el casete de un solo uso comprende un vial de reactivo que contiene etanol, uno que contiene acetonitrilo, otro que contiene NaOH y otro que contiene un tampón basado en un ácido débil seleccionado entre citrato o fosfato.
El término "medio para la limpieza" se refiere a una fuente de reactivo conectado de forma fluida y selectiva al componente que se va a limpiar. La conexión selectiva de fluido comprende adecuadamente una válvula y una longitud de tubo flexible. Los reactivos adecuados para la limpieza incluyen etanol y acetonitrilo, soluciones acuosas de los mismos y agua. El término "limpieza" en el contexto de la presente invención se refiere al proceso de pasar una cantidad adecuada de uno o más reactivos a través de un componente que se va a limpiar para convertirlo adecuado para su uso en la preparación del segundo lote de compuesto marcado con 18F.
En una realización, dicho medio para la limpieza de dicho recipiente de reacción comprende una fuente de agua estéril conectada de forma fluida a dicho recipiente de reacción.
El término "suficiente", como se utiliza en el contexto de eluyente y compuesto precursor para los dos lotes consecutivos, significa una cantidad adecuada del mismo para asegurar que se pueden obtener dos lotes del compuesto marcado con F18. En general, esta cantidad es un poco más que la cantidad exacta requerida.
El "vial de recogida de producto" es adecuadamente una jeringa de grado clínico o un recipiente que está provisto de un sellado que es adecuado para una punción única o múltiple con una aguja hipodérmica (p. ej., un cierre sellado con un septo engarzado) al mismo tiempo que mantiene íntegra la esterilidad. Los contenedores adecuados comprenden un recipiente sellado que permite el mantenimiento íntegro de la esterilidad y/o seguridad radioactiva, al mismo tiempo que permite la adición y retirada de soluciones mediante jeringa. Un recipiente de este tipo preferido es un vial con un septo sellado, en el que el cierre estanco al gas se engarza con un sobresellado (típicamente de aluminio). Dichos recipientes tienen la ventaja adicional de que el cierre puede resistir el vacío si se desea, p. ej., para cambiar el gas de la cámara de aire o las soluciones de desgasificación.
El término "tampón", como se usa en la presente invención, se refiere a una solución que comprende un ácido débil que funciona para prevenir un cambio rápido de pH cuando se añaden ácidos o bases a la solución. En una realización, dicho ácido débil se selecciona entre citrato, fosfato, acetato y ascorbato. Por ejemplo, donde el compuesto marcado con 18F de la presente invención es [18F]FDG, el casete de un solo uso comprende un vial de reactivo que contiene etanol, uno que contiene acetonitrilo, otro que contiene NaOH y otro que contiene un tampón basado en un ácido débil seleccionado entre citrato o fosfato.
El término "extracción en fase sólida (SPE)" se refiere a un proceso de preparación de muestras mediante el cual los compuestos en una solución se separan entre sí en base a sus respectivas afinidades por un sólido (la "fase sólida" o "fase estacionaria") a través del cual se pasa la muestra y el disolvente (la "fase móvil" o "fase líquida") en el que se disuelven. El resultado es que un compuesto de interés se retiene en la fase sólida o en la fase móvil. La porción que pasa por la fase sólida se recoge o descarta, dependiendo de si contiene el compuesto de interés. Si la porción retenida en la fase estacionaria incluye el compuesto de interés, entonces se puede eliminar de la fase estacionaria para su recogida en una etapa adicional, en la que la fase estacionaria se enjuaga con otra solución conocida como "eluyente". Para la presente invención, la SPE se lleva a cabo adecuadamente usando una "columna de SPE" (también denominada a menudo "cartucho de SPE"), que está fácilmente disponible comercialmente y típicamente tiene la forma de una columna en forma de jeringa llena de fase sólida. La mayoría de las fases sólidas conocidas se basan en sílice que se ha unido a un grupo funcional específico, p. ej., cadenas de hidrocarburos de longitud variable (adecuadas para la SPE de fase inversa), grupos amino o amonio cuaternario (adecuados para el intercambio aniónico) y ácido sulfónico o grupos carboxilo (adecuados para el intercambio catiónico).
