KR20110106895A - 교환 수지를 사용하여 방사성핵종-표지된 화합물을 합성하는 방법 - Google Patents

교환 수지를 사용하여 방사성핵종-표지된 화합물을 합성하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고체상 추출 수지를 사용하여 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 용리시키는 방법, 이러한 방법을 수행하기 위한 장치, 및 이러한 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 방법은 음이온 교환 수지 또는 역상 수지를 사용한 방사성핵종-표지된 화합물의 자동화 합성을 가능하게 하고, 용리액으로 "펄스형" 용리를 수행함으로써 음이온 교환 수지에 결합된 방사성핵종-표지 (불소-18 등) 또는 역상 수지에 결합된 방사성핵종-표지된 화합물을 제거하거나 용리시키는 단계를 포함한다.

Description

교환 수지를 사용하여 방사성핵종-표지된 화합물을 합성하는 방법 {A METHOD FOR SYNTHESIS OF A RADIONUCLIDE-LABELED COMPOUND USING AN EXCHANGE RESIN}
본 발명은 고체상 추출 수지를 사용하여 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 용리시키는 방법, 이러한 방법을 수행하기 위한 장치, 및 이러한 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.
고체상 추출 수지, 예컨대 음이온 교환 수지 또는 역상 수지에 의한 방사성핵종-표지된 화합물의 자동화 합성 방법은 오래 전에 당업계에 공지되었다. 이러한 방법은 특히 다양한 종류의 생물학적 적용을 위한 추적자 분자로서 사용될 수 있는 방사성-표지된 화합물의 제조를 위해 적용되어 왔다. 이러한 적용에는 양전자 방출 단층촬영 (PET), 마이크로-PET 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT) (이는 생물학적 관련성의 분자에 결합된 방사성 양전자 방출 동위원소를 사용하는 핵의학에서 진단 기술임)이 포함된다.
PET와 사용되는 것으로 공지된 방사성핵종-표지된 화합물은 특히 방사성추적자로서 18F-방사성표지된 분자이며, 이는 환자에게 투여되고, 방사성 동위원소의 붕괴에 의해 방출되는 감마 방사선이 검출 시스템, 소위 PET 스캐너에 의해 검출된다.
PET 스캔은 세포, 조직 또는 유기체에서 각각의 방사성추적자의 생물학적 분포 패턴을 나타내는 삼차원 영상을 제공하며 그러므로 생체내 생물학적 과정의 검사를 허용한다.
추적자로서 사용되는 화합물을 표지하기 위해 사용되는 많은 방사성동위원소는 상대적으로 짧은 반감기를 갖는다. 특히, PET 스캐닝에서 사용되는 방사성핵종은 전형적으로 짧은 반감기를 갖는 양전자 방출 동위원소, 예컨대 탄소-11 (약 20분의 반감기를 가짐), 질소-13 (약 10분의 반감기를 가짐), 산소-15 (약 2분의 반감기를 가짐), 불소-18 (약 110분의 반감기를 가짐), 요오드-131 (약 8일의 반감기를 가짐) 및 요오드-124 (약 4.2일의 반감기를 가짐)이다. 그러므로, 신속하고 높은 수율로 수행될 수 있는 방사성핵종-표지된 화합물의 제조를 위한 합성 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 이는 상기 기재된 바와 같은 의학적 목적을 위해 사용되는 방사성핵종-표지된 화합물의 경우 특히 그러하다. 예를 들어, PET를 위해 사용되는 18F-표지된 추적자가 가능한 한 신속하게 합성되고 정제될 필요가 있다.
따라서, 최종 생성물인 방사성핵종-표지된 화합물의 비수정된 방사화학 수율을 증가시키기 위해 단시간에 수행될 수 있는 합성 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
추가로, 방사성핵종-표지된 화합물의 제조를 위한 자동화 합성 방법의 사용시 합성 결과, 예를 들어 최종 생성물의 비수정된 방사화학 수율에 의해 측정된 합성 결과가 동일한 방법을 사용하여 일관되게 반복될 수 있다는 점이 중요하다. 그러나, 당분야에 공지된 최신 자동화 합성 방법은 일관성 없는 수율로 생성물을 제조하는 것으로 입증되었다.
<발명의 설명>
따라서, 본 발명의 기초가 되는 과제는 고체상 추출 수지 상에서 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 용리시키는 방법을 제공하는 것이었다. 본 발명은 일관된 수율, 개선된 방사성 수율 뿐만 아니라 짧은 합성 시간을 허용한다.
용리 방법은 용리액으로 펄스형 용리를 수행함으로써 고체상 추출 수지에 결합된 화합물을 제거하거나 용리시키는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물이다.
임의로, 고체상 추출 수지를 사용하는 방사성핵종-표지된 화합물의 합성 동안 본 발명의 방법이 사용된다.
상기 과제는 본 방법, 본 장치 및 본 컴퓨터 프로그램에 의해 해결되며, 이들 모두는 하기 보다 상세하게 기재되어 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 합성 방법, 특히 고체상 추출 (SPE) 수지를 사용한 방사성핵종-표지된 화합물의 자동화 합성 방법은 용리액으로 펄스형 용리를 수행함으로써 고체상 추출 수지에 결합된 화합물을 제거하거나 용리시키는 단계를 포함한다.
용어 "자동화 합성"은 인간 개입 없이 수행되는 화학적 합성을 지칭한다. 다시 말해서, 이는 하나 이상의 기기에 의해 구동되고 제어되고, 수동 간섭의 필요 없이 완료되는 방법을 지칭한다.
하기 보다 상세하게 설명된 펄스형 용리는 놀랍게도 방사성핵종-표지된 화합물의 일관되게 높은 수율 및 더 짧은 합성 시간을 허용한다.
