WO2005044758A1 - 放射性フッ素標識化合物の製造方法 - Google Patents

放射性フッ素標識化合物の製造方法 Download PDF

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Keiichi Hirano
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to a method and an apparatus for producing a radiofluorine-labeled compound. More specifically, radiofluorine-labeled compounds capable of obtaining 2- [ 18 F] fluoro-2-dexoxy_D-glucose (hereinafter abbreviated as [ 18 F] _FDG) and various fluorine compounds in high yield and yield TECHNICAL FIELD
  • the present invention relates to a method for manufacturing the same and a manufacturing apparatus for manufacturing the same.
  • PET 1 is (positron emission tomography) are known as active ingredients for pharmaceuticals [18 F] _ FDG and intermediates, 3, 4, 6-tetra - ⁇ - Asechiru 2-
  • [18 F] Furuoro 2 - Dokishi -D- Gunorekosu process for preparing has been variously proposed, for example, the Hamacher method of performing labeling synthesis in a reaction vessel, labeled synthesized in column And an on-column method for carrying out the method.
  • Hamacher method (Non-Patent Document 1), first, to collect the [18 F] fluoride ion on the column filled with the anion exchange resin through [18 ⁇ ] water containing [18 F] fluoride ion . Next, an aqueous solution of potassium carbonate is introduced into the column, and [ 18 F] fluoride ions in the column are eluted, and the solution is collected in a reaction vessel. An acetonitrile solution in which aminopolyether (Taributix 222) is dissolved is added as a phase transfer catalyst into the reaction vessel, and the mixture is evaporated to dryness.
  • TATM 1,3,4,6-tetra-O-acetinole 2- ⁇ -trifluoromethanesulfonyl / 3-D-mannopyranose
  • Non-Patent Document l Appl. Radiat. Isot. Vol. 41, no. 1, pp. 49-55 (1990)
  • Patent Document 1 JP-A-8-325169
  • the production method using the on-column method has a problem that a sufficient production yield cannot be obtained.
  • the yield of FDG is reported to be 61%.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a method capable of obtaining various radioactive fluorine-labeled compounds in a high yield in an on-column method.
  • the present invention provides a method capable of stably obtaining various radioactive fluorine-labeled compounds in a high yield even when using [ 180 ] water containing a large amount of [ 18 F] fluoride ion. The purpose is to provide it.
  • Y present YNi I invention the anion exchange resin for labeling synthesis column filled by introducing the [18 0] water containing [18 F] Futsui spoon-ion [18 F] fluoride A step of collecting ions and the column
  • a method for producing a radioactive fluorine-labeled compound comprising: a step of obtaining a compound; and a step of passing a carbon dioxide gas through the column between a column dehydration step and a reaction substrate introduction step, characterized in that the method comprises the steps of: Is a manufacturing method.
  • aeration of carbon dioxide gas It is preferable to aerate the column while maintaining the column at 60 to 130 ° C. Further, the flow rate is 1.0 to 1000 mL / min at 1 to 1000 mL / min. It is preferred to vent for 15 minutes.
  • the anion exchange resin for label synthesis used in the present invention is preferably at least one kind represented by the following general formula (1)-(3), and particularly preferably the following general formula (1)-( Z in 3)
  • ⁇ represents a carrier
  • Y represents a monovalent hydrocarbon group having 118 carbon atoms
  • Z— represents an exchange group
  • a means for introducing [ 18 F] water containing [ 18 F] fluoride ions from a target box to a resin column for labeling synthesis and a means for introducing [ 18 F] water from the target water container [ 18 F] containing fluoride ions [18 ⁇ ] collecting the [18 F] fluoride ions from water, Tsugire, in the the labeled synthetic resin column components for performing the reactive group substance and a labeling reaction
  • the present invention provides an apparatus for producing a radiofluorine-labeled compound, comprising a carbon dioxide gas supply source for introducing carbon dioxide into the resin column for labeling synthesis and an outlet.
  • the apparatus of the present invention comprises a reaction vessel for performing a deprotection step of the intermediate product obtained by the labeling reaction, and an ion-delay resin column for purifying the product obtained by the deprotection step. It may be included as a component.
  • the source of the carbon dioxide gas is not particularly limited as long as the carbon dioxide gas can be directly introduced into the resin column for label synthesis, but is preferably directly connected to the resin column for label synthesis.
  • the apparatus for producing a radioactive fluorine-labeled compound of the present invention preferably has a heating means for the resin column for labeling synthesis.
  • the apparatus for producing a radioactive fluorine-labeled compound of the present invention it is preferable that at least one of the general formulas (1) and (3) be packed in the resin column for labeling synthesis. More preferably, Z— is a resin selected from HCO— or CO 2 .
  • the method for producing a radioactive fluorine-labeled compound according to the present invention can reliably obtain a radioactive fluorine-labeled compound such as [ 18 F] -FDG in a high yield.
  • [18 F] [18 ⁇ ] water containing fluoride ions is introduced into the column to collect the [18 F] fluoride ions, performs labeled synthesized in the column, that From the so-called on-column method.
  • [18 F] [18 ⁇ ] water containing fluoride ions can be produced according to a conventional method, for example, [18 ⁇ ] water can be force S obtained Ri by to proton irradiation as a target.
  • FIG. 1 is a schematic explanatory view showing an example of the device according to the present invention.
  • 1 is a target box
  • 2 is a target water container
  • 3 is a syringe pump
  • 4 is a flow switching valve.
