JP6737782B2 - フッ化物を捕捉する配置 - Google Patents
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Description
としての使用に適した[18F]標識化合物の自動合成のための装置及び方法に関する。本
発明の主眼は、使い捨てカセットを1つだけと、特に[18F]フッ化物の捕捉及び溶出の
ための新規なシステムを使用して、複数のバッチの[18F]標識化合物を自動合成することである。
或いは「放射性薬剤合成装置(radiosynthesizer)」)を用いて調製さ
れる。そのような自動合成装置は、GE Healthcare社、CTI社、Ion
Beam Applications社(ベルギー国、B−1348ルヴァン・ラ・ヌー
ブ、シュマン・デュ・シクロトロン3)、Raytest社(ドイツ)及びBiosca
n社(米国)を始めとする様々な供給業者から市販されている。放射化学は、装置に着脱
可能かつ交換可能に装着されるように設計された「カセット」又は「カートリッジ」で、
装置の可動部の機械的運動によってカセットの操作が制御されるように行われる。適した
カセットは、いくつかの工程で装置の上に組み立てられるパーツキットとして提供されて
もよいし、一工程で取り付けられ、それによりヒューマンエラーの危険性を低下させるシ
ングルピースとして提供されてもよい。このシングルピースの配置は、通常、放射性医薬
品の所与バッチの調製を実行するために必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む、使
い捨ての単回使用カセットである。
バイアルを取り付けることのできるポートに各々が連結されている直線状に並んだ弁を備
えた、試薬が予め充填されている、使い捨てのシングルピース型のカセットの一例である
。各々の弁は、自動合成装置の対応する可動アームと接続する雌雄継手を有する。したが
って、カセットが装置に取り付けられると、アームの外旋が弁の開閉を制御する。装置の
追加の可動部は、シリンジのプランジャーの先端をつかみ、したがってシリンジ外筒を上
昇又は降下させるように設計されている。FASTlab(商標)カセットは、直線状に
並んだ25個の同一の三方弁を有し、その例が図1及び2に示される。図1は、市販のF
DGリン酸塩FASTlab(商標)カセットの略図であり、図2は市販のFDGクエン
酸塩FASTlab(商標)カセットの略図である。
合成は、18O(p,n)18F-反応によって生じる[18F]フッ化物を使用する求核的フ
ッ素化によって実行される。そのように生じた18F-は、カセットの位置6(すなわち、
左から6番目の弁)に入り、位置5の管を介して位置4に配置されるQMA(第四級メチ
ルアンモニウム陰イオン交換)固相抽出(SPE)カラムまで移動する。18F-は、イオ
ン交換反応で保持され、18O−水はカセットの共通流路を流れて、位置1で回収される。
次に、QMAで保持された18F-は、溶出剤溶液(「溶出剤」と印した位置2のKryp
tofix(商標)222及び炭酸カリウムのアセトニトリル溶液)で溶出され、位置3
のシリンジに取り出され、反応容器(図の下部に示され、位置7、8及び25の各々に1
本の管がつながっている3本の管によって接続されている)に入る。水は蒸発し、マンノ
ーストリフラート前駆体が(「前駆体」と印した位置12から)反応容器に添加される。
次に、18F標識されたマンノーストリフラート(18F−フルオロ−テトラアセチル−グル
コース、FTAG)は捕捉され、その後、位置17の管を介して位置18の環境tC18
SPEカラムで18Fフッ化物から分離され、(「NaOH」と印した位置14のバイア
ルからの)NaOHによる加水分解を受けて、アセチル保護基を除去する。次に、結果と
して得られる加水分解された塩基性溶液を、位置24に配置されるシリンジ中で、リン酸
塩構成(図1)の場合はリン酸で、又はクエン酸塩構成の場合はクエン酸緩衝液中に存在
する塩酸で(図2)中和する。残留している可能性のある18Fフッ化物の除去は、位置2
1の管を介して位置20のアルミナSPEカラムで行われ、弱親水性不純物の除去は、位
置23の管を介して位置22のHLB SPEカラム(図1のリン酸塩カセットの場合)
又はtC18 SPEカラム(図2のクエン酸塩カセットの場合)で行われる。18F−F
DGの最終精製溶液は、位置19に接続される長い管を介して回収バイアルに移される。
(商標)カセット上の2つの位置、すなわち、位置9及び10は使用されていない。これ
らの位置の弁の上には蓋が置かれている。
する。しかし、バッチ完了後のFASTlab(商標)カセット、移送ライン、及び廃棄
物瓶からのシャドウ(shadow)の残留放射能のために、同じ装置で上記のプロセス
を連続して実行することは安全上の理由で不可能である。さらに、FASTlab(商標
)装置は1つのホットセルに1個だけしか取り付けることができない。このプロセスを用
いて同じ日に[18F]FDGの第2のバッチを製造するためには、第2のホットセルに第
2の装置を取り付けることが必要である。
DGのバッチを2以上製造する手段を有することは望ましいであろう。上記の市販のFA
STlab(商標)[18F]FDGカセットの両方に関して、合計25の位置のうち23
が使用されている。2つの位置しか残っていないので、同じカセットに第2のバッチのた
めのまったく同じ構成要素を全て装着することはできない。
であるために特に難題である。これを可能にするためには、外部のバイアルと塩溶液を接
続することが必要となり、それによってFASTlab(商標)カセットの「取り付けが
簡単」という利点がなくなる。さらに、塩溶液はシリンジを使用して取り出され、その後
カセットを通過して、カセットの反対側の廃棄物に回収されなければならないので、それ
がマニホールドの残部を汚染することがあり得るために塩溶液は望ましくない。その他の
溶液は、同じカセットを使用することによって流入する放射能の2つの異なるバッチを捕
捉するために2つのQMAカラムを必要とする。
のFASTlab(商標)カセットを記載する。図3は、この使い捨てカセットを例示し
、位置5に接続される管に連結された、位置4(すなわち、左から4番目の弁)の第1の
[18F]フッ化物の捕捉のためのQMAを示す。第2の[18F]フッ化物の捕捉のための
QMAは位置8に接続された管に連結された位置7にある。カセット上の7つの位置は、
全体で[18F]フッ化物の捕捉及び濃縮水の回収に携わっている、すなわち、位置1は濃
縮水バイアルに接続され、位置6は[18F]フッ化物の入口用であり、位置4及び5はそ
れぞれ第1のQMAとその管用であり、位置7及び8はそれぞれ第2のQMAとその管用
であり、位置19は第2のバッチからの濃縮水の回収用である。[18F]フッ化物の第1
(上部)及び第2(下部)のバッチの濃縮水再利用経路が図4に例示される。第1のバッ
