KR20160085769A - 18f-표지된 화합물의 합성을 위한 이중 실행 카세트 - Google Patents

18f-표지된 화합물의 합성을 위한 이중 실행 카세트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 새로운 화학 공정, 새로운 카세트 구성, 및 새로운 소프트웨어를 제공한다. 본 발명은 하나의 방사능 차폐 구획 내의 하나의 합성기가 같은 날에 [18F]-표지된 PET 트레이서의 2개의 배치를 순차적으로 생산할 수 있도록 한다.

Description

18F-표지된 화합물의 합성을 위한 이중 실행 카세트{DUAL RUN CASSETTE FOR THE SYNTHESIS OF 18F-LABELLED COMPOUNDS}
본 발명은 [18F]-표지된 화합물의 자동 합성을 위한 장치 및 방법, 특히 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 위한 생체내 영상화제로서 사용하기 적합한 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 주안점은 단지 하나의 일회용 카세트를 사용하는 [18F]-표지된 화합물의 하나 초과의 배치의 자동 합성에 대한 것이다.
생체내 영상화제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 화합물은 현재 일반적으로 자동 합성 장치 (다른 표현으로서, "방사성 합성기")에 의해 제조된다. 상기 자동 합성 장치는 지이 헬쓰케어 (GE Healthcare); 씨티아이 인크. (CTI Inc.); 이온 빔 애플리케이션스 에스.에이. (Ion Beam Applications S.A., 벨기에 비-1348 류벤-라-누브 케민 두 사이클로트론 3); 레이테스트 (Raytest, 독일) 및 바이오스캔 (USA)을 포함하는 다양한 공급처로부터 상업적으로 이용가능하다. 방사화학 (radiochemistry)은 장치의 이동부의 기계적 이동이 카세트의 작동을 제어하는 방식으로, 장치에 제거가능하며 교환가능하게 끼워지도록 설계된 "카세트" 또는 "카트리지"에서 발생한다. 적합한 카세트는 많은 단계를 거쳐 장치에 조립되는 부품의 키트로서 제공될 수 있거나, 또는 1단계로 부착되어 인간의 실수 위험을 감소시키는 일체 성형품 (single piece)으로서 제공될 수 있다. 일체 성형품 배열은 제시된 방사성 의약품 배치의 제조를 수행하기 위해 필요한 모든 시약, 반응 용기 및 장치를 포함하는 일반적으로 일회용 단일 사용 카세트이다.
상업적으로 이용가능한 지이 헬쓰케어 FASTlab™ 카세트는 시약 또는 바이알이 부착될 수 있는 포트에 각각 연결된 밸브의 선형 어레이를 포함하는, 시약이 미리 로딩된 일회용 일체 성형품 타입의 카세트의 예이다. 각각의 밸브는 자동 합성 장치의 대응하는 이동 아암 (arm)과 결부되는 암수 접합부 (male-female joint)를 갖는다. 아암의 외부 회전은 따라서 카세트가 장치에 부착된 때에 밸브의 개폐를 제어한다. 장치의 추가의 이동부가 주사기 플런저 선단부 (plunger tip) 상에 고정되고, 따라서 주사기 배럴 (barrel)을 들어올리거나 내리누르도록 설계된다. FASTlab™ 카세트는 선형 어레이로 25개의 동일한 3방 밸브 (3-way valve)를 갖고, 그 예가 도 1 및 2에 제시된다. 도 1은 상업적으로 이용가능한 FDG 포스페이트 FASTlab™ 카세트를 보여주고, 도 2는 상업적으로 이용가능한 FDG 시트레이트 FASTlab™ 카세트를 보여준다.
도 1 및 2의 카세트에서 [18F]플루오로데옥시글루코스 ([18F]FDG)의 합성은 18O(p,n)18F- 반응에 의해 생산된 [18F]플루오라이드를 사용한 친핵성 플루오르화에 의해 수행된다. 이와 같이 생산된 [18F]플루오라이드는 위치 6에서 카세트에 도입되고, 위치 5의 배관을 통해 위치 4에 위치하는 QMA (사급 메틸 암모늄 음이온 교환) 고상 추출 (SPE) 컬럼으로 이동한다. [18F]플루오라이드는 이온-교환 반응에 의해 보유되고, 18O-물은 카세트의 공통 경로를 통해 유동하여 위치 1에서 회수되게 된다. QMA에서 보유된 [18F]플루오라이드는 이어서, 위치 3에서 주사기 내에 끌어들여져 반응 용기 (하나의 배관이 각각의 위치 7, 8 및 25로 이어지는 3개의 배관에 의해 연결됨) 내로 도입되는 용리제 용액 (위치 2에서 크립토픽스(Kryptofix)™ 222 및 탄산칼륨의 아세토니트릴 용액)으로 용리된다. 물은 증발되고, 만노스 트리플레이트 전구체 (위치 12로부터)가 반응 용기에 첨가된다. 이어서, [18F]-표지된 만노스 트리플레이트 ([18F]플루오로테트라아세틸글루코스, FTAG)가 포획 (trapping)되고, 아세틸 보호기를 제거하기 위해 NaOH (위치 14의 바이알로부터)를 사용한 가수분해를 거치기 위해 위치 17의 배관을 통해 위치 18의 환경 (environmental) tC18 SPE 컬럼 상의 [18F]플루오라이드로부터 분리된다. 생성되는 가수분해된 염기성 용액은 이어서 포스페이트 구성의 경우에 인산 (도 1) 또는 시트레이트 구성의 경우에 시트레이트 완충제에 존재하는 염산 (도 2)으로 위치 24에 위치하는 주사기에서 중화된다. 잠재적인 잔류 [18F]플루오라이드 제거는 위치 21의 배관을 통해 위치 20의 알루미나 SPE 컬럼에서 발생하고, 약한 친수성의 불순물의 제거는 위치 23의 배관을 통해 위치 22의 HLB SPE 컬럼(도 1의 포스페이트 카세트의 경우) 또는 tC18 SPE 컬럼(도 2의 시트레이트 카세트의 경우)에서 발생한다. [18F]FDG의 최종 정제된 용액은 위치 19에서 연결된 긴 배관을 통해 수거 바이알로 이송된다.
도 1 및 2에 제시된 각각의 알려진 [18F]FDG 카세트의 경우에 FASTlab™ 카세트 상의 2개의 위치, 즉 위치 9 및 10은 자유롭다. 이들 위치에서의 밸브 상에 캡 (cap)이 배치된다.