방법은 하기 기재된 바와 같이 상이한 고체상 추출 수지로 수행될 수 있다. 상이한 고체상 추출 수지가 본 방법에서 사용될 수 있기 때문에, 펄스형 용리는 자동화 합성의 상이한 단계에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 펄스형 용리는 표지화 반응 전에 또는 후에 수행될 수 있으며, 여기서 전구체 분자가 반응 용기에서 방사성핵종으로 표시되어, 방사성핵종-표지된 화합물을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 펄스형 방식으로 용리되는 고체상 추출 수지에 결합된 화합물은 전구체 분자와 반응하여 방사성핵종-표지된 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있는 방사성핵종-표지일 수 있다. 별법으로, 고체상 추출 수지에 결합된 화합물은 또한 방사성핵종 표지와 전구체 분자의 반응 (예를 들어, 반응 용기에서)에 의해 제조된 방사성핵종-표지된 화합물일 수 있다.
전구체를 표지하기 위해 전구체 분자와 반응시키기 위해 제조된 방사성핵종-표지가 음이온 교환 수지 형태의 고체상 추출 수지에 결합되는 것이 바람직하다.
추가로, 방사성핵종 표지와 전구체 분자의 반응 (예를 들어 반응 용기에서)에 의해 제조된 방사성핵종-표지된 화합물이 역상 수지 형태의 고체상 추출 수지 상에 결합되는 것이 또한 바람직하다.
따라서, 방사성핵종-표지의 정제를 위해 음이온 교환 수지인 고체상 추출 수지를 본 방법에서 사용하는 것이 바람직하다. 고체상 추출 수지는 또한 방사성핵종-표지된 화합물을, 특히 고성능 액체 단층촬영 (HPLC)을 사용하여 정제하기 위한 역상 수지일 수 있다.
고체상 추출 수지, 예를 들어, 음이온 교환 수지 또는 역상 수지 형태의 고체상 추출 수지는 상이한 물질들의 전체 범위를 포함할 수 있거나 이로 제조될 수 있다. 실리카 및 그의 유도체, 예컨대 옥타데실-실리카 (일관능성 C18, 삼관능성 tC18), C8, tC2, C4, 페닐, HLB (친수성-친유성 균형) 셉-팩 드라이(Sep-Pak Dry) (무수 황산나트륨) 및 규산마그네슘 (플로리실(Florisil)®); 액셀(Accell)™ 플러스 CM (카르복실산 염), 액셀™ 플러스 QMA (사급 메틸암모늄), 알루미나 A (산성), 알루미나 B (염기성), 알루미나 N (중성), 아미노 프로필 (NH2), 시아노 프로필 (CN), 디올, WCX (약한 양이온 교환), MCX (중간 양이온 교환), SCX (강한 양이온 교환), WAX (약한 음이온 교환), MAX (중간 음이온 교환), SAX (강한 음이온 교환), HILIC (친수성 상호작용 액체 크로마토그래피) 및 DNPH-실리카 (실리카 흡착제 상에 코팅된 산성화된 디니트로페닐히드라진 시약)로 이루어진 군으로부터 선택된 물질이 바람직하다. 이들 물질 모두는 또한 수지를 함유하는 고체상 추출 카트리지에서의 그의 용도에 대해 공지되어 있다.
본 방법은 실제로 임의의 방사성핵종-표지로 실시될 수 있다. 방사성핵종-표지가 불소-18 [18F], 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123I], 요오드-124 [124I], 요오드-125 [125I], 요오드-131 [131I] 및 방사성 금속, 예컨대 갈륨-67 [67Ga], 갈륨-68 [68Ga], 이트륨-86 [86Y], 이트륨-90 [90Y], 루테튬-177 [177Lu], 테크네슘-99m [99mTc], 테크네슘-94m [94 mTc], 레늄-186 [186Re], 레늄-188 [188Re] 및 인듐-111 [111In]로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 방사성핵종-표지는 불소-18 [18F]이다.
본 발명의 방법에서, 용리는 바람직하게는 화합물이 결합되고 사용되는 고체상 추출 수지에 적절한 용매 또는 용리액으로 수행된다. 용리액의 부피 대 고체상 추출 수지의 질량은 통상적으로 1:1 내지 1:15의 비율을 갖는다. 보다 바람직하게는, 비율은 1:2 내지 1:10이고, 1:2.5 내지 1:5이 보다 더 바람직하다. 전형적인 부피는 수지의 질량의 대략 2.5배이다. 예를 들어, 수지 100 mg이 용리액 250 ㎕로 용리될 수 있다 (용리액 부피 대 SPE 수지 부피의 비율 = 2.5).
용리는 10℃ 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 20℃ 내지 50℃에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 용리는 주변 온도에서 수행된다. 또한 또는 추가로, 수지를 용리시키기 위해 사용되는 용리액을, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도로 가열하는 것이 가능하다.
고체상 추출 수지의 용리는 사용되는 수지의 종류 및 또한 수지로부터 용리되는 화합물에 좌우된다. 용리액은 물 (다양한 pH 값의 물), 수성 완충 용액, 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 (MeCN), 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로 메탄 (DCM), 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 톨루엔, 헥산, 에테르, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 용리액이 물이거나 또는 물을 포함하는 경우, 물은 더 낮은 pH 값을 위해 상이한 산 (예를 들어 HCl, H2SO4, H3PO4)을 사용하여, 또는 더 높은 pH 값을 위해 상이한 금속 함유 염기 (예를 들어 카르보네이트, 탄산수소, 옥살레이트, 히드록시드의 알칼리 금속 염) 또는 유기 염기 (예를 들어 수산화암모늄 또는 탄산수소, 테트라알킬암모늄 히드록시드 또는 탄산수소, 테트라알킬포스포늄 히드록시드 또는 탄산수소)를 사용하여 다양한 pH 값의 물일 수 있다. 용리액은 또한 이온성 액체 및/또는 킬레이트화 잔기, 예를 들어 18-크라운-6 또는 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2., 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 함유할 수 있다.