チに関して、核反応18O(p,n)18Fからの水溶液は、位置6においてシステムに入り、位置5の管を介して位置4の第1のQMAを通るので、[18F]フッ化物はQMAに保持され、[18O]水は位置1の管を介して回収バイアルに送られる。第2のバッチに関して、経路は、位置6から位置7のQMAまで、その後[18O]水回収バイアルに向けて位置8の管を介して位置19の管まで、そしてそこから位置1及び[18O]水回収バイアルまでである。そのため、国際公開第2015071288号に記載されるこのカセット構成では、濃縮水の回収は、第1のバッチに関して左側にあり、第2のバッチに関して右側にある。この使い捨てカセットを使用して各々の[18F]FDGバッチについてかなり良好な収率が観察され、流入する放射能はかなり良好に捕捉及び溶出される。しかし、本発明者らは、この構成に問題を見出した。第一に、第2のバッチのマニホールドの右側に濃縮水の回収のためにとられた経路のために、濃縮水によるマニホールドの汚染が起こりうる。これは、第2の標識反応に対して危険性がある。また、QMA配置に7つの位置を使ってしまったことの結果として、その他の構成要素を設置するための選択肢が限られる。特に、Oasis HLB精製カラムはアルミナカラムに直接接続されているので、アルミナカラムを有機溶媒で汚染する危険性のために、第1のバッチの後にOasis HLBをきちんと洗浄する方法がない。結果として、無視できない量のKryptofix 2.2.2が第2のバッチからの最終生成物中に存在することになる危険性がある。
トの配置が改善されることが望ましい。
(i)第1の陰イオン交換カラム(3)と、
(ii)第1の陰イオン交換カラム(3)の第2の端部とその第2の端部で流体接続され
ている第1の長さの管(4)と、
(iii)第2の陰イオン交換カラム(5)と、
(iv)第2の陰イオン交換カラム(5)の第2の端部とその第2の端部で流体接続され
ている第2の長さの管(6)と、
(v)[18F]フッ化物入口(7)と、
(vi)[18O]水回収バイアル(8)と
を備え、各々の第1の端部(3a,4a,5a,6a,7a,8a)が、3つのポートと
、3つの関連するポートの任意の2つを互いと流体連通させると同時に第3のポートを流
体的に孤立させるための手段を有する弁(3c,4c,5c,6c,7c,8c)を介し
て共通流路(2)と流体接続されていて、
第1の長さの管(4)の第1の端部(4a)が、第2の陰イオン交換カラム(5)と[18
F]フッ化物入口(7)との間のポイントで共通流路(2)と流体接続されており、
第2の長さの管(6)の第1の端部(6a)が、第1の陰イオン交換カラム(4)と[18
F]フッ化物入口(7)との間のポイントで共通流路(2)と流体接続されていることを
特徴とするシステム(1)を提供する。
造のための使い捨てカセット(10)を提供し、本カセット(10)は、
(a)本明細書に定義される、[18F]フッ化物を捕捉し、[18O]水を回収するための
システム(1)と、
(b)反応容器(19)及び反応容器を洗浄するための手段(19a)と、
(c)2つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル(20)と、
(d)2つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル(21)と
、
(e)2つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル
(22,23,24,25)と、
(f)第1(26)及び第2(27)の逆相SPEカラム並びにSPEカラムを洗浄する
ためのそれぞれの手段(26a,27a)と、
(g)それぞれの生成物回収バイアル(30,31)と各々流体接続されている、第1(
28)及び第2(29)の順相SPEカラムと
を備える。
を合成するために、[18F]フッ化物を捕捉し、[18O]水を回収するための方法を提供
し、本方法は、以下の工程:
(I)本明細書に定義される[18F]フッ化物を捕捉し、[18O]水を回収するためのシステム(1)を提供する工程と、
(II)[18F]フッ化物入口(7)から第1の長さの管(4)、第1の陰イオン交換カ
ラム(3)、そして[18O]水回収バイアル(8)までの第1の流路(F1)を形成する
ように弁(3c,4c,7c及び8c)を設定し、残りの弁(5c,6c)を閉じておく
工程と、
(III)核反応18O(p,n)18Fから得られる水溶液の第1のアリコートを、第1の
流路(F1)を通じて送る工程と、
(IV)[18F]フッ化物入口(7)から第2の長さの管(6)、第2の陰イオン交換カ
ラム(8)、そして[18O]水回収バイアル(8)までの第2の流路(F2)を形成する
ように弁(5c,6c,7c及び8c)を設定し、残りの弁(3c,4c)を閉じておく
工程と、
(V)核反応18O(p,n)18Fから得られる水溶液の第2のアリコートを、第2の流路
(F2)を通じて送る工程と
を順次含む。
るバッチを合成するための方法を提供し、本方法は、以下の工程:
(A)本明細書に定義される[18F]フッ化物を捕捉し、[18O]水を回収するための方
法の工程(I)〜(III)を実行する工程と、
(B)第1の陰イオン交換カラム(3)に捕捉した[18F]フッ化物をカセットの反応容
器の中に溶出する工程であって、該反応容器が前駆体化合物の第1のアリコートを含有す
る工程と、
(C)カセットで1以上の固相抽出(SPE)カートリッジを用いて工程(B)で得た[
18F]標識生成物に標識後の脱保護及び/又は精製工程を任意に実行する工程と、
(D)本明細書に定義される[18F]フッ化物を捕捉し、[18O]水を回収するための方
法の工程(IV)及び(V)を実行する工程と、
(E)第2の陰イオン交換カラム(8)に捕捉した[18F]フッ化物をカセットの反応容
器の中に溶出する工程であって、該反応容器が前駆体化合物の第2のアリコートを含有す
る工程と、
(F)カセットで1以上の固相抽出(SPE)カートリッジを用いて工程(E)で得た[
18F]標識生成物に標識後の脱保護及び/又は精製工程を任意に実行する工程
を順次含む。
提供し、該コンピュータ読取可能プログラムコードの実行は、プロセッサーに本明細書上
文に定義される本発明の方法の工程を実行させる。
びに[18F]標識化合物の2つのバッチの製造に良好な収率を許容する。本発明のシステムを使用して[18F]フッ化物の2つのバッチを捕捉し、これまでのシステムよりも少ない位置を使用して[18O]水を回収し、それによりカセット上の1つの位置を別の構成要素を設置するために利用できる。そのため、エタノールか又はアセトニトリルの両方ではなくいずれかを有する先行技術の1回使用カセット、及びアセトニトリルだけが利用可能な国際公開第2015071288号に記載の二重使用カセットとは対照的に、例えばエタノールとアセトニトリルの両方の試薬バイアルを置くことが可能である。エタノールは、第1のバッチと第2のバッチの間の洗浄工程でSPEカラムのコンディショニングに使用することができ、必要に応じて放射性安定剤として使用することができる。下の実施例1に[18F]FDG合成について記載されるように、本発明の例示的なシステムの逆相精製カラムは、[18F]標識化合物の両方のバッチに無視できる量のKryptofix(商標)222しか存在しないように、アルミナカラムと関係なく、実行と実行の間にエタノール及び水ですすぐことができ、それによって第2のバッチがより高い濃度を有する国際公開第2015071288号に優る利点を提供する。アセトニトリルは、溶媒蒸発プロセスの間に水を効
果的に除去するのに理想的な乾燥溶媒であり、SPEカラムのコンディショニングにも使用することができる。そのため、両方の溶媒を利用できることは、使用するプロセスの柔軟性の点で有利である。
だけで可能にし(図5)(水によるマニホールドの汚染及び残留有機溶媒による濃縮水の
汚染を回避)、カセットの6つの位置(放射能入口、濃縮水バイアルに接続される位置1
、QMA1用の位置4、QMA2の管用の位置5、QMA1の管用の位置7及びQMA2
用の位置8)だけが使用される。
許請求の範囲を通して使用される特定の用語に対して、本明細書下文の説明中に定義が示
される。本明細書中の特定の用語のどんな例示も、限定されない例と考えられるべきであ
る。
