CN104762666A - 双重运行盒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的化学工艺、新的盒构造和新的软件。本发明允许一个热室中的一个合成器在同一天连续生产两批[18F]-标记PET示踪剂。

Description

双重运行盒
技术领域
本发明涉及用于[18F]-标记化合物的自动合成的装置和方法，[18F]-标记化合物特别是适合用作用于正电子放射断层摄影术(PET)的体内成像剂的那些。特别地，本发明的重点是使用仅一个可弃盒(cassette)来自动合成多于一批的[18F]-标记化合物。
背景技术
用作体内成像剂的放射性标记化合物目前通常通过自动合成设备(或“放射合成器”)来制备。这类自动合成设备可购自各种供应商，包括：GEHealthcare；CTI Inc.；Ion Beam Applications S.A.(Chemin du Cyclotron 3，B-1348Louvain-La-Neuve，比利时)；Raytest(德国)和Bioscan(美国)。放射化学在被设计成可移除且可互换地装配到设备上的“盒”或“筒(cartridge)”中以设备的移动部件的机械运动控制盒操作的方式发生。合适的盒可作为通过多个步骤组装到设备上的部件套件来提供，或者可作为通过单个步骤而附接的单件来提供，从而减少人为误差的风险。单件布置通常是可弃单次使用盒，其包含执行给定批次放射性药物制备所需的所有反应剂、反应容器和设备。
市售的GE Healthcare FASTlabTM盒是可弃单件型盒的例子，其预装有反应剂，包括阀的线性阵列，各阀连结到可附接反应剂或小瓶的端口。各阀有一个公-母接头，该公-母接头与自动合成设备的对应移动臂对接。这样，当盒附接到设备时，臂的外旋控制阀的打开或封闭。设备的额外移动部件被设计成夹在注射器柱塞顶端上，且从而提高或压低注射器筒。FASTlabTM盒具有成线性阵列25个相同三通阀，其例子在图1和2中示出。图1例示市售FDG磷酸盐FASTlabTM盒，且图2例示市售FDG柠檬酸盐FASTlabTM盒。
图1和2的盒上的[18F]-氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)的合成通过利用18O(p，n)18F-反应产生的[18F]氟化物的亲核氟化来进行。这样产生的[18F]氟化物进入位置6处的盒，并经由位置5处的管道行进到置于位置4处的QMA(季甲基铵阴离子交换)固相萃取(SPE)柱。[18F]氟化物通过离子交换反应被保留，并允许18O-水流过盒的共同通路，以在位置1处被回收。然后，保留在QMA上的[18F]氟化物利用洗脱液(位置2的KryptofixTM 222乙腈溶液和碳酸钾)被洗脱，抽出到位置3的注射器中并进入反应容器中(通过三条管道连接，一条管道通向位置7、8和25中的各个)。使水蒸发并向反应容器添加三氟甘露糖前体(来自位置12)。然后，截获并因此经由位置17处的管道从位置18处的环境tC18SPE柱上的[18F]氟化物分离[18F]标记的三氟甘露糖([18F]氟四乙酰葡萄糖，FTAG)，以经历与NaOH(来自位置14处的小瓶)的水解，以移除乙酰基保护基团。然后，使所得的水解碱性溶液在位于位置24处的注射器中中和，在磷酸盐构造(图1)的情况下，利用磷酸，或在柠檬酸盐构造的(图2)情况下，利用存在于柠檬酸盐缓冲剂中的盐酸。经由位置21处的管道在位置20处的氧化铝SPE柱上进行潜在残留[18F]氟化物的移除，并经由位置23处的管道在位置22处的HLB SPE柱(用于图1的磷酸盐盒)或tC18SPE柱(用于图2的柠檬酸盐盒)上进行弱亲水性杂质的移除。最终纯化的[18F]FIDG溶液经由连接在位置19处的长管道转移到收集小瓶中。
在图1和2例示的各已知[18F]FDG盒的情况中，FASTlabTM盒上的两个位置是空闲的，即位置9和10。在这些位置处，在阀上放置有帽。
典型的[18F]FDG生产现场一天最少生产2批[18F]FDG。但是，由于FASTlabTM盒、输送管线上的残余活性和一批完成后来自废瓶的影响，出于安全原因，不可能在相同设备上执行上述工艺的紧接运行。这与相对大尺寸的FASTlabTM设备共同意味着为了使用该工艺在同一天中生产第二批[18F]FDG，需要在第二个热室中具有第二个设备。
需要一种装置，以在同一天且在仅一个热室中使用FASTlabTM生产多于一批的[18F]FDG。对于上述两种市售的FASTlabTM[18F]FDG盒，使用了共计25个位置中的23个。因此，不可能将用于第二批的所有重复构件安装到相同盒上。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了一种用于合成多批[18F]-标记正电子放射断层摄影术(PET)示踪剂的盒(1)，其中所述盒包括：
(i)用于所述多批中各批的阴离子交换柱(3，4)；
(ii)反应容器(5)；