일반적인 [18F]FDG 생산 현장은 하루에 최소 2개 배치의 [18F]FDG를 생산한다. 그러나, FASTlab™ 카세트 상의 잔류 활성, 운반 라인 및 배치의 완료 후에 폐병 (waste bottle)에 의한 영향 때문에, 동일한 장치에서 상기한 공정의 연속적인 실행을 수행하는 것은 안전성 때문에 불가능하다. 이것은, 비교적 크기가 큰 FASTlab™ 장치와 함께, 상기 공정을 사용하여 같은 날에 제2 배치의 [18F]FDG를 생산하기 위해서는 제2 방사능 차폐 구획 (hot cell)에 제2 장치를 구비하는 것이 필요함을 의미한다.
같은 날에 단지 하나의 방사능 차폐 구획에서 FASTlab™을 사용하여 하나 초과의 배치의 [18F]FDG를 생산하는 수단을 갖는 것이 바람직할 것이다. 상기한 상업적으로 이용가능한 FASTlab™ [18F]FDG 카세트 둘 모두의 경우, 총 25개의 위치 중 23개의 위치가 사용된다. 따라서, 제2 배치를 위한 복제 부품들 전부를 동일한 카세트 상에 끼워넣는 것이 가능하지 않다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 [18F]-표지된 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 트레이서 (tracer)의 복수의 배치의 합성을 위한 카세트(1)를 제공하고, 여기서 상기 카세트는
(i) 상기 복수의 배치 각각에 대한 음이온 교환 컬럼(3, 4);
(ii) 반응 용기(5);
(iii) 상기 복수의 배치 각각에 대한 용리제의 분취물이 담긴 바이알(2);
(iv) 상기 복수의 배치 각각에 대한 전구체 화합물의 분취물이 담긴 바이알 (6);
(v) 상기 복수의 배치 각각에 대한 시약의 분취물이 각각 담긴 시약 바이알(7, 8, 9);
(vi) 임의로, 탈보호를 위한 고상 추출 (SPE) 컬럼(10) 및/또는 정제를 위한 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12); 및
(vii) 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 수단
을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 [18F]-표지된 PET 트레이서의 복수의 배치의 합성 방법을 제공하고, 상기 방법은
(a) [18F]플루오라이드의 제1 분취물을 제1 음이온 교환 컬럼(3) 상에 포획하는 단계;
(b) 반응 용기(5)에 전구체 화합물의 제1 분취물을 제공하는 단계;
(c) 용리제의 제1 분취물을 상기 제1 음이온 교환 컬럼(3)에 통과시켜 [18F]플루오라이드의 상기 제1 분취물을 상기 반응 용기(5) 내로 용리시키는 단계;
(d) 조질 (crude) [18F]-표지된 PET 트레이서를 얻기 위해 미리 결정된 시간 동안 반응 용기(5)를 가열하는 단계;
(e) 임의로 상기 조질 [18F]-표지된 PET 트레이서를 SPE 컬럼(10)에서 탈보호시키는 단계;
(f) 임의로 상기 조질 [18F]-표지된 PET 트레이서를 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12)에서 정제하는 단계;
(g) 상기 반응 용기(5) 및 상기 SPE 컬럼(10, 11, 12)을 세정하는 단계;
(h) [18F]플루오라이드의 후속 분취물, 후속 음이온 교환 컬럼(4) 및 [18F]FDG 전구체 화합물의 후속 분취물을 매회 사용하여 단계 (a)-(g)를 1회 이상 반복하는 것을 포함하고; 상기 방법은 단일 카세트(1)에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실행되면 프로세서로 하여금 상기 규정된 본 발명의 방법의 단계를 수행하도록 하는 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드를 포함하는 비-일시적인 저장 매체를 제공한다.
본 발명은 하나의 방사능 차폐 구획 내의 하나의 합성기로 [18F]-표지된 PET 트레이서의 복수의 배치를 순차적으로 생산할 수 있도록 한다. 우수한 수율, 및 도입 활성의 우수한 포획 및 용리가 각각의 2개의 순차적인 [18F]FDG 배치에 대해 달성됨이 본원에서 입증되었다. 하기 실시예 1에서 설명되는 2개의 배치의 품질 제어 분석은 각각의 배치가 [18F]FDG에 대한 약전 요건을 충족함을 보여준다.
도 1 및 도 2는 [18F]-표지된 화합물의 카세트당 하나의 배치의 생산을 위한 알려진 카세트의 예를 보여준다.
도 3은 FASTlab™에서 2회의 [18F]FDG 실행을 수행하기 적합한 카세트를 보여준다.
도 4는 도 3에 도시된 바와 같은 단일 카세트를 사용하여 FASTlab™에서 2개의 [18F]FDG 배치를 생산하기 위한 작업 흐름을 보여준다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
용어 "카세트"는 합성기의 이동부의 기계적 이동이 카세트 외부로부터, 즉 외부에서 카세트의 작동을 제어하는 방식으로, 자동 합성 장치에 제거가능하고 교환가능하게 끼워지도록 설계된 장치의 단일 사용 부분을 의미한다. 본 발명의 카세트의 측면에서 사용되는 용어 "단일 사용"은 [18F]-표지된 PET 트레이서의 복수의 배치의 생산에서 카세트가 폐기 전에 1회 사용되는 것이 의도됨을 의미한다. 적합한 카세트는 반전된 격벽 밀봉된 (inverted septum-sealed) 바이알을 바늘로 찌르거나, 또는 기밀 결합 접합부 (gas-tight, marrying joint)에 의해 시약 또는 바이알이 부착될 수 있는 포트에 각각 연결된 밸브의 선형 어레이를 포함한다. 한 실시양태에서, 각각의 밸브는 3방 밸브이다. 한 실시양태에서, 각각의 밸브는 회전가능 스톱콕 (stopcock)을 포함하는 스톱콕 밸브이다. 각각의 밸브는 자동 합성 장치의 대응하는 이동 아암과 결부되는 암수 접합부를 갖는다. 아암의 외부 회전은 따라서 카세트가 자동 합성 장치에 부착된 때에 밸브의 개폐를 제어한다. 자동 합성 장치의 추가의 이동부가 주사기 플런저 선단부 상에 고정되고, 따라서 주사기 배럴을 들어올리거나 내리누르도록 설계된다. 카세트는 다목적이고, 일반적으로 시약이 부착될 수 있는 몇 개의 위치를 갖고, 이 중 몇몇은 시약의 주사기 바이알 또는 크로마토그래피 컬럼의 부착에 적합하다. 카세트는 일반적으로 카세트 상의 여러 포트로부터 시약 또는 용매의 전달을 허용하기 위해 카세트의 3개 이상의 포트가 그에 대해 연결되도록 형성된 반응 용기를 항상 포함한다. 카세트는 방사성 의약품 제조에 적합하도록 설계될 필요가 있고, 따라서 제약 등급일 뿐만 아니라 방사 분해 (radiolysis)에 내성인 물질로 제조된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 단일 사용 카세트는 FASTlab™ 카세트, 즉 FASTlab™ 자동 합성 장치에서 사용하기 적합한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 카세트의 다양한 요소는 선택적으로 유체적으로 연결된다. 용어 "선택적으로 유체적으로 연결된"은 예를 들어 적합한 밸브의 사용에 의해 유체가 한 특징부로 및/또는 한 특징부로부터 본 발명의 또 다른 특징부로 통과할지 또는 통과하지 않을지를 선택하는 것이 가능함을 의미한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 적합한 밸브는 3개의 포트를 갖는 3방 밸브이며, 이는 제3 포트를 유체적으로 고립시키면서 3개의 연합된 포트 중의 임의의 2개가 서로 유체 연통하도록 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 적합한 밸브는 회전가능 스톱콕을 포함하는 스톱콕 밸브이다. 한 실시양태에서, 카세트의 부품들은 공통 경로를 따라서 선택적으로 유체적으로 연결된다. 용어 "공통 경로"는 본 발명의 시스템 또는 카세트의 나머지 부품들이 선택적으로 유체적으로 연결되어 있는 유체 경로로 이해되어야 한다. 한 실시양태에서, 공통 경로는 선형 유체 경로이다. 한 실시양태에서, 공통 경로는 방사선에 내성인 강성 제약 등급 중합체 물질로 제조된다. 적합한 상기 물질의 비제한적인 예는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리술폰 및 울템(Ultem)®을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 공통 경로는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌으로 제조된다.