たそのような軟質ポリマー材料の限定されない例としては、シリコーン、PVC、FEP
及びPEEKが挙げられる。
いて使用される。ある種の実施形態では、第1の端部は共通流路に対して近位にあり、第
2の端部は共通流路に対して遠位にある。
、流体が本発明の1つの特徴を通過する、かつ/又は本発明の1つの特徴から本発明の別
の特徴まで通過することが可能であることを意味する。本発明の一実施形態では、適した
弁は、3つのポート、及び3つの関連するポートの任意の2つを互いと流体連通させ、同
時に第3のポートを流体的に孤立させるための手段を有する三方弁である。本発明のもう
一つの実施形態では、適した弁は、回転できる止水栓を備える止水栓弁である。
フッ化物又は18F標識化合物の2つの別々の第1及び第2のバッチの製造をさし、第2の
バッチは第1のバッチの製造が完了した後に初めて製造される。
ら、すなわち外部からカセットの操作を制御するように、自動合成装置に着脱可能かつ交
換可能に装着されるように設計された装置のピースを意味する。適したカセットは、直線
状に並んだ弁を備え、各々の弁は、倒立したセプタムシールバイアルの針穿刺によるか、
又は気密な連結継手によって試薬又はバイアルを取り付けることのできるポートに連結さ
れている。一実施形態では、各々の弁は、三方弁である。一実施形態では各々の弁は、回
転できる止水栓を備える止水栓弁である。各々の弁は、自動合成装置の対応する可動アー
ムと接続する雌雄継手を有する。したがって、カセットが自動合成装置に取り付けられて
いる場合は、アームの外旋が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部は、シリ
ンジのプランジャーの先端をつかみ、したがってシリンジ外筒を上昇又は降下させるよう
に設計されている。カセットは汎用性であり、一般的に、試薬を取り付けることができる
数個の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィーカラムの取り付けに適
している数個の位置を有する。カセットは常に反応容器を備え、一般にカセットの3以上
のポートが反応容器と接続され、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒の移送をする
ことが可能になるように構成されている。カセットは、放射性医薬品の製造に適している
ように設計される必要があり、そのために医薬品グレードの材料から製造され、放射線分
解にも抵抗性である。本発明の一実施形態では、使い捨てカセットはFASTlab(商
標)カセット、すなわち、FASTlab(商標)自動合成装置による使用に適したカセ
ットである。
チの18F標識化合物の製造のために1回使用してから廃棄されることを目的とすることを
意味する。
n Positr Imag;2(5):233−253)に記載される単位操作の原理
に基づいて自動化されたモジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセス
が一連の簡単な操作又は反応になることを意味し、それは様々な材料に適用することがで
きる。そのような自動合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬組成物が望ましい場合
に好ましい。それらは、GE Healthcare社;CTI Inc;Ion Be
am Applications社(Chemin du Cyclotron 3,B
−1348 Louvain−La−Neuve,Belgium)と、Raytest
(Germany)及びBioscan(USA)を始めとする様々な供給業者から市販
されている(上記Satyamurthy et al)。自動合成装置は、好適に構成
された放射性作業セル、又は「ホットセル」内で用いられるように設計され、放射性作業
セルは、オペレーターを潜在的放射線量から保護するのに適した放射線遮蔽、並びに化学
蒸気及び/又は放射性蒸気を除去するための換気を提供する。カセットを使用することで
、自動合成装置は単にカセットを変えることによって、相互汚染の危険性は最小に、多様
な異なる放射性医薬品を製造する柔軟性をもつ。このアプローチはまた、設定の簡略化と
、そのためにオペレーターエラーの危険性の低下、GMP(優良医薬品製造基準)順守の
向上、マルチトレーサー性能、製造運転間の迅速な変更、カセット及び試薬の自動診断チ
ェックの事前実施、実行される合成に対する試薬の自動バーコードクロスチェック、試薬
トレーサビリティ、使い捨てであることとそのために相互汚染の危険性がないこと、改ざ
ん及び誤用されにくいという利点を有する。
ることができ、1以上の生成物を適当な順序で除去することができるように、本発明の使
い捨てカセットの共通流路と選択的に流体接続される容器である。反応容器は、反応体及
び試薬を含有するのに適した内部体積を有し、放射線に抵抗性の医薬品等級材料から製造
されている。
るバイアルを意味するものと解釈される。典型的な試薬バイアルは、放射線に対して抵抗
性の硬質な医薬品等級のポリマーで製造されている。試薬バイアルに含有される適した試
薬としては、エタノール、アセトニトリル、脱保護剤及び緩衝液が挙げられる。一実施形
態では、脱保護剤は、HCl、NaOH及びH3PO4から選択される。一実施形態では、
脱保護剤はNaOHである。一実施形態では、緩衝液は、弱酸、例えばクエン酸塩、リン
酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択されるものに基づく。本発明の18F標識化合
物が[18F]FDGである例に関して、使い捨てカセットは、エタノールを含有する試薬
バイアル、アセトニトリルを含有する試薬バイアル、NaOHを含有する別の試薬バイア
ル、及びクエン酸塩又はリン酸塩から選択される弱酸に基づく緩衝液を含有する別の試薬
バイアルを含む。
さす。選択的な流体接続は、好適には弁と特定の長さの柔軟な管を備える。洗浄に適した
試薬としては、エタノール及びアセトニトリル、その水溶液、並びに水が挙げられる。用
語「洗浄」とは、本発明の文脈において、第2のバッチの18F標識化合物の調製での使用
に適したものにするために、適量の1以上の試薬を洗浄する構成要素に流すプロセスをさ
す。
、2バッチの18F標識化合物を得られることを確実にするために適したその量を意味する
。一般に、この量は必要とされる正確な量よりも少し多い。
1回又は複数回の穿刺に適した封止(例えば圧着セプタムシールクロージャー)を備えた
臨床等級シリンジ又は容器である。適した容器は、シリンジによる溶液の添加及び取り出
しを可能にする一方で、無菌完全性及び/又は放射性安全性の維持を可能にする密封容器
からなる。好ましいそのような容器はセプタムシールバイアルであり、気密クロージャー
がオーバーシール(一般にアルミニウム製)で圧着されている。そのような容器は、例え
ばヘッドスペースガスを交換するか又は溶液を脱気することを望む場合にはクロージャー
が真空に耐えることができるというさらなる利点を有する。
速な変化を防ぐ働きをする弱酸を含む溶液をさす。一実施形態では、弱酸は、クエン酸塩
、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択される。本発明の18F標識化合物が[
18F]FDGである例に関して、使い捨てカセットは、エタノールを含有する試薬バイア
ル、アセトニトリルを含有する試薬バイアル、NaOHを含有する別の試薬バイアル、及
びクエン酸塩又はリン酸塩から選択される弱酸に基づく緩衝液を含有する別の試薬バイア
ルを含む。