(iii)包含用于所述多批中各批的一份洗脱液的小瓶(2)；
(iv)包含用于所述多批中各批的一份前体化合物(precursor compound)的小瓶(6)；
(v)反应剂小瓶(7，8，9)，其中各反应剂小瓶包含用于所述多批中各批的一份反应剂；
(vi)可选地，用于脱保护的固相萃取(SPE)柱(10)和/或用于纯化的一个或更多个SPE柱(11，12)；和
(vii)用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的装置。
在本发明的另一方面中，提供了一种用于合成多批[18F]-标记PET示踪剂的方法，其中，所述方法包括：
(a)将第一份的[18F]氟化物截获到第一阴离子交换柱(3)上；
(b)在反应容器(5)中提供第一份的前体化合物；
(c)换第一份的洗脱液通过所述第一阴离子交换柱(3)，以将所述第一份的[18F]氧化物洗脱到所述反应容器(5)中；
(d)将反应容器(5)加热预定的时间，以得到粗制的[18F]-标记PET示踪剂；
(e)可选地在SPE柱(10)上对所述粗制的[18F]-标记PET示踪剂进行脱保护；
(f)可选地在一个或更多个SPE柱(11，12)上纯化所述粗制的[18F]-标记PET示踪剂；
(g)清洁所述反应容器(5)和所述SPE柱(10，11，12)；
(h)重复步骤(a)-(g)一次或更多次，每次使用后续份的[18F]氟化物、后续的阴离子交换柱(4)和后续份的[18F]FDG前体化合物；
其中，所述方法在单个盒(1)上进行。
在本发明的另一方面中，提供了一种包含计算机可读程序代码的非瞬时性存储介质，其中，该计算机可读程序代码的执行导致处理器执行以上限定的本发明方法的步骤。
本发明允许一个热室中的一个合成器连续地生产多批[18F]-标记PET示踪剂。在本文中已证实，对于两个连续[18F]FDG批次中的各批都获得了良好的生产率，以及良好的截获和进入活性的洗脱。以下在实施例1中描述的两个批次的质量控制分析证实，各批次满足对[18F]FDG的药典要求。
附图说明
图1和图2例示了用于每盒生产一批[18F]-标记化合物的已知盒的例子。
图3例示了适合在FASTlabTM上进行两次[18F]FDG运行的盒。
图4例示了用于使用如图3例示的单个盒在FASTlabTM上生产两批[18F]FDG的工作流程。
具体实施方式
术语“盒”是指设计成以如下方式可移除且可互换地装配到自动合成设备上的单次使用的设备件，即，合成器移动部件的机械运动从盒的外部(即外部地)控制盒的操作。在本发明盒的上下文中使用的术语“单次使用”是指盒在丢弃之前使用一次，以用于生产多批[18F]-标记PET示踪剂。合适的盒包含阀的线性阵列，各阀连结到可附接反应剂或小瓶的端口(或者通过针头穿刺倒置的隔膜密封小瓶，或者通过气密的结合接头)。在一个实施方式中，各阀是三通阀。在一个实施方式中，各阀是包括可旋转旋塞的旋塞阀。各阀具有公-母接头，该公-母接头与自动合成设备的对应移动臂对接。这样，当盒附接到自动合成设备时，臂的外旋控制阀的打开或封闭。自动合成设备的额外运转部件被设计成夹在注射器柱塞顶端上，并且从而提高或压低注射器筒。盒是通用的，通常具有可附接反应剂的若干位置，并且具有适合附接反应剂的注射器小瓶或层析柱的若干位置。盒总是包括反应容器，其通常构造成使得盒的3个或更多个端口连接到其，以允许反应剂或溶剂从盒上的各种端口转移。盒需更被设计成适合放射性药物的生产，且因此由药用级且耐放射分解的材料制成。在本发明的一个实施方式中，单次使用的盒是FASTlabTM盒，即，适合用于与FASTlabTM自动合成设备一起使用的盒。
在本发明的一个实施方式中，盒的不同元件选择性地流体连通。术语“选择性地流体连通”是指可以选择流体是否可通到和/或从本发明的一个特征通向另一个特征，例如通过使用合适的阀。在本发明的一个实施方式中，合适的阀是三通阀，其具有三个端口并且欲使三个相关端口中的任意两个与彼此流体相通，同时流体地隔离第三个端口。在本发明的另一个具体实施方式中，合适的阀是包含可旋转旋塞的旋塞阀。在一个实施方式中，盒的构件沿共同通路选择性地流体连通。术语“共同通路”应理解为本发明的系统或盒的其它构件选择性地流体连通的流体通路。在一个实施方式中，共同通路是线性流体通路。在一个实施方式中，共同通路由耐辐射的刚性药用级聚合材料制成。合适的这类材料的非限制性例子包括聚丙烯、聚乙烯、聚砜和在一个实施方式中，所述共同通路由聚丙烯或聚乙烯制成。