La "SPE de fase inversa" aprovecha una fase sólida modificada no polar y una fase móvil polar. Los compuestos se retienen mediante interacciones hidrófobas y se eluyen usando un disolvente de elución no polar para interrumpir las fuerzas que unen el compuesto a la fase sólida. Algunos ejemplos no limitativos de columnas de SPE de fase inversa incluyen aquellos en los que la química se selecciona entre octadecilo (C18 o tC18), octilo (C8), ciano (CN), diol, polímero hidrófilo de estireno modificado (HLB, p. ej., Oasis® HLB de Waters), polimérica poli(divinilbencenovinilpirrolidona) (p. ej., resina RDX Porapak® disponible en Waters) y columnas de SPE de NH2. El término "química"
en el contexto de las columnas de SPE se refiere a los grupos de superficie que interactúan con la solución que se purifica y, típicamente, una columna de SPE se denomina por su química, p. ej., una columna de SPE con química C18 se denomina "columna C18". En una realización de la presente invención, la química de la columna de SPE de fase inversa es una columna tC18 o una columna HLB. En otra realización de la presente invención, la columna de SPE de fase inversa es una columna tC18. En algunas realizaciones de la presente invención, la columna tC18 es una columna tC18 ambiental, a veces denominada columna tC18 larga o columna tC18 plus.
El término "fase normal" usado en relación con SPE y columnas de SPE se refiere a la separación SPE que aprovecha una fase sólida modificada polar y una fase móvil no polar. Los compuestos se retienen mediante interacciones hidrófilas y se eluyen usando un disolvente que es más polar que la fase móvil original para interrumpir el mecanismo de unión. Algunos ejemplos no limitativos de columnas de SPE de fase normal incluyen columnas de SPE de alúmina, diol y sílice.
El término "intercambio aniónico" usado en relación con SPE y columnas de SPE se refiere a la separación SPE que utiliza la atracción electrostática de un grupo cargado en un compuesto a un grupo cargado en la superficie del sorbente y puede usarse para compuestos que están cargados en solución. El mecanismo de retención principal del compuesto se basa principalmente en la atracción electrostática del grupo funcional cargado del compuesto al grupo cargado que está unido a la superficie de sílice. Para eluir el compuesto de interés se usa una solución que tiene un pH que neutraliza o bien el grupo funcional del compuesto o el grupo funcional en la superficie del sorbente. Un ejemplo no limitante de una columna de SPE de intercambio aniónico es una columna de SPE de intercambio aniónico de amonio cuaternario (QMA).
El término "eluir" se refiere al paso de una solución a través de una columna de SPE con el objetivo de liberar un compuesto o compuestos de interés que se han unido a la fase sólida. Los términos "eluyente" y "eluir" también se usan específicamente en relación con la presente invención para referirse al eluyente usado para eluir el 18F-fluoruro captado en la columna de intercambio aniónico. El 18F-fluoruro adecuado para su uso en la síntesis de un compuesto marcado con 18F normalmente se obtiene como una solución acuosa de la reacción nuclear 18O(p,n)18F. Para aumentar la reactividad de 18F-fluoruro y para reducir o minimizar los subproductos hidroxilados resultantes de la presencia de agua, el agua típicamente se elimina del 18F-fluoruro antes de la reacción y las reacciones de fluoración se llevan a cabo usando disolventes de reacción anhidras (Aigbirhio et al. 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Una etapa adicional que se usa para mejorar la reactividad del 18F-fluoruro para las reacciones de radiofluoración consiste en añadir un contraión catiónico antes de eliminar el agua. Este contraión catiónico se disuelve en una solución orgánico-acuosa y esta solución se usa como eluyente para eluir el 18F-fluoruro de una columna de intercambio aniónico en la que se ha captado 18F fluoruro. Adecuadamente, el contraión debe poseer suficiente solubilidad dentro del disolvente de reacción anhidra para mantener la solubilidad del 18F-fluoruro. Por lo tanto, los contraiones que se usan típicamente incluyen iones metálicos grandes pero blandos tales como el rubidio o el cesio, potasio en complejo con un criptando tal como Kryptofix™ 222, o sales de tetraalquilamonio, en el que se prefiere el potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™ 222 o las sales de tetraalquilamonio. El término Kryptofix™ 222 (o K222) se refiere en la presente memoria a una preparación disponible comercialmente del compuesto 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano.