、又は「固定相」)及びそれらが溶解している溶媒(「移動相」又は「液相」)に対する
それらのそれぞれの親和性に基づいて互いに分離される試料調製プロセスをさす。その結
果、目的の化合物は、固相又は移動相のいずれかに保持される。固相を通過する部分は、
それが目的化合物を含むか否かによって回収又は廃棄される。固定相に保持される部分が
目的化合物を含む場合、「溶出剤」として公知の別の溶液で固定相をすすぐ追加の工程に
おいて、回収のために固定相からそれを取り出すことができる。本発明に関して、SPE
は「SPEカラム」(多くの場合「SPEカートリッジ」とも呼ばれる)を使用して好適
に実行される。SPEカラムは商業的に容易に入手可能であり、一般に固相を充填したシ
リンジの形状のカラムの形態である。最もよく知られている固相は、特定の官能基、例え
ば様々な長さの炭化水素鎖(逆相SPEに適している)、第四級アンモニウム又はアミノ
基(陰イオン交換に適している)、及びスルホン酸又はカルボキシル基(陽イオン交換に
適している)に結合したシリカに基づくものである。
によって保持され、化合物と固相を結びつける力を妨害する無極性溶出溶媒を使用して溶
出される。逆相SPEカラムの限定されない例としては、化学的性状がオクタデシル(C
18又はtC18)、オクチル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレ
ンポリマー(HLB、例えばWaters製Oasis(登録商標)HLB)、ポリマー
のポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)(例えばWatersより入手可能なP
orapak(登録商標)RDX樹脂)、及びNH2 SPEカラムから選択される逆相
SPEカラムが挙げられる。SPEカラムの文脈において用語「化学的性状(chemi
stry)」とは、精製される溶液と相互作用する表面基をさし、一般に、SPEカラム
は、その化学的性状で呼ばれる。例えば、C18の化学的性状をもつSPEカラムは、「
C18カラム」と呼ばれる。一実施形態では、逆相SPEカラムの化学的性状は、tC1
8カラム又はHLBカラムである。本発明のもう一つの実施形態では、逆相SPEカラム
はtC18カラムである。本発明の一部の実施形態では、tC18カラムは、環境tC1
8カラムであり、時々、長鎖tC18カラム又はtC18プラスカラムと呼ばれることが
ある。
性移動相を利用するSPE分離をさす。化合物は親水性相互作用によって保持され、最初
の移動相よりも極性の高い、結合機構を妨害する溶媒を使用して溶出される。順相SPE
カラムの限定されない例としては、アルミナ、ジオール及びシリカSPEカラムが挙げら
れる。
の荷電基に対する化合物の荷電基の静電引力を利用し、溶液中で帯電している化合物に使
用することのできるSPE分離をさす。化合物の主な保持機構は、主として、シリカ表面
と結合している荷電基に対する化合物の荷電官能基の静電引力に基づく。化合物の官能基
か又は吸着剤表面の官能基のいずれかを中和するpHを有する溶液を使用して目的の化合
物を溶出する。陰イオン交換SPEカラムの限定されない例は、第四級アンモニウム陰イ
オン交換(QMA)SPEカラムである。
をSPEカラムに通すことをさす。用語「溶出剤」及び「溶出する」はまた、陰イオン交
換カラムで捕捉した18F−フッ化物を溶出するために使用する溶出剤をさすために、本発
明との関連において具体的に使用される。18F標識化合物の合成での使用に適した18F−
フッ化物は、通常、核反応18O(p,n)18Fから水溶液として得られる。18F−フッ化
物の反応性を高め、水の存在から生じるヒドロキシル化された副生成物を減らすか又は最
小限にするために、水は一般に反応の前に18F−フッ化物から除去され、フッ素化反応は
無水反応溶媒を用いて実施される(Aigbirhio et al 1995 J F
luor Chem;70:279−87)。放射性フッ素化反応の18F−フッ化物の反
応性を改善するために使用されるさらなる工程は、水の除去の前に陽イオン性対イオンを
添加する工程である。この陽イオン性対イオンを有機−水溶液に溶解し、この溶液を、18
F−フッ化物が捕捉された陰イオン交換カラムから18F−フッ化物を溶出するための溶出
剤として使用する。好適には、対イオンは、18F−フッ化物の溶解度を維持するために、
無水反応溶媒内で十分な溶解度を有するべきである。そのため、一般に使用される対イオ
ンには、Kryptofix(商標)222などのクリプタンド、又はテトラアルキルア
ンモニウム塩と錯化したルビジウム又はセシウム、カリウムなどの大型であるが軟質の金
属イオンが含まれ、Kryptofix(商標)222などのクリプタンド、又はテトラ
アルキルアンモニウム塩と錯化したカリウムが好ましい。用語Kryptofix(商標
)222(又はK222)とは、本明細書において、化合物4,7,13,16,21,
24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンの市販の調
製物をさす。
い例としては、[18F]フルオロデオキシグルコース([18F]FDG)、[18F]フル
オロミソニダゾール([18F]FMISO)、[18F]フルオロチミジン([18F]FL
T)、[18F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([18F]FAZA)、[18F
]フルオロエチル−コリン([18F]FECH)、[18F]フルオロシクロブタン−1−
カルボン酸([18F]FACBC)、[18F]−フルマネジル([18F]FMZ)、[18
F]−チロシン、[18F]−アルタナセリン、4−[18F]−フルオロ−3−ヨードベン
ジルグアニジン([18F]−FIBG)、メタ−[18F]フルオロベンジルグアニジン(
[18F]−mFBG)及び[18F]−5−フルオロウラシルが挙げられる。本発明の一実
施形態では、18F標識化合物は、[18F]FDG、[18F]FMISO、[18F]FLT
及び[18F]FACBCから選択される。本発明のもう一つの実施形態では、18F標識化
合物は、[18F]FDGである。
が最小限の数の工程(理想的には1つの工程)で部位特異的に起こり、望ましい放射性標
識化合物を得るように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体と理解される。そ
のような前駆体化合物は合成によるものであって、良好な化学純度で簡便に得ることがで
きる。いくつかの前駆体化合物が18F標識化合物の合成に適していることは周知であり、
例えば「Handbook of Radiopharmaceuticals:Rad
iochemistry and Applications」(2003 John
Wiley&Sons Ltd.,Wench&Redvanly,Eds.)の7章に
教示される。
い程度の穏和な条件下で所望の生成物を得るために問題の官能基から切断される(「脱保
護」とも呼ばれる)ことができるほど十分に反応性であるように設計されている基をさす
。保護基は当業者に周知であり、「Protective Groups in Org
anic Synthesis」,Theorodora W.Greene and
Peter G.M.Wuts,(Fourth Edition,John Wile
y&Sons,2007)に記載されている。本発明の一実施形態では、脱保護は、脱保
護用のSPEカラムを使用して実行される。「脱保護用のSPEカラム」は、保護基を除
去して所望の18F標識化合物を得るために、18F標識反応の後の保護基を有する前駆体化