본 발명의 중심 측면은 고체상 추출 수지의 펄스형 용리이다. 이 펄스형 용리는 제1 기간, 제2 기간 및 제3 기간의 순서로 구성되는 것으로 이해될 수 있다. 제1 기간 동안, 수지로부터 화합물의 용리를 위해 용리액이 수지 상에 적용된다. 이러한 제1 기간에 이어서, 용리액이 수지 상에 적용되지 않는 제2 기간이 따라온다. 대신에, 용리액을 화합물이 결합된 수지와 인큐베이션하여, 수지로부터 화합물의 효율있는 용리를 허용한다. 그 후, 용리물 (즉, 용리액 및 미리 수지에 결합된 화합물)은, 용리되는 고체상 추출 수지와, 예를 들어 하나 이상의 커플링 라인, 바람직하게는 펄스형 용리를 허용하도록 구성된 하나 이상의 밸브를 갖는 커플링 라인으로 연결된 고체상 추출 수지의 펄스형 용리를 수행하기 위한 수단, 예컨대 펌프 (압력 펌프 또는 진공 펌프) 또는 유량 조절기에 의해 유발될 수 있는 짧은 (양의 또는 음의) 압력 기간 (제3 기간)에 의해 수지로부터 제거된다. 고체상 추출 수지의 펄스형 용리를 수행하기 위한 수단이 직접적으로 수지에 연결되는, 예를 들어 밸브가 개방되어 연결 커플링 라인을 통해 압력이 펌프로부터 수지에 가해지는 제3 기간은 10 내지 100초, 바람직하게는 30 내지 50초 길이일 수 있다.
바람직하게는, 용리액이 용리를 위해 수지로 유동하는 제1 기간, 이어서 용리액이 수지로 유동하지 않는 제2 기간, 및 수지의 용리를 위한 제3 기간의 하나 이상의 다른 순서가 본 발명의 방법에서 수행된다.
제1 용리 기간은 0.1 내지 8초, 바람직하게는 0.5 내지 2초 길이의 범위일 수 있다. 제2 기간은, 제1 기간과 독립적으로 또한 0.1 내지 8초, 바람직하게는 0.5 내지 2초 동안 지속될 수 있다. 수지의 용리를 위해 가해지는 압력은 일반적으로 사용되는 수지의 종류, 용리액의 종류 등에 좌우된다. 예를 들어, 1.5 bar (100 kN/㎡)의 양압이 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 적어도 제1 기간 및 제2 기간, 임의로 또한 제3 기간이 1회 이상 반복된다. 수지로부터 더 많은 화합물을 용리시키기 위해 필요하다면 제1 기간, 제2 기간 및 임의로 제3 기간을 포함하는 순서의 추가 반복이 본 발명의 방법에서 수행될 수 있다. 오직 제1 기간 및 제2 기간만이 반복되는 경우, 제1 기간 및 제2 기간의 반복이 수행된 후 제3 기간이 적용된다. 반복 횟수는 바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 3 내지 5이다.
예를 들어, 본 발명의 방법에서, 용리는 1초의 제1 기간으로서 "온 사이클", 이어서 1초의 제2 기간으로서 "오프 사이클"을 사용하여 용리액의 용액 1 ml로 수행될 수 있다. 이는 바람직하게는 3 내지 4회 반복된다. 기재된 바와 같은 순서가 수행된 후, 고체상 추출 수지에 연결된 커플링 라인 내 밸브는 예를 들어 50초 동안 개방된다.
본 발명자들은 놀랍게도 상기 기재된 바와 같은 제2 기간 동안 고체상 추출 수지 상에서 인큐베이션되는 용리액으로 수행되는 펄스형 용리 및 압력 및 시간의 짧은 사이클에서 그의 방출은 화합물의 더 균일한 용리에 이르게 하며, 이는 용리 용액이 컬럼 상에서 재평형화하고 수지로부터 더 많은 양의 화합물을 용리시킬 수 있기 때문이라는 것을 발견하였다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 표지되는 하나 이상의 전구체 분자로부터 넓은 범위의 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 수득하기 위해 본 발명의 방법이 사용될 수 있다.
특히, 본 방법은 바람직하게는 4개의 상이한 군의 방사성-표지된 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다:
a) 제1 군의 화합물은 국제 특허 출원 제WO 2006/066104호에 기재되어 있으며, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다. 매우 바람직한 군의 화합물은 화학식 III에 의해 표시된다.
<화학식 III>
Figure pct00001
b) 제2 군의 화합물은 본원에 참고로 포함된 국제 특허 출원 제WO 2008/028533호 및 미국 특허 제6,870,069호에 기재된 바와 같은 페닐옥시아닐린 유도체이며, 화학식 IV에 의해 표시된다.
<화학식 IV>
Figure pct00002
상기 식에서, R은 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 방사성핵종이고, F는 불소이다.
본 방법으로 수득될 수 있는 이 군의 특히 바람직한 화합물은 화학식 II에 표시된 N-[2-(2-[18F]-플루오로에톡시)-5-메톡시벤질]-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)-아세트아미드 ([18F]-FEDAA)이다.
<화학식 II>
Figure pct00003
c) 제3 군의 화합물은 본원에 참고로 포함된 국제 특허 출원 제WO 2008/022396호에 기재되어 있으며, 화학식 V에 의해 표시된다.