Un "compuesto marcado con 18F" es un compuesto químico que comprende un átomo de 18F. Ejemplos no limitativos de los compuestos marcados con 18F incluyen [18F]fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG), [18F]fluoromisonidazol ([18F]FMISO), [18F]fluorotimidina ([18F]FLT), [18F]fluoroazomicina arabinofuranosa ([18F]fAz A), [18F]fluoroetilcolina ([18F]FECH), [18F]ácido fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]FACBC), [18F]-flumanezilo ([18F]FMZ), [18F]-tirosina, [18F]-altanaserina, 4-[18F]-fluoro-3-yodobencil-guanidina ([18F]-FIBG), meta-[18F]fluorobencilguanidina ([18F]-mFBG) y [18F]-5-fluorouracilo. En una realización de la presente invención, el compuesto marcado con 18F se selecciona entre [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FLT y [18F]FACBC. En otra realización de la presente invención, el compuesto marcado con 18F es [18F]FDG.
Un "compuesto precursor" debe entenderse en la presente memoria como un derivado no radiactivo de un compuesto radiomarcado, diseñado para que la reacción química con una forma química conveniente del marcaje detectable se produzca específicamente en el sitio en el número mínimo de etapas (idealmente una sola etapa) para dar el compuesto radiomarcado deseado. Dichos compuestos precursores son sintéticos y pueden obtenerse convenientemente con buena pureza química. Es bien conocido que varios compuestos precursores son adecuados para la síntesis de compuestos marcados con 18F, como se enseña, por ejemplo, en el capítulo 7 de "Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications" (2003 John Wiley & Sons Ltd., Wench & Redvanly, Eds.).
El término "grupo protector" se refiere a un grupo que inhibe o suprime reacciones químicas indeseables, pero que está diseñado para ser lo suficientemente reactivo como para poder escindirse del grupo funcional en cuestión (también llamado "desprotección") y obtener el producto deseado bajo condiciones lo suficientemente suaves que no modifican el resto de la molécula. Los grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (cuarta edición, John Wiley & Sons, 2007). En una realización de la presente invención, la desprotección se lleva a cabo usando una columna de SPE para la desprotección. Una "columna de SPE para la desprotección" es una columna de SPE que tiene una fase sólida en la que se retiene un compuesto precursor que tiene grupos protectores después de la reacción de marcaje con 18F para eliminar los grupos protectores y obtener el compuesto marcado con 18F deseado. En una
realización, la columna de SPE para la desprotección es una columna de SPE de fase inversa como se define en la presente memoria. La desprotección se lleva a cabo usando un "agente de desprotección" adecuado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen HCl, NaOH y H3PO4. En una realización, dicho agente de desprotección es NaOH.
El término "marcaje" usado en relación con el marcaje de un compuesto precursor con una parte alícuota de [18F]fluoruro se entiende como la reacción que tiene lugar de modo que 18F se une de forma covalente a dicho compuesto precursor. Típicamente, dicho marcaje se lleva a cabo mediante la adición de [18F]fluoruro reactivo a una solución del compuesto precursor en un recipiente de reacción y elevando la temperatura, por ejemplo, a alrededor de 100-150 °C durante un período corto de alrededor de 2-10 minutos.
El "producto marcado con [18F]" al que se hace referencia en el método de síntesis de dos lotes consecutivos de un [compuesto marcado con [18F] de la presente invención es la solución obtenida directamente después del marcado de un compuesto precursor con 18F, es decir, antes de las etapas opcionales de desprotección y/o purificación posterior al marcaje.
El término "purificación", como se usa en la presente memoria, puede interpretarse como un proceso para obtener un compuesto marcado con 18F sustancialmente puro. El término "sustancialmente" se refiere al alcance o grado completo, o casi completo, de una acción, característica, propiedad, estado, estructura, elemento o resultado. El término "sustancialmente.puro" puede tomarse en el sentido de compuesto marcado con 18F completamente puro, que sería ideal, pero también compuesto marcado con 18F que es lo suficientemente puro para ser adecuado para su uso como trazador de PET. El término "adecuado para su uso como trazador de PET" significa que el compuesto marcado con 18F sustancialmente puro es adecuado para la administración por vía intravenosa a un sujeto mamífero seguido de imágenes PET para obtener una o más imágenes clínicamente útiles de la ubicación y/o distribución del compuesto marcado con 18F.