术语“自动合成设备”是指基于Satyamurthy等(1999Clin Positr Imag；2(5)：233-253)描述的单元操作原理的自动化模块。术语“单元操作”是指将复杂的过程减少成一系列简单的操作或反应，其可应用于众多材料。这类自动合成设备对于本发明的方法是优选的，特别是当需要放射性药物成分时。它们可购自各种供应商(上文的Satyamurthy等)，包括：GE Healthcare；CTIInc；Ion Beam Applications S.A.(Chemin du Cyclotron 3，B-1348Louvain-La-Neuve，比利时)；Raytest(德国)和Bioscan(美国)。自动合成设备被设计成用在合适地构造的放射性工作室或“热室”中，该放射性工作室或“热室”提供合适的放射屏蔽来保护操作人员免受潜在的放射剂量，以及提供通风以移除化学和/或放射性蒸汽。通过使用盒，自动合成设备具有通过简单地更换盒来以最小的交叉污染的风险制备各种不同的放射性药物的灵活性。该方法还具有以下优点：简化装配从而减小操作失误的风险、改善的GMP(良好生产规范)顺应性、多示踪剂能力、生产运行之间的快速转变、盒和反应剂的预运行自动诊断检查、化学反应剂与待执行合成的自动条形码交叉检查、反应剂可追踪性、单次使用且从而没有交叉污染的风险、防篡改和滥用。
本文中在多批[18F]-标记PET示踪剂的上下文中使用的术语“多个”意指多于一个批次，其中在一个单次使用的盒上合成多于一个批次。在一方面中，术语多个指两个批次，即第一批和第二批。术语“第一批”和“第二批”表示在相同盒上生产的[18F]-标记PET示踪剂的两个独立连续的合成，第二批仅在第一批的生产已完成后，即产物已收集到产物收集小瓶后生产。术语“批”用来指一批最终合成的[18F]-标记PET示踪剂。这意味着在同一天可生产多批，且不需要打开其中存在盒和自动合成器的热室。
“[18F]-标记PET示踪剂”是包含18F原子且适合用作PET示踪剂的化合物。[18F]-标记PET示踪剂的非限制性例子包括[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)、[18F]氟米索硝唑([18F]FMISO)、[18F]氟胸苷([18F]FLT)、[18F]氧硝基咪唑阿拉伯呋喃糖苷([18F]FAZA)、[18F]氟乙基胆碱([18F]FECH)、[18F]氟环丁烷-1-羧酸([18F]FACBC)、[18F]氟马西尼(flumanezil)([18F]FMZ)、[18F]酪氨酸、[18F]阿坦色林(altanaserine)、4-[18F]氟-3-碘代苄胍([18F]FIBG)、间-[18F]氟苄胍([18F]mFBG)和[18F]5-氟尿嘧啶。在本发明的一个实施方式中，[18F]-标记化合物选自[18F]FDG、[18F]FMISO、[18F]FLT和[18F]FACBC。在本发明的另一个实施方式中，[18F]-标记化台物是[18F]FDG。
本发明上下文中的“反应容器”是本发明的盒的容器，在此可送入合成所需的反应物和反应剂，并且以适当的顺序移除(多种)产物。反应容器具有适于容纳反应物和反应剂的内部容积，并且由耐辐射的药用级材料制成。
本发明方法的上下文中的“份”是用于在一批PET示踪剂的合成中使用的足量特定反应剂。
“前体化合物”在此应理解为放射性标记化合物的非放射性衍生物，设计成以最少数量的步骤(理想的是单个步骤)定点地发生具有可检测标记的便利化学形式的化学反应，以给出所需的放射性标记化合物。为保证定点标记，前体化合物可具有保护基团。这类前体化合物是合成的，并且可以以良好的化学纯度便利地获得。众所周知，有许多前体化合物适合用来合成[18F]-标记化合物，例如在“Handbook of Radiopharmaceuticals：Radiochemistry andAplications”(2003 John Wiley & Sons Ltd.，Wench & Redvanly，Eds.)的第7章中教导的。
术语“保护基团”是指如下基团，其阻碍或抑制非期望化学反应，但是其被设计成具有足够的反应性，使得它可以在不改变其余分子的足够温和的条件下从所讨论的官能基团裂解，以得到所需产物。保护基团及它们的移除方法(即“脱保护”)对于本领域技术人员而言是熟知的，并且在‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，Theorodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，(第四版，John Wiley & Sons，2007)中有记载。
本文使用的术语“反应剂”是指在特定[18F]-标记PET示踪剂的合成中使用的溶剂和反应物的术语。它们适当地贮存在反应剂小瓶中。术语“反应剂小瓶”意指如下小瓶，其容纳用于在[18F]-标记PET示踪剂的生产中使用的反应剂之一，该反应剂之一足够用于所需的多个批次的生产。术语“足够”指保证可获得多个批次的适量反应剂。通常，该数量略多于所要求的准确量。代表性的反应剂小瓶由耐辐射的刚性药用级聚合物制成。容纳在所述反应剂小瓶中的合适反应剂包括乙醇、乙腈、脱保护剂和缓冲剂。在一个实施方式中，所述脱保护剂选自HCl、NaOH和H3PO4。在一个实施方式中，所述脱保护剂是NaOH。在一个实施方式中，所述缓冲剂基于弱酸，例如选自柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐和抗坏血酸盐。例如，在本发明的[18F]-标记化合物是[18F]FDG的情况下，单次使用的盒包括容纳乙醇的反应剂小瓶、容纳乙腈的一个反应剂小瓶、容纳NaOH的另一个反应剂小瓶，还有容纳缓冲剂(其基于选自柠檬酸盐或磷酸盐的弱酸)的另一个反应剂小瓶。