용어 "자동 합성 장치"는 문헌 [Satyamurthy et al. (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)]에 기재된 유닛 작동 (unit operation) 원리를 기초로 한 자동화 모듈을 의미한다. 용어 "유닛 작동"은 복잡한 공정이 일련의 단순 작동 또는 반응으로 감축됨을 의미하고, 이것은 다양한 물질에 적용될 수 있다. 상기 자동 합성 장치는 특히 방사성 의약품 조성물이 요구될 때 본 발명의 방법에 바람직하다. 이들은 지이 헬쓰케어; 씨티아이 인크; 이온 빔 애플리케이션스 에스.에이. (벨기에 비-1348 류벤-라-누브 케민 두 사이클로트론 3); 레이테스트 (독일) 및 바이오스캔 (USA)를 포함하는 다양한 공급처 (Satyamurthy et al., 상기 문헌)로부터 상업적으로 이용가능하다. 자동 합성 장치는 잠재적인 방사선량으로부터 작업자를 보호하기 위한 적합한 방사선 차폐, 및 화학물질 및/또는 방사성 증기를 제거하기 위한 환기 장치를 제공하는 적합하게 형성된 방사능 작업 구획 또는 "방사능 차폐 구획"에서 사용되도록 설계된다. 카세트를 사용하면, 자동 합성 장치는 카세트를 간단히 변경함으로써 교차 오염 위험을 최소화하면서 다양한 상이한 방사성 의약품을 제조하는 유연성(flexibility)을 갖는다. 상기 방식은 또한 단순화된 구성 방식 및 이에 따른 조작자 오류 위험 감소, 개선된 GMP (우수 의약품 제조 관리 기준) 준수, 다중-트레이서 적응성, 생산 실행 사이의 신속한 변경, 카세트 및 시약의 실행전 자동 진단 점검, 화학물질 시약 대 수행될 합성의 자동 바코드 교차 점검, 시약 추적가능성(traceability), 단일 사용과 이에 따른 교차 오염 위험의 차단, 부정사용 및 오용 방지라는 이점을 갖는다.
[18F]-표지된 PET 트레이서의 배치의 측면에서 본원에서 사용되는 용어 "복수의"는 1개 초과의 배치를 나타내고자 의도되고, 여기서 1개 초과의 배치가 1개의 단일 사용 카세트에서 합성된다. 한 측면에서, 용어 복수는 2개의 배치, 즉 제1 배치 및 제2 배치를 나타낸다. 용어 "제1 배치" 및 "제2 배치"는 동일한 카세트 상에서 생산되는 [18F]-표지된 PET 트레이서의 2개의 별개의 연속적인 합성을 나타내고, 여기서 제2 배치는 제1 배치의 생산이 완료된 후, 즉, 생성물이 생성물 수거 바이알에 수거된 후에 생산된다. 용어 "배치(batch)"는 최종 합성된 [18F]-표지된 PET 트레이서의 배치를 나타내기 위해 사용된다. 복수의 배치는 카세트 및 자동 합성기가 존재하는 방사능 차폐 구획을 개방할 필요 없이 같은 날에 생산될 수 있음이 의도된다.
"[18F]-표지된 PET 트레이서"는 18F 원자를 포함하는 화합물이고, PET 트레이서로서 사용하기 적합하다. [18F]-표지된 PET 트레이서의 비제한적인 예는 [18F]플루오로데옥시글루코스 ([18F]FDG), [18F]플루오로미소니다졸 ([18F]FMISO), [18F]플루오로티미딘 ([18F]FLT), [18F]플루오로아조마이신 아라비노푸라노시드 ([18F]FAZA), [18F]플루오로에틸-콜린 ([18F]FECH), [18F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산 ([18F]FACBC), [18F]플루마네질 ([18F]FMZ), [18F]티로신, [18F]알타나세린, 4-[18F]플루오로-3-아이오도벤질 구아니딘 ([18F]FIBG), 메타-[18F]플루오로벤질구아니딘 ([18F]mFBG) 및 [18F]5-플루오로우라실을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 18F-표지된 화합물은 [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FLT 및 [18F]FACBC로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서,18F-표지된 화합물은 [18F]FDG이다.
본 발명의 측면에서, "반응 용기"는 합성에 필요한 반응물질 및 시약이 공급되고 생성물(들)이 적절한 순서로 배출되는 본 발명의 카세트의 용기이다. 반응 용기는 반응물질 및 시약을 보유하기 적합한 내부 부피를 갖고, 방사선에 내성인 제약 등급 물질로 제조된다.
본 발명의 방법의 측면에서 "분취물"은 PET 트레이서의 1개의 배치의 합성에 사용하기 위한 충분한 양의 특정 시약이다.