合物が保持される固相を有するSPEカラムである。一実施形態では、脱保護用のSPE
カラムは、本明細書に定義される逆相SPEカラムである。脱保護は、適した「脱保護剤
」を使用して実行され、その限定されない例としては、HCl、NaOH及びH3PO4が
挙げられる。一実施形態では、脱保護剤はNaOHである。
語「標識」は、18Fが前駆体化合物と共有結合するようになるように起こる反応を意味す
ると考えられる。一般に、標識は、反応容器中で反応性[18F]フッ化物を前駆体化合物
の溶液に添加し、約2〜10分の短時間で温度を例えば約100〜150℃に上昇させる
ことによって実行される。
合成のための方法において、前駆体化合物を18Fで標識した直後に、すなわち、任意の標
識後脱保護及び/又は精製工程の前に得られる溶液である。
セスを意味すると考えられてよい。用語「実質的に」とは、完全又はほぼ完全な範囲又は
程度の作用、特徴、性質、状況、構造、項目、又は結果をさす。用語「実質的に純粋な」
とは、そうであれば理想的であり得る完全に純粋な18F標識化合物を意味すると考えるこ
ともできるが、PETトレーサーとして使用するのに適した程度に十分に純粋な18F標識
化合物を意味するとも考えることができる。用語「PETトレーサーとしての使用に適し
た」とは、実質的に純粋な18F標識化合物が、18F標識化合物の位置及び/又は分布の1
以上の臨床上有用な画像を得る、哺乳動物被験体への静脈内投与とそれに続くPETイメ
ージングに適していることを意味する。
用できる。
実施例1は、本発明の一実施形態による1つのFASTlabカセットでの2つのバッ
チの[18F]FDGの合成を記載した。
EtOH エタノール
[18F]FDG 18F−フルオロデオキシグルコース
[18F]FDGc クエン酸塩で緩衝された18F−フルオロデオキシグルコース
[18F]FTAG 18F−フルオロ−テトラアセチル−グルコース
IC イオンクロマトグラフィー
ICP−MS 高周波誘導結合プラズマ質量分析
K222 4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ
[8.8.8]ヘキサコサン
KI ヨウ化カリウム
LB 低ブリード相
mCi ミリキュリー
MeCN アセトニトリル
ppm 百万分率
QMA 第四級メチルアンモニウム
TLC 薄層クロマトグラフィー。
18 F]FDGの合成
図5に示されるカセット構成をこの実施例で使用した。
(1)位置18のtC18環境カラムを位置15の試薬バイアルからの800μL Me
CNでコンディショニングし、位置22のtC18プラスカラムを位置12の試薬バイア
ルからの1.5mL EtOHでコンディショニングした。
(2)サイクロトロン(IBA製サイクロトロンCyclone 18/9)から抽出さ
れ、位置6の円錐形リザーバを介してFASTlabカセットに移送された高エネルギー
陽子線による[18O]−H2Oの照射から、[18F]フッ化物を得た。
(3)[18F]フッ化物を位置4のQMAカラムで捕捉し、濃縮水から分離した。濃縮水
はV7−V4−V1経路を介して外部バイアルに回収された。
(4)溶出剤を位置3のシリンジに取り出し、位置4のQMAカラムに通して[18F]フ
ッ化物を放出し、反応容器に送った。
(5)120℃で位置15のバイアルから約100μLのアセトニトリルを添加すること
によって、反応容器からの水の蒸発を触媒した。
(6)マンノーストリフラート前駆体を位置13から位置11のシリンジに取り出し、位
置9、10及び25に接続されている反応容器に移した。反応容器で標識反応を125℃
で2分間実行した。
(7)結果として得られる放射標識化合物(18F−フルオロ−テトラアセチル−グルコー
ス、[18F]FTAG)を捕捉し、その後、tC18環境カラムの下部側で未反応のフッ
化物から分離した。
(8)水酸化ナトリウムをカラムに流して[18F]FTAGを[18F]FDGに変換し、
位置24のシリンジによって回収した。
(9)結果として得られる塩基性溶液の中和は、クエン酸緩衝液に含まれる塩酸を使用し
て実行した。
(10)生成物は、この経路:tC18プラスカラム−第1の生成物回収バイアルに直接
接続される位置20に見出されるアルミナNを経ることによって精製された。
(11)tC18環境カラムは位置15からのアセトニトリルで洗浄し、tC18プラス
カラムは位置12からのエタノールで洗浄し、反応容器、精製カラム及び管は、位置17
として接続されたウォーターバッグからの水で洗浄した。tC18環境カラムは1mLの
アセトニトリル及び5mLの水ですすぎ、tC18プラスカラムを1mLのエタノール及
び4mLの水ですすいだ。
(12)サイクロトロンからの[18F]フッ化物の第2のバッチを、工程(2)と同様に
FASTlabカセットに移した。
(13)[18F]フッ化物を位置8に見出される新しいQMAカラムで捕捉し、濃縮水か
ら分離した。濃縮水は位置8−5−1を通る経路を介して外部バイアルに回収される。
(14)位置8のQMAの[18F]フッ化物を用いて、工程(4)〜(9)を第1のバッ
チと同様に実行した。
(15)[18F]FDGの第2のバッチを、経路:位置22のtC18プラスカラム−第
2の生成物回収バイアルに直接接続される位置21に見出されるアルミナNに沿って精製
した。
開始時放射能、最終放射能及び残留放射能を、較正された電離箱VEENSTRA(V
IK−202)によって測定した。
ΔTf=合成の開始時点からの経過時間(分)であり、
Af=最終放射能(mCi)である場合、
cAf=合成の開始(分)に関して補正した最終放射能(mCi)=Af.Exp(ln
(2)*(ΔTf/110))(ここで、110は[18F]フッ素の半減期(分)である
)であって、
cAi=合成の開始(分)に関して補正した開始時放射能(mCi)であり、
ΔTs=合成の持続時間である場合、
補正収率(CY)=(cAf/cAi)*100
未補正収率(NCY)=CY*Exp(ln(2)*(−ΔTs/110))である。
.5gの塩化白金酸六水和物:H2PtCl6.6H2O(!高吸湿性!)、9gのヨウ化
カリウム:KI、200mLの蒸留水)を含浸させたTLCプレートの上に試料をスポッ
トし、これをKryptofix(商標)2.2.2(1、5、10、50及び100p
pm)の標準液と比較することによって求めた。得られるしみの色彩強度は、溶液中に存
在するKryptofix2.2.2の量に比例する。
ィーシステム(VARIAN CP−3800、オートサンプラ、カラム入口、カラムオーブン及び水素炎イオン化検出器を含む)に試料を注入することによって検証した。
ルフェニル6%−ジメチルポリシロキサン94%)、LB(=低ブリード相)、30m(
=長さ)、0.32mm(=内径)、1.8μm(=膜厚)であった。
−移動相=ヘリウム(流量=5mL/分)
−注入試料(注入量=0.5μL)
1.水1.6mL(=ブランク)
2.標準液1.6mL(EtOH中5000ppm;MeCN中273ppm)
3.分析を要する試料1.6mL
−検出器までのガス流:−ヘリウム(=20mL/分)
−水素(=35mL/分)
−圧縮空気(=360mL/分)
−インジェクタ温度=200℃
−カラムオーブン温度=温度傾斜50℃〜220℃
−検出器温度=250℃
−捕捉時間=15分。
本発明は、以下の態様も含む。
<1>
[ 18 F]フッ化物を捕捉し、[ 18 O]水を回収するためのシステム(1)であって、第1の端部(3a,4a,5a,6a,7a,8a)及びそれぞれの第2の端部(3b,4b,5b,6b,7b,8b)を各々有する以下の構成要素:
(i)第1の陰イオン交換カラム(3)と、
(ii)第1の陰イオン交換カラム(3)の第2の端部とその第2の端部で流体接続され
ている第1の長さの管(4)と、
(iii)第2の陰イオン交換カラム(5)と、
(iv)第2の陰イオン交換カラム(5)の第2の端部とその第2の端部で流体接続され
ている第2の長さの管(6)と、
(v)[ 18 F]フッ化物入口(7)と、
(vi)[ 18 O]水回収バイアル(8)と
を備えており、各々の第1の端部(3a,4a,5a,6a,7a,8a)が、3つのポ
ート及び3つの関連するポートの任意の2つを互いと流体連通させ、同時に第3のポート
を流体的に孤立させるための手段を有する弁(3c,4c,5c,6c,7c,8c)を
介して共通流路(2)と流体接続されていて、
第1の長さの管(4)の第1の端部(4a)が、第2の陰イオン交換カラム(5)と[ 18 F]フッ化物入口(7)との間のポイントで共通流路(2)と流体接続されており、
第2の長さの管(6)の第1の端部(6a)が、第1の陰イオン交換カラム(3)と[ 18 F]フッ化物入口(7)との間のポイントで共通流路(2)と流体接続されていることを特徴とするシステム(1)。
<2>
共通流路(2)が直線状である、<1>に記載のシステム(1)。
<3>
共通流路(2)が、硬質ポリマー材料から製造される、<1>又は<2>に記載のシステム(1)。
<4>
陰イオン交換カラム(3、5)、長さをもつ管(4、6)及び[ 18 O]水回収バイアル(8)と結合した三方弁の各々が、そこから上方に突出する雌型ルアーコネクタを有する、<1>乃至<3>のいずれかに記載のシステム(1)。
<5>
[ 18 F]フッ化物入口と結合した三方弁が、そこから直立する細長い開いたバイアルハウジングを有し、そこに直立するカニューレを支持する、<1>乃至<4>のいずれかに記載のシステム(1)。
<6>
弁の各々が、回転できる止水栓を備える止水栓弁である、<1>乃至<5>のいずれかに記載のシステム(1)。
<7>
陰イオン交換カラムの各々が、第四級メチルアンモニウム(QMA)固相抽出(SPE)カラムである、<1>乃至<6>のいずれかに記載のシステム(1)。
<8>
長さをもつ管の各々が、軟質ポリマー材料から形成される、<1>乃至<7>のいずれかに記載のシステム(1)。
<9>
[ 18 F]フッ化物入口が、[ 18 F]フッ化物入口リザーバを含む、<1>乃至<8>のいずれかに記載のシステム(1)。
<10>
[ 18 F]標識放射性トレーサーの2つの連続するバッチの製造のための使い捨てカセッ
ト(10)であって、カセット(10)が、
(a)<1>乃至<9>のいずれかに記載のシステム(1)と、
(b)反応容器(19)及び反応容器を洗浄するための手段(19a)と、
(c)2つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル(20)と、
(d)2つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル(21)と
、
(e)2つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイアル
(22,23,24,25)と、
(f)第1(26)及び第2(27)の逆相SPEカラム並びにSPEカラムを洗浄する
ためのそれぞれの手段(26a,27a)と、
(g)それぞれの生成物回収バイアル(30,31)と各々流体接続されている、第1(
28)及び第2(29)の順相SPEカラムと
を備える、使い捨てカセット(10)。
<11>
反応容器(19)を洗浄するための手段(19a)が、反応容器(19)と流体接続さ
れている滅菌水の供給源を含む、<10>に記載の使い捨てカセット(10)。
<12>
溶出剤が、有機水溶液に溶解した陽イオン性対イオンを含む、<10>又は<11>のいずれかに記載の使い捨てカセット(10)。
<13>
陽イオン性対イオンが、クリプタンド及びテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したル
ビジウム、セシウム、カリウムから選択される、<12>に記載の使い捨てカセット(10)。
<14>
陽イオン性対イオンがクリプタンドと錯化したカリウムである、<13>に記載の使い捨てカセット(10)。
<15>
クリプタンドが、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(Kryptofix(商標)222)である、<14>に記載の使い捨てカセット(10)。
<16>
試薬バイアル(22,23,24,25)が、エタノールを含有するバイアル、アセトニトリルを含有するバイアル、脱保護剤を含有するバイアル及び緩衝液を含有するバイアルを含む、<10>乃至<15>のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)。
<17>
脱保護剤が、HCl及びNaOHから選択される、<16>に記載の使い捨てカセット(10)。
<18>
脱保護剤がNaOHである、<17>に記載の使い捨てカセット(10)。
<19>
緩衝液が、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択される、<16>乃至<18>のいずれかに記載の使い捨てカセット(10)。
<20>
緩衝液がクエン酸緩衝液である、<19>に記載の使い捨てカセット(10)。
<21>
逆相SPEカラム(2)の化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オク
チル(C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポ
リマーのポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH2から選択される、<10>乃至<20>のいずれかに記載の使い捨てカセット(10)。
<22>
第1の逆相SPEカラム(26)が、tC18及びHLB SPEカラムから選択され
る、<21>に記載の使い捨てカセット(10)。
<23>
第1の逆相SPEカラム(26)がtC18カラムである、<22>に記載の使い捨てカセット(10)。
<24>
第2の逆相カラム(27)がtC18カラムである、<10>乃至<23>のいずれかに記載の使い捨てカセット(10)。
<25>
第2の逆相カラム(27)が環境tC18カラムである、<24>に記載の使い捨てカセット(10)。
<26>
第1(28)及び第2(29)の順相SPEカラムの各々が、アルミナSPEカラムである、<10>乃至<25>のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)。
<27>
18 F標識化合物が、[ 18 F]フルオロデオキシグルコース([ 18 F]FDG)、[ 18 F]フルオロミソニダゾール([ 18 F]FMISO)、[ 18 F]フルオロチミジン([ 18 F]FLT)、[ 18 F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([ 18 F]FAZA)、[ 18 F]フルオロエチル−コリン([ 18 F]FECH)、[ 18 F]フルオロシクロブタン−1−カルボン酸([ 18 F]FACBC)、[ 18 F]−フルマネジル([ 18 F]FMZ)、[ 18 F]−チロシン、[ 18 F]−アルタナセリン、4−[ 18 F]−フルオロ−3−ヨードベンジルグアニジン([ 18 F]−FIBG)、メタ−[ 18 F]フルオロベンジルグアニジン([ 18 F]−mFBG)及び[ 18 F]−5−フルオロウラシルから選択される、<10>乃至<26>のいずれかに記載の使い捨てカセット(10)。