术语“固相萃取(SPE)”是指如下样品制备过程，通过其，溶液中的化合物基于它们分别对于样品经过的固体(“固相”或“固定相”)和它们在其中溶解的溶剂(“移动相”或“液相”)的亲合力而彼此分离。结果是所关心的化合物或者保留在固相上，或者保留在移动相中。通过固相的部分被收集或丢弃，这取决于其是否含有所关心的化合物。如果保留在固定相上的部分含有所关心的化合物，那么其可在额外的步骤中从固定相移除以用于收集，在该额外的步骤中，利用称为“洗脱液”的另一种溶液冲洗固定相。对于本发明而言，使用“SPE柱”(通常又称作“SPE筒”)适合地执行SPE，它很容易市购，并且通常是填装有固相的注射器形柱的形式。大多数已知的固相基于二氧化硅，其已键合到特定官能基团，例如不同长度的烃链(适用于反相SPE)、季铵或氨基基团(适用于阴离子交换)，和磺酸或羟基(适用于阳离子交换)。
术语“洗脱”指使溶液通过SPE柱，以用于释放已结合到固相的所关心的一种或多种化合物。
上文与SPE结合使用的术语“洗脱液”通常还特定地与本发明的单次使用的盒结合使用，以指用于洗脱截获在阴离子交换柱上的[18F]氟化物的洗脱液。适合在[18F]-标记化合物的合成中使用的[18F]氟化物通常作为来自核反应18O(p，n)18F的水溶液来获得。为了提高[18F]氟化物的反应性并且减少或最小化由水的存在导致的羟基化副产物，通常在反应前从[18F]氟化物移除水，并且使用无水反应溶剂执行氟化反应(Aigbirhio等，1995，J Fluor Chem；70：279-87)。用来增加放射性氟化反应的[18F]氟化物的反应性的另一步骤是在移除水之前添加阳离子反离子(cationic counterion)。使该阳离子反离子溶解在有机水溶液中，并将该溶液用作洗脱液来从阴离子交换柱(其上已截获有[18F]氟化物)洗脱[18F]氟化物。在一个实施方式中，所述有机水溶液是乙腈或甲醇的水溶液。在一个实施方式中，所述有机水溶液是乙腈的水溶液。适当地，反离子在无水反应溶剂内应具有足够的溶解度，以维持[18F]氧化物的溶解度。因此，典型使用的反离子包括大而软的金属离子，例如铷或铯、用穴状配体(例如KryptofixTM222)配合的钾，或四烷基铵盐，其中优选用穴状配体(例如KryptofixTM222)配合的钾或四烷基铵盐。术语KryptofixTM222(或K222)在此指化合物4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷的市售制剂。
本发明上下文中的“用于脱保护的SPE柱”是如下SPE柱，其具有固相，具有保护基团的前体化合物在[18F]-标记反应后保留在该固相上，以移除保护基团并获得所需的[18F]-标记PET示踪剂。在一个实施方式中，用于脱保护的SPE柱是本文中限定的反相SPE柱。
“反相SPE”利用非极性改性的固相和极性的移动相。化合物通过疏水相互作用而被保留，并使用非极性洗脱溶剂而被洗脱，以破坏将化合物结合到固相的力。反相SPE柱的非限制性例子包括C18、tC18、C8、CN、Diol、HLB、Porapak、RDX和NH2SPE柱。在本发明的一个实施方式中，反相SPE柱是tC18或HLB SPE柱。在一个实施方式中，所述反相SPE柱是HLB SPE柱。在本发明的另一个实施方式中，反相SPE柱是tC18柱。在本发明的一些实施方式中，tC18柱是环境tC18柱，有时候被称作长tC18柱或tC18加柱。在一个实施方式中，用于脱保护的反相SPE柱是环境tC18柱。
“正相SPE”利用极性改性的固相和非极性的移动相。化合物通过亲水相互作用而被保留，并使用极性大于原始移动相的溶剂破坏结合机理来被洗脱。正相SPE柱的非限制性例子包括氧化铝、二醇和二氧化硅SPE柱。在本发明的一个实施方式中，所述正相SPE柱是氧化铝SPE柱。
“阴离子交换SPE”利用化合物上的带电基团对吸附剂表面上的带电基团的静电吸引，并且可用于在溶液中带电的化合物。化合物的主要保留机理主要基于化合物上的带电基团对键合到二氧化硅表面的带电基团的静电吸引。具有中和化合物的官能基团或吸附剂表面上的官能基团的pH的溶液用来洗脱所关心的化合物。阴离子交换SPE柱的非限制性例子为季铵阴离子交换(QMA)SPE柱。