"전구체 화합물"은 검출가능한 표지의 편리한 화학적 형태와의 화학 반응이 최소의 단계 (이상적으로는 단일 단계)에서 부위-특이적으로 발생하여 요구되는 방사성 표지된 화합물을 생성하도록 설계된 방사성 표지된 화합물의 비-방사성 유도체로서 본원에서 이해된다. 부위-특이적 표지를 보장하기 위해, 전구체 화합물은 보호기를 가질 수 있다. 상기 전구체 화합물은 합성 화합물이고, 우수한 화학적 순도로 편리하게 얻을 수 있다. 예를 들어 문헌 ["Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications" (2003 John Wiley & Sons Ltd., Wench & Redvanly, Eds.)]의 챕터 7에 개시된 바와 같이, 많은 전구체 화합물이 [18F]-표지된 화합물의 합성에 적합한 것으로 잘 알려져 있다.
용어 "보호기"는 바람직하지 않은 화학 반응을 저해하거나 억제하지만 분자의 나머지를 변형하지 않는 충분히 약한 조건 하에서, 요구되는 생성물을 얻기 위해 문제되는 관능기로부터 절단될 수 있는, 충분히 반응성을 갖는 것으로 설계된 기를 의미한다. 보호기 및 그의 제거 (즉 "탈보호")를 위한 방법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시약"은 특정 [18F]-표지된 PET 트레이서의 합성에 사용되는 용매 및 반응물질을 나타내고자 의도되는 용어이다. 적합하게는, 이들은 시약 바이알 내에 보관된다. 용어 "시약 바이알"은 요구되는 복수의 배치의 생산에 충분한, [18F]-표지된 PET 트레이서의 생산에 사용하기 위한 1개의 시약을 함유하는 바이알을 의미한다. 용어 "충분한"은 복수의 배치가 얻어질 수 있음을 보장하기 적합한 시약의 양을 의미한다. 일반적으로, 상기 양은 요구되는 정확한 양보다 약간 더 많다. 일반적인 시약 바이알은 방사선에 내성인 강성 제약 등급 중합체로 제조된다. 상기 시약 바이알에 담긴 적합한 시약은 에탄올, 아세토니트릴, 탈보호제 및 완충제를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 탈보호제는 HCl, NaOH 및 H3PO4로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 탈보호제는 NaOH이다. 한 실시양태에서, 상기 완충제는 예를 들어 시트레이트, 포스페이트, 아세테이트 및 아스코르베이트로부터 선택되는 약산을 기재로 한다. 예를 들어, 본 발명의 [18F]-표지된 화합물이 [18F]FDG인 경우, 단일 사용 카세트는 에탄올을 보유하는 시약 바이알, 아세토니트릴을 보유하는 바이알, NaOH를 보유하는 또 다른 바이알 및 시트레이트 또는 포스페이트으로부터 선택되는 약산을 기재로 하는 완충제를 보유하는 또 다른 바이알을 포함한다.
용어 "고상 추출 (SPE)"은 용액 내의 화합물이, 그를 통해 샘플이 통과하는 고체 ("고상", 또는 "정지상") 및 이들이 용해되는 용매 ("이동상" 또는 "액체상")에 대한 이들의 각각의 친화도를 기초로 하여 서로 분리되는 샘플 제조 과정을 의미한다. 그 결과는 관심 화합물이 고상 또는 이동상에 보유되는 것이다. 고상을 통과하는 부분은 관심 화합물의 보유 여부에 따라 수거되거나 폐기된다. 정지상에 보유되는 부분이 관심 화합물을 포함하면, 이것은 이어서 정지상이 "용리제"로서 알려진 또 다른 용액으로 세정되는 추가의 단계에서 수거를 위해 정지상으로부터 제거될 수 있다. 본 발명을 위해, SPE는 적합하게는 쉽게 상업적으로 이용가능하고 일반적으로 고상으로 충전된 주사기형 컬럼의 형태로 존재하는 "SPE 컬럼" (또한 종종 "SPE 카트리지"로도 언급됨)을 사용하여 수행된다. 대부분의 알려진 고상은 특정 관능기, 예를 들어 가변 길이의 탄화수소 사슬 (역상 SPE에 적합), 사급 암모늄 또는 아미노기 (음이온 교환에 적합), 및 술폰산 또는 카르복실기 (양이온 교환에 적합)에 결합된 실리카를 기재로 한다.
용어 "용리"는 고상에 결합된 관심 화합물(들)을 방출하기 위한 목적으로 용액을 SPE 컬럼에 통과시키는 것을 의미한다.
SPE와 관련하여 상기 사용된 용어 "용리제"는 일반적으로 음이온 교환 컬럼에 포획된 [18F]플루오라이드를 용리하기 위해 사용되는 용리제를 나타내기 위해 본 발명의 단일 사용 카세트와 관련하여서도 구체적으로 사용된다. [18F]-표지된 화합물의 합성에 사용하기 적합한 [18F]플루오라이드는 통상 핵 반응 18O(p,n)18F로부터 수용액으로서 얻는다. [18F]플루오라이드의 반응성을 증가시키고 물의 존재에 의해 생성되는 히드록실화된 부산물을 감소시키거나 최소화하기 위해, 물은 일반적으로 반응 전에 [18F]플루오라이드로부터 제거되고, 플루오르화 반응은 무수 반응 용매를 사용하여 수행된다 (Aigbirhio et al., 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). 방사성 플루오르화 반응을 위한 [18F]플루오라이드의 반응성을 개선하기 위해 사용되는 추가의 단계는 물의 제거 전에 양이온성 반대이온을 첨가하는 것이다. 상기 양이온성 반대이온은 유기-수용액에 용해되고, 이 용액은 [18F]플루오라이드가 포획된 음이온 교환 컬럼으로부터 [18F]플루오라이드를 용리하기 위한 용리제로서 사용된다. 한 실시양태에서, 상기 유기-수용액은 아세토니트릴 또는 메탄올의 수용액이다. 한 실시양태에서, 상기 유기-수용액은 아세토니트릴의 수용액이다. 적합하게는, 반대이온은 [18F]플루오라이드의 용해도를 유지하기 위해 무수 반응 용매 내의 충분한 용해도를 보유하여야 한다. 따라서, 일반적으로 사용되는 반대이온은 크지만 연성인 금속 이온, 예컨대 루비듐 또는 세슘, 크립탄드 (cryptand), 예컨대 크립토픽스™ 222와 착물형성된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염을 포함하고, 크립탄드, 예컨대 크립토픽스™ 222와 착물형성된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염이 바람직하다. 용어 크립토픽스™ 222 (또는 K222)는 본원에서 화합물 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산의 상업적으로 이용가능한 제제를 의미한다.
