CN102292461A - 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法 - Google Patents

使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102292461A
CN102292461A CN2009801551511A CN200980155151A CN102292461A CN 102292461 A CN102292461 A CN 102292461A CN 2009801551511 A CN2009801551511 A CN 2009801551511A CN 200980155151 A CN200980155151 A CN 200980155151A CN 102292461 A CN102292461 A CN 102292461A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phase extraction
solid
compound
wash
resin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801551511A
Other languages
English (en)
Inventor
K·格雷厄姆
A·罗特尔
D·弗兰克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN102292461A publication Critical patent/CN102292461A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B3/00—Extraction of metal compounds from ores or concentrates by wet processes
    • C22B3/20—Treatment or purification of solutions, e.g. obtained by leaching
    • C22B3/42—Treatment or purification of solutions, e.g. obtained by leaching by ion-exchange extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/16—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the conditioning of the fluid carrier
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
    • B01D15/424—Elution mode
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/282—Porous sorbents
    • B01J20/285—Porous sorbents based on polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B01J20/287—Non-polar phases; Reversed phases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
    • C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
    • C22B3/00—Extraction of metal compounds from ores or concentrates by wet processes
    • C22B3/20—Treatment or purification of solutions, e.g. obtained by leaching
    • C22B3/22—Treatment or purification of solutions, e.g. obtained by leaching by physical processes, e.g. by filtration, by magnetic means, or by thermal decomposition
    • C22B3/24—Treatment or purification of solutions, e.g. obtained by leaching by physical processes, e.g. by filtration, by magnetic means, or by thermal decomposition by adsorption on solid substances, e.g. by extraction with solid resins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/32—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/32—Bonded phase chromatography
    • B01D15/325—Reversed phase
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction
    • B01D15/361—Ion-exchange
    • B01D15/362—Cation-exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction
    • B01D15/361—Ion-exchange
    • B01D15/363—Anion-exchange
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N2030/009—Extraction
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/20—Recycling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Geochemistry & Mineralogy (AREA)
  • General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及使用固相萃取树脂洗脱放射性核素标记或放射性核素标记的化合物的方法、用于实施这样的方法的装置以及用于控制这样的装置的计算机程序。具体而言，本发明的方法使得能够使用阴离子交换树脂或反相树脂自动化合成放射性核素标记的化合物，并且包括通过用洗脱液实施“脉冲”洗脱来除去或洗脱与阴离子交换树脂结合的放射性核素标记(氟-18等)或者与反相树脂结合的放射性核素标记的化合物的步骤。

Description

使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法
本发明涉及使用固相萃取树脂洗脱放射性核素标记或放射性核素标记的化合物的方法、用于实施这样的方法的装置以及用于控制这样的装置的计算机程序。
发明背景
使用固相萃取树脂(例如阴离子交换树脂或反向树脂)自动化合成放射性核素标记的化合物的方法在本领域中早已为人所知。这样的方法已特别用于产生可用作示踪分子的放射性标记的化合物以供多种生物应用。这样的应用包括正电子发射体层摄影(PET)、微-PET或单光子发射计算体层摄影(SPECT)，它们是利用与具有生物相关性的分子相连的放射性的正电子发射同位素的核医学中的诊断技术。