术语“用于清洁的装置”指选择性地流体连接到待清洁构件的反应剂源。选择性的流体连接适当地包含阀和一段柔性管。用于清洁的合适反应剂包括乙醇和乙腈、其水溶液、和水。本发明上下文中的术语“清洁”指使适量的一种或更多种反应剂通过待清洁构件，以使其适合用于制备后续批次的[18F]-标记PET示踪剂的过程。在一个实施方式中，用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的所述装置包含流体地连接到所述反应容器且流体地连接到所述SPE柱的水源。合适的水源是注射用水。在一个实施方式中，所述水源是流体地连接到所述盒的水袋。在一个实施方式中，用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的所述装置包含流体地连接到用于脱保护的所述SPE柱的乙腈源。在一个实施方式中，用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的所述装置包含流体地连接至用于纯化的所述SPE柱的乙醇源。在一个实施方式中，所述反应剂源存在于本发明盒中包含的小瓶中。
术语“截获”指将特定的一种化合物或多种化合物结合到SPE柱的固相的过程。
术语“通过”指通过选择性地打开阀来允许反应物、反应剂或反应溶液流过特定构件的行为。
本文的术语“加热”意思是应用热以促进特定化学反应的发生。在本文设想的[18F]-标记的上下文中，热适当地为在100-150℃的范围中的温度短时间地持续约2-10分钟。
本文使用的术语“纯化(purifying)”或“纯化(purification)”可理解为获得基本纯的[18F]-标记化合物的过程。术语“基本”是指活动、特性、性质、状态、结构、项目或结果的完全或接近完全的程度或等级。术语“基本纯的”可理解为可能是理想的完全纯的[18F]-标记化合物，但也可以是足够纯以适合用作PET示踪剂的[18F]-标记化合物。术语“适合用作PET示踪剂”意思是基本纯的[18F]-标记化合物适用于对哺乳动物受试者静脉内给药，然后PET成像，以获得[18F]-标记化合物的位置和/或分布的一个或更多个临床有用的图像。在本发明的一个实施方式中，纯化通过各自如上限定的反相SPE柱和/或正相SPE柱来执行。
本发明上下文中的术语“清洁”指使适量的一种或更多种反应剂通过待清洁构件，以使其适合用于制备后续批次的[18F]-标记PET示踪剂的过程。在一个实施方式中，本发明方法上下文中的清洁步骤包括用水冲洗反应容器和SPE柱。在本发明方法的另一个实施方式中，所述清洁步骤包括在用水冲洗之前用乙腈冲洗SPE柱。在本发明方法的另一个实施方式中，所述清洁步骤包括在用水冲洗前用乙醇冲洗所述SPE柱(11，12)。
在本发明方法的一个实施方式中，该步骤依次进行。
本发明的一个示例性例子是[18F]FDG在FASTlabTM(GE Healthcare)上的合成。第一[18F]FDG合成类似于目前在FASTlabTM上的[18F]FDG处理，其使用相同数量的反应剂。在第一[18F]FDG处理的最后，第一批被送往第一产物收集小瓶。在该阶段，在不同小瓶中有足够的残余反应剂以用于第二[18F]FDG合成。在输送第一[18F]FDG批次后，FASTlabTM保持在等待模式。从这一刻起，FASTlabTM准备接收来自回旋加速器的放射性，以用于第二[18F]FDG合成。一旦来自回旋加速器的[18F]氧化物溶液到达盒的圆锥小瓶，操作人员就可以开始第二[18F]FDG处理，其以用1ml的乙腈清洁tC18柱和用注射用水冲洗纯化柱开始。反应容器在第一合成过程中已被清洗。在干燥步骤前，第二QMA柱和管道被添加到盒，以确保[18F]氟化物的适当的截获和洗脱。在将[18F]氟化物洗脱到反应器中之后，以与第一[18F]FDG合成相同的方式执行剩下的[18F]FDG处理。使用单独的出口管线。盒允许两个[18F]FDG主体具有它们自己的出口管线、除菌过滤器和产物收集小瓶，使得批次的分离是彻底的。
图3是本发明盒的非限制性例子的示意图，其被设计成用来放射合成2个连续批次的[18F]FDG。
实例简述
实施例1描述了两批[18F]FDG在一个FASTlabTM盒上的合成。
实例中使用的缩写列表
[18F]FDG            [18F]氟脱氧葡萄糖
[18F]FTAG           [18F]氟四乙酰葡萄糖
GC                 气相层析
HLB                亲水亲脂平衡
IC                 离子层析
K222               4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷
MeCN               乙腈
min                分钟
NCY                未校正生产率
ppm                百万分之
QMA                季甲基铵
SPE                固相萃取。
实例
实例1：两批[18F]FDG在一个FASTlabTM盒上的合成
使用如图3例示的盒构造使用下述方法(该方法中的编号为图3中的参考标号，除非说明为“位置”，该“位置”是图3的盒上从左至右的位置1-25中的一个)生产两个连续批次的[18F]FDG：
(i)用800μL MeCN(来自小瓶7)来调节tC18环境SPE柱(10)，并用5mLH2O来调节HLB SPE柱(11)和氧化铝SPE柱(12)中的各个。