본 발명의 측면에서 "탈보호를 위한 SPE 컬럼"은 보호기를 제거하고 요구되는 [18F]-표지된 PET 트레이서를 얻기 위해, 보호기를 갖는 전구체 화합물이 [18F]-표지 반응 후에 보유되는 고상을 갖는 SPE 컬럼이다. 한 실시양태에서, 탈보호를 위한 SPE 컬럼은 본원에서 규정되는 역상 SPE 컬럼이다.
"역상 SPE"는 비극성 변형 고상 및 극성 이동상을 이용한다. 화합물은 소수성 상호작용에 의해 보유되고, 화합물을 고상에 결합시키는 힘을 붕괴시키기 위해 비-극성 용리 용매를 이용하여 용리된다. 역상 SPE 컬럼의 비제한적인 예는 C18, tC18, C8, CN, 디올, HLB, 포라팍 (Porapak), RDX, 및 NH2 SPE 컬럼을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 역상 SPE 컬럼은 tC18 또는 HLB SPE 컬럼이다. 한 실시양태에서, 상기 역상 SPE 컬럼은 HLB SPE 컬럼이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 역상 SPE 컬럼은 tC18 컬럼이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, tC18 컬럼은 때때로 긴 tC18 컬럼 또는 tC18 플러스 컬럼으로 언급되는 환경 tC18 컬럼이다. 한 실시양태에서, 탈보호를 위해 사용되는 역상 SPE 컬럼은 환경 tC18 컬럼이다.
"정상상 (normal-phase) SPE"는 극성 변형 고상 및 비-극성 이동상을 이용한다. 화합물은 친수성 상호작용에 의해 보유되고, 결합 메카니즘을 붕괴시키기 위해 본래의 이동상보다 극성이 더 큰 용매를 사용하여 용리된다. 정상상 SPE 컬럼의 비제한적인 예는 알루미나, 디올 및 실리카 SPE 컬럼을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 정상상 SPE 컬럼은 알루미나 SPE 컬럼이다.
"음이온 교환 SPE"는 흡수제의 표면 상의 대전 기에 대한 화합물 상의 대전 기의 정전기적 인력을 이용하고, 용액 내에서 대전되는 화합물에 대해 사용될 수 있다. 화합물의 1차 보유 메카니즘은 주로 실리카 표면에 결합된 대전 기에 대한 화합물 상의 대전 관능기의 정전기적 인력을 기초로 한다. 화합물의 관능기 또는 흡수제 표면 상의 관능기를 중화하는 pH를 갖는 용액은 관심 화합물을 용리하기 위해 사용된다. 음이온 교환 SPE 컬럼의 비-제한적인 예는 사급 암모늄 음이온 교환 (QMA) SPE 컬럼이다.
용어 "세정하기 위한 수단"은 세정되는 부품에 선택적으로 유체적으로 연결된 시약의 공급원을 의미한다. 선택적인 유체 연결은 적합하게는 밸브 및 일정 길이의 가요성 배관을 포함한다. 세정에 적합한 시약은 에탄올 및 아세토니트릴, 그의 수용액, 및 물을 포함한다. 본 발명의 방법의 측면에서 용어 "세정"은 부품을 [18F]-표지된 PET 트레이서의 후속 배치의 제조시에 사용하기 적합하도록 만들기 위해 적합한 양의 하나 이상의 시약을 세정되는 부품에 통과시키는 과정을 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 수단은 상기 반응 용기에 및 상기 SPE 컬럼에 유체적으로 연결된 물 공급원을 포함한다. 적합한 물 공급원은 주입을 위한 물이다. 한 실시양태에서, 상기 물 공급원은 상기 카세트에 유체적으로 연결된 워터백이다. 한 실시양태에서, 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 상기 수단은 탈보호를 위한 상기 SPE 컬럼에 유체적으로 연결된 아세토니트릴 공급원을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 상기 수단은 정제를 위한 상기 SPE 컬럼에 유체적으로 연결된 에탄올 공급원을 포함한다. 상기 시약 공급원은 한 실시양태에서 본 발명의 카세트에 포함된 바이알 내에 존재한다.
용어 "포획"은 특정 화합물 또는 화합물이 SPE 컬럼의 고상에 결합하는 과정을 의미한다.
용어 "통과"는 반응물질, 시약 또는 반응 용액이 밸브의 선택적인 개방에 의해 특정 부품을 통해 유동하도록 하는 동작을 의미한다.
용어 "가열"은 본원에서 특정 화학 반응의 발생을 촉진하기 위해 열을 인가하는 것을 의미한다. 본원에서 고려되는 [18F]-표지의 측면에서, 열은 적합하게는 약 2-10분의 단기간 동안 100-150℃의 영역 내의 온도이다.
본원에서 사용되는 용어 "정제하기" 또는 "정제"는 실질적으로 순수한 [18F]-표지된 화합물을 얻기 위한 과정을 의미하기 위한 것일 수 있다. 용어 "실질적으로"는 작용, 특징, 특성, 상태, 구조, 항목, 또는 결과의 완전한 또는 거의 완전한 정도 또는 수준을 의미한다. 용어 "실질적으로 순수한"은 이상적으로는 완전히 순수한 [18F]-표지된 화합물을 의미할 수 있지만, 또한 PET 트레이서로서 사용하기 적합할 정도로 충분히 순수한 [18F]-표지된 화합물도 의미할 수 있다. 용어 "PET 트레이서로서 사용하기 적합한"은 실질적으로 순수한 [18F]-표지된 화합물이 포유동물 대상체에 대한 정맥내 투여, 이어서 [18F]-표지된 화합물의 위치 및/또는 분포의 하나 이상의 임상적으로 유용한 영상을 얻기 위한 PET 영상화에 적합함을 의미한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정제는 각각 상기 규정된 역상 SPE 컬럼 및/또는 정상상 SPE 컬럼에 의해 수행된다.
본 발명의 측면에서, 용어 "세정"은 부품을 [18F]-표지된 PET 트레이서의 후속 배치의 제조시에 사용하기 적합하도록 만들기 위해 적합한 양의 하나 이상의 시약을 세정되는 부품에 통과시키는 과정을 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 측면에서 세정 단계는 반응 용기 및 SPE 컬럼을 물로 씻어내는 것을 포함한다. 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 세정 단계는 SPE 컬럼을 물로 씻어내기 전에 아세토니트릴로 씻어내는 것을 포함한다. 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 세정 단계는 상기 SPE 컬럼(11, 12)을 물로 씻어내기 전에 에탄올로 씻어내는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 단계는 순서대로 수행된다.