  • 5 is a resin column for labeling synthesis
  • 6 is a recovery vessel
  • 7 is a dehydration solvent vessel
  • 8 is a waste liquid vessel
  • 9 is a reaction substrate vessel
  • 10 is a reaction vessel
  • 11 is an ion retardation resin column
  • 12 is a purification column.
  • a reaction vessel 10 for performing the deprotection step of the obtained intermediate product and an ion-retarding resin column 11 for purifying the product obtained in the deprotection step are included as constituent elements.
  • the dehydrating solvent container 7 and the reaction substrate container 9 are connected between the target water container 2 and the labeling resin column 5, and the collecting container 6 and waste liquid container 8 react with the labeling resin column 5.
  • the supply source of the carbon dioxide gas is connected immediately upstream of the resin column 5 for labeling synthesis, and can directly guide the carbon dioxide to the resin column 5 for labeling synthesis.
  • the supply port 21a for supplying the gas for pumping is located upstream of the dehydrated solvent container 7 and the reaction substrate vessel 9, the gas outlet 21b is located downstream of the ion-delay resin column 11, and the outlet 21c is ion-delayed. It is provided upstream of the resin column 11.
  • the labeled synthetic resin column 5 was introduced [18 0] water containing [18 F] fluoride ion trapping [18 F] fluoride ions I do.
  • a target box 1 [18 0] water containing [18 F] fluoride ions are introduced into the target water container 2.
  • [ 18 F] water containing [ 18 F] fluoride ions is passed from the target water container 2 to the resin column 5 for labeling synthesis.
  • [ 18 F] fluoride ions are collected by the packed anion exchange resin for label synthesis.
  • [ 18 18 ] water after [ 18 F] fluoride ions are collected is discharged out of the column by a pressure gas such as helium gas or nitrogen gas introduced from the supply port 21a, and recycled to the collection container 6.
  • the anion exchange resin for label synthesis may be a known resin.
  • the resins represented by the following general formulas (1) and (3) are possible to use at least one of the resins represented by the following general formulas (1) and (3).
  • ⁇ represents a carrier
  • Y represents a monovalent hydrocarbon group having 118 carbon atoms
  • Z— represents an exchange group
  • anion exchange resin for label synthesis As a more specific example of the anion exchange resin for label synthesis according to the present invention, a resin represented by the following formula (4)-(8) can be exemplified.
  • ⁇ represents an integer of up to 110
  • ⁇ represents a monovalent hydrocarbon group having 118 carbon atoms
  • R represents a carrier
  • ⁇ represents an exchange group.
  • ⁇ is an integer up to 110, preferably an integer of 113, and most preferably 1.
  • R is not particularly limited, but it is necessary to use one that does not cause decomposition or elimination of a functional group during the reaction step. Further, it is preferable to use one having a small swelling / shrinkage due to a solvent or the like, and it is preferable to use one having a swelling ratio of 10 times or less in a solvent in which a reaction substrate is dissolved. Specifically, silica gel, styrene-dbielbenzene copolymer, etc. It is preferably used.
  • Examples of the exchange group Z_ include bromine, chlorine, HCO_, and CO 2 _.
  • resin for label synthesis examples include TBA (Tributylmethylammonium) resin represented by the following chemical formulas (10) and (12), TBP (Tributylmethylphosphonium) resin represented by the following chemical formulas (11) and (13), 4-AP represented by the chemical formula (14) (
  • the column described in 2003-75650 can be suitably used. Since this column can suitably cope with expansion and contraction of the resin, it can be packed more with the resin used in the present invention, so that [ 18 F] fluoride ions can be collected with a higher yield.
  • the filling amount of the resin is not particularly limited, but includes [ 18 F] fluoride ion to be treated.
  • the resin column 5 for labeling synthesis is dehydrated.
  • the column can be dehydrated by a known method. Specifically, a suitable solvent such as acetonitrile or dimethyl sulfoxide is passed through the resin column for labeling synthesis 5 that has collected [ 18 F] fluoride ions. Can be performed.
  • dehydrated solvent from dehydrated solvent vessel 7 by operating the syringe pump 3 is [18 F] off Tsu
  • the solution is passed through a resin column 5 for labeling synthesis that has collected the compound ions.
  • dehydration in the column is performed by passing a dehydration solvent through the resin column 5 for label synthesis.
  • the dehydrated solvent that has passed through the column is collected in a waste liquid container 8.
  • Various solvents can be used as the dehydration solvent.
  • dehydrated acetonitrile can be suitably used.
  • the conditions for passing the dehydrated solvent are not particularly limited, but it may be introduced at room temperature at a flow rate of 10 mL / min for about 1 minute.
  • the carbon dioxide gas supply source and discharge port are installed, as long as carbon dioxide gas can be introduced into the resin column 5 for labeling synthesis.
  • the carbon dioxide gas be introduced only into the resin column 5 for labeling synthesis, and it is preferable that the supply source and the outlet are provided on the upstream and downstream lines of the resin column 5 for labeling synthesis.
  • supply and discharge of carbon dioxide gas The outlets may be installed either on the upstream side or on the downstream side of the resin column 5 for labeling synthesis.
  • a supply source of carbon dioxide is provided via a flow path switching valve 4 immediately upstream of the resin column 5 for label synthesis.
  • the carbon dioxide gas introduced from the carbon dioxide gas supply source is discharged from the outlet 21c after passing through the resin column 5 for labeling synthesis.
  • a discharge port may be separately provided immediately downstream of the resin column 5 for label synthesis to discharge carbon dioxide gas.
  • the conditions for introducing carbon dioxide gas are not particularly limited as long as carbon dioxide gas can be sufficiently introduced into the resin column 5 for labeling synthesis, but the pressure is preferably 0.01 IMPa. 0.1-0.3 MPa is more preferable.