<화학식 V>
Figure pct00004
상기 식에서,
D, G 및 L은 독립적으로 CH, C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, J 및 M은 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, J 및 M 중 적어도 하나는 C이며, 여기서 D, G, M, J 및 L 중 적어도 둘은 N이고;
X는 O, NH, (CH2)n 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 부재이거나, 또는 O, NH, (CH2)n 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 NR1R2 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하기 치환기: 할로겐, C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 임의로 하기 치환기: 할로겐 및 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 할로겐, C1-C10 알킬 및 0-(C1-C10 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C10 알킬 기는 임의로 치환되고;
E는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이며, 여기서 각각은 하나 이상의 방사성핵종 표지(들), 예를 들어 18F, 또는 하기 치환기: C1-C6 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, QC1-C10 알킬, QC2-C10 알케닐, QC2-C10 알키닐, Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3 또는 Q(CH2)p-Q-(CH2)q-Q-(CH2)rCH3 중 하나 이상으로 치환되며, 이들 각각은 하나 이상의 방사성핵종 표지(들), 예를 들어 18F로 치환되고, 여기서 p, q 및 r은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고, Q는 NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m은 0 내지 3의 숫자이고;
n은 1 내지 4의 숫자이고, 여기서 X에서의 n은 Y에서의 n과 동일하거나 상이하되;
단, R3은 플루오로 치환기이거나, 또는 기 E는 플루오로 치환기를 포함하거나, 또는 기 Z는 플루오로 치환기를 포함하되, 단, 추가로 E는 4-플루오로페닐이 아니다.
본 방법으로 표지될 수 있는 이 군의 특히 바람직한 화합물은 화학식 Vb에 표시된 PBR111이다.
<화학식 Vb>
Figure pct00005
d) 제4 군의 화합물은 본원에 참고로 포함된 국제 특허 출원 제WO 2007/134362호에 기재되어 있으며, 화학식 VI에 의해 표시된다.
<화학식 VI>
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 방사성핵종으로 치환된 알킬 또는 방사성핵종으로 치환된 알콕시이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 소수성 기이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로로 임의로 치환된 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 알콕시이다.
본 방법으로 표지될 수 있는 이 군의 특히 바람직한 화합물은 화학식 VIb에 표시된 [18F]DPA-714: N,N-디에틸-2-(2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-아세트아미드이다.
<화학식 VIb>
Figure pct00007
상기 표시된 방사성핵종-표지된 화합물의 합성은 바람직하게는 방사성핵종 표지 대신에 이탈기를 보유한 전구체로부터 수행된다. 방사성표지화 반응은 바람직하게는 이탈기를 방사성핵종 표지로 치환함으로써 수행된다.
PET에서 유리하게 사용될 수 있기 때문에 방사성핵종-표지된 화합물이 18F-표지된 화합물인 것이 특히 바람직하다.
방사성핵종-표지된 화합물이 18F-표지된 화합물인 경우에, 이는 바람직하게는 [18F]-플루오로티미딘 ([18F]-FLT), 6-[18F]-플루오로-L-도파, [18F]-플루오로미소니다졸, 1-(5-데옥시-5-[18F]-플루오로-α-D-아라비노푸라노실)-2-니트로이미다졸 ([18F]-FAZA), [18F]-플루오로에틸스피페론, 16a-[18F]-플루오로에스트라디올, 시스-4-[18F]-플루오로-L-프롤린, 2-[18F]-플루오로-1,3,5-트리-O-벤조일-α-D-리보푸라노스 ([18F]-FMAU), [18F]-젤로다, 9-[(4-[18F]-플루오로)-3-히드록시메틸부틸]-구아니딘 ([18F]-FHBG), 14-[18F]-플루오로-6-티아헵타데칸산 ([18F]-FTHA), [18F]-플루오로에틸 티로신 ([18F]-FET), 2-[18F]-플루오로-3-[2(S)-2-아제티디닐-메톡시]-피리딘 타르트레이트 ([18F]-FAP), [18F]-플루오로아세테이트, [18F]-폴리프리드, [18F]-플루마제닐, [18F]-플루오로-알탄세린, [18F]-플루오로-세토페론, N,N-디에틸-[18F]-플루오로-메틸타목시펜, N-숙신이미딜-4-[18F]-플루오로벤제이트 ([18F]-SFB) 및 2-(1,1-디시클로프로펜-2-일)-6-([18F]-플루오로에틸)-메틸아미노)-나프탈렌 ([18F]-FDDNP)을 포함하는 군으로부터 선택된다. N-[2-(2-[18F]-플루오로에톡시)-5-메톡시벤질]-N-(5-플루오로-2-페녹시페닐)-아세트아미드 ([18F]-FEDAA)를 합성하기 위해 본원에 기재된 방법을 사용하는 것이 특히 바람직하다. [18F]-FEDAA는 환자에서 신경 정보를 검출하기 위한 PET 영상화에서 사용하기에 특히 적당하다.
바람직한 실시양태에서, 본 방법은 방사성핵종-표지된 화합물이 원-팟 합성에서 합성되도록 수행될 수 있다. 원-팟 반응은 단일 바이알에서 수행될 수 있고, 여기에 모든 필수적 시약이 후속적으로 첨가되고, 원하는 방사성핵종-표지된 화합물을 수득하기 위한 후속적 화학 반응을 위해 반응 용액 또는 그의 부분을 또 다른 바이알로 이동시킬 필요가 없는 화학 반응이다. 이 점에서는, 예를 들어, [18F]-방사성표지화 반응 및 산 또는 연기의 첨가에 의한 보호기 또는 보호기들의 후속적 절단은 원-팟 반응으로 간주될 수 있다.
더욱이, 방사성핵종-표지된 화합물이 1-단계 합성 방법인 본 발명의 방법으로 제조되는 것이 가능하다. 1-단계 반응은 모든 필수적 시약이 한꺼번에 함께 혼합될 수 있고, 원하는 방사성핵종-표지된 화합물을 수득하기 위한 또 다른 시약의 후속적 첨가가 필요하지 않은 화학 반응이다.