<28>
18 F標識化合物が、[ 18 F]FDG、[ 18 F]FMISO、[ 18 F]FLT及び[ 18 F]FACBCから選択される、<27>に記載の使い捨てカセット(10)。
<29>
18 F標識化合物が[ 18 F]FDGである、<28>に記載の使い捨てカセット(10)。
<30>
1つのカセットで[ 18 F]フッ化物の2つの連続するバッチを合成するための、[ 18 F
]フッ化物を捕捉して[ 18 O]水を回収するための方法であって、当該方法が、以下の工
程:
(I)<1>乃至<9>のいずれかに記載のシステム(1)を準備する工程と、
(II)[ 18 F]フッ化物入口(7)から第1の長さの管(4)、第1の陰イオン交換カ
ラム(3)、そして[ 18 O]水回収バイアル(8)までの第1の流路(F1)を作成する
ように弁(3c,4c,7c及び8c)を設定し、残りの弁(5c,6c)を閉じておく
工程と、
(III)核反応 18 O(p,n) 18 Fから得られる水溶液の第1のアリコートを、第1の
流路(F1)を通じて送る工程と、
(IV)[ 18 F]フッ化物入口(7)から第2の長さの管(6)、第2の陰イオン交換カ
ラム(8)、そして[ 18 O]水回収バイアル(8)までの第2の流路(F2)を作成する
ように弁(5c,6c,7c及び8c)を設定し、残りの弁(3c,4c)を閉じておく
工程と、
(V)核反応 18 O(p,n) 18 Fから得られる水溶液の第2のアリコートを、第2の流路
(F2)を通じて送る工程と
を順次含む、方法。
<31>
1つのカセットで[ 18 F]標識化合物の2つの連続するバッチを合成するための方法で
あって、当該方法が、以下の工程:
(A)<30>に記載の工程(I)〜(III)を実行する工程と、
(B)第1の陰イオン交換カラム(3)に捕捉した[ 18 F]フッ化物をカセットの反応容
器の中に溶出する工程であって、反応容器が前駆体化合物の第1のアリコートを含有する
工程と、
(C)カセットで1以上の固相抽出(SPE)カートリッジを用いて工程(B)で得た[
18 F]標識生成物に標識後の脱保護及び/又は精製工程を任意に実行する工程と、
(D)<30に記載の工程(IV)及び(V)を実行する工程と、
(E)第2の陰イオン交換カラム(8)に捕捉した[ 18 F]フッ化物をカセットの反応容
器の中に溶出する工程であって、反応容器が前駆体化合物の第2のアリコートを含有する
工程と、
(F)カセットで1以上の固相抽出(SPE)カートリッジを用いて工程(E)で得た[
18 F]標識生成物に標識後の脱保護及び/又は精製工程を任意に実行する工程と
を順次含む、方法。
<32>
コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体であって、コンピュータ読取可能プログラムコードの実行が、プロセッサーに<30>又は<31>のいずれかに記載の方法の工程を実行させることである、記録媒体。
Claims (32)
- 複数のバッチにおいて[18F]フッ化物を捕捉し、[18O]水を回収するためのシステ
ム(1)であって、第1の端部(3a,4a,5a,6a,7a,8a)及びそれぞれの
第2の端部(3b,4b,5b,6b,7b,8b)を各々有する以下の構成要素:
(i)第1の陰イオン交換カラム(3)と、
(ii)前記第1の陰イオン交換カラム(3)の第2の端部(3b)とその第2の端部
(4b)で流体接続されている第1の長さの管(4)と、
(iii)第2の陰イオン交換カラム(5)と、
(iv)前記第2の陰イオン交換カラム(5)の第2の端部(5b)とその第2の端部
(6b)で流体接続されている第2の長さの管(6)と、
(v)[18F]フッ化物充填バイアル(7)と、
(vi)[18O]水回収バイアル(8)と
を備えており、
各々の第1の端部(3a,4a,5a,6a,7a,8a)が、3つのポートと、3つ
の関連するポートの任意の2つを互いと流体連通させ、同時に第3のポートを流体的に孤
立させるための手段とを有する弁(3c,4c,5c,6c,7c,8c)を介して、共
通流路(2)と流体接続されており、
第1の長さの管(4)の第1の端部(4a)が、第2の陰イオン交換カラム(5)の第
1の端部(5a)と[18F]フッ化物充填バイアル(7)の第1の端部(7a)との間の
ポイントで、弁(4c)を介して共通流路(2)と流体接続されており、
第2の長さの管(6)の第1の端部(6a)が、第1の陰イオン交換カラム(3)の第
1の端部(3a)と[18F]フッ化物充填バイアル(7)の第1の端部(7a)との間の
ポイントで、弁(6c)を介して共通流路(2)と流体接続されており、
[18F]フッ化物の第1のバッチについて、サイクロトロンで生成された核反応18O(
p,n)18Fからの水溶液は、前記バイアル(7)を通してシステム(1)に入り、弁(
3c)、(4c)、(7c)、および(8c)は、バイアル(7)から管(4)、次いで
第1の陰イオン交換カラム(3)、さらには管(9)を通って、[18O]水回収バイアル
(8)に入る流れを可能にするように配置され、
[18F]フッ化物の第2のバッチについて、核反応18O(p,n)18Fからの水溶液は
、弁(5c)、(6c)、(7c)、および(8c)を介して、前記バイアル(7)から
、第2の陰イオン交換カラム(5)、次いで管(6)、さらには管(9)を通って[18O
]水回収バイアル(8)までの経路をたどる、
システム(1)。 - 共通流路(2)が直線状である、請求項1に記載のシステム(1)。
- 共通流路(2)が、硬質ポリマー材料から製造される、請求項1又は請求項2に記載の
システム(1)。 - 陰イオン交換カラム(3、5)、長さをもつ管(4、6)及び[18O]水回収バイアル
(8)と結合した三方弁の各々が、そこから上方に突出する雌型ルアーコネクタを有する
、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載のシステム(1)。 - [18F]フッ化物入口と結合した三方弁が、そこから直立する細長い開いたバイアルハ
ウジングを有し、そこに直立するカニューレを支持する、請求項1乃至請求項4のいずれ
か1項に記載のシステム(1)。 - 弁の各々が、回転できる止水栓を備える止水栓弁である、請求項1乃至請求項5のいず
れか1項に記載のシステム(1)。 - 陰イオン交換カラムの各々が、第四級メチルアンモニウム(QMA)固相抽出(SPE
)カラムである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載のシステム(1)。 - 長さをもつ管の各々が、軟質ポリマー材料から形成される、請求項1乃至請求項7のい
ずれか1項に記載のシステム(1)。 - [18F]フッ化物入口が、[18F]フッ化物入口リザーバを含む、請求項1乃至請求項
8のいずれか1項に記載のシステム(1)。 - [18F]標識放射性トレーサーの2つの連続するバッチの製造のための使い捨てカセッ
ト(10)であって、カセット(10)が、
(a)請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載のシステム(1)と、
(b)反応容器(19)及び反応容器を洗浄するための手段(19a)と、
(c)2つの連続するバッチのための十分な溶出剤を含有するバイアル(20)と、
(d)2つの連続するバッチのための十分な前駆体化合物を含有するバイアル(21)
と、