  • the flow rate is preferably 1.0 lOOOOmL / min, and the flow rate is preferably 400 500mL / min.
  • the resin column 5 for labeling synthesis it is preferable to heat the resin column 5 for labeling synthesis to 60 to 130 ° C by a suitable heating means such as a commercially available oil heater, heater block, or column oven while aeration of carbon dioxide gas is performed. It is more preferred to heat to ° C. If the temperature of the column is too low, heat will be insufficient, and if it is too high, the resin and the reaction substrate to be introduced later may be decomposed.
  • a suitable heating means such as a commercially available oil heater, heater block, or column oven while aeration of carbon dioxide gas is performed. It is more preferred to heat to ° C. If the temperature of the column is too low, heat will be insufficient, and if it is too high, the resin and the reaction substrate to be introduced later may be decomposed.
  • the carbon dioxide gas is passed for a period of preferably 115 minutes, particularly preferably 2 to 4 minutes. If the ventilation time is too short, replenishment of CO becomes insufficient, which is not preferable.
  • step of the production method of the present invention is to introduce a reactive substrates labeled synthetic resin column 5, between the collected [18 F] fluoride ion leaving group in the reaction in the substrate To perform the substitution reaction.
  • [ 18 F] Taking FDG as an example, first, while maintaining the above set temperature, by adjusting the flow path switching valve 4 and operating the syringe pump 3, the label synthesizing resin column 5 is formed. An acetonitrile solution in which TATM as a reaction substrate is dissolved is introduced from the reaction substrate container 9. 0_Trifluorometa, which is a leaving group of TATM in resin column 5 for labeling synthesis The substitution reaction between the sulfonyl group and [ 18 F] fluoride ion occurs, generating [ 18 F] _TAFDG, which is an intermediate of [ 18 F] -FDG. After that, [ 18 F] _TAFDG and acetonitrile solution are introduced into the reaction vessel 10.
  • the resulting [18 F] - FDG is further purified by ion-retardation resin column 11 and the purification column 12, the resulting [18 F] _FDG force.
  • the various radioactive fluorine-labeled compounds produced in the present invention may be any of intermediates and final products. That is, the radiofluorine-labeled compound produced by the present invention refers to a compound bound to [ 18 F] fluoride ion collected by the production method of the present invention.
  • [ 18 F] _FDG there may be mentioned a fluorine compound of an amino acid and ethylene glycol ditosylate and intermediates, in particular, [18 F] _FDG, [ 18 F] _FMACBC ( full O b methylamino cyclobutane carboxylic acid) intermediates [18 F ] _FACB C (fluoroaminocyclobutanecarboxylic acid) intermediate, [ 18 F] -FET (fluoroethylcyclobutane) intermediate, and [ 18 F] _FEtOTs (fluorotosiloxetane).
  • the resin for label synthesis used in the examples is a trade name of TBP resin
  • 90808 Tributylmetnyiphosphomum chloride polymer bound (Fluka), trade name as TBA resin; 90806: Tributylmethylammonium chloride polymer bound (Fluka), 4—AP polystyrene resin (GE FDG MicroLab kit) was used.
  • the radiochemical purity of the obtained [ 18 F] -TAFDG was determined by thin-layer chromatography (TLC) under the following conditions.
  • Figure 2 shows the TLC chart.
  • the obtained value of radiochemical purity was 100%, indicating that [ 18 F] _TAFDG could be produced by this method. (TLC conditions)
  • TLC plate Silica Gel 60F254 (trade name, film thickness: 0.25 mm, manufactured by Merck)
  • [ 18 F] -TAFDG was produced under the same conditions as in Example 1 except that the carbon dioxide gas in the above step 4) was replaced with helium gas or nitrogen gas, and the yield was determined.
  • the production of [ 18 F] -TAFDG using nitrogen gas is [ 180 ] water containing 0.1 mL of [ 18 F] fluoride ion. This was performed only when using.
  • Table 1 shows the yield values in Example 1 and Comparative Example 1.
  • [ 18 F] -TAFDG was produced in the same manner as in Example 1 except that a TBA resin was used as the resin for label synthesis, and the yield was determined.
  • Table 2 shows the yield values in Example 2 and Comparative Example 2.
  • [ 18 F] -TAFDG was produced in the same manner as in Example 1 except that 41AP resin was used as the resin for label synthesis, and the yield was determined.
  • Example 3 the production was performed only when 0.1 mL of [ 180 ] water containing [ 18 F] fluoride ion was used. Table 3 shows the yield values in Example 3 and Comparative Example 3.
  • the method for producing the radioactive fluorine-labeled compound of the present invention requires a small amount of [ 18 F] water containing [ 18 F] fluoride ion (0%). even. LML), be a multi-volume (10 mL), compared with the case of using an inert gas of the comparative example, it was possible to perform the [18 F] -TAFDG labeled with distinctly higher yield .
  • FIG. 1 is a schematic view showing a manufacturing process according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a representative example of a TLC chart.