(ii)用从回旋加速器Cyclone 18/9(IBA)提取的高能质子束轰击[18O]-H2O来得到[18F]氟化物，并将其经由位置6处的圆锥容器转移到盒。
(iii)[18F]氟化物在QMA柱(3)上被截获，并从浓水分离，该浓水经由通过位置5-4-1的通路被收集在外部小瓶中。
(iv)将(来自小瓶2的)洗脱液抽出到位置3处的注射器中，并使其穿过QMA柱(3)以释放[18F]氟化物并送到反应容器(5)。
(v)反应容器(5)中的水蒸汽通过在120℃下添加少量25mg/mL的三氟甘露糖前体(位置12处的小瓶6)而被催化。
(vi)将三氟甘露糖前体(来自小瓶6)抽出到位置11处的注射器中，并转移到位置10的反应容器(5)中，在此于125℃下执行标记反应2分钟。
(vii)所得的放射性标记中间体[18F]FTAG在位置18处的tC18环境柱(10)的上侧上被截获，并因此与未反应的氟化物分离。
(viii)使(来自小瓶8的)氢氧化钠通过柱(10)，以将[18F]FTAG转化为由位置24处的注射器收集的[18F]FDG。
(ix)使用(来自小瓶9的)磷酸执行所得的碱性溶液的中和。
(x)将最终产物送至经两个连续的纯化柱(11，12)(即位置23的HLB和位置20的氧化铝)连接在位置21的第一外部收集小瓶(13)。
(xi)用来自位置13(小瓶7)的乙腈冲洗tC 18环境，并用连接到位置15处长钉(spike)的水袋的水来清洗反应器、纯化柱和管道。
(xii)如步骤(ii)中那样将来自回旋加速器的第二批[18F]氟化物转移到盒。
(xiii)[18F]氟化物在设在位置8处的新QMA柱(4)上被截获，并从浓水分离，该浓水经由通过位置7-8-19-1的通路而被收集在外部小瓶中
(xiv)使用来自位置8处的QMA(4)的[18F]氟化物，如第一批那样进行步骤(iv)-(ix)。
(xv)第二批[18F]FDG经由位置23(HLB)和20(氧化铝)的相同柱(11，12)而被纯化，然后转移到由位置22的管道连接的新的外部收集小瓶(14)。
该盒构造对于第一批(图4顶部)在盒左侧具有浓水再循环通路，且对于第二批(图4下方)在盒右侧具有浓水回收通路(可能有浓水的歧管的污染)，其中盒上的7个位置被占用，即位置6用于活性入口，位置1连接浓水小瓶，位置4用于QMA 1，位置5用于QMA 1的管道，位置7用于QMA 2，位置8用于QMA 2的管道，且位置19用于回收来自第2批的浓水。
通过校准电离室VEENSTRA(VIK-202)来测定起始活性、最终活性和残留活性。
为了确定生产率，进行下列生产率计算：
-如果ΔTf＝合成起始时间后的运行时间(分钟)
-如果Af＝最终活性(mCi)
-cAf＝关于合成起始(分钟)的校正最终活性(mCi)＝Af.Exp(In(2)×(ΔTf/110))，其中110＝[18F]氧化物的半衰期(分钟)
-如果cAi＝关于合减起始(mCi)的校正起始活性(mCi)
-如果ΔTs＝合成持续时间
-校正生产率(CY)＝(cAf/cAi)×100
-未校正生产率(NCY)＝CY×Exp(In(2)×(-ΔTs/110))。
下列结果涉及利用该盒构造获得的起始活性、最终活性和残留活性：
为了控制质量，测定了pH、葡萄糖浓度、醋酸浓度和K222浓度。
使用Metrohm 744pH计测定pH。
通过离子层析(IC)确定葡萄糖浓度，其中分析条件是：
-DionexIC系统
-Dionex Carbopak PA 10柱，4.0×250mm，25℃
-溶剂KOH 100mM1mL/min
-电化学检测器30℃。
用于FGD的标准组成为：
-葡萄糖＝25μg/mL
-FDM＝50μg/rnL
-FDG＝50μg/mL
-CIDG＝50μg/mL。
醋酸量的确定使用在配备有CP-8400自动取样器的Varian CP-3800上和下列参数下进行的气相层析(GC)来评价：
-柱：Macherey-Nagel624-LB柱，30m×0.32mm ID，1.80μm膜
-注射：体积1μL，分流比1∶10，注入器在250℃下
-载气：氦10PSI 5mL/min
-温度：从0至3分钟为80℃，从3至9分钟以20℃/min从80到200℃，且最后从9至10分钟为200℃
-检测器：FID在250℃下(He为20mL/min，H2为30mL/min，且压缩空气为260mL/min)
-使用的对照品：500ppm w/w(其相当于极限5000ppm的十分之一)下的醋酸溶液。
最终产物中K222的量通过将样品点在TLC板上来确定，该TLC板用碘铂酸盐显色溶液(0.5g的氯铂酸六水合物：H2PtCl6.6H2O(！高吸湿性！)，9g碘化钾：KI，200mL的蒸馏水)浸透，并将其与1、5、10、50和100ppm的K222标准溶液比较。所得着色的色度与溶液中存在的K222量成正比。
获得下列结果：
运行# pH 葡萄糖(μg/rl) 醋酸(ppm) K222(ppm)