(e)2つの連続するバッチのための特定の試薬を十分な量で各々含有する試薬バイア
ル(22,23,24,25)と、
(f)第1(26)及び第2(27)の逆相SPEカラム並びにSPEカラムを洗浄す
るためのそれぞれの手段(26a,27a)と、
(g)それぞれの生成物回収バイアル(30,31)と各々流体接続されている、第1
(28)及び第2(29)の順相SPEカラムと
を備える、使い捨てカセット(10)。 - 反応容器(19)を洗浄するための手段(19a)が、反応容器(19)と流体接続さ
れている滅菌水の供給源を含む、請求項10に記載の使い捨てカセット(10)。 - 溶出剤が、有機水溶液に溶解した陽イオン性対イオンを含む、請求項10又は請求項1
1のいずれかに記載の使い捨てカセット(10)。 - 陽イオン性対イオンが、クリプタンド及びテトラアルキルアンモニウム塩と錯化したル
ビジウム、セシウム、カリウムから選択される、請求項12に記載の使い捨てカセット(
10)。 - 陽イオン性対イオンがクリプタンドと錯化したカリウムである、請求項13に記載の使
い捨てカセット(10)。 - クリプタンドが、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザ
ビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(Kryptofix(商標)222)である、請
求項14に記載の使い捨てカセット(10)。 - 試薬バイアル(22,23,24,25)が、エタノールを含有するバイアル、アセト
ニトリルを含有するバイアル、脱保護剤を含有するバイアル及び緩衝液を含有するバイア
ルを含む、請求項10乃至請求項15のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)
。 - 脱保護剤が、HCl及びNaOHから選択される、請求項16に記載の使い捨てカセッ
ト(10)。 - 脱保護剤がNaOHである、請求項17に記載の使い捨てカセット(10)。
- 緩衝液が、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びアスコルビン酸塩から選択される、請求
項16乃至請求項18のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)。 - 緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項19に記載の使い捨てカセット(10)。
- 逆相SPEカラムの化学的性状が、オクタデシル(C18又はtC18)、オクチル(
C8)、シアノ(CN)、ジオール、親水性修飾スチレンポリマー(HLB)、ポリマー
のポリ(ジビニルベンゼン−ビニルピロリドン)及びNH2から選択される、請求項10
乃至請求項20のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)。 - 第1の逆相SPEカラム(26)が、tC18及びHLB SPEカラムから選択され
る、請求項21に記載の使い捨てカセット(10)。 - 第1の逆相SPEカラム(26)がtC18カラムである、請求項22に記載の使い捨
てカセット(10)。 - 第2の逆相カラム(27)がtC18カラムである、請求項10乃至請求項23のいず
れか1項に記載の使い捨てカセット(10)。 - 第2の逆相カラム(27)が環境tC18カラムである、請求項24に記載の使い捨て
カセット(10)。 - 第1(28)及び第2(29)の順相SPEカラムの各々が、アルミナSPEカラムで
ある、請求項10乃至請求項25のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)。 - 18F標識化合物が、[18F]フルオロデオキシグルコース([18F]FDG)、[18F
]フルオロミソニダゾール([18F]FMISO)、[18F]フルオロチミジン([18F
]FLT)、[18F]フルオロアゾマイシンアラビノフラノシド([18F]FAZA)、
[18F]フルオロエチル−コリン([18F]FECH)、[18F]フルオロシクロブタン
−1−カルボン酸([18F]FACBC)、[18F]−フルマネジル([18F]FMZ)
、[18F]−チロシン、[18F]−アルタナセリン、4−[18F]−フルオロ−3−ヨー
ドベンジルグアニジン([18F]−FIBG)、メタ−[18F]フルオロベンジルグアニ
ジン([18F]−mFBG)及び[18F]−5−フルオロウラシルから選択される、請求
項10乃至請求項26のいずれか1項に記載の使い捨てカセット(10)。 - 18F標識化合物が、[18F]FDG、[18F]FMISO、[18F]FLT及び[18F
]FACBCから選択される、請求項27に記載の使い捨てカセット(10)。 - 18F標識化合物が[18F]FDGである、請求項28に記載の使い捨てカセット(10
)。 - 1つのカセットで[18F]フッ化物の2つの連続するバッチを合成するための、[18F
]フッ化物を捕捉して[18O]水を回収するための方法であって、当該方法が、以下の工
程:
(I)請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載のシステム(1)を準備する工程と、
(II)[18F]フッ化物充填バイアル(7)から第1の長さの管(4)、第1の陰イオ
ン交換カラム(3)、そして[18O]水回収バイアル(8)までの第1の流路(F1)を
作製するように弁(3c,4c,7c及び8c)を設定し、残りの弁(5c,6c)を閉
じておく工程と、
(III)核反応18O(p,n)18Fから得られる水溶液の第1のアリコートを、第1の
流路(F1)を通じて送る工程と、
(IV)[18F]フッ化物充填バイアル(7)から第2の長さの管(6)、第2の陰イオ
ン交換カラム(5)、そして[18O]水回収バイアル(8)までの第2の流路(F2)を
作製するように弁(5c,6c,7c及び8c)を設定し、残りの弁(3c,4c)を閉
じておく工程と、
(V)核反応18O(p,n)18Fから得られる水溶液の第2のアリコートを、第2の流路
(F2)を通じて送る工程と
を順次含む、方法。 - 1つのカセットで[18F]標識化合物の2つの連続するバッチを合成するための方法で
あって、当該方法が、以下の工程:
(A)請求項30に記載の工程(I)〜(III)を実行する工程と、
(B)第1の陰イオン交換カラム(3)に捕捉した[18F]フッ化物をカセットの反応容
器の中に溶出する工程であって、反応容器が前駆体化合物の第1のアリコートを含有する
工程と、
(C)カセットで1以上の固相抽出(SPE)カートリッジを用いて工程(B)で得た[
18F]標識生成物に、標識後の脱保護及び/又は精製工程を任意に実行する工程と、
(D)請求項30に記載の工程(IV)及び(V)を実行する工程と、
(E)第2の陰イオン交換カラム(5)に捕捉した[18F]フッ化物をカセットの反応容
器の中に溶出する工程であって、反応容器が前駆体化合物の第2のアリコートを含有する
工程と、
(F)カセットで1以上の固相抽出(SPE)カートリッジを用いて工程(E)で得た[
18F]標識生成物に、標識後の脱保護及び/又は精製工程を任意に実行する工程と
を順次含む、方法。 - コンピュータ読取可能プログラムコードを備える記録媒体であって、前記記録媒体が、コンピュータに請求項30または31に記載の方法における工程を実行させるためのプログラムを記録したものである、記録媒体。
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