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Abstract

　本発明は、オンカラム法において、高い収率で各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供する。本発明の製造方法は、標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を行う。

Description

明 細 書
放射性フッ素標識化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、放射性フッ素標識化合物の製造方法及び製造装置に関する。更に詳し くは、 2— [18F]フルォロ— 2—デォキシ _D—グルコース（以下、 [18F]_FDGと略す）や 各種フッ素化合物を高レ、収率で得ることができる、放射性フッ素標識化合物の製造 方法及びその製造を行うための製造装置に関する。
背景技術
[0002] 従来より、 PET (陽電子放射断層画像)用医薬品の有効成分として知られる [18F]_ FDG及びその中間体である 1 , 3, 4, 6—テトラ—〇—ァセチルー 2— [18F]フルオロー 2 -デォキシ -D-グノレコース（以下 [18F]_TAFDGと略す）を製造する方法は種々提 案されており、例えば、反応容器中で標識合成を行う Hamacher法と、カラムで標識 合成を行うオンカラム法とが知られている。
[0003] Hamacher法 (非特許文献 1)は、まず、陰イオン交換樹脂を充填したカラムに [18F ]フッ化物イオンを含む [18〇]水を通して [18F]フッ化物イオンを捕集する。次に、この カラムに炭酸カリウム水溶液を導入し、カラム中の [18F]フッ化物イオンを溶離させ、 溶液を反応容器に回収する。この反応容器内に相間移動触媒としてアミノポリエーテ ル (タリブトフィックス 222)が溶解したァセトニトリル溶液を加えて蒸発乾固させる。そ して、基質の 1， 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチノレ— 2—〇—トリフルォロメタンスルホ二ルー /3—D—マンノピラノース（以下、 TATMという）が溶解したァセトニトリル溶液を加え、 放射性フッ素標識化合物中間体 [18F]-TAFDGを得、加水分解後、精製して [18F] _FDGを得る。
[0004] し力、しながら、 Hamacher法は、操作手順が多ぐ合成に時間がかかりすぎ、製造 途中に時間と共に [18F]が崩壊（半減期 109. 7分)してしまい、結果的に [18F]フッ素 化合物の収量が少なくなるという問題がある。また、この方法は毒性のあるアミノポリ エーテルを使用するため、医薬品として使用する場合に、ァミノポリエーテルの除去 操作が必要となり、操作が煩雑になるという問題がある。 [0005] 一方、オンカラム法は、 [18F]フッ化物イオンを捕集したカラムに直接 TATMが溶 解したァセトニトリル溶液を導入して [18F]_TAFDGを得る方法である。例えば、ホス ホニゥム塩を有する樹脂をカラムに充填して、このカラムに [18F]フッ化物イオンを含 む [180]水を導入して [18F]フッ化物イオンを捕集し、更にァセトニトリルで脱水した 後、 TATMを溶解したァセトニトリルをカ卩え、 [18F]— TAFDGを得る方法（特許文献 1)が開示されている。
非特許文献 l :Appl. Radiat. Isot. Vol. 41， no. 1， pp. 49-55 (1990)
特許文献 1 :特開平 8 - 325169号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] し力、しながら、オンカラム法による製造方法は、十分な製造収率を得ることができな レ、という問題を有している。例えば、特許文献 1に開示された方法では、 FDGの収率 は 61%と報告されている。放射性フッ素標識化合物を工業的に生産するためには、 より製造収率の高い方法を用いる必要があるが、そのような方法は未だ開示されてい ない。
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、オンカラム法において、高い収率で 各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供することを目的とする。
[0007] また、近年、数グラムの水を処理するスタティック型のターゲットに加え、より多くの 水を処理し得る循環式ターゲットが開発されている。これにより、 10mL以上の多量の
[18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水を製造することが可能となってきている。このよう な技術的な背景により、多量の [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を用レ、た場合に おいても、高い収率で放射性フッ素標識化合物を製造する方法が求められている。 そこで本発明では、多量の [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を用いた場合にぉレヽ ても、高い収率で安定して各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提 供することも目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は鋭意検討を行った結果、オンカラム法において、 [18F]フッ化物イオン を捕集したカラムの脱水工程と該カラムへの反応基質導入工程との間に、カラムに炭 酸ガスを通気させる工程を行うことにより、上記問題点が解決できることを見出し、本 発明 Aを完成するに至った。
[0009] 即ち、 Y本 YNI I発明は、標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに [18F]フツイ匕 物イオンを含む [180]水を導入して [18F]フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラム
Y
の脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された [18F]フッ 化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合 物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水 工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を含むことを 特徴とする、放射性フッ素標識化合物の製造方法である。