본 발명의 기초가 되는 과제는 또한 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 용리시키기 위한 장치, 특히 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 방법의 수행을 위한 장치에 의해 해결된다. 이러한 장치는 화합물과 결합하기에 적합한 고체상 추출 수지를 갖는 하나 이상의 카트리지, 및 하나 이상의 용리 수단 또는 고체상 추출 수지로부터 용리액으로 화합물의 펄스형 용리를 수행하기 위한 수단을 포함하거나 함유한다. 용리 수단은 펌프 또는 유량 조절기일 수 있다.
고체상 추출 수지로부터 화합물의 펄스형 용리는
a) 하나 이상의 기체, 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 헬륨, 아르곤, 질소 또는 이들의 임의의 혼합물을 사용하여 고체상 추출 수지에 압력을 가함으로써, 또는
b) 고체상 추출 수지에 진공을 가함으로써
수행될 수 있다.
고체상 추출 수지의 펄스형 용리는 압력 또는 진공이 펄스형 방식으로 수지에 가해져서 수지에 결합된 화합물의 펄스형 용리를 유발할 수 있도록, 하나 이상의 밸브를 통해 고체상 추출 수지와 용리 수단을 연결하는 하나 이상의 커플링 라인의 개방 및 폐쇄에 의해 수행된다. 따라서, 용리 수단은 예를 들어 진공 펌프, (양압) 압력 펌프 또는 유량 조절기일 수 있다. 압력 또는 진공에 의해 용리될 수 있는 고체상 추출 수지를 함유하는 모듈은 당업계에 공지되어 있고 시판되고 있다.
장치는 또한 방사성핵종과 전구체를 반응시키기 위한 반응 용기를 포함할 수 있다. 장치의 추가 특징은 특히 본 발명에 따른 장치의 바람직한 실시양태를 기술하는 도 3의 기재로부터 추론될 수 있다.
본 발명의 기초가 되는 과제는 또한 특히 저장 장치, 예컨대 플로피 디스크, USB 스틱 또는 CD 상에 저장되는 경우, 특히 컴퓨터 상에서 사용되는 경우, 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램 또는 컴퓨터 프로그램 제품에 의해 해결된다. 이러한 프로그램은 용리액으로 고체상 추출 수지의 펄스형 용리를 수행하기 위한 하나 이상의 펌프를 제어함으로써, 화합물과 결합하기 위한, 특히 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 결합하기 위한 고체상 추출 수지를 함유하는 카트리지의 펄스형 용리를 허용하도록 구성된다.
특히, 프로그램은 용리액으로 펄스형 방식으로 (양압) 압력 또는 진공 (음압)을 가함으로써 화합물이 용리되는 고체상 추출 수지와 용리 수단, 예컨대 펌프를 연결시키는 하나 이상의 커플링 라인을 개방하고 폐쇄하기 위한 하나 이상의 밸브의 개방 및 폐쇄를 제어한다.
장치 및 컴퓨터 프로그램의 추가 특징은 본원에 제공된 방법의 기재로부터 명백하다.
<도면>
도 1은 [18F]-FEDAA의 방사성합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 2는 전형적인 18F-표지된 화합물의 합성 단계의 플로우 다이어그램을 나타낸다.
도 3은 방사성핵종-표지된 화합물로서 [18F]-FEDAA의 자동화 합성에 특히 적당한, 하나 이상의 고체상 추출 수지를 갖는, 방사성핵종-표지된 화합물의 자동화 합성을 위한 장치의 설계를 나타낸다.
도 4는 [18F]-FEDAA의 방사성합성에서 비펄스형 용리 방법을 사용한 후 자동화 합성장치 내에서 사용되는 QMA 카트리지 상에 남은 잔류 활성의 표를 나타낸다.
도 5는 [18F]-FEDAA의 방사성합성에서 펄스형 용리 방법을 사용한 후 자동화 합성장치 내 QMA 카트리지 상에 남은 잔류 활성의 표를 나타낸다.
도 6은 [18F]-FEDAA의 방사성합성에서 비펄스형 용리 방법을 사용한 후 자동화 합성장치 내 크로마픽스(Chromafix) C18 카트리지 상에 남은 잔류 활성의 표를 나타낸다.
도 7은 [18F]-FEDAA의 방사성합성에서 펄스형 용리 방법을 사용한 후 자동화 합성장치 내 크로마픽스 C18 카트리지 상에 남은 잔류 활성의 표를 나타낸다.
도 8은 [18F]-FEDAA에 대한 UV 및 방사성 (감마) 크로마토그램을 나타낸다. 10분 동안 물 중 45% MeCN 및 10분 동안 물 중 95% MeCN의 1 ml/min의 유속으로; ACE C18 3μ 4.6 x 50 mm 컬럼 형태의 고체상 추출 수지를 사용한 방사성핵종-표지된 화합물로서 [18F]-FEDAA의 HPLC.
<도면의 설명>
도 1은 [18F] 형태의 방사성핵종 표지에 의한 표지화를 통한 전구체 분자로서 화합물 (I)로부터 [18F]-FEDAA (II)의 방사성합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 2는 18F-방사성표지된 화합물의 제조를 위한 바람직한 합성 방법의 단계들의 플로우 다이어그램을 나타낸다.
도 3은 방사성핵종-표지된 화합물의 자동화 합성을 위한 장치 (1) (합성 기기)의 설계를 나타낸다. 특히, 방사성핵종-표지된 화합물의 자동화 합성 방법을 수행하기 위해 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 고체상 추출 (SPE) 수지를 포함하는 표시된 장치가 사용될 수 있다. 장치는 [18F]-FEDAA의 자동화 방사성합성에 특히 적당하다.