La figura 5 es una ilustración esquemática de un sistema 1 ejemplar de la presente invención para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O] agua. En un primer lote de [18F]fluoruro, una solución acuosa de la reacción nuclear 18O(p,n)18F producida en un ciclotrón, se introduce en el sistema a través del vial 7. Las válvulas 3c, 4c, 7c y 8c están colocadas para permitir el flujo desde el vial 7 a través del tubo 4, luego la columna QMA 3, luego el tubo 9 y hacia el vial 8 de recuperación de [18O]agua. El [18F]fluoruro captado en el QMA se eluye en un recipiente de reacción con un eluyente adecuado como se describe anteriormente en la presente memoria y se usa en la producción de un [compuesto marcado con [18F]. Un segundo lote de [18F]fluoruro se produce de forma similar pero donde la solución acuosa de la reacción nuclear 18O(p,n)18F sigue la ruta desde el vial 7 a través de la columna QMA 5, luego el tubo 6 y finalmente el tubo 9 y el vial 8 de recuperación de [18O]-agua. Esto es ventajoso sobre los métodos anteriores ya que se requieren menos posiciones para el sistema y la actividad está contenida dentro de un espacio más pequeño. Esto es particularmente ventajoso en el contexto de un casete de FASTlab™ de un solo uso, donde existe un número limitado de posiciones disponibles, pero también es ventajoso en general para la síntesis automatizada de compuestos marcados con [18F] donde siempre es deseable que el equipo sea lo más compacto posible para ocupar el menor espacio posible en una célula caliente.
El uso del casete de un solo uso de la figura 6 y el sistema de la figura 7 se describe en el Ejemplo 1 a continuación, donde se demuestra que se pueden obtener dos lotes consecutivos de [18F]-FDG con perfiles químicos y radioquímicos similares a partir de un casete. Esto es importante para el [18F]-FDG y otros trazadores de PET marcados con [18F] donde se deben cumplir parámetros definidos de la farmacopea.
Cualesquiera rasgos característicos y realizaciones comúnmente presentes de la presente invención son igualmente aplicables a los diversos aspectos de la presente invención.
Breve descripción de los ejemplos
En el ejemplo 1 se describió la síntesis de dos lotes de [18F]FDG en un casete de FASTlab según una realización de la presente invención.
Lista de abreviaturas usadas en los ejemplos
EtOH etanol
[18F]FDG 18F-fluorodesoxiglucosa
[18F]FDGc 18F-fluorodesoxiglucosa tamponado con citrato
[18F]FTAG 18F-fluoro-tetra-acetil-glucosa
CI cromatografía iónica
ICP-MS espectrometría de masas por inducción de plasma
K222 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano
KI yoduro de potasio
LB fase de sangrado bajo
mCi milicurie
MeCN acetonitrilo
Ppm partes por millón
QMA metilamonio cuaternario
TLC cromatografía de capa fina
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de dos lotes de [18F]FDG en un casete de FASTIab según una realización de la presente invención En este Ejemplo se usó la configuración de casete como se ilustra en la figura 5.
(1) La tC18 ambiental en la posición 18 se acondicionó con 800 gl de MeCN desde el vial de reactivo en la posición 15 y la columna tC18 plus en la posición 22 se acondicionó con 1,5 ml de EtOH desde el vial de reactivo en la posición 12.
(2) El [18F]-fluoruro se obtuvo a partir del bombardeo de [18O]-H2O con un haz de protones de alta energía extraído de un ciclotrón (ciclotrón Cyclone 18/9 de IBA) y transferido al casete de FASTlab por medio del depósito cónico en la posición 6.
(3) El [18F]fluoruro se captó en la columna QMA en la posición 4 y se separó del agua enriquecida que se recogió en un vial externo por medio de una ruta V7-V4-V1.
(4) El eluyente se retiró en la jeringa en la posición 3 y se pasó a través de la columna QMA en la posición 4 para liberar [18F]fluoruro y enviar al recipiente de reacción.
(5) La evaporación del agua del recipiente de reacción se catalizó añadiendo alrededor de 100 gl de acetonitrilo desde el vial en la posición 15 a 120 °C.
(6) El precursor de triflato de manosa de la posición 13 se retiró en la jeringa en la posición 11 y se transfirió al recipiente de reacción conectado a las posiciones 9, 10 y 25 donde se llevó a cabo la reacción de marcaje a 125 °C durante 2 minutos.