炭酸ガスを通気する条件は、種々の条件を用いることができるが、該カラムを 60— 130°Cに保持した状態で通気させることが好ましぐさらに流速 1. 0— 1000mL/mi nで 1一 15分間通気させることが好ましい。
[0010] 本発明で用いる前記標識合成用の陰イオン交換樹脂は、下記一般式（1)一 (3)で 示される少なくとも 1種であることが好ましぐ特に下記一般式（1)一 (3)における Z—が
HCO—又は CO z—から選択される樹脂であることがより好ましい
3 3
(1)
Y
A - p + - Y Z … (2)
Y
Figure imgf000004_0001
(但し、上記式中 Αは担体、 Yは炭素数 1一 8の一価炭化水素基、 Z—は交換基を示す
。 ）
[0011] 本発明の別の側面によると、ターゲットボックスから [18F]フッ化物イオンを含む [18〇 ]水を標識合成用樹脂カラムに導入する手段と、該ターゲット水容器から導入された [ 18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水から [18F]フッ化物イオンを捕集し、次レ、で反応基 質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラムとを構成要素に含む放射性フッ素 標識化合物の製造装置において、該標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを導入する ための炭酸ガス供給源と排出口を有したことを特徴とする放射性フッ素標識化合物 の製造装置が提供される。
また、本発明の装置は前記標識反応によって得られた中間生成物の脱保護工程を 行うための反応容器と、該脱保護工程によって得られた生成物を精製するためのィ オン遅滞樹脂カラムが構成要素として含まれたものであっても良い。
[0012] 炭酸ガスの供給源は、標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを直接導入可能である限 り特に限定はされないが、標識合成用樹脂カラムに直接連結されることが好ましレ、。 さらに本発明の放射性フッ素標識化合物の製造装置は、該標識合成用樹脂カラム の加熱手段を有することが好ましレ、。
[0013] 本発明の放射性フッ素標識化合物の製造装置では、前記標識合成用樹脂カラム に上記一般式（1)一（3)で示される少なくとも 1種が充填されていることが好ましぐ式 中 Z—が HCO—又は CO 2から選択される樹脂であることがより好ましい。
3 3
発明の効果
[0014] 本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、 [18F]— FDG等の放射性フ ッ素標識化合物を高い収率で確実に得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明の製造方法について、更に詳しく説明する。
本発明の製造方法は、 [18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水をカラムに導入して [18 F]フッ化物イオンを捕集し、該カラム内で標識合成を行う、という点から所謂オンカラ ム法による製造方法に分類される。ここで、 [18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水は、 常法に従って製造でき、例えば、 [18〇]水をターゲットとしてプロトン照射することによ り得ること力 Sできる。
[0016] 次に、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法について図面を参照して説 明する。図 1は本発明に係る装置の一例を示す概略説明図である。図 1において、 1 はターゲットボックス、 2はターゲット水容器、 3はシリンジポンプ、 4は流路切替バルブ 、 5は標識合成用樹脂カラム、 6は回収容器、 7は脱水溶媒容器、 8は廃液容器、 9は 反応基質容器、 10は反応容器、 11はイオン遅滞樹脂カラム、 12は精製カラムを示 す。
[0017] 図 1に示す装置は、ターゲットボックス 1から [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を 回収するターゲット水容器 2と、該ターゲット水容器 2から導入された [18F]フッ化物ィ オンを含む [180]水より [18F]フッ化物イオンを捕集し、次レ、で反応基質と標識反応を 行うための標識合成用樹脂カラム 5と、該標識反応によって得られた中間生成物の 脱保護工程を行うための反応容器 10と、該脱保護工程によって得られた生成物を精 製するためのイオン遅滞樹脂カラム 11、を構成要素として含んでレ、る。
図 1の装置では、脱水溶媒容器 7、反応基質容器 9がターゲット水容器 2と標識合 成用樹脂カラム 5の間に接続され、回収容器 6、廃液容器 8が標識合成用樹脂カラム 5と反応容器 10の間に接続されている。また、炭酸ガスの供給源は標識合成用樹脂 カラム 5の直ぐ上流側に接続されており、該標識合成用樹脂カラム 5に炭酸ガスを直 接導人すること力 Sできる。
また、圧送用ガスを供給する供給口 21aが脱水溶媒容器 7と反応基質容器 9の上 流側に、ガスの排出口 21bがイオン遅滞樹脂カラム 11の下流側に、排出口 21cがィ オン遅滞樹脂カラム 11の上流側に設けられてレ、る。
[0018] 本発明の製造方法における第一の工程では、標識合成用樹脂カラム 5に [18F]フッ 化物イオンを含む [180]水を導入して [18F]フッ化物イオンを捕集する。
この工程を図 1を参照して説明すると、まず、ターゲットボックス 1から [18F]フッ化物 イオンを含む [180]水がターゲット水容器 2に導入される。次いで、流路切替バルブ 4 を調節し、シリンジポンプ 3を操作することによりターゲット水容器 2から [18F]フッ化物 イオンを含む [180]水を標識合成用樹脂カラム 5に通液する。標識合成用樹脂カラム 5では充填された標識合成用の陰イオン交換樹脂に、 [18F]フッ化物イオンが捕集さ れる。 [18F]フッ化物イオンが捕集された後の [18〇]水は、供給口 21aから導入される ヘリウムガスや窒素ガス等の圧送用ガスでカラム外に排出され、回収容器 6にリサイク ルのために収容される。
[0019] 本発明の製造方法において、標識合成用の陰イオン交換樹脂は、公知の樹脂を 使用することができ、例えば、下記一般式（1)一（3)で示される樹脂の少なくとも 1種 を使用すること力 Sできる。
[0020] γ
A - N + - Y Z " 一（1)
I
Y Υ
A— Ρ +— Υ Ζ - …(
Υ
Figure imgf000007_0001