도 3에 나타낸 바와 같은 장치 (1)의 사용은 도 1에 나타낸 반응에 따라 전구체 분자 (I)로부터 [18F]-FEDAA (II)의 합성과 관련하여 기재될 것이다. 전구체 분자 (I)는 18F-방사성핵종 표지에 의해 반응에서 치환되는 보호기 (이탈기)로서 메실레이트 기를 함유한다.
본원에서 언급되지 않는 한 사용되는 화학물질 및 반응 파라미터에 관한 세부사항은 예를 들어 문헌 [Maeding et al., Annual report 2002, Institute of Bioinorganic and Radiopharmaceutical Chemistry, FZR-363, 40]으로부터 얻을 수 있다.
방사성핵종-표지로서, 표적 유체에 함유된 [18F]-플루오라이드 이온이 제1 밸브 (3) 및 제2 밸브 (4)를 함유하는 제1 공급 라인 (2)을 통해 사급 메틸암모늄 수지 (QMA) 형태의 제1 고체상 추출 수지 (10) 상으로 도입된다. QMA 컬럼 (10)은 흡착에 기초하여 표적 유체로부터 [18F]-플루오라이드 이온을 추출한다. 제1 고체상 추출 수지 (10)는 제1 고체 추출 수지 상의 방사성의 측정을 위한 측정 챔버 (나타내지 않음)에 위치될 수 있다. 여기서, 0.5 mol/l K2CO3-용액으로 예비조건화된 QMA-카트리지 형태의 제1 고체상 추출 수지 (10) 상에서 5 GBq [18F]를 포획하고 물로 세척하였다.
제1 고체상 추출 수지 (10)는 제2 밸브 (4)를 또한 함유하는 제1 커플링 라인 (6)을 통해 제1 저장 용기 (5)와 연결된다. 이러한 제1 저장 용기 (5)는 수성 아세토니트릴 중 크립토픽스 2.2.2 및 탄산칼륨의 용액 (용리액)을 함유한다. 제1 저장 용기 (5)의 내용물은 진공 또는 운반 기체, 예컨대 질소를 사용하여 제1 고체상 추출 수지 (10) 상으로 적용될 수 있다. 추가로, 제1 고체상 수지 (10)는 또한 방사성핵종-표지 (여기서, [18F]-플루오라이드)에 의한 전구체 분자의 표지화가 일어나는 반응 용기 (20)에 연결된다. 제1 고체상 추출 수지 (10)는 제3 밸브 (8) 및 제4 밸브 (9)를 함유하는 제2 커플링 라인 (17)을 통해 반응 용기 (20)와 연결된다.
제1 고체상 추출 수지 (10)로부터 분리된 [18O]H2O는 제1 고체상 추출 수지 (10)로부터 제3 밸브 (8)를 갖는 커플링 라인을 통해 [18O]H2O를 위한 제2 저장 용기 (12)로 제거된다.
도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 반응 용기 (20)는 제7 밸브 (28)를 갖는 제3 커플링 라인 (18)을 통해 방사성핵종으로 표시되는 전구체 분자를 위한 제3 저장 용기 (22)로 연결된다. 반응 용기 (20)는 또한 제8 밸브 (29)를 갖는 제4 커플링 라인 (19)을 통해 용리액을 위한 제4 저장 용기 (24)에 연결된다. 제2 커플링 라인 (17) 및 제3 커플링 라인 (18)을 통해, 방사성핵종-표지 (여기서, [18F]-플루오라이드) 및 전구체 분자 (도 1의 화합물 I) 둘 모두는 방사성핵종-표지된 화합물 (여기서, [18F]-FEDAA)이 형성되도록 전구체의 표지화가 발생하는 반응 용기 (20)로 도입될 수 있다. 추출물은 제2 커플링 라인 (17) 및 제3 커플링 라인 (18)을 통해 진공 또는 기체, 예컨대 수소를 사용하여 반응 용기 (20)로 도입된다. 반응 용기 (20)는 제5 커플링 라인 (21)을 통해 불활성 기체, 예컨대 헬륨으로 충전될 수 있다. 반응 용기 (20)로부터 기체를 방출시키기 위해, 제5 밸브 (14) 및 제6 밸브 (16)를 갖는 제6 커플링 라인 (13)이 반응 용기 (20)에 연결되며, 이는 반응 용기 (20)를 배기시킨다.
방사성핵종-표지 (여기서, [18F]-플루오라이드)는 펄스형 용리를 사용하여 QMA 컬럼 (10) 형태의 제1 고체상 추출 수지로부터 용리된다. 용리액으로서, 크립토픽스 K2.2.2./K2CO3 용액 (H2O 0.2 ml 및 아세토니트릴 (ACN) 0.8 ml에 용해된 K2CO3 1.0 mg, K2.2.2. 5.0 mg)이 사용되며, 이는 5초의 제1 기간, 이어서 5초의 제2 기간 (인큐베이션 기간) 동안 QMA 컬럼 (10)으로 주입된다. 그 후, QMA 컬럼 (10)으로의 용리물의 또 다른 주입이 5초 (또 다른 제1 기간), 이어서 5초 인큐베이션 기간 (또 다른 제2 기간) 동안 수행된다. 제1 기간 및 제2 기간은 펄스형 용리 순서의 일부이다.