作为放射性示踪剂的18F-放射性标记的分子是已知用于PET的放射性核素标记的化合物，将其向患者给药，并且通过检测系统(所谓的PET扫描仪)检测通过放射性同位素的衰变而发射的伽玛射线。
PET扫描提供了显示各放射性示踪剂在细胞、组织或生物体中的生物分布模式并由此检查体内生物过程的三维图像。
用于标记用作示踪剂的化合物的许多放射性同位素具有较短的半衰期。具体而言，PET扫描中使用的放射性核素通常是半衰期较短的正电子发射同位素，例如碳-11(半衰期约20分钟)、氮-13(半衰期约10分钟)、氧15(半衰期约2分钟)、氟-18(半衰期约110分钟)、碘-131(半衰期约8天)和碘-124(半衰期约4.2天)。因此，希望提供能够快速实施且产率高的生成放射性核素标记的化合物的合成方法。这对于所要用于如上所述的医疗用途的放射性核素标记的化合物尤其重要。例如，用于PET的18F-标记的示踪剂需要尽可能快地合成和纯化。
因此，希望提供能够在短时间内实施的合成方法，以增加最终产物，即放射性核素标记的化合物的绝对(non-corrected)放射化学产率。
而且，当使用自动化合成方法生成放射性核素标记的化合物时，重要的是使用相同的方法能够恒定地重复合成结果(例如通过最终产物的绝对放射化学产率测定的合成结果)。然而，已证明目前本领域已知的自动化合成方法以不稳定的产率生成产物。
发明内容
因此，本发明所要解决的问题是提供从固相萃取树脂上洗脱放射性核素标记或放射性核素标记的化合物的方法。本发明可实现恒定的产率、改进的放射性产率以及短的合成时间。
所述洗脱方法包括通过用洗脱液实施脉冲洗脱来除去或洗脱与固相萃取树脂结合的化合物的步骤，其中所述化合物是放射性核素标记或放射性核素标记的化合物。
任选地，在使用固相萃取树脂合成放射性核素标记的化合物的过程中使用本发明的方法。
所述问题通过在下文中详述的本发明的方法、本发明的装置和本发明的计算机程序三者而得以解决。
具体而言，本发明的合成方法，特别是使用固相萃取(SPE)树脂的放射性核素标记的化合物的自动化合成包括通过用洗脱液实施脉冲洗脱来除去或洗脱与固相萃取树脂结合的化合物的步骤。
术语“自动化合成”指在无人干预的情况下实施的化学合成。换言之，它是指由至少一台机器驱动和控制且在无需人工干预的情况下完成的过程。
令人惊奇地，在下文中详述的脉冲洗脱既能够实现放射性核素标记的化合物的恒定的高产率，又能够实现较短的合成时间。
如在下文中所述，能够用不同的固相萃取树脂实施所述方法。由于本发明的方法可以使用不同的固相萃取树脂，因此所述脉冲洗脱可以在自动化合成的不同步骤中发生。具体而言，可以在标记反应之前或之后实施脉冲洗脱，在所述标记反应中，在反应容器中用放射性核素标记前体分子以形成放射性核素标记的化合物。
在一优选实施方案中，与以脉冲方式洗脱的固相萃取树脂结合的化合物可以是可用于与前体分子反应以形成放射性核素标记的化合物的放射性核素标记。或者，所述与固相萃取树脂结合的化合物还可以是通过前体分子与放射性核素标记(例如在反应容器中)的反应而产生的放射性核素标记的化合物。
优选地，为了与前体分子反应以标记该前体而产生的放射性核素标记与阴离子交换树脂形式的固相萃取树脂结合。
而且，优选地，通过前体分子与放射性核素标记(例如在反应容器中)的反应而产生的放射性核素标记的化合物与反相树脂形式的固相萃取树脂结合。
因此，在本发明的方法中优选使用的固相萃取树脂是用于纯化放射性核素标记的阴离子交换树脂。所述固相萃取树脂还可以是用于(特别是使用高效液相色谱法(HPLC))纯化放射性核素标记的化合物的反相树脂。
所述固相萃取树脂(例如阴离子交换树脂或反相树脂形式的固相萃取树脂)可以包括多种不同材料或可以由其制成。优选选自下组的材料：二氧化硅及其衍生物，例如十八烷基-二氧化硅(单官能C18、三官能tC18)、C8、tC2、C4、苯基、HLB(亲水-亲脂平衡)Sep-Pak Dry(无水硫酸钠)和硅酸镁(Florisil
Figure BPA00001406945800031
)；AccellTM Plus CM(羧酸盐)，AccellTM Plus QMA(四甲基铵(quaternary methylammonium))、氧化铝A(酸性)、氧化铝B(碱性)、氧化铝N(中性)、氨基丙基(NH2)、氰基丙基(CN)、二醇、WCX(弱阳离子交换)、MCX(中等阳离子交换)、SCX(强阳离子交换)、WAX(弱阴离子交换)、MAX(中等阴离子交换)、SAX(强阴离子交换)、HILIC(亲水作用液相色谱)和DNPH-二氧化硅(涂布在二氧化硅吸着剂上的酸化二硝基苯肼试剂)。所有这些材料以及它们在含有这些树脂的固相萃取柱中的用途都是已知的。
可以用几乎任意放射性核素标记实施本发明的方法。优选地，所述放射性核素标记选自氟-18[18F]、溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123I]、碘-124[124I]、碘-125[125I]、碘-131[131I]和放射性金属，所述放射性金属例如镓-67[67Ga]、镓-68[68Ga]、钇-86[86Y]、钇-90[90Y]、镥-177[177Lu]、锝-99m[99mTc]、锝-94m[94mTc]、铼-186[186Re]、铼-188[188Re]和铟-111[111In]。更优选地，所述放射性核素标记是氟-18[18F]。
在本发明的方法中，优选用适合于所用的固相萃取树脂和结合于其上的化合物的溶剂或洗脱液来实施洗脱。所述洗脱液的体积与所述固相萃取树脂的质量之比通常是1∶1至1∶15。更优选地，该比率是1∶2至1∶10，更优选1∶2.5至1∶5。通常的体积是树脂质量的约2.5倍。例如，可以用250μl洗脱液洗脱100mg树脂(洗脱液体积与SPE树脂体积之比＝2.5)。
可以在10℃至100℃的温度下实施洗脱。优选地，其在20℃至50℃下实施。在一优选实施方案中，在环境温度下实施洗脱。还可以或者额外地将用于洗脱所述树脂的所述洗脱液加热，优选加热到20℃至100℃，优选加热到20℃至50℃。
固相萃取树脂的洗脱取决于所用的树脂的种类和欲从该树脂上洗脱的化合物。所述洗脱液可以包括或可以选自(各种pH值的)水；水性缓冲溶液；低级醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；有机溶剂，例如丙酮、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、己烷、乙醚、乙酸乙酯或上述的混合物。如果所述洗脱液是或包含水，那么所述水可以是各种pH值的，可以使用不同的酸(例如HCl、H2SO4、H3PO4)将水调节成较低的pH值，或使用不同的含金属碱(例如碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、草酸盐、氢氧化物)或有机碱(例如氢氧化铵或碳酸氢铵、四烷基铵的氢氧化物或碳酸氢盐、四烷基鏻的氢氧化物或碳酸氢盐)将水调节成较高的pH值。所述洗脱液还可以包含或含有离子液体和/或螯合基(例如18-冠醚-6或Kryptofix 2.2.2.)或它们的混合物。
本发明的核心方面是固相萃取树脂的脉冲洗脱。所述脉冲洗脱可以理解为由第一阶段、第二阶段和第三阶段的序列组成。在第一阶段中，将洗脱液施加到树脂上以将所述化合物从所述树脂上洗脱。第一阶段之后是第二阶段，在该阶段中不向所述树脂施加洗脱液。相反，使洗脱液与结合有所述化合物的树脂一起保温(incubate)以便有效地从所述树脂上洗脱所述化合物。然后，通过短的(正或负)压力期(第三阶段)从所述树脂上除去洗出液(即洗脱液和之前与所述树脂结合的化合物)，所述压力期可以是由用于实施所述固相萃取树脂的脉冲洗脱的工具(例如泵(压力泵或真空泵)或流量调节器)造成的，所述工具通过例如至少一个联接线(coupling line)，优选通过至少一个设计成可实现脉冲洗脱的阀与所要洗脱的固相萃取树脂相连。第三阶段的持续时间可以是10秒至100秒、优选30秒至50秒，在该阶段中，所述用于实施固相萃取树脂的脉冲洗脱的工具与所述树脂直接相连，例如打开阀以获取从泵通过连接联接线施加到所述树脂上的压力。