(但し、上記式中 Αは担体、 Yは炭素数 1一 8の一価炭化水素基、 Z—は交換基を示す
。 ）
[0021] 本発明に用レ、る標識合成用の陰イオン交換樹脂のより具体的な例としては、下記 式 (4)一 (8)で示されるような樹脂を例示することができる。
[0022]
Figure imgf000008_0001
Y CH2NHCO (CH2)n — N+— Y '■' (6)
Y
Y
CH2 NHCO (CH2)n 一 P+ _ Y (7)
Y
Figure imgf000008_0002
Y
R N + ~ Y (9)
I
γ
(但し、上記式中 ηは 1一 10までの整数、 Υは炭素数 1一 8の一価炭化水素基、 Rは 担体、 Ζ—は交換基を示す。 )
[0023] ここで、上記式中 ηは 1一 10までの整数、好ましくは 1一 3の整数、最も好ましくは 1 である。また、 Υは炭素数 1一 8の一価炭化水素基であり、好ましくは 1一 4の一価炭 化水素基、更に好ましくはブチル基である。
Rは特に限定されないが、反応工程中に分解や官能基の脱離を起こさないものを 用いる必要がある。また、溶媒等による膨潤ゃ収縮の少なレ、ものを用いることが好ま しぐ反応基質を溶解させる溶媒中における膨潤率が 10倍以下のものを用いること が好ましい。具体的には、シリカゲルや、スチレンージビエルベンゼン共重合体などが 好ましく用いられる。
また、交換基である Z_としては、臭素、塩素、 HCO _、 CO 2_等を挙げることができ
3 3
、特に好ましくは CO 2—、 HCO—である。
3 3
[0024] 標識合成用樹脂の具体例としては、下記化学式（10)、（12)で示される TBA ( Tributylmethylammonium)樹脂、下記化学式（11)、 （13)で示される TBP ( Tributylmethylphosphonium)樹脂、下記化学式（14)で示される 4—AP (
4-(4-methy卜 1- piperidinyDpyridinium)樹脂、下記化学式（15)で示される TMA ( Trimethylammonium)樹脂を特に好適に挙げることができる。
[0025]
(CH2) _ N+— 9 C4 4H' '9 co3 2 -" (10)
^4H9
C4H9
(CH2) - P+ - C4H9 C03 2-
(1 1 ) C4H9
Figure imgf000009_0001
C4H9
R一 NHCO (CH2)— P+— C4H9 C03 2 (13)
C4H9
Figure imgf000009_0002
CH3
I
R N— CH„ C03 2" (15)
[0026] 上記標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填するカラムに制限はなぐ通常のオン カラム法で使用されているカラムを使用できる。例えば、出願人が先に提案した特願
2003-75650号に記載されたカラムを好適に使用することができる。このカラムは榭 脂の膨張や収縮に好適に対応し得ることから、本発明で使用する樹脂をより多く充填 することができるため、より [18F]フッ化物イオンを収率よく捕集できる。
[0027] 樹脂の充填量としては特に限定されないが、処理する [18F]フッ化物イオンを含む [
180]水の量及びカラムの内径に応じて適宜選択されれば良レ、。例えば、内径 6mm のカラムを用いて 10mLの [18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水を処理する場合は、 0 . 2mLの樹脂を用いれば充分であり、 5mLの [180]水を処理する場合は、 0. lmL の樹脂を用いれば充分である。
[0028] 本発明の製造方法における第二の工程では、標識合成用樹脂カラム 5の脱水を行 う。該カラムの脱水は公知の方法を採用することができ、具体的には、 [18F]フッ化物 イオンを捕集した標識合成用樹脂カラム 5にァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等 の適当な溶媒を通液することにより行うことができる。
[0029] 流路切替バルブ 4の操作によって、脱水溶媒容器 7と標識合成用樹脂カラム 5が連 結され、シリンジポンプ 3を操作することにより脱水溶媒容器 7より脱水溶媒が [18F]フ ッ化物イオンを捕集した標識合成用樹脂カラム 5に通液される。ここで、標識合成用 樹脂カラム 5に脱水溶媒を通液することでカラム内の脱水が行われる。カラムを通過 した脱水溶媒は廃液容器 8に回収される。脱水溶媒は種々のものを用いることができ 、例えば、 [18F]— FDGの合成の場合は、脱水したァセトニトリルを好適に用いること ができる。
脱水溶媒を通液する条件としては特に限定されなレ、が、室温下で流速 10mL/mi nで 1分程度導入すれば良い。
[0030] 本発明の製造方法における第三の工程では、上記第二工程で脱水した標識合成 用樹脂カラム 5に炭酸ガスを導入する。
炭酸ガスの供給源と排出口を設置する場所は、標識合成用樹脂カラム 5に炭酸ガ スを導入可能である限り特に限定はされない。炭酸ガスは目的上、標識合成用樹脂 カラム 5にのみ導入されれば良ぐ供給源と排出口が標識合成用樹脂カラム 5の上流 側と下流側のライン上に設置されるのが好ましい。この時、炭酸ガスの供給源及び排 出口はそれぞれ標識合成用樹脂カラム 5の上流側、下流側のどちらに設置されても 良い。
図 1におレ、ては、標識合成用樹脂カラム 5の直ぐ上流側に炭酸ガスの供給源を流 路切替バルブ 4を介して設けている。この例において、炭酸ガスの供給源から導入さ れる炭酸ガスは、標識合成用樹脂カラム 5を通過した後排出口 21cから排出される。 また、別途標識合成用樹脂カラム 5のすぐ下流側に排出口を設けて炭酸ガスを排出 しても良い。
[0031] 炭酸ガスの導入条件は、標識合成用樹脂カラム 5に炭酸ガスを十分に導入し得る 条件である限り特に限定されなレ、が、圧力を 0. 01 IMPaとすることが好ましぐ 0. 1—0. 3MPaとすることがより好ましレ、。流速は 1. 0 lOOOmL/minとすることが好 ましく、 400 500mL/minとすること力 Sより好ましレヽ。
炭酸ガスを通気させている間、市販のオイルヒーターやヒーターブロック、カラムォ ーブン等の適当な加熱手段によって、標識合成用樹脂カラム 5を 60— 130°Cに加熱 することが好ましぐ 90— 100°Cに加熱することがより好ましい。該カラムの温度が低 すぎると熱不足となるため好ましくなぐ高すぎると樹脂や後に導入される反応基質の 分解を生じさせる場合があるため好ましくない。
炭酸ガスの通気時間は、好ましくは 1一 15分間、特に好ましくは 2— 4分間連続して 行う。通気時間が短すぎると、 COの補充が不十分となるため好ましくない。
2