3a 6.3 324.48 917 1
3b 6.1 352.60 1081 10
4a 6.1 - 1187 1
4b 5.4 - 863 15

Claims (41)

1.一种用于合成多批[18F]-标记正电子放射断层摄影术(PET)示踪剂的盒(1)，其特征在于，所述盒包括：
(i)用于所述多批中各批的阴离子交换柱(3，4)；
(ii)反应容器(5)；
(iii)包含用于所述多批中各批的一份洗脱液的小瓶(2)；
(iv)包含用于所述多批中各批的一份前体化合物的小瓶(6)；
(v)反应剂小瓶(7，8，9)，其中，各反应剂小瓶包含用于所述多批中各批的一份反应剂；
(vi)可选地，用于脱保护的固相萃取(SPE)柱(10)和/或用于纯化的一个或更多个SPE柱(11，12)；和
(vii)用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的装置。
2.根据权利要求1所述的盒，其特征在于，所述PET示踪剂选自[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)、[18F]氟米索硝唑([18F]FMISO)、[18F]氟胸苷([18F]FLT)、[18F]氟硝基咪唑阿拉伯呋喃糖苷([18F]FAZA)、[18F]氟乙基胆碱([18F]FECH)、[18F]氟环丁烷-1-羧酸([18F]FACBC)、[18F]氟马西尼([18F]FMZ)、[18F]酪氨酸、[18F]阿坦色林、4-[18F]氟-3-碘代苄胍([18F]FIBG)、间-[18F]氟苄胍([18F]mFBG)和[18F]5-氟尿嘧啶。
3.根据权利要求2所述的盒，其特征在于，所述PET示踪剂选自[18F]FDG[18F]FLT、[18F]FMISO和[18F]FACBC。
4.根据权利要求3所述的盒，其特征在于，所述PET示踪剂是[18F]FDG。
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的盒，其特征在于，所述阴离子交换柱(3，4)是季铵阴离子交换(QMA)柱。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的盒，其特征在于，所述洗脱液包含溶解在有机水溶液中的阳离子反离子。
7.根据权利要求6所述的盒，其特征在于，所述阳离子反离子选自铷、铯、用穴状配体配合的钾，和四烷基铵盐。
8.根据权利要求7所述的盒，其特征在于，所述阳离子反离子是用穴状配体配合的钾。
9.根据权利要求8所述的盒，其特征在于，所述穴状配体是4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(Kryptofix 2.2.2)。
10.根据权利要求6-9中的任一项所述的盒，其中所述有机水溶液是乙腈或甲醇的水溶液。
11.根据权利要求10所述的盒，其特征在于，所述有机水溶液是乙腈的水溶液。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的盒，其特征在于，用于脱保护的所述SPE柱(10)是反相SPE柱。
13.根据权利要求12所述的盒，其特征在于，所述反相SPE柱是C18柱。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的盒，其特征在于，用于纯化的所述一个或更多个SPE柱(11，12)包括正相SPE柱。
15.根据权利要求14所述的盒，其特征在于，所述正相SPE柱是氧化铝SPE柱。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的盒，其特征在于，用于纯化的所述一个或更多个SPE柱(11，12)包括反相SPE柱。
17.根据权利要求16所述的盒，其特征在于，所述反相柱是HLB SPE柱。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的盒，其特征在于，用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的所述装置包括流体地连接到所述反应容器且流体地连接到所述SPE柱的水源。
19.根据权利要求18所述的盒，其特征在于，用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的所述装置包括流体地连接到用于脱保护的所述SPE柱(10)的乙腈源。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的盒，其特征在于，用于清洁所述反应容器和所述SPE柱的所述装置包括流体地连接到用于纯化的所述SPE柱的乙醇源。
21.一种用于合成多批[18F]-标记PET示踪剂的方法，其特征在于，所述方法包括：
(a)将第一份[18F]氟化物截获到第一阴离子交换柱(3)上；