优选地，在本发明的方法中，实施第一阶段以及随后第二阶段和第三阶段的至少一种其它序列，在所述第一阶段中，所述洗脱液流入所述树脂中以进行洗脱，在所述第二阶段中，无洗脱液流入所述树脂中，第三阶段用于洗脱树脂。
第一洗脱阶段的持续时间可以是0.1秒至8秒，优选0.5秒至2秒。第二洗脱阶段(独立于第一阶段)也可以持续0.1秒至8秒，优选0.5秒至2秒。为洗脱所述树脂而施加的压力通常取决于所用树脂的种类、洗脱液的种类等。例如，可以使用1.5bar(100KN/m2)的正压。
在一优选实施方案中，至少第一阶段和第二阶段(任选地还有第三阶段)重复至少一次。可以视需要在本发明的方法中进一步重复包括第一阶段、第二阶段和任选包括第三阶段的序列，以从所述树脂上洗脱更多的所述化合物。如果仅重复第一阶段和第二阶段，则在已重复第一阶段和第二阶段之后实施第三阶段。重复的次数优选1至10次，更优选3至5次。
例如，在本发明的方法中，可以使用1秒的如第一阶段的打开周期(oncycle)、随后1秒的如第二阶段的关闭周期(off cycle)，用1ml洗脱液溶液实施洗脱。这一过程优选重复3至4次。在已实施所述顺序之后，将与所述固相萃取树脂相连的联接线中的阀打开例如50秒。
发明人惊奇地发现，由于洗脱溶液可以在柱上再次平衡并从所述树脂上洗脱更大量的化合物，因此脉冲洗脱使所述化合物的洗脱更为均匀，在所述脉冲洗脱的实施中，在如上所述的第二阶段中使洗脱液在固相萃取树脂上保温，并且其在短的压力和时间周期中释放。
本领域的技术人员会认识到，本发明的方法可用于从至少一种所要标记的前体分子获得多种放射性核素标记或放射性核素标记的化合物。
具体而言，本发明的方法可优选用于合成以下四类不同的放射性标记的化合物：
a)第一类化合物在国际专利申请WO 2006/066104中有述，该文献通过援引加入本文。式III表示一组非常优选的化合物：
Figure BPA00001406945800061
b)第二类化合物是如国际专利申请WO 2008/028533和美国专利6,870,069中所述的苯氧基苯胺衍生物，这些文献通过援引加入本文，该类化合物由式IV表示：
其中R是如上文和本文所述的放射性核素，并且F是氟。
可以使用本发明的方法获得的该类的一个特别优选的化合物是如式II所示的N-[2-(2-[18F]-氟代乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-乙酰胺([18F]-FEDAA)：
Figure BPA00001406945800063
c)第三类化合物在国际专利申请WO 2008/022396中有述，该文献通过援引加入本文，该类化合物由式V表示：
Figure BPA00001406945800071
其中：
D、G和L独立地选自：CH、C和N，并且J和M独立地选自C和N，条件是J和M中的至少一个是C，其中D、G、M、J和L中的至少两个是N；
X选自：O、NH、(CH2)n和S；
Y不存在或选自：O、NH、(CH2)n和S；
Z选自：NR1R2和芳基；
R1和R2独立地选自：氢，各自任选地被一个或多个取代基(卤素、C1-C6烷基)取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基和杂芳基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，所述杂环任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素和C1-C6烷基；
R3选自：卤素、C1-C10烷基和O-(C1-C10)烷基，其中C1-C10烷基是任选地取代的；
E是芳基或杂芳基，其中各自被一个或多个放射性核素标记(例如18F)取代或者被一个或多个以下取代基取代：C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、QC1-C10烷基、QC2-C10烯基、QC2-C10炔基、Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3或Q(CH2)P-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3，所述取代基各自被一个或多个放射性核素标记(例如18F)取代，并且其中p、q和r独立地是1至3的整数，并且其中
Q选自：NH、O和S；
m是0至3的数字；
n是1至4的数字，其中X中的n与Y中的n相同或不相同；
条件是R3是氟取代基，或者基团E包含氟取代基，或者基团Z包含氟取代基，进一步的条件是E不是4-氟苯基。
可以用本发明的方法标记的该类的一个特别优选的化合物是如式Vb所示的PBR111：
Figure BPA00001406945800081
d)第四类化合物在国际专利申请WO 2007/134362中有述，该文献通过援引加入本文，该类化合物由式VI表示：
Figure BPA00001406945800082
其中：
R是被放射性核素取代的烷基或被放射性核素取代的烷氧基；
R1、R2和R3各自独立地是H或疏水基团；并且R4和R5各自独立地是任选地被卤素取代的烷基或任选地被卤素取代的烷氧基。
可以用本发明的方法标记的该类的一个特别优选的化合物是如式VIb所示的[18F]DPA-714：N，N-二乙基-2-(2-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5，7-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-乙酰胺：
Figure BPA00001406945800083
优选地，从带有离去基团而不是放射性核素标记的前体实施如上所示放射性核素标记的化合物的合成。优选地，通过用放射性核素标记该取代离去基团来实施放射性标记反应。
特别优选地，所述放射性核素标记的化合物是18F-标记的化合物，因为它们可以有利地用于PET。
在所述放射性核素标记的化合物是18F标记的化合物的情况下，所述化合物优选地选自[18F]-氟胸苷([18F]-FLT)、6-[18F]-氟-L-DOPA、[18F]-氟米索硝唑、1-(5-脱氧-5-[18F]-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-硝基咪唑([18F]-FAZA)、[18F]-氟乙基螺哌隆、16a-[18F]-氟雌二醇、顺式-4-[18F]-氟-L-脯氨酸、2-[18F]-氟-1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖([18F]-FMAU)、[18F]-希罗达、9-[(4-[18F]-氟)-3-羟甲基丁基]-胍([18F]-FHBG)、14-[18F]-氟-6-硫代十七烷酸([18F]-FTHA)、[18F]-氟乙基酪氨酸([18F]-FET)、2-[18F]-氟-3-[2(S)-2-氮杂环丁烷基-甲氧基]-吡啶酒石酸盐([18F]-FAP)、[18F]-氟代乙酸盐、[18F]-fallypride、[18F]-氟马西尼、[18F]-氟-阿坦色林、[18F]-氟-司托哌隆、N，N-二乙基-[18F]-氟-甲基他莫昔芬、N-琥珀酰亚氨基-4-[18F]-氟苯甲酸酯([18F]-SFB)和2-(1，1-二环丙烯-2-基)-6-(([18F]-氟乙基)-甲基氨基)-萘([18F]-FDDNP)。特别优选地，使用本文所述的方法合成N-[2-(2-[18F]-氟代乙氧基)-5-甲氧基苄基]-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-乙酰胺([18F]-FEDAA)。[18F]-FEDAA特别适用于PET成像以检测患者的神经信息。