(7) El compuesto radiomarcador resultante (18F-fluoro-tetra-acetil-glucosa, [18F]FTAG) se captó y, por lo tanto, se separó de los fluoruros que no reaccionaron, en el lado inferior de la columna tC18 ambiental.
(8) Se pasó hidróxido de sodio a través de la columna para convertir el [18F]FTAG a [18F]FDG recogido por la jeringa en la posición 24.
(9) La neutralización de la solución básica resultante se llevó a cabo usando ácido clorhídrico contenido en un tampón de citrato.
(10) El producto se purificó siguiendo esta ruta: columna tC18 plus - alúmina N encontrada en la posición 20 conectada directamente al primer vial de recogida del producto.
(11) La tC18 ambiental se lavó con acetonitrilo desde la posición 15, la tC18 plus se lavó con etanol de la posición 12, y el reactor, las columnas de purificación y los tubos se lavaron con agua de la bolsa de agua conectada como posición 17. La tC18 ambiental se enjuagó con 1 ml de acetonitrilo y 5 ml de agua, la tC18 plus con 1 ml de etanol y 4 ml de agua.
(12) Un segundo lote de [18F]-fluoruro del ciclotrón se transfirió al casete de FASTlab como en la etapa (2). (13) El [18F]fluoruro se captó en una nueva columna QMA que se encuentra en la posición 8 y se separó del agua enriquecida que se recogió en un vial externo por medio de una ruta a través de las posiciones 8-5-1.
(14) Con [18F]fluoruro del QMA en la posición 8, las etapas (4)-(9) se llevaron a cabo igual que en el primer lote. (15) El segundo lote de [18F]FDG se purificó a lo largo de la ruta: la columna tC18 plus en la posición 22 - alúmina N se encuentra en la posición 21 conectada directamente al segundo vial de recogida del producto.
Los siguientes resultados se obtienen con esta configuración de casete:
La actividad inicial, la actividad final y las actividades residuales se midieron mediante una cámara de ionización calibrada VEENSTRA (VIK-202).
Para determinar el rendimiento, se realizaron los siguientes cálculos de rendimiento:
si delta Tf = tiempo transcurrido después del tiempo inicial de la síntesis en min
si Af = actividad final en mCi
cAf = actividad final corregida en mCi respecto al inicio de la síntesis en min = Af.
Exp(ln(2)*(delta Tf/110)) donde 110 = vida media de [18F]flúor en minutos
si cAi = actividad inicial corregida en mCi respecto al inicio de la síntesis en mCi
si delta s = duración de la síntesis Rendimiento corregido (CY)= (cAf/cAi)*100
Rendimiento no corregido (NCY) = CY*Exp(ln(2)*(-delta Ts/110))
La cantidad de Kryptofix 2.2.2 en el producto final se determinó colocando la muestra en una placa de TLC que se impregna con una solución reveladora de yodoplatinato (0,5 g de ácido cloroplatínico hexahidratado: H2PtCl6H20 (¡altamente higroscópico!), 9 g de yoduro de potasio: KI, 200 ml de agua destilada) y comparándolo con soluciones estándar de Kryptofix 2.2.2 (1,5, 10, 50 y 100 ppm). La intensidad del color de las manchas obtenidas es proporcional a la cantidad de Kryptofix 2.2.2 presente en la solución.
La cantidad de etanol en el producto final se comprobó inyectando la muestra en un sistema de cromatografía llamado cromatografía de gases (VARIAN CP-3800, que incluye muestreador automático, entrada de columna, horno de columna y detector de ionización de llama).
La columna de GC era una Macherey-Nagel OPTIMA 624 (6 % de cianopropilfenilo, 94 % de dimetilpolisiloxano), LB (= fase de sangrado bajo), 30 m (= longitud), 0,32 mm (= diámetro interior), 1,8 μm (= espesor de la película).