구체적으로, QMA 카트리지 (10)로부터 용리된 [18F]는 반응 용기 (20)로 이동된다. 용리는 상기 기재된 바와 같이 5초의 사이클 시간으로 제2 밸브 (4) (ACG-SV1)에 의한 구심성 관의 폐쇄 및 재개방의 반복에 의해 펄스형 패턴으로 수행되었다. 용리물은 제2 커플링 라인 (17)을 통해 반응 용기 (20)로 이동되며, 여기서 진공 및 질소를 사용하여 건조된다. 반응 용기 (20)로의 용리물의 이동은 진공 펌프 (23) 형태의 용리 수단에 의해 생성되는 진공을 사용하여 제3 기간 동안 수행된다. 진공 펌프 (23)는, 진공 펌프 (23)에 의해 생성되는 진공이 제1 고체상 추출 수지 (10)로부터 방사성핵종-표지 (여기서, [18F]-플루오라이드)의 용리 및 반응 용기 (20)로의 그의 이동을 허용하도록 제3 밸브 (8) 및 제4 밸브 (9)와 함께 위치될 필요가 있는, 제5 밸브 (14) 및 제6 밸브 (16)를 갖는 제6 커플링 라인 (13)을 통해 반응 용기 (20)에 연결된다.
후속적으로, 전구체 (여기서, 도 1에 나타낸 화합물 I)는 제3 커플링 라인 (18)을 통해 제3 저장 용기 (22)로부터 반응 용기 (20)로 첨가된다. 반응 용기 (20) 중 반응 혼합물은 120℃의 온도로 가열되고, 5분 동안 인큐베이션된다. 여기서, 방사성핵종-표지된 생성물 (여기서, [18F]-FEDAA)이 형성된다. 반응 용기 (20)의 필요한 온도를 얻기 위해, 장치 (1)은 가열/냉각 수단 (20a) 및 교반 수단 (20b)을 함유한다.
방사성핵종-표지된 화합물을 형성하기 위한 전구체의 방사성핵종-표지화가 반응 용기 (20)에서 완료된 후, 생성물은 제9 밸브 (32)를 함유하는 제7 커플링 라인 (31)을 통해 반응 용기 (20)로부터 유체 센서 (35)로 이동된다.
유체 센서 (35)는 제7 커플링 라인 (31) 중 유체를 검출하고, 합성된 방사성핵종-표지된 화합물을 프리컬럼 형태의 제2 고체상 추출 수지 (49) 상으로 로딩하기 위해 샘플 풋 밸브 (36) 전에 직접적으로 배열되며, 이로부터 역상 수지 또는 정제용 HPLC-컬럼 형태의 제3 고체상 추출 수지 (50) 상으로 로딩된다.
제2 고체상 추출 수지 (49) 및/또는 제3 고체상 추출 수지 (50)로부터 방사성핵종-표지된 화합물 (여기서, [18F]-FEDAA)의 용리는 이 예에서 펄스형 방식으로 수행되지 않는다. 그러나, HPLC 펌프 (55)가 펄스형 용리를 허용하도록 구성되는 것이 또한 가능하다. 그 후, 펌프 (55)는 제2 고체상 추출 수지 (49) 및 제3 고체상 추출 수지 (50)의 펄스형 용리를 허용하도록 펌프 (55) 및/또는 하나 이상의 밸브를 제어하는 프로그램 또는 컴퓨터 프로그램 실행에 의해 컴퓨터 상에서 제어될 수 있다.
그 후, HPLC-컬럼 (50)으로부터 용리된 방사성핵종-표지된 화합물은 물 (15 ml)을 함유하는 바이알 (45)로 이동된다. 생성된 용액은 C18-컬럼 형태의 제4 고체상 추출 수지 (60)로 이동되며, 여기서 "포획"된다. C18 컬럼은 후속적으로 물 (2 ml)로 세척된다. 이러한 C18-컬럼 (60)의 용리는 또한 펄스형 용리를 사용하여 수행되며, 이를 통해 방사성핵종-표지된 화합물이 생성물 바이알 (70)로 이동된다. C18-컬럼 (60)으로부터 [18F]-FEDAA의 용리를 위해, 제6 저장 용기 (67)에 저장된 에탄올 (1000 ㎕)이 사용된다. 에탄올은 상기 기재된 바와 같은 펄스형 방식으로 (1초의 사이클 시간으로) 제10 밸브 (77) 및 제11 밸브 (78)를 갖는 제8 커플링 라인 (75)을 통해 C18-컬럼 (60) 상으로 도입된다. C18-컬럼 (60)의 용리는 펄스형 방식으로 3회 초과 제12 밸브 (81)의 개방 및 폐쇄, 및 나중에 50초 동안 개방된 상태로 유지에 의해 수행된다.
<실시예>
방사성핵종-표지된 화합물로서 [18F]-FEDAA의 합성
도 3에 나타낸 자동화 방사성표지화 (여기서, 방사성불소화)를 위한 장치를 사용하여 [18F]-FEDAA를 합성하였다.
0.5 mol/l K2CO3-용액으로 예비조건화된 QMA-카트리지 형태의 제1 고체상 추출 수지 상에서 5 GBq [18F]를 포획하고, 물로 세척하였다. 후속적으로, [18F]를 K222/K2CO3 용액 (H2O 0.2 ml 및 아세토니트릴 (ACN) 0.8 ml에 용해된 K2CO3 1.0 mg, K222 5.0 mg)으로 60℃로 예비가열된 반응기로 용리시켰다. 5초의 사이클 시간으로 밸브 (ACG-SV1)에 의한 구심성 관의 폐쇄 및 재개방의 반복에 의해 펄스형 패턴으로 용리를 수행하였다.
건조 질소의 완만한 스트림에 의해 보조되는 약한 진공 하에 10분 동안 110℃로 가열함으로써 용매를 증발시켰다. [18F]KF/K2.2.2.의 건조 후, DMF (600 ㎕)에 용해된 전구체 2 mg을 첨가하고, 120℃의 반응 온도에서 가열하였다. 5분 후, 가열을 정지시키고, 반응기를 2분 동안 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC를 위해 사용된 용리액 (60/40 비율의 MeCN/물) 3 ml로 희석하고, 용액을 정제용 HPLC-분리에 적용하였다.