在一优选实施方案中，可以以使得所述放射性核素标记的化合物以一锅(one-pot)合成法合成的方式实施本发明的方法。一锅反应是可以在单个小瓶中进行的化学反应，向所述瓶中相继加入所有需要的试剂，并且随后的化学反应不需要将反应溶液或其一部分转移至另一小瓶中即可获得期望的放射性核素标记的化合物。在这方面，例如[18F]-放射性标记反应与随后通过添加酸或碱脱去保护基可被视为一锅反应。
而且，可以用本发明的方法(其为一步合成法)生成放射性核素标记的化合物。一步反应是所有必需的试剂可以同时混合在一起并且不需要随后添加另外的试剂即可获得期望的放射性核素标记的化合物的化学反应。
本发明所要解决的问题还可以通过用于洗脱放射性核素标记或放射性核素标记的化合物，特别是用于实施如上文和本文所述的方法的装置得以解决。这样的装置包含或含有至少一个含有适用于结合化合物的固相萃取树脂的柱和至少一个洗脱工具或用于用洗脱液将化合物从固相萃取树脂上实施脉冲洗脱的工具。所述洗脱工具可以是泵或流量调节器。
可以通过以下方式实现从所述固相萃取树脂上脉冲洗脱所述化合物：
a)使用至少一种气体(优选惰性气体，例如氦气、氩气、氮气或它们的任意混合物)向所述固相萃取树脂施加压力，或者
b)向所述固相萃取树脂施加真空。
通过以下方式实施所述固相萃取树脂的脉冲洗脱：通过至少一个阀打开和关闭至少一个连接所述洗脱工具和所述固相萃取树脂的联接线，使得可以以脉冲方式向所述树脂施加压力或真空，导致与所述树脂结合的化合物被脉冲洗脱。相应地，所述洗脱工具可以是例如真空泵、(正)压力泵或流量调节器。含有可以通过压力或真空洗脱的固相萃取树脂的模块是本领域已知的并且是可商购获得的。
所述装置还可以包含用于使前体与放射性核素反应的反应容器。可以特别地从图3的描述推导出所述装置的其它特征，图3描述了本发明的装置的一优选实施方案。
本发明所要解决的问题还可以通过用于控制如上文和本文所述的装置的计算机程序或计算机程序产品(特别是当储存在诸如软盘、U盘或CD的存储设备时，特别是在计算机上使用时)得以解决。这样的程序被设计成通过控制至少一个泵来实现含有用于结合化合物(特别是结合如上文和本文所述的化合物)的固相萃取树脂的柱的脉冲洗脱，所述泵用于用洗脱液实施所述固相萃取树脂的脉冲洗脱。
具体而言，所述程序控制至少一个阀的打开和关闭，所述阀用于打开或关闭至少一个连接洗脱装置(例如泵)与固相萃取树脂的联接线，通过以脉冲方式施加(正)压力或真空(负压)，用洗脱液从所述树脂上洗脱化合物。
从本文给出的方法的描述中可以明白所述装置和所述计算机程序的其它特征。
附图
图1显示放射合成[18F]-FEDAA的反应路线。
图2显示合成典型的18F标记的化合物的步骤的流程图。
图3显示用于用至少一种固相萃取树脂自动化合成放射性核素标记的化合物的装置的示意图，该装置特别适合于作为放射性核素标记的化合物的[18F]-FEDAA的自动化合成。
图4显示在[18F]-FEDAA的放射合成中使用非脉冲洗脱法后在自动化合成器内使用的QMA柱上的残留活性的表格。
图5显示在[18F]-FEDAA的放射合成中使用脉冲洗脱法后在自动化合成器内的QMA柱上的残留活性的表格。
图6显示在[18F]-FEDAA的放射合成中使用非脉冲洗脱法后在自动化合成器内的Chromafix C18柱上的残留活性的表格。
图7显示在[18F]-FEDAA的放射合成中使用脉冲洗脱法后在自动化合成器内的Chromafix C18柱上的残留活性的表格。
图8显示[18F]-FEDAA的UV和放射性(γ)色谱图。作为放射性核素标记的化合物的[18F]-FEDAA的HPLC使用ACE C18 3μ4.6×50mm柱形式的固相萃取树脂；流速是1ml/min。使用45％的MeCN水溶液10分钟，使用95％的MeCN水溶液10分钟。
附图说明
图1显示通过用[18F]形式的放射性核素标记进行标记来从作为前体分子的化合物(I)放射合成[18F]-FEDAA(II)的反应路线。
图2显示生成18F放射性标记的化合物的优选合成方法的步骤的流程图。
图3显示用于自动化合成放射性核素标记的化合物的装置1(合成机器)的示意图。具体而言，所示装置可用于实施自动化合成放射性核素标记的化合物的方法，其包含至少一种如上文和本文所述的固相萃取(SPE)树脂。所述装置特别适合于自动化放射合成[18F]-FEDAA。
结合图1所示的从前体分子(I)合成[18F]-FEDAA(II)的反应说明如图3所示的装置1的用途。所述前体分子(I)含有作为保护(离去)基团的甲磺酸基，它在反应中被18F放射性核素标记取代。
关于本文中未提及的所用的化学品和反应参数的详情可以从例如
Figure BPA00001406945800111
等人，年度报告2002，生物无机和放射药物化学研究所(Institute ofBioinorganic and Radiopharmaceutical Chemistry)，FZR-363，40获得。
通过含有第一阀3和第二阀4的第一给料管2将目标流体中所含的作为放射性核素标记的[18F]-氟离子引入四甲基铵树脂(QMA)形式的第一固相萃取树脂10上。QMA柱10可根据吸附作用从所述目标流体中提取[18F]-氟离子。可以将第一固相萃取树脂10置于测量室(未显示)中以测量该第一固相萃取树脂上的放射性。此时，将5GBq[18F]捕集在QMA-柱形式的第一固相萃取树脂10上，所述QMA柱用0.5mol/l K2CO3溶液预处理并用水洗涤。
第一固相萃取树脂10通过也含有第二阀4的第一联接线6与第一贮存容器5相连。该第一贮存容器5含有Kryptofix 2.2.2和碳酸钾在含水乙腈中的溶液(洗脱液)。可以使用真空或载气(例如氮气)将第一贮存容器5的内容物施加到第一固相萃取树脂10上。而且，该第一固相萃取树脂10还与反应容器20相连，在该反应容器中发生用放射性核素标记(此处为[18F]-氟化物)来标记前体分子的反应。第一固相萃取树脂10通过含有第三阀8和第四阀9的第二联接线17与该反应容器20相连。
通过具有所述第三阀8的联接线将从第一固相萃取树脂10中分离的[18O]H2O从该第一固相萃取树脂10移入[18O]H2O的第二贮存容器12中。
如图3中可以看出的，通过具有第七阀28的第三联接线18将反应容器20与欲用放射性核素标记的前体分子的第三贮存容器22连接。反应容器20还通过具有第八阀29的第四联接线19与洗脱液的第四贮存容器24连接。通过第二联接线17和第三联接线18，可将放射性核素标记(此处为[18F]-氟化物)和前体分子(图1的化合物I)引入发生前体标记的反应容器20中，以便形成放射性核素标记的化合物(此处为[18F]-FEDAA)。通过第二联接线17和第三联接线18，使用真空或气体(例如氢气)将浸提物引入反应容器20中。可以通过第五联接线21，用惰性气体(例如氦气)填充反应容器20。为了从反应容器20中释放气体，将具有第五阀14和第六阀16的第六联接线13与反应容器20连接，该阀可实现反应容器20的排气。
使用脉冲洗脱从QMA柱10形式的第一固相萃取树脂上洗脱放射性核素标记(此处为[18F]-氟化物)。使用cryptofix K2.2.2./K2CO3溶液(溶解在0.2ml H2O和0.8ml乙腈(ACN)中的1.0mg K2CO3、5.0mg K2.2.2.)作为洗脱液，在5秒的第一阶段将该洗脱液注入QMA柱10中，随后的第二阶段(保温期)持续5秒。然后，进行洗脱液向QMA柱10中的另一次注入，持续5秒(另一个第一阶段)，随后进行5秒的保温期(另一个第二阶段)。所述第一阶段和第二阶段是脉冲洗脱顺序的一部分。
具体而言，将从QMA柱10上洗脱的[18F]转移到反应容器20中。如上所述，通过以5秒的周期用第二阀4(ACG-SV1)重复关闭和重新打开输入管(afferent tubing)，以脉冲模式进行洗脱。将洗脱液通过第二联接线17移入反应容器20中，用真空和氮气干燥。在第三阶段使用真空将洗脱液转移到反应容器20中，所述真空由真空泵23形式的洗脱工具产生。真空泵23通过具有第五阀14和第六阀16的第六联接线13与反应容器20连接，第五阀14和第六阀16需要与第三阀8和第四阀9一起设置，以便由真空泵23产生的真空可以从第一固相萃取树脂10上洗脱放射性核素标记(此处为[18F]-氟化物)并将其转移到反应容器20中。