[0032] 標識合成用樹脂カラム 5に炭酸ガスを通気させることにより、該カラムに残存してい る極微量の水分、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の脱水溶剤を除去できると 共に、第一及び第二工程で減少した樹脂中の COを補充すること力 Sできる。
2
[0033] 本発明の製造方法における第四の工程では、標識合成用樹脂カラム 5に反応基質 を導入し、捕集された [18F]フッ化物イオンと反応基質中の脱離基との間で置換反応 させる。
[18F]— FDGを例にとり説明すると、まず、上記設定温度を保持した状態で、流路 切替バルブ 4を調節してシリンジポンプ 3を操作することにより、標識合成用樹脂カラ ム 5に、反応基質容器 9から反応基質である TATMを溶解させたァセトニトリル溶液 を導入する。標識合成用樹脂カラム 5中で TATMの脱離基である 0_トリフルォロメタ ンスルホニル基と [18F]フッ化物イオンの置換反応が起こり、 [18F] -FDG中間体であ る [18F]_TAFDGが生成する。その後、 [18F]_TAFDGとァセトニトリル溶液を反応 容器 10へ導入する。
[0034] 反応容器 10では、必要に応じて脱保護を行う。 [18F]-FDGの合成の場合は、反 応容器 10でァセトニトリルを留去し、続いて HC1をカ卩ぇ加熱することにより [18F]-TA FDGが加水分解され [18F]-FDGが生成する。
得られた [18F]— FDGは更にイオン遅滞樹脂カラム 11及び精製カラム 12で精製さ れ、 [18F]_FDG力得られる。
[0035] なお、本発明で製造される種々の放射性フッ素標識化合物とは、中間体及び最終 生成物のうちのいずれであってもよい。すなわち、本発明によって製造される放射性 フッ素標識化合物とは、本発明の製造方法で捕集された [18F]フッ化物イオンと結合 した化合物のことをレ、い、例えば、 [18F]_FDG、アミノ酸やエチレングリコールジトシ レートのフッ素化合物及びその中間体を挙げることができ、特に、 [18F]_FDG、 [18F ]_FMACBC (フルォロメチルアミノシクロブタンカルボン酸）中間体、 [18F]_FACB C (フルォロアミノシクロブタンカルボン酸）中間体、 [18F]— FET (フルォロェチルチ口 シン）中間体、 [18F]_FEtOTs (フルォロトシルォキシェタン）を挙げることができる。
[0036] 以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明 は下記実施例に制限されるものではない。
尚、実施例において使用した標識合成用樹脂は、 TBP樹脂として商品名；
90808 :Tributylmetnyiphosphomum chloride polymer bound (Fluka社製)、 TBA樹脂 として商品名； 90806:Tributylmethylammonium chloride polymer bound (Fluka社製)、 4— AP樹月旨として 4— (4— methy卜 l-piperidino)pyridimum functionalized polystyrene resin (GE社製 FDG MicroLab用キット）を使用した。
実施例 1
[0037] TBP樹脂を用いた炭酸ガスの効果
以下の 1)一 6)の工程に従い、 [18F]— TAFDGを製造した。
1) サイクロトロンにおいて [18〇]水にプロトン照射し、核反応〔180 (p, n) 18F〕によつ て放射性フッ素一 18 ( [18F] )を生成させ、 [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を得、 この水の放射能量 (a)を測定した。
2) カラム（内径 6mm)に表 1に示す量を充填した TBP樹脂につき樹脂量の 100倍 量の 1. 8M K COを 5mL/minで通液し炭酸型に置換した。工程 1)で得られた
2 3
8F]フッ化物イオンを含む [180]水 0. lmL、 10mLそれぞれを、流速 2mLZminで 導入し、 [18F]フッ化物イオンを捕集した。使用した [180] 7]はバイアルに回収し、放 射能量 (b)を測定した。
3) [18F]フッ化物イオンを捕集したカラムに、ァセトニトリルを 24。C、圧力 0. IMPa 、流量 lOmLZminの条件下で 1分間注入し、脱水を行った。使用したァセトニトリル の放射能量 (c)を測定した。
4) カラムをアルミ製ヒーターブロックで 95°Cに加熱しながら、カラムに炭酸ガスを圧 力 0. lMPa、流量 500mLZminの条件下で 3分間導入し、 TBP樹脂を乾燥させた
5) TATM20mgをァセトニトリル 1. OmLに溶解させた液を該カラムに通液して、 T ATMと [18F]フッ化物イオンとを反応させ、カラム下流側より [18F]_TAFDGァセトニ トリル溶液を回収した。得られた [18F]— TAFDGの放射能量 (d)を測定した。
6) 上記工程で測定した各放射能量から、次式を用いて [18F]— TAFDGの収率を 算出した。
収率 (％) = (d) / [ (a) - (b)- (c) ] X 100
また、得られた [18F]— TAFDGの放射化学的純度を下記の条件の薄層クロマトグ ラフィー (TLC)により求めた。 TLCチャートを図 2に示す。得られた放射化学的純度 の値は 100%であり、本法によって [18F]_TAFDGが製造されうることが示された。 (TLC条件）
展開相：クロ口ホルム/酢酸ェチル = 4Zl
TLCプレート： Silica Gel 60F254 (商品名、膜厚： 0.25 mm、メルク社製）
展開長： 10 cm
比較例 1として、上記工程 4)の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は 実施例 1と同様の条件で [18F]-TAFDGを製造し、収率を求めた。ただし、窒素ガス を使用した [18F]-TAFDGの製造は 0. lmLの [18F]フッ化物イオンを含む [180]水 を使用した場合のみで行った。
実施例 1及び比較例 1における収率の値を表 1に示す。
[0039] [表 1]
Figure imgf000014_0001
実施例 2
[0040] TBA樹脂を用いた炭酸ガスの効果
標識合成用樹脂として TBA樹脂を用いた他は、実施例 1と同様の方法により、 [18F ]-TAFDGを製造し、収率を求めた。
また、比較例 2として、工程 4)の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は 実施例 2と同様の条件とし [18F]_TAFDGを製造した。ただし、窒素ガスを使用した [ 18F]_TAFDGの製造は 10mLの [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を使用した場 合のみで行った。