[18F]-FEDAA를 함유하는 분획을 절취하고, 물로 희석한 후, 크로마픽스 C18 카트리지 형태의 제2 고체상 추출 수지 상에 포획하였다. 카트리지를 물로 세척하고, 1초의 사이클 시간으로 밸브 (ACG-SV1)에 의한 구심성 관의 폐쇄 및 재개방, 이어서 50초의 개방 밸브의 반복에 의해 펄스형 패턴으로 에탄올 1000 ㎕로 [18F]-FEDAA를 용리시켰다.
QMA-카트리지로의 [18F] 첨가로부터 C18-카트리지의 용리까지 총 합성 시간은 50분이 걸렸고, 문헌 (J. Med. Chem., 2004, 47, 2228-2235)에 보고된 2% 내지 60%와 비교하여 50% 내지 60% 붕괴 수정된 방사화학 수율을 일관되게 제공하였다.

Claims (17)

  1. 펄스형 용리를 수행함으로써 고체상 추출 수지 상에서 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 용리시키는 방법.
  2. - 펄스형 용리를 수행함으로써 고체상 추출 수지로부터 고체상 추출 수지에 결합된 화합물을 용리시키는 것
    을 포함하는, 고체상 추출 수지를 사용하여 방사성핵종-표지된 화합물을 합성하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 자동화 합성 방법인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고체상 추출 수지에 결합된 화합물이
    - 방사성핵종-표지된 화합물을 형성하기 위해 전구체 분자와 반응하기 위한 방사성핵종-표지, 또는
    - 반응 용기에서 방사성핵종-표지와 전구체 분자를 반응시킴으로써 생성된 방사성핵종-표지된 화합물
    인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상 추출 수지가 실리카 및 그의 유도체, 예컨대 옥타데실-실리카 (일관능성 C18, 삼관능성 tC18), C8, tC2, C4, 페닐, HLB (친수성-친유성 균형) 셉-팩 드라이(Sep-Pak Dry) (무수 황산나트륨) 및 규산마그네슘 (플로리실(Florisil)®); 액셀(Accell)™ 플러스 CM (카르복실산 염), 액셀™ 플러스 QMA (사급 메틸암모늄), 알루미나 A (산성), 알루미나 B (염기성), 알루미나 N (중성), 아미노 프로필 (NH2), 시아노 프로필 (CN), 디올, WCX (약한 양이온 교환), MCX (중간 양이온 교환), SCX (강한 양이온 교환), WAX (약한 음이온 교환), MAX (중간 음이온 교환), SAX (강한 음이온 교환), HILIC (친수성 상호작용 액체 크로마토그래피) 및 DNPH-실리카 (실리카 흡착제 상에 코팅된 산성화된 디니트로페닐히드라진 시약)로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하거나 이로 제조된 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상 추출 수지가 방사성핵종-표지와 결합하기 위한 음이온 교환 수지인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상 추출 수지가 방사성핵종-표지된 화합물을 정제하기 위한 역상 수지, 특히 HPLC를 사용하여 정제하기 위한 역상 수지인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성핵종 표지가 불소-18 [18F], 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123I], 요오드-124 [124I], 요오드-125 [125I], 요오드-131 [131I] 및 방사성 금속, 예컨대 갈륨-67 [67Ga], 갈륨-68 [68Ga], 이트륨-86 [86Y], 이트륨-90 [90Y], 루테튬-177 [177Lu], 테크네슘-99m [99 mTc], 테크네슘-94m [94 mTc], 레늄-186 [186Re], 레늄-188 [188Re] 및 인듐-111 [111In]로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상 추출 수지로부터 화합물을 용리시키기 위한 용리액의 부피 대 고체상 추출 수지의 질량의 비율이 약 1:1 내지 약 1:15인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상 추출 수지가 물, 수성 완충 용액, 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 (MeCN), 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로 메탄 (DCM), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 톨루엔, 헥산, 에테르, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나 이를 포함하는 용리액으로 용리되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    펄스형 용리가
    - 용리액이 용리를 위해 고체상 추출 수지로 유동하는 제1 기간, 이어서
    - 용리액이 고체상 추출 수지로 유동하지 않는 제2 기간, 이어서
    - 용리물이 고체상 추출 수지 밖으로 유동하는 제3 기간
    을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    제1 기간이 0.1초 내지 5초, 바람직하게는 0.5초 내지 2초 길이이고/거나,
    제2 기간이 0.1초 내지 5초, 바람직하게는 0.5초 내지 2초 길이이고/거나,
    제3 기간이 10초 내지 100초, 바람직하게는 30초 내지 50초 길이인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 제1 기간 및 제2 기간의 순서가 1회 이상, 바람직하게는 10회 이하, 보다 바람직하게는 5회 이하 반복되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성핵종-표지된 화합물이 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  15. - 화합물과 결합하기 위한 고체상 추출 수지를 함유하는 카트리지, 및
    - 고체상 추출 수지의 펄스형 용리를 수행하기 위한 수단
    을 포함하는, 방사성핵종-표지 또는 방사성핵종-표지된 화합물을 용리시키기 위한, 특히 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 장치.
  16. 제15항에 있어서, 고체상 추출 수지의 펄스형 용리를 수행하기 위한 수단이 압력 펌프, 진공 펌프 또는 유량 조절기인 장치.
  17. 고체상 추출 수지의 펄스형 용리를 수행하기 위한 펌프를 제어함으로써 화합물과 결합하기 위한 고체상 추출 수지를 함유하는 카트리지의 펄스형 용리를 허용하도록 구성된, 특히 컴퓨터 상에서 사용시 제15항 또는 제16항에 따른 장치를 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램.
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