随后，通过第三联接线18将前体(此处为图1中显示的化合物I)从第三贮存容器22中加入到反应容器20中。将反应容器20中的反应混合物加热到120℃的温度，并保温5分钟。由此形成放射性核素标记的产物，此处为[18F]-FEDAA。为了获得反应容器20的所需温度，装置1含有加热/冷却工具20a和搅拌工具20b。
在反应容器20中完成前体的放射性核素标记以形成放射性核素标记的化合物之后，通过含有第九阀32的第七联接线31将产物从反应容器20中移入流体传感器35中。
流体传感器35检测第七联接线31中的流体，并直接设置在用于将合成的放射性核素标记的化合物加载到前置柱49形式的第二固相萃取树脂上的样品进料阀36之前，合成的放射性核素标记的化合物被从前置柱49中加载到反相树脂或制备HPLC-柱50形式的第三固相萃取树脂上。
在本实施例中，从第二固相萃取树脂49和/或第三固相萃取树脂50上洗脱放射性核素标记的化合物(此处为[18F]-FEDAA)的过程不以脉冲方式进行。然而，还可以将HPLC泵55设计成例如能够实现脉冲洗脱。然后，可以通过用于控制泵55和/或至少一个阀的程序或在计算机上运行的计算机程序控制泵55，以实现第二固相萃取树脂49和第三固相萃取树脂50的脉冲洗脱。
然后，将从HPLC-柱50上洗脱的放射性核素标记的化合物转移到含有水(15ml)的小瓶45中。将所得溶液转移到C18柱形式的第四固相萃取树脂60上，溶液被“捕集”在其中。随后用水(2ml)洗涤C18柱。也使用脉冲洗脱实施C18柱60的洗脱，通过脉冲洗脱将放射性核素标记的化合物转移入产品瓶70中。为了从C18柱60上洗脱[18F]-FEDAA，使用贮存在第六贮存容器67中的乙醇(1000μl)。通过具有第十阀77和第十一阀78的第八联接线75，按照上述脉冲方式(周期为1秒)将乙醇引入C18柱60中。通过三次以上以脉冲方式打开和关闭第十二阀81并在之后将该阀打开50秒来实施C18柱60的洗脱。
实施例
作为放射性核素标记的化合物的[18F]-FEDAA的合成
使用图3所示的用于自动化放射性标记(此处为放射性氟化)的装置合成[18F]-FEDAA。
将5GBq[18F]捕集在QMA-柱形式的第一固相萃取树脂上，所述QMA柱用0.5mol/l K2CO3溶液预处理并用水洗涤。随后，用K222/K2CO3溶液(溶解在0.2ml H2O和0.8ml乙腈(ACN)中的1.0mg K2CO3、5.0mg K222)将[18F]洗脱到预热到60℃的反应器中。通过以5秒的周期用阀(ACG-SV1)重复关闭和重新打开输入管，以脉冲模式进行洗脱。
通过在温和干燥氮气流的辅助下，在弱真空下加热至110℃，持续10分钟来蒸发溶剂。干燥[18F]KF/K2.2.2.，然后加入溶解在DMF(600μl)中的2mg前体，并在120℃的反应温度下加热。5分钟后，停止加热，并将反应器冷却至室温，持续2分钟。用3ml用于制备HPLC的洗脱液(比例为60/40的MeCN/水)稀释反应混合物，并对该溶液施以制备HPLC分离。
截取含有[18F]-FEDAA的部分并用水稀释，然后将其捕集在ChromafixC18柱形式的第二固相萃取树脂上。用水洗涤该柱，并通过以1秒的周期用阀(ACG-SV1)重复关闭和重新打开输入管并随后将阀打开50秒，用1000μl乙醇以脉冲模式洗脱[18F]-FEDAA。
从向QMA柱中添加[18F]直至洗脱C18柱的总合成时间为50分钟，并且与文献(J.Med.Chem，.2004，47，2228-2235)中报道的2％至60％的产率相比，其提供恒定的50％至60％的衰变校正的放射化学产率。

Claims (17)

1.通过实施脉冲洗脱从固相萃取树脂上洗脱放射性核素标记或放射性核素标记的化合物的方法。
2.使用固相萃取树脂合成放射性核素标记的化合物的方法，其包括通过实施脉冲洗脱从固相萃取树脂上洗脱与所述固相萃取树脂结合的化合物。
3.根据权利要求2的方法，其为自动化合成方法。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述与固相萃取树脂结合的化合物是用于与前体分子反应以形成放射性核素标记的化合物的放射性核素标记，或是通过使前体分子与放射性核素标记在反应容器中反应而产生的放射性核素标记的化合物。
5.根据权利要求1至4的方法，其中所述固相萃取树脂包含选自下组的材料或由其制成：二氧化硅及其衍生物，例如十八烷基-二氧化硅(单官能C18、三官能tC18)、C8、tC2、C4、苯基、HLB(亲水-亲脂平衡)Sep-Pak Dry(无水硫酸钠)和硅酸镁(Florisil
Figure FPA00001406945700011
)；AccellTM Plus CM(羧酸盐)，AccellTM PlusQMA(四甲基铵)、氧化铝A(酸性)、氧化铝B(碱性)、氧化铝N(中性)、氨基丙基(NH2)、氰基丙基(CN)、二醇、WCX(弱阳离子交换)、MCX(中等阳离子交换)、SCX(强阳离子交换)、WAX(弱阴离子交换)、MAX(中等阴离子交换)、SAX(强阴离子交换)、HILIC(亲水作用液相色谱)和DNPH-二氧化硅(涂布在二氧化硅吸着剂上的酸化二硝基苯肼试剂)。
6.根据权利要求1至5的方法，其中所述固相萃取树脂是用于结合放射性核素标记的阴离子交换树脂。
7.根据权利要求1至6的方法，其中所述固相萃取树脂是用于纯化放射性核素标记的化合物，特别是使用HPLC纯化放射性核素标记的化合物的反相树脂。
8.根据权利要求1至7的方法，其中所述放射性核素标记选自氟-18[18F]、溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123I]、碘-124[124I]、碘-125[125I]、碘-131[131I]和放射性金属，所述放射性金属例如镓-67[67Ga]、镓-68[68Ga]、钇-86[86Y]、钇-90[90Y]、镥-177[177Lu]、锝-99m[99mTc]、锝-94m[94mTc]、铼-186[186Re]、铼-188[188Re]和铟-111[111In]。
9.根据权利要求1至8的方法，其中用于从所述固相萃取树脂上洗脱所述化合物的洗脱液的体积与所述固相萃取树脂的质量之比是约1∶1至约1∶15。
10.根据权利要求1至9的方法，其中用洗脱液洗脱所述固相萃取树脂，所述洗脱液包含或选自：水；水性缓冲溶液；低级醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；有机溶剂，例如丙酮、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、己烷、乙醚、乙酸乙酯或它们的混合物。
11.根据权利要求1至10的方法，其中所述脉冲洗脱包括：
-第一阶段，其中洗脱液流入所述固相萃取树脂中以进行洗脱，随后
-第二阶段，其中无洗脱液流入所述固相萃取树脂中，随后
-第三阶段，其中洗出液从所述固相萃取树脂中流出。
12.根据权利要求11的方法，其中
所述第一阶段的持续时间为0.1秒至5秒，优选为0.5秒至2秒，
所述第二阶段的持续时间为0.1秒至5秒，优选为0.5秒至2秒，和/或
所述第三阶段的持续时间为10秒至100秒，优选为30秒至50秒。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述第一阶段和所述第二阶段的序列重复至少一次，优选多达10次，更优选多达5次。
14.根据权利要求1至13的方法，其中所述放射性核素标记的化合物选自式III、IV、V和VI的化合物。
15.用于洗脱放射性核素标记或放射性核素标记的化合物，特别是用于实施根据权利要求1至14的方法的装置，其包含：
-含有用于结合化合物的固相萃取树脂的柱，和
-用于实施所述固相萃取树脂的脉冲洗脱的工具。