(b)在反应容器(5)中提供第一份前体化合物；
(c)使第一份洗脱液通过所述第一阴离子交换柱(3)，以将所述第一份[18F]氟化物洗脱到所述反应容器(5)中；
(d)将反应容器(5)加热预定时间，以得到粗制的[18F]-标记PET示踪剂；
(e)可选地在SPE柱(10)上对所述粗制的[18F]-标记PET示踪剂进行脱保护；
(f)可选地在一个或更多个SPE柱(11，12)上纯化所述粗制的[18F]-标记PET示踪剂；
(g)清洁所述反应容器(5)和所述SPE柱(10，11，12)；
(h)重复步骤(a)-(g)一次或更多次，每次使用后续份的[18F]氟化物，后续的阴离子交换柱(4)和后续份的[18F]FDG前体化合物；
其中，所述方法在单个盒(1)上执行。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述PET示踪剂选自[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)、[18F]氟米索硝唑([18F]FMISO)、[18F]氟胸苷([18F]FLT)、[18F]氟硝基咪唑阿拉伯呋喃糖苷([18F]FAZA)、[18F]氟乙基胆碱([18F]FECH)、[18F]氟环丁烷-1-羧酸([18F]FACBC)、[18F]氟马西尼([18F]FMZ)、[18F]酪氨酸、[18F]阿坦色林、4-[18F]氟-3-碘代苄胍([18F]FIBG)、间-[18F]氟苄胍([18F]mFBG)和[18F]5-氟尿嘧啶。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述PET示踪剂选自[18F]FDG[18F]FLT、[18F]FMISO和[18F]FACBC。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述PET示踪剂是[18F]FDG。
25.根据权利要求21-23中的任一项所述的方法，其特征在于，所述第一阴离子交换柱(3)和所述后续的阴离子交换柱(4)是季铵阴离子交换(QMA)柱。
26.根据权利要求21-25中的任一项所述的方法，其特征在于，所述洗脱液包含溶解在有机水溶液中的阳离子反离子。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述阳离子反离子选自铷、铯、用穴状配体配合的钾，和四烷基铵盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述阳离子反离子是用穴状配体配合的钾。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述穴状配体是4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(Kryptofix 2.2.2)。
30.根据权利要求26-29中的任一项所述的方法，其特征在于，所述有机水溶液是乙腈或甲醇的水溶液。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述有机水溶液是乙腈的水溶液。
32.根据权利要求21-31中的任一项所述的方法，其特征在于，用于脱保护的所述SPE柱(10)是反相SPE柱。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述反相SPE柱是C18柱。
34.根据权利要求21-33中的任一项所述的方法，其特征在于，用于纯化的所述一个或更多个SPE柱(11，12)包括正相SPE柱。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述正相SPE柱是氧化铝SPE柱。
36.根据权利要求21-35中的任一项所述的方法，其特征在于，用于纯化的所述一个或更多个SPE柱(11，12)包括反相SPE柱。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述反相柱是HLB SPE柱。
38.根据权利要求21-37中的任一项所述的方法，其特征在于，所述清洁步骤包括用水冲洗所述反应容器(5)和所述SPE柱(10，11，12)。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述清洁步骤包括在用水冲洗前用乙腈冲洗所述SPE柱(10)。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其特征在于，所述清洗步骤包括在用水冲洗前用乙醇冲洗所述SPE柱(11，12)。
41.一种包含计算机可读程序代码的非瞬时性存储介质，其特征在于，该计算机可读程序代码的执行导致处理器执行在权利要求21-40中的任一项中限定的步骤。
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