Se usaron los parámetros siguientes:
-Fase móvil= helio (flujo= 5 ml/min)
-Muestras de inyección (volumen de inyección = 0,5 μl)
1. 1,6 ml de agua (=ensayo en blanco)
2. Solución estándar de 1,6 ml (5000 ppm en EtOH; 273 ppm en MeCN)
3. Muestra de 1,6 ml que requiere análisis
-Flujo de gas al detector: - helio(= 20 ml/min)
- hidrógeno (= 35 ml/min)
- aire comprimido (= 360 ml/min)
-Temperatura del inyector = 200 °C
-Temperatura en columna de horno = rampa de temperatura desde 50 °C a 220 °C
-Temperatura del detector= 250 °C
-Tiempo de adquisición= 15 minutos
Claims (15)
1. Un sistema (1) para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O]agua que comprende los siguientes componentes, cada uno de los cuales tiene un primer extremo (3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a) y un segundo extremo respectivo (3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b):
(i) una primera columna (3) de intercambio aniónico;
(ii) una primera longitud de tubo (4) conectado de forma fluida en su segundo extremo al segundo extremo de dicha primera columna (3) de intercambio aniónico;
(iii) una segunda columna (5) de intercambio aniónico;
(iv) una segunda longitud de tubo (6) conectado de forma fluida en su segundo extremo al segundo extremo de dicha segunda columna (5) de intercambio aniónico;
(v) un vial (7) de [18F]fluoruro; y,
(vi) un vial (8) de recuperación de [18O]agua;
en el que cada primer extremo (3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a) está conectado de forma fluida a una ruta (2) común por medio de una válvula (3c, 4c, 5c, 6c, 7c, 8c) que tiene tres puertos y medios para poner dos cualquiera de los tres puertos asociados en comunicación fluida entre sí mientras aísla de forma fluida el tercer puerto;
caracterizado por que:
dicho primer extremo (4a) de dicha primera longitud de tubo (4) está conectado de forma fluida a dicha ruta (2) común en un punto entremedio de dicha segunda columna (5) de intercambio aniónico y dicho vial (7) de [18F]fluoruro; y, dicho primer extremo (6a) de dicha segunda longitud de tubo (6) está conectado de forma fluida a dicha ruta (2) común en un punto entremedio de dicha primera columna de intercambio aniónico (3) y dicho vial (7) de [18F]fluoruro.
2. El sistema (1) como se define en la reivindicación 1, en el que cada una de dichas válvulas de 3 vías asociadas con dichas columnas (3, 5) de intercambio aniónico, dichas longitudes (4, 6) de tubo y dicho vial (8) de recuperación de [18O]agua tiene un conector luer hembra que sobresale del mismo.
3. El sistema (1) como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho vial (7) de [18F]fluoruro tiene la forma de un alojamiento de vial abierto alargado que sobresale de la válvula (7c) de 3 vías asociada con dicho vial de [18F]fluoruro y sostiene una cánula vertical en el mismo.
4. El sistema (1) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada una de dichas columnas de intercambio aniónico es una columna de extracción en fase sólida (SPE) de metilamonio cuaternario (QMA).
5. El sistema (1) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que dicho vial de [18F]fluoruro comprende un depósito de vial de [18F]fluoruro.
6. Un casete (10) de un solo uso para la producción de dos lotes consecutivos de un radiotrazador marcado con [18F] en el que dicho casete (10) comprende:
(a) el sistema (11) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
(b) un recipiente (19) de reacción y medio (19a) para la limpieza de dicho recipiente de reacción;
(c) un vial (20) que contiene suficiente eluyente para dichos dos lotes consecutivos;
(d) un vial (21) que contiene suficiente compuesto precursor para dichos dos lotes consecutivos;
(e) viales (22, 23, 24, 25) de reactivo que contienen cada uno un reactivo particular en cantidad suficiente para dichos dos lotes consecutivos;
(f) primera (26) y segunda (27) columnas de SPE de fase inversa y medios (26a, 27a) respectivos para la limpieza de dichas columnas de SPE; y,
(g) primera (28) y segunda (29) columnas de SPE de fase normal, cada una de ellas conectada de forma fluida a un vial (30, 31) de recogida de producto respectivo.
7. El casete (11) de un solo uso como se define en la reivindicación 6, en el que dicho medio (19a) para la limpieza de dicho recipiente (19) de reacción comprende una fuente de agua estéril conectada de forma fluida a dicho recipiente (19) de reacción.
8. El casete (11) de un solo uso como se define en la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que dicho eluyente comprende un contraión catiónico disuelto en una solución orgánico-acuosa, en el que dicho contraión catiónico se selecciona preferiblemente entre rubidio, cesio, potasio complejado con un criptando y una sal de tetraalquilamonio.
9. El casete (11) de un solo uso como se define en la reivindicación 8, en el que dicho criptando es 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix™ 222).