16.根据权利要求15的装置，其中所述用于实施所述固相萃取树脂的脉冲洗脱的工具是压力泵、真空泵或流量调节器。
17.用于控制根据权利要求15或16的装置，特别是在计算机上使用时用于控制所述装置的计算机程序，其中所述计算机程序被设计成例如通过控制泵来实现含有用于结合化合物的固相萃取树脂的柱的脉冲洗脱，所述泵用于实施所述固相萃取树脂的脉冲洗脱。
CN2009801551511A 2008-12-22 2009-12-12 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法 Pending CN102292461A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08075961 2008-12-22
EP08075961.6 2008-12-22
PCT/EP2009/008901 WO2010072342A2 (en) 2008-12-22 2009-12-12 A method for the synthesis of a radionuclide-labeled compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102292461A true CN102292461A (zh) 2011-12-21

Family

ID=41606732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801551511A Pending CN102292461A (zh) 2008-12-22 2009-12-12 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110305618A1 (zh)
EP (1) EP2379757A2 (zh)
JP (1) JP2012513373A (zh)
KR (1) KR20110106895A (zh)
CN (1) CN102292461A (zh)
CA (1) CA2747575A1 (zh)
WO (1) WO2010072342A2 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104762666A (zh) * 2013-11-13 2015-07-08 通用电气健康护理有限公司 双重运行盒
CN104991013A (zh) * 2015-06-18 2015-10-21 北京市农林科学院 一种用于链格孢毒素检测的多功能净化柱及其使用方法
CN105148558A (zh) * 2015-08-11 2015-12-16 北京农业质量标准与检测技术研究中心 一种净化真菌毒素的固相萃取柱及其应用
CN105778981A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 中国石油天然气股份有限公司 固相萃取富集柴油中含氮化合物的方法
CN106178596A (zh) * 2016-09-13 2016-12-07 中华人民共和国张家港出入境检验检疫局 固相萃取加压装置
CN106415734A (zh) * 2014-05-13 2017-02-15 保罗·谢勒学院 生产43Sc放射性核素及其放射性药物用于正电子发射断层显像
CN110612272A (zh) * 2017-05-10 2019-12-24 Itm同位素技术慕尼黑股份公司 制备用于放射性药物目的的高纯度68Ge材料的方法
CN111485123A (zh) * 2020-04-13 2020-08-04 中国科学院近代物理研究所 一种从大量、低比活度Mo溶液中分离99mTc的装置及方法
CN114761100A (zh) * 2019-10-12 2022-07-15 阿尔特姆斯产品公司 分离镓-68的系统和方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
GB201420094D0 (en) * 2014-11-12 2014-12-24 Ge Healthcare Ltd Flouride trapping arrangement
EP1990310A1 (en) * 2007-04-23 2008-11-12 Trasis S.A. Method for the preparation of reactive 18F fluoride, and for the labeling of radiotracers, using a modified non-ionic solid support and without any evaporation step
AU2009225407B2 (en) 2008-03-21 2013-09-05 The General Hospital Corporation Compounds and compositions for the detection and treatment of Alzheimer's disease and related disorders
JP5376130B2 (ja) * 2009-03-24 2013-12-25 独立行政法人日本原子力研究開発機構 抗体標識が可能な無担体１７７Ｌｕの分離精製法
US9139316B2 (en) 2010-12-29 2015-09-22 Cardinal Health 414, Llc Closed vial fill system for aseptic dispensing
US20130022525A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Methods and compositions for drying in the preparation of radiopharmaceuticals
US9417332B2 (en) 2011-07-15 2016-08-16 Cardinal Health 414, Llc Radiopharmaceutical CZT sensor and apparatus
WO2013012822A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Systems, methods, and devices for producing, manufacturing, and control of radiopharmaceuticals
US20130020727A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc. Modular cassette synthesis unit
GB201223178D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Ge Healthcare Ltd Dose recordal
GB201420093D0 (en) * 2014-11-12 2014-12-24 Ge Healthcare Ltd Pet tracer purification system
NL2014828B1 (en) * 2015-05-20 2017-01-31 Out And Out Chemistry S P R L Method of performing a plurality of synthesis processes of preparing a radiopharmaceutical in series, a device and cassette for performing this method.