본 발명의 예시적인 예는 FASTlab™ (지이 헬쓰케어)에서 [18F]FDG의 합성이다. 제1 [18F]FDG 합성은 FASTlab™에서 현재의 [18F]FDG 공정과 유사하고, 동일한 양의 시약을 사용한다. 제1 [18F]FDG 공정의 종료시에, 제1 배치는 제1 생성물 수거 바이알로 이송된다. 이 단계에서, 충분한 잔여 시약이 제2 [18F]FDG 합성을 위한 상이한 바이알에 존재한다. FASTlab™은 제1 [18F]FDG 배치의 전달 후에 대기 모드에서 머무른다. 이 순간부터, FASTlab™은 제2 [18F]FDG 합성을 위해 사이클로트론으로부터 방사능을 받을 준비가 되어 있다. 사이클로트론으로부터의 [18F]플루오라이드 용액이 카세트의 원뿔형 바이알에 도착하면, 조작자는 제2 [18F]FDG 공정을 시작할 수 있고, 이것은 1 ml의 아세토니트릴로 tC18 컬럼을 세정하고 정제 컬럼의 주입을 위해 물로 씻어내는 것으로 시작한다. 반응 용기는 이미 제1 합성 동안 세척되었다. 제2 QMA 컬럼 및 배관은 건조 단계 전에 [18F]플루오라이드의 적절한 포획 및 용리를 보장하기 위해 카세트에 부가된다. [18F]플루오라이드의 반응기 내로의 용리 후에, [18F]FDG 공정의 나머지는 제1 [18F]FDG 합성과 동일한 방식으로 수행된다. 별개의 배출 라인이 사용된다. 카세트는 2개의 [18F]FDG 벌크 (bulk)가 그 자체의 배출 라인, 멸균 필터 및 생성물 수거 바이알을 갖도록 허용하고, 따라서 배치의 분리가 확실해진다.
도 3은 [18F]FDG의 2개의 연속적인 배치의 방사성 합성을 위해 설계된 본 발명의 카세트의 비-제한적인 예의 모식도이다.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 1개의 FASTlab™ 카세트 상에서 [18F]FDG의 2개의 배치의 합성을 설명한다.
실시예에서 사용된 약어 목록
[18F]FDG: [18F]플루오로데옥시글루코스
[18F]FTAG: [18F]플루오로테트라아세틸글루코스
GC: 기체 크로마토그래피
HLB: 친수성-친지질성 균형
IC: 이온 크로마토그래피
K222: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산
MeCN: 아세토니트릴
min: 분(들)
NCY: 교정되지 않은 수율
ppm: 백만분율
QMA: 사급 메틸암모늄
SPE: 고상 추출
실시예
실시예 1: 1개의 FASTlab ™ 카세트에서 [ 18 F] FDG의 2개의 배치의 합성
다음 방법을 사용하여 [18F]FDG의 2개의 연속적인 배치를 생산하기 위해 도 3에 제시된 카세트 구성을 사용하였다 (상기 방법에서 번호는 도 3의 카세트의 좌측에서 우측으로 이어지는 위치 1-25 중의 하나인 "위치"로 언급되지 않는 한 도 3의 참조 부호이다):
(i) 800 ㎕의 MeCN (바이알 7로부터의)을 사용하여 tC18 환경 SPE 컬럼(10)을 조건화하고, 5 mL H2O를 사용하여 각각의 HLB SPE 컬럼(11) 및 알루미나 SPE 컬럼(12)을 조건화하였다.
(ii) [18F]플루오라이드는 사이클로트론 사이클론 (Cyclone) 18/9 (IBA)으로부터 고에너지 양성자 빔을 사용한 [18O]-H2O의 폭격 (bombardment)에 의해 얻고, 위치 6에서 원뿔형 저장기를 통해 카세트로 이송하였다.
(iii) [18F]플루오라이드를 QMA 컬럼(3)에 포획하고, 위치 5-4-1을 통한 경로를 통해 외부 바이알에서 수거되는 농축된 물로부터 분리하였다.
(iv) 용리제 (바이알 2로부터의)를 위치 3에서 주사기 내로 끌어들이고, QMA 컬럼(3)에 통과시켜 [18F]플루오라이드를 방출시키고 반응 용기(5)로 보냈다.
(v) 반응 용기(5)에서 물의 증발은 120℃에서 위치 12의 소량의 25 mg/mL 만노스 트리플레이트 전구체 (바이알 6)를 첨가함으로써 촉매되었다.
(vi) 만노스 트리플레이트 전구체 (바이알 6으로부터의)를 위치 11에서 주사기 내로 끌어들이고, 위치 10의 반응 용기(5)로 이송하고, 여기서 표지 반응을 125℃에서 2분 동안 수행하였다.
(vii) 생성되는 방사성 표지 중간체인 [18F]FTAG를 위치 18에서 tC18 환경 컬럼(10)의 상부에서 포획하고, 이에 의해 미반응 플루오라이드로부터 분리하였다.
(viii) 수산화나트륨 (바이알 8로부터의)을 컬럼(10)에 통과시켜 [18F]FTAG를 [18F]FDG로 전환하고, 위치 24에서 주사기에 의해 수거하였다.
(ix) 생성되는 염기성 용액의 중화는 인산 (바이알 9로부터의)을 사용하여 수행하였다.
(x) 최종 생성물을 연속적인 2개의 정제 컬럼(11, 12) (즉, 위치 23의 HLB 및 위치 20의 알루미나)을 통해 위치 21에서 연결된 제1 외부 수거 바이알 (13)로 보냈다.
(xi) tC18 환경 컬럼을 위치 13 (바이알 7)에서 아세토니트릴로 세척하고, 반응기, 정제 컬럼 및 배관을 위치 15에서 스파이크에 연결된 물 가방으로부터의 물로 씻어냈다.
(xii) 사이클로트론으로부터의 [18F]플루오라이드의 제2 배치를 단계 (ii)에서처럼 카세트로 이송하였다.
(xiii) [18F]플루오라이드를 위치 8에서 발견되는 새로운 QMA 컬럼(4)에 포획하고, 위치 7-8-19-1을 통한 경로를 통해 외부 바이알에서 수거되는 농축된 물로부터 분리하였다.