実施例 2及び比較例 2における収率の値を表 2に示す。
[0041] [表 2]
Figure imgf000014_0002
実施例 3
[0042] 4—AP榭脂 用いた炭酸ガスの効果
標識合成用樹脂として 4一 AP樹脂を用いた他は、実施例 1と同様の方法により、 [18 F]-TAFDGを製造し、収率を求めた。
また、比較例 3として、工程 4)の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は 実施例 3と同様の条件とし [18F]— TAFDGを製造した。
尚、実施例 3においては、 0. lmLの [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を使用し た場合のみで製造を行った。 実施例 3及び比較例 3における収率の値を表 3に示す。
[0043] [表 3]
Figure imgf000015_0001
[0044] 表 1乃至表 3の結果からわ力るように、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方 法は [18F]フッ化物イオンを含む [18〇]水の使用量が少量（0. lmL)であっても、多 量（10mL)であっても、比較例の不活性ガスを使用した場合に比べ、明らかに高い 収率で [18F]-TAFDG標識を行うことができた。
とりわけ、その効果が高く現れているのは 4一 AP樹脂における効果であり、表 3から もわかるように窒素ガスを用いた比較例と比べて 25%も高い収率で [18F]— TAFDG を製造することができた。また、表 1に示した通り、 TBP樹脂に対しても炭酸ガスの効 果が確認され、 10mLのターゲット水を用いた例においては 20%もの収率向上が認 められた。さらに、表 2に示した通り、 TBA樹脂においても炭酸ガスを通気させること による収率向上が確認された。
これらの結果から、炭酸ガスを用いる事によって、 [18F]フッ化物イオンを含む多量 の [18〇]水を使用した場合においてもフッ素標識の収率が向上することがわかった。 また、 TBP樹脂を用いて製造した場合 (表 1)に最も収率が高いことがわかった。 図面の簡単な説明
[0045] [図 1]本発明の一実施例に係る製造プロセスを示す概略図である。
[図 2]TLCチャートの代表例である。
符号の説明
[0046] 1 ' ~グットボックス
2 ターゲット水容器
3 シリンジポンプ
4 流路切替バルブ
5 標識合成用樹脂カラム
6 回収容器 脱水溶媒容器 廃液容器
反応基質容器 反応容器
イオン遅滞樹脂カラム 精製カラム

Claims

請求の範囲
[1] 標 A識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに [18F]フッ化物イオンを含む [18 O]水を Y導 YNI I 入して [18F]フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程 と、該カラムに Y反応基質を導入し、該カラムに捕集された [18F]フッ化物イオンと該反 応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを 含む放射性フッ素標識化合物の製造方法にぉレ、て、カラムの脱水工程と反応基質 導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を含むことを特徴とする放射 性フッ素標識化合物の製造方法。
[2] 炭酸ガスを通気させる工程において、前記カラムを 60— 130°Cに保持することを特 徴とする請求項 1に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
[3] 炭酸ガスを通気させる工程において、炭酸ガスを流速 1 · 0— lOOOmL/minで 1 一 15分間通気させることを特徴とする請求項 1又は 2に記載の放射性フッ素標識化 合物の製造方法。
[4] 前記標識合成用の陰イオン交換樹脂が下記一般式（1)一（3)で示される少なくとも
1種であることを特徴とする請求項 1乃至 3のいずれかに記載の放射性フッ素標識化 合物の製造方法。
(1)
Y
A - p + - Y (2)
Y
Figure imgf000017_0001
(但し、上記式中 Aは担体、 Yは炭素数 1一 8の一価炭化水素基、 Z—は交換基を示す
。）
[5] 前記一般式中 Z_が HCO—又は C〇 z_から選択される少なくとも 1種を有するもので
3 3 あることを特徴とする請求項 4に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
[6] タ Aーゲットボックスから [18F]フッ化物イオンを含む [180]水を標識合成用樹脂カラ ムに導入 Y YNI Iする手段と、
該ターゲット水容器力も導入された [18F]フッ化物イオンを含む [180]水から [18F]
Y
フツイヒ物イオンを捕集し、次レ、で反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂 カラムと、
を構成要素に含む放射性フッ素標識化合物の製造装置において、該標識合成用樹 脂カラムに炭酸ガスを導入するための炭酸ガス供給源と排出口を有したことを特徴と する放射性フッ素標識化合物の製造装置。
[7] 前記炭酸ガスの供給源が前記標識合成用樹脂カラムに直接連結されていることを 特徴とする請求項 6に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
[8] 前記標識合成用樹脂カラムの加熱手段を有することを特徴とする請求項 6又は 7に 記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
[9] 前記標識合成樹脂用カラムに、下記一般式（1)一（3)で示される樹脂の少なくとも
1種が充填されることを特徴とする請求項 6乃至 8のいずれかに記載の放射性フッ素 標識化合物の製造装置。
一 (1 )
Y
A _ p +— Y - (2)
Y
Figure imgf000018_0001
(但し、上記式中 Αは担体、 Yは炭素数 1一 8の一価炭化水素基、 Z—は交換基を示す
。）
[10] 前記一般式中 Z_が HCO—又は CO z_から選択される少なくとも 1種を有するもので
3 3 あることを特徴とする請求項 9に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
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