CN112827472A (zh) * 2020-12-30 2021-05-25 中国原子能科学研究院 固相萃淋材料、其制备方法及其在废液中提取锝的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006066104A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2007134362A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 The University Of Sydney 2-ARYLPYRAZOLO[L,5-α]PYRIMIDIN-3-YL ACETAMIDE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR TRANSLOCATOR PROTEIN (18 KDA)
WO2008022396A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors
WO2008028533A1 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Phenyloxyaniline derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891649A (en) * 1996-08-08 1999-04-06 California Institute Of Technology Real-time biochemical assay telemetering system
US6870069B2 (en) 2003-01-10 2005-03-22 National Institute Of Radiological Sciences Phenyloxyaniline derivatives
JP4519774B2 (ja) * 2003-11-11 2010-08-04 日本メジフィジックス株式会社 放射性フッ素標識化合物の製造方法
ATE548112T1 (de) * 2005-09-29 2012-03-15 Siemens Medical Solutions Mikrofluidikchip, der zur synthese von radioaktiv markierten molekülen in einem für die bilderzeugung am menschen mittels positronenemissionstopographie geeigneten massstab befähigt ist
US20090311157A1 (en) * 2006-12-21 2009-12-17 Colin Steel Nucleophilic radiofluorination using microfabricated devices
KR101009712B1 (ko) * 2007-02-22 2011-01-19 재단법인 아산사회복지재단 양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와이를 이용한 플루오린-18의 표지방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006066104A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
WO2007134362A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 The University Of Sydney 2-ARYLPYRAZOLO[L,5-α]PYRIMIDIN-3-YL ACETAMIDE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR TRANSLOCATOR PROTEIN (18 KDA)
WO2008022396A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors
WO2008028533A1 (en) * 2006-09-04 2008-03-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Phenyloxyaniline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.HAMACHER等: "Computer-aided synthesis(cas) of no-carrier-added 2-(18f)fluoro-2-deoxy-d-glucose:an efficient automated system for the aminopolyether-supported nucleophilic fluorination", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION APPLICATIONS AND INSTRUMENTATION PART A:APPLIED RADIATION AND ISOTOPES》 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104762666A (zh) * 2013-11-13 2015-07-08 通用电气健康护理有限公司 双重运行盒
US10357578B2 (en) 2014-05-13 2019-07-23 Paul Scherrer Institut Production of 43SC radionuclide and radiopharmaceuticals thereof for use in positron emission tomography
CN106415734A (zh) * 2014-05-13 2017-02-15 保罗·谢勒学院 生产43Sc放射性核素及其放射性药物用于正电子发射断层显像
CN106415734B (zh) * 2014-05-13 2019-02-15 保罗·谢勒学院 生产43Sc放射性核素及其放射性药物用于正电子发射断层显像
CN105778981A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 中国石油天然气股份有限公司 固相萃取富集柴油中含氮化合物的方法
CN105778981B (zh) * 2014-12-23 2017-09-01 中国石油天然气股份有限公司 固相萃取富集柴油中含氮化合物的方法
CN104991013A (zh) * 2015-06-18 2015-10-21 北京市农林科学院 一种用于链格孢毒素检测的多功能净化柱及其使用方法
CN104991013B (zh) * 2015-06-18 2017-03-01 北京市农林科学院 一种用于链格孢毒素检测的多功能净化柱及其使用方法
CN105148558A (zh) * 2015-08-11 2015-12-16 北京农业质量标准与检测技术研究中心 一种净化真菌毒素的固相萃取柱及其应用
CN105148558B (zh) * 2015-08-11 2017-05-10 北京农业质量标准与检测技术研究中心 一种净化真菌毒素的固相萃取柱及其应用
CN106178596A (zh) * 2016-09-13 2016-12-07 中华人民共和国张家港出入境检验检疫局 固相萃取加压装置
CN110612272A (zh) * 2017-05-10 2019-12-24 Itm同位素技术慕尼黑股份公司 制备用于放射性药物目的的高纯度68Ge材料的方法
CN110612272B (zh) * 2017-05-10 2022-07-08 Itm同位素技术慕尼黑股份公司 制备用于放射性药物目的的高纯度68Ge材料的方法