(xiv) 위치 8에서 QMA (4)로부터의 [18F]플루오라이드를 사용하여, 단계 (iv)-(ix)를 제1 배치에 대해서와 같이 수행하였다.
(xv) [18F]FDG의 제2 배치는 위치 23 (HLB) 및 20 (알루미나)에서 동일한 컬럼(11, 12)을 통해 정제한 후, 위치 22에서 배관에 의해 연결된 새로운 외부 수거 바이알 (14)로 이송하였다.
상기 카세트 구성은 카세트 (농축된 물에 의한 다기관의 오염 가능)의 제1 배치에 대한 좌측 상의 (도 4 상부) 및 제2 배치에 대한 우측 상의 (도 4 하부) 농축된 물 재순환 경로를 가지며, 맞물리는 카세트의 7개의 위치, 즉 활성 주입구에 대한 위치 6, 농축된 물 바이알의 연결 위치 1, QMA 1에 대한 위치 4, QMA 1의 배관에 대한 위치 5, QMA 2에 대한 위치 7, QMA 2의 배관에 대한 위치 8 및 배치 2로부터 농축된 물의 회수를 위한 위치 19를 갖는다.
출발 활성, 최종 활성 및 잔여 활성은 보정된 (calibrated) 이온화 챔버 빈스트라 (VEENSTRA) (VIK-202)에 의해 측정하였다.
수율을 결정하기 위해서, 다음 수율 계산이 이루어졌다:
- 델타 Tf = 합성 출발 후 경과 시간 (min)이며
- Af = 최종 활성 (mCi)인 경우
- cAf = 합성 출발 (min)에 대해 교정된 최종 활성 (mCi) = Af. Exp(ln(2)*(델타 Tf/110)) (여기서, 110 = [18F]불소의 반감기 (분))
- cAi = 합성 출발 (mCi)에 대해 교정된 출발 활성 (mCi)이며
- 델타 Ts = 합성 기간인 경우
- 교정된 수율 (CY) = (cAf/cAi)*100
- 교정되지 않은 수율 (NCY) = CY*Exp(ln(2)*(-델타 Ts/110)).
출발 활성, 최종 활성 및 잔여 활성에 관한 아래와 같은 결과가 상기 카세트 구성에서 얻어졌다:
Figure pct00001
품질 제어를 위해, pH, 글루코스 농도, 아세트산 농도 및 K222 농도를 측정하였다.
pH는 메트롬 (Metrohm) 744 pH 미터를 사용하여 측정하였다.
글루코스 농도는 이온 크로마토그래피 (IC)에 의해 결정하였고, 여기서 분석 조건은 다음과 같았다:
- 디오넥스 (Dionex) IC 시스템
- 컬럼 디오넥스 카르보팍 (Carbopak) PA10, 4.0*250 mm, 25℃에서
- 용매 KOH 100 mM, 1 mL/min에서
- 전기화학적 검출기, 30℃에서
사용되는 FDG에 대한 표준물질의 조성은 다음과 같았다:
- 글루코스 = 25 ㎍/mL
- FDM = 50 ㎍/mL
- FDG = 50 ㎍/mL
- CIDG = 50 ㎍/mL
아세트산 양의 결정은 CP-8400 자동 샘플주입기가 설치된 배리언 (Varian) CP-3800에서 수행되는 기체 크로마토그래피 (GC) 및 다음 파라미터를 사용하여 평가하였다:
- 컬럼: 마체레이-나겔 옵티마(Macherey-Nagel Optima)® 624-LB 컬럼, 30 m*0.32 mm ID, 1.80 ㎛ 필름
- 주입: 부피 1 ㎕, 분할비 1:10, 주입기 (250℃)
- 캐리어 기체: 헬륨 10 PSI 5 mL/min
- 온도: 0 내지 3 min: 80℃, 3 내지 9 min: 20℃/min로 80에서 200℃, 및 최종적으로 9 내지 10 min: 200℃.
- 검출기: 250℃의 FID (He 20 mL/min, H2 30 mL/min 및 압축 공기 260 mL/min)
- 사용된 참조물: 500 ppm w/w (한계치 5000 ppm의 1/10에 대응)의 아세트산 용액.
최종 생성물 내의 K222의 양은, 샘플을 아이오도플라티네이트 (iodoplatinate) (0.5 g의 염화백금산 6수화됨: H2PtCl6.6H2O (!고흡습성!), 9 g의 아이오드화칼륨: KI, 200 ml의 증류수)의 제시 용액(revealing solution)을 함침시킨 TLC 플레이트 상에 스포팅하고, 이를 K222 (1, 5, 10, 50 및 100 ppm)의 표준 용액과 비교함으로써 결정하였다. 얻어진 염색의 색 강도는 용액에 존재하는 K222의 양에 비례한다.
아래와 같은 결과가 얻어졌다:
Figure pct00002

Claims (41)

  1. [18F]-표지된 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 트레이서의 복수의 배치(batch)의 합성을 위한 카세트(1)이며,
    (i) 상기 복수의 배치 각각에 대한 음이온 교환 컬럼(3, 4);
    (ii) 반응 용기(5);
    (iii) 상기 복수의 배치 각각에 대한 용리제의 분취물이 담긴 바이알(2);
    (iv) 상기 복수의 배치 각각에 대한 전구체 화합물의 분취물이 담긴 바이알 (6);
    (v) 상기 복수의 배치 각각에 대한 시약의 분취물이 각각 담긴 시약 바이알(7, 8, 9);
    (vi) 임의로, 탈보호를 위한 고상 추출 (SPE) 컬럼(10) 및/또는 정제를 위한 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12); 및
    (vii) 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 수단
    을 포함하는, [18F]-표지된 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 트레이서의 복수의 배치의 합성을 위한 카세트(1).
  2. 제1항에 있어서, 상기 PET 트레이서가 [18F]플루오로데옥시글루코스 ([18F]FDG), [18F]플루오로미소니다졸 ([18F]FMISO), [18F]플루오로티미딘 ([18F]FLT), [18F]플루오로아조마이신 아라비노푸라노시드 ([18F]FAZA), [18F]플루오로에틸-콜린 ([18F]FECH), [18F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산 ([18F]FACBC), [18F]플루마네질 ([18F]FMZ), [18F]티로신, [18F]알타나세린, 4-[18F]플루오로-3-아이오도벤질 구아니딘 ([18F]FIBG), 메타-[18F]플루오로벤질구아니딘 ([18F]mFBG) 및 [18F]5-플루오로우라실로부터 선택되는 것인 카세트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 PET 트레이서가 [18F]FDG, [18F]FLT, [18F]FMISO, 및 [18F]FACBC로부터 선택되는 것인 카세트.