10. El casete (11) de un solo uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que dichos viales (22, 23, 24, 25) de reactivo comprenden un vial que contiene etanol, un vial que contiene acetonitrilo, un vial que contiene un agente de desprotección y un vial que contiene tampón, en el que dicho agente de desprotección se selecciona preferentemente entre HCl y NaOH y en el que dicho tampón se selecciona preferentemente entre citrato, fosfato, acetato y ascorbato.
11. El casete (11) de un solo uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que la química de dicha columna (2) de SPE de fase inversa se selecciona entre octadecilo (C18 o tC18), octilo (C8), ciano (CN), diol, polímero hidrófilo de estireno modificado (HLB), polimérica poli(divinilbenceno-vinilpirrolidona) y NH2, preferiblemente tC18, HLB o tC18 ambiental.
12. El casete (11) de un solo uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que cada una de dichas primera (28) y segunda (29) columnas de SPE de fase normal es una columna de SPE de alúmina.
13. El casete (11) de un solo uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 en el que dicho compuesto marcado con 18F se selecciona entre [18F]fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG), [18F]fluoromisonidazol ([18F]FMISO), [18F]fluorotimidina ([18F]FLT), [18F]fluoroazomicina arabinofuranosa ([18F]FAZA), [18F]fluoroetilcolina ([18F]FECH), [18F]ácido fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]FACBC), [18F]flumanezilo ([18F]FMZ), [18F]-tirosina, [18F]-altanaserina, 4-[18F]-fluoro-3-yodobencil guanidina ([18F]-FIBG), meía-[18F]fluorobencilguanidina ([18F]-mFBG) y [18F]-5-fluorouracilo, preferiblemente [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FLT y [18F]FACBC, lo más preferiblemente [18F]FDG.
14. Un método para la captación de [18F]fluoruro y recuperación de [18O] agua para la síntesis de dos lotes consecutivos de [18F]-fluoruro en un casete de un solo uso en el que dicho método comprende las etapas siguientes en secuencia: (I) proporcionar un sistema (1) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
(II) ajustar las válvulas (3c, 4c, 7c y 8c) para crear una primera ruta de flujo (F1) desde la entrada (7) de [18F]fluoruro a la primera longitud de tubo (4) a la primera columna (3) de intercambio aniónico y al vial (8) de recuperación de [18O]agua en el que las válvulas (5c, 6c) restantes están cerradas;
(III) enviar una primera parte alícuota de una solución acuosa obtenida de la reacción nuclear 18O(p,n)18F a través de dicha primera ruta de flujo (F1);
(IV) ajustar las válvulas (5c, 6c, 7c y 8c) para crear una segunda ruta de flujo (F2) desde la entrada (7) de [18F] fluoruro a la segunda longitud de tubo (6) a la segunda columna (8) de intercambio aniónico y al vial (8) de recuperación de [18O]agua en el que las válvulas (3c, 4c) restantes están cerradas;
(V) enviar una segunda parte alícuota de una solución acuosa obtenida de la reacción nuclear 18O(p,n)18F a través de dicha segunda ruta de flujo (F2).
15. Un método para la síntesis de dos lotes consecutivos de un [compuesto marcado con [18F] en un casete de un solo uso en el que dicho método comprende las etapas siguientes en secuencia:
(A) llevar a cabo las etapas (I) a (III) como se define en la reivindicación 14;
(B) eluir el [18F]fluoruro captado en dicha primera columna (3) de intercambio aniónico en un recipiente de reacción en dicho casete en el que el recipiente de reacción contiene una primera parte alícuota de un compuesto precursor; (C) opcionalmente, llevar a cabo las etapas de desprotección y/o purificación posterior al marcaje en dicho producto marcado con [18F] obtenido en la etapa (B) por medio de uno o más cartuchos de extracción en fase sólida (SPE) en dicho casete;
(D) llevar a cabo las etapas (IV) y (V) como se define en la reivindicación 14;
(E) eluir el [18F]fluoruro captado en dicha segunda columna (8) de intercambio aniónico en dicho recipiente de reacción en dicho casete en el que el recipiente de reacción contiene una segunda parte alícuota de un compuesto precursor; (F) opcionalmente, llevar a cabo las etapas de desprotección y/o purificación posterior al marcaje en dicho producto marcado con [18F] obtenido en la etapa (E) por medio de uno o más cartuchos de extracción en fase sólida (SPE) en dicho casete.
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