CN114761100A (zh) * 2019-10-12 2022-07-15 阿尔特姆斯产品公司 分离镓-68的系统和方法
CN111485123A (zh) * 2020-04-13 2020-08-04 中国科学院近代物理研究所 一种从大量、低比活度Mo溶液中分离99mTc的装置及方法
CN111485123B (zh) * 2020-04-13 2022-04-19 中国科学院近代物理研究所 一种从大量、低比活度Mo溶液中分离99mTc的装置及方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2379757A2 (en) 2011-10-26
CA2747575A1 (en) 2010-07-01
WO2010072342A3 (en) 2010-08-19
KR20110106895A (ko) 2011-09-29
JP2012513373A (ja) 2012-06-14
US20110305618A1 (en) 2011-12-15
WO2010072342A2 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102292461A (zh) 使用交换树脂合成放射性核素标记的化合物的方法
Dash et al. Production of 177 Lu for targeted radionuclide therapy: available options
Lu et al. Synthesis of [18F] fallypride in a micro-reactor: rapid optimization and multiple-production in small doses for micro-PET studies
DK2799091T3 (en) System, device and method for the preparation of tracers and transfer of materials during radiosynthesis
Bouvet et al. Synthesis of hypoxia imaging agent 1-(5-deoxy-5-fluoro-α-D-arabinofuranosyl)-2-nitroimidazole using microfluidic technology
Kumar et al. The chemistry and radiochemistry of hypoxia-specific, radiohalogenated nitroaromatic imaging probes
US8968701B2 (en) Usage of low to medium-pressure liquid chromatography for the purification of radiotracers
EP2556372A1 (en) Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents
Pretze et al. Automated preparation of [18F] AFP and [18F] BFP: Two novel bifunctional 18F-labeling building blocks for Huisgen-click
Inkster et al. A novel 2-cyanobenzothiazole-based 18 F prosthetic group for conjugation to 1, 2-aminothiol-bearing targeting vectors
Lin et al. Long-term evaluation of TiO2-based 68Ge/68Ga generators and optimized automation of [68Ga] DOTATOC radiosynthesis
US7482498B2 (en) Device and process for nucleophilic fluorination
Läppchen et al. Automated synthesis of [18F] gefitinib on a modular system
Zhernosekov et al. A 140Nd/140Pr radionuclide generator based on physico-chemical transitions in 140Pr complexes after electron capture decay of 140Nd-DOTA
Haveman et al. State of the art procedures towards reactive [18F] fluoride in PET tracer synthesis
Pascali et al. The radiosynthesis of [18F] PK 14105 as an alternative radioligand for peripheral type benzodiazepine binding sites
NL2017628B1 (en) Isomeric Transition Radionuclide Generator, such as a 177mLu/177Lu Generator
Lakshminarayanan et al. Fully automated synthesis of O-(2′-[18F] fluoroethyl)-l-tyrosine ([18F] FET) using solid phase extraction (SPE) purification with neutral alumina
JP7022132B2 (ja) 固相コンディショニング
Ryzhikov et al. Preparation of [1 8 F] Flumazenil, a Potential Radioligand for PET Imaging of Central Benzodiazepine Receptors, by Isotope Exchange
El-Shaboury et al. Synthesis of radioiodinated 4-[* I] iodoantipyrine via isotopic exchange
Jiang et al. Automated radiosynthesis of [18F] FMPEP-d2 for cannabinoid receptor PET imaging
Ishikawa et al. Simple automated preparation of O-[11C] methyl-L-tyrosine for routine clinical use
Wang et al. N‐[3‐[4‐(2‐methoxyphenyl) piperaziny‐1‐yl] propyl] cyclam: synthesized as a potential 5‐HT1A receptor ligand and labelled with 99mTc‐nitrido core
CN101200448B (zh) β-榄香烯衍生物及其Re配合物和188Re标记物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1164947

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111221

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1164947

Country of ref document: HK