  4. 제3항에 있어서, 상기 PET 트레이서가 [18F]FDG인 카세트.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온 교환 컬럼(3, 4)이 사급 암모늄 음이온 교환 (QMA) 컬럼인 카세트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용리제가 유기-수용액에 용해된 양이온성 반대이온을 포함하는 것인 카세트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 양이온성 반대이온이 루비듐, 세슘, 크립탄드와 착물형성된 칼륨, 및 테트라알킬암모늄 염으로부터 선택되는 것인 카세트.
  8. 제7항에 있어서, 상기 양이온성 반대이온이 크립탄드와 착물형성된 칼륨인 카세트.
  9. 제8항에 있어서, 상기 크립탄드가 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (크립토픽스 2.2.2)인 카세트.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 수용액이 아세토니트릴 또는 메탄올의 수용액인 카세트.
  11. 제10항에 있어서, 상기 유기 수용액이 아세토니트릴의 수용액인 카세트.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호를 위한 상기 SPE 컬럼(10)이 역상 SPE 컬럼인 카세트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 역상 SPE 컬럼이 C18 컬럼인 카세트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 위한 상기 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12)이 정상상 SPE 컬럼을 포함하는 것인 카세트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 정상상 SPE 컬럼이 알루미나 SPE 컬럼인 카세트.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 위한 상기 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12)이 역상 SPE 컬럼을 포함하는 것인 카세트.
  17. 제16항에 있어서, 상기 역상 컬럼이 HLB SPE 컬럼인 카세트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 상기 수단이, 상기 반응 용기에 및 상기 SPE 컬럼에 유체적으로 연결된 물 공급원을 포함하는 것인 카세트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 상기 수단이, 탈보호를 위한 상기 SPE 컬럼(10)에 유체적으로 연결된 아세토니트릴 공급원을 포함하는 것인 카세트.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 반응 용기 및 상기 SPE 컬럼을 세정하기 위한 상기 수단이, 정제를 위한 상기 SPE 컬럼에 유체적으로 연결된 에탄올 공급원을 포함하는 것인 카세트.
  21. [18F]-표지된 PET 트레이서의 복수의 배치의 합성 방법이며,
    (a) [18F]플루오라이드의 제1 분취물을 제1 음이온 교환 컬럼(3) 상에 포획하는 단계;
    (b) 반응 용기(5)에 전구체 화합물의 제1 분취물을 제공하는 단계;
    (c) 용리제의 제1 분취물을 상기 제1 음이온 교환 컬럼(3)에 통과시켜 [18F]플루오라이드의 상기 제1 분취물을 상기 반응 용기(5) 내로 용리시키는 단계;
    (d) 조질 [18F]-표지된 PET 트레이서를 얻기 위해 미리 결정된 시간 동안 반응 용기(5)를 가열하는 단계;
    (e) 임의로 상기 조질 [18F]-표지된 PET 트레이서를 SPE 컬럼(10)에서 탈보호시키는 단계;
    (f) 임의로 상기 조질 [18F]-표지된 PET 트레이서를 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12)에서 정제하는 단계;
    (g) 상기 반응 용기(5) 및 상기 SPE 컬럼(10, 11, 12)을 세정하는 단계;
    (h) [18F]플루오라이드의 후속 분취물, 후속 음이온 교환 컬럼(4) 및 [18F]FDG 전구체 화합물의 후속 분취물을 매회 사용하여 단계 (a)-(g)를 1회 이상 반복하는 것
    을 포함하고; 상기 방법은 단일 카세트(1)에서 수행되는, [18F]-표지된 PET 트레이서의 복수의 배치의 합성 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 PET 트레이서가 [18F]플루오로데옥시글루코스 ([18F]FDG), [18F]플루오로미소니다졸 ([18F]FMISO), [18F]플루오로티미딘 ([18F]FLT), [18F]플루오로아조마이신 아라비노푸라노시드 ([18F]FAZA), [18F]플루오로에틸-콜린 ([18F]FECH), [18F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산 ([18F]FACBC), [18F]플루마네질 ([18F]FMZ), [18F]티로신, [18F]알타나세린, 4-[18F]플루오로-3-아이오도벤질 구아니딘 ([18F]FIBG), 메타-[18F]플루오로벤질구아니딘 ([18F]mFBG) 및 [18F]5-플루오로우라실로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 PET 트레이서가 [18F]FDG, [18F]FLT, [18F]FMISO, 및 [18F]FACBC로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 PET 트레이서가 [18F]FDG인 방법.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 제1 음이온 교환 컬럼(3) 및 상기 후속 음이온 교환 컬럼(4)이 사급 암모늄 음이온 교환 (QMA) 컬럼인 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용리제가 유기-수용액에 용해된 양이온성 반대이온을 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 양이온성 반대이온이 루비듐, 세슘, 크립탄드와 착물형성된 칼륨, 및 테트라알킬암모늄 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 양이온성 반대이온이 크립탄드와 착물형성된 칼륨인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 크립탄드가 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (크립토픽스 2.2.2)인 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 수용액이 아세토니트릴 또는 메탄올의 수용액인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 유기 수용액이 아세토니트릴의 수용액인 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호를 위한 상기 SPE 컬럼(10)이 역상 SPE 컬럼인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 역상 SPE 컬럼이 C18 컬럼인 방법.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 위한 상기 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12)이 정상상 SPE 컬럼을 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 정상상 SPE 컬럼이 알루미나 SPE 컬럼인 방법.
  36. 제21항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 위한 상기 하나 이상의 SPE 컬럼(11, 12)이 역상 SPE 컬럼을 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 역상 컬럼이 HLB SPE 컬럼인 방법.
  38. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세정 단계가 상기 반응 용기(5) 및 상기 SPE 컬럼(10, 11, 12)을 물로 씻어내는 것을 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 세정 단계가 상기 SPE 컬럼(10)을 물로 씻어내기 전에 아세토니트릴로 씻어내는 것을 포함하는 것인 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 세정 단계가 상기 SPE 컬럼(11, 12)을 물로 씻어내기 전에 에탄올로 씻어내는 것을 포함하는 것인 방법.
  41. 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드를 실행하면 프로세서로 하여금 제21항 내지 제40항 중 어느 한 항에 규정된 단계를 수행하도록 하는 컴퓨터 판독가능 프로그램 코드를 포함하는 비-일시적인 저장